HEMATOPOIESIS

HEMATOPOIESISDr. Danis Pertiwi, M.Si Med., SpPKDepartemen Patologi Klinik FK UNISSULA/ RSISA1Hematologi: Struktur, fungsi, kadar komponen darah (volume darah, hubungan fisik antara sel-sel darah dengan plasma serta komponen plasma yang berkaitan erat dg sifat & fungsi darah protein faktor koagulasi)DARAHVolume total 6-8% BB- Pria dewasa 5 liter - Wanita dewasa 4 liter - 45-60% sel2 darah (eritro> trombo> leuko)Komponen:- Padat : sel darah- Cair : Plasma- sentrifugasi

White blood cellsPlateletsFungsi utama: Media transportasiRegulator suhu, keseimbangan cairan & asam basa

Eritrosit (sel darah merah) mengangkut O2 tanpa meninggalkan pembuluh darah. Selama hidup berada dlm pembuluh darah

Leukosit (sel darah putih) dalam jaringan, imunitas tubuh

Trombosit (sel beku darah) dinding pembuluh darahERITROSIT

Komponen padat yang terbanyakTidak mempunyai inti (darah perifer)Biconcave disksCentral PallorSitoplasma kaya akan O2 (protein pembawa : Hb)Fungsi: Membawa O2 dari paru ke jaringan & membawa CO2 dr jaringan ke paru utk dibuang melalui respirasiMengangkut O2 tanpa meninggalkan pembuluh darahSelama hidupnya ada di dalam pembuluh darahUmur 120 hariJumlah: LEUKOSIT

BerintiJenis: Granulosit & AgranulositGranulosit: Eosinofil, Basofil, Netrofil (stab, segmen)Agranulosit: Limfosit, MonositJumlah terbanyak: NetrofilJumlah tersedikit: BasofilUkuran terbesar: MonositUkuran terkecil: LimfositNetrofil melindungi tubuh (melawan) terhadap infeksi akut (bakteri, jamur)Eosinofil berperan pd respon imun kronis (infeksi cacing, asma, reaksi alergi)

Monosit berperan sebagai fagosit. Terdapat banyak di jaringan sbg MakrofagLimfosit merupakan komponen sistem imun adaptifBentuk & ukuran bervariasiNormal: Inti limfosit = eritrositLimfosit teraktivasi ukuran membesarLimfosit yang beredar di darah tepi: sel B, sel T, NKJumlah 4 11 ribu/ mmkTROMBOSIT

Sel darah terkecilTidak berintiBerasal dari pecahan sitoplasma megakariosit di sum sum tulangBerperan dalam pengaturan hemostasisUmur 7 10 hariBersama dengan faktor pembekuan ada di dalam plasmaJumlah 150 450 ribu/mmk HEMATOPOIESISHematopoiesis proses produksi & perkembangan sel darahInduk sel darah hemopoietic stem cell / stem cellmemproduksi sel darah mengganti sel darah rusak / matiTeori pembentukan sel darah : Monophyletik / uniphiletik dari 1 sel induk Polyphyletik masing-2 sel darah mempunyai stem sel sendiri yg ttt & terpisah IntermediateJumlah sel tetap regulasi stem sel proliferasi diferensiasi

eritropoietin leukopoietin trombopoietinTempat pembentukan ~ umur Embrio & fetus Lahir - dewasaEMBRIO & FETUS Stadium Mesoblastik- mg 3-6 kehamilan s/d bln 3-4 kehamilan- tempat : sel mesenkim di yolk sac (eritrosit megaloblas)- mg 6 kehamilan produksi diganti organ lain Stadium hepatik- mg 6 kehamilan s/d bln 5-10 kehamilan - tempat : limpa, hepar, kelenjar limfe(granulosit, megakariosit, eritrosit) Stadium mieloid- bln 6 kehamilan s/d lahir- tempat : sumsum tulang (eritrosit, leukosit, megakariosit)LAHIR s/d DEWASASumsum Tulang Hemopoiesis meduler normal- lahir s/d 20 th seluruh sumsum tulang- masa kanak2: terjadi penggantian sutul oleh lemak (scr progresif di tulang panjang)- > 20 th sumsum tulang pendek, tulang pipih Hemopoiesis ekstrameduler abnormal- tempat : limpa, hati, limfonodi, kelj adrenal, tulang rawan, ginjal, dll- keln : eritroblastosis foetalis, anemia perniciosa, thalasemia, anemia sickle sel, lekemiaAnemia aplastik jarang diprod ekstrameduler170 1 3 4 5 6 7 8 9 10 blnYolk sachatiSumsum tulangKelj limfelimpa18

SEL INDUK & PROGENITOR HEMOPOIETIKHemopoiesis sel induk pluripoten bersama dg yg dpt menyebabkan timbulnya berbagai jalur sel yang terpisahDifferensiasi sel induk menjadi jalur eritroid, granulositik, jalur lain melalui progenitor hemopoietik terikat yg terbatas dalam potensi perkembangannyaSel induk mempunyai kemampuan untuk memperbarui diriSumsum tulang tempat utama terjadinya pembentukan sel, namun kepadatan sel tetap konstan pada keadaan sehat yang stabilAmplifikasi cukup besar: 1 sel induk menghasilkan 106 sel darah matang (20x pembelahan)Sel prekursor mempunyai kemampuan berespons thd faktor pertumbuhan hemopoietik peningkatan produksi 1 atau lebih jalur sel jika kebutuhan meningkat.

Sumber : Wintrobes Clinical HematologyFAKTOR PERTUMBUHAN HEMOPOIETIK

FAKTOR PERTUMBUHAN HEMOPOIETIKHormon glikoprotein yang mengatur: proliferasi & differensiasi sel-sel progenitor, fungsi sel2 darah matur & hambat apoptosis Efek biologik diperantarai reseptor spesifik pada sel targetDapat bekerja secara lokal di tempat produksinya melalui kontak antar sel atau bersirkulasi dalam plasmaMempunyai sejumlah sifat yang sama & bekerja pada berbagai stadium hemopoiesis yang berbedaSumber utama: Limfosit T, monosit (& makrofag), sel stroma

Eritropoietin 90% sintesis di ginjal Trombopoietin hatiAntigen, endotoksin aktifkan limfosit T/makrofag lepaskan IL-1 & TNF rangsang sel lain (sel endotel, fibroblas, makrofag, sel T lain) hasilkan faktor pertumbuhan koloni granulosit-makrofag (GM-CSF), G-CSF, M-CSF, IL-6, dll dalam jaringan yg saling berinteraksiKarakteristik umum faktor pertumbuhan mieloid & limfoid:

Glikoprotein yang bekerja pada konsentrasi yang sangat rendahBekerja secara hirarkisDihasilkan oleh beberapa jenis selMempengaruhi lebih dari 1 jalur selAktif terhadap sel induk/progenitor dan pada sel akhir fungsionalMenunjukkan interaksi sinergis atau aditif dengan faktor pertumbuhan lainKerja multipel: Proliferasi, differensiasi, maturasi, aktivasi fungsional, hambat apoptosis

Faktor Pertumbuhan hemopoietik:

Bekerja pada sel stroma: IL-1, TNFBekerja pada sel induk pluripoten: Faktor sel induk (stem cell factor = CSF), Ligan Fit (Fit-L)Bekerja pada sel progenitor multipotensial: IL-3, GM-CSF, IL-6, G-CSF, TrombopoietinBekerja pada sel progenitor terikat: G-CSF, M-CSF, IL-5 (eosinofil-CSF), eritropoietin, trombopoietinPLASTISITAS SEL INDUKSel induk embrionik bersifat totipoten dpt menghasilkan semua jaringan tubuhSumsum tulang mengandung sel induk hemopoietik (yg menurunkan sistem limfoid & mieloid) & sel induk mesenkim (dpt berdifferensiasi menjd otot, tulang, jar endothel vaskuler, sel lemak, jar.fibrosa)APOPTOSISProses kematian sel fisiologik secara teraturPenting untuk mempertahankan homeostasis jaringan dalam hemopoiesisSel dirangsang untuk mengaktifkan protein intraseluler yang mengakibatkan terjadinya kematian sel.Secara morfologik ditandai:Pengerutan selKondensasi kromatin intiFragmentasi intiPembelahan DNA pd lokasi internukleosom

ERITROPOIESISProses eritropoiesis :1. Pembelahan (mitosis) sutul: 1% (hiperplastik: 5%)- eritroblas > granulosit- aktif sampai stadium polikromatik2. Pemasakan (maturasi)- struktur, fungsi3. Pembebasan- sumsum tulang lapisan endotel pembuluh darah scr diapedesis aliran darah - seluruh proses eritropoiesis 7 hr- beredar di pembuluh darah selama 120 hariBahan yg dibutuhkan utk eritropoiesis :Asam amino sintesis globin2. Fe sintesis haemVit B12 & asam folat sintesis asam nukleat utk pembentukan DNA (perkembangan inti terganggu an.megaloblastik)4. Vit C metab folat5. Vit B (B2: An normokrom normositik + retikulositopenia, B6: An hipokrom metab Fe terganggu: An. Sideroblastik)6. Vit E An.hemolitikMineral Cu (katalisator sintesa Hb), Co (stimuli eritropoiesis) Growth factor EPOeritropoiesisERITROPOIETIN (erythropoietic stimulating factor)

Suatu hormon yg secara langsung mempengaruhi aktivitas sumsum tulang, sangat peka terhadap perubahan kadar O2 jaringan.Kadar O2 jaringan :Aliran darahKadar hemoglobin (Hb)Saturasi O2 hemoglobinAfinitas O2 terhadap hemoglobinEritropoietin tdk dibentuk & disimpan dlm ginjal tapi fungsi & oksigenasi jaringan ginjal dinamika eritropoietin

eritropoiesisHipoksia jar.ginjal enz. Eritrogenin (faktor eritropoietik)Eritrogenin + eritropoetinogen (protein sirkulasi) eritropoetin aktifEritropoetin:Percepat prod eritrosit pd semua stadia (pembelahan s/d differensiasi)Permudah penyerapan Fe ke dlm selPercepat maturasiPerpendek waktu yang dibutuhkan sel utk masuk sirkulasi

90% EPO dihasilkan di sel interstitial peritubular ginjal & 10% di hati & tempat lain.Cadangan yg sdh dibentuk sebelumnya (-)Stimulus untuk pembentukan adalah tekanan O2 dalam ginjal.Prod EPO meningkat pada:AnemiaSebab metabolik & struktural Hb tak dapat melepaskan O2 secara normalO2 atmosfer rendahGangguan fungsi jantung atau paru pengiriman O2 ke ginjal Kerusakan sirkulasi ginjal pengiriman O2 ke ginjal

Sebaliknya, peningkatan pasokan O2 ke jaringan (akibat peningkatan massa sel darah merah atau karena hemoglobin dapat lebih mudah melepaskan O2 dibandingkan normalnya) menurunkan dorongan EPOeritropoiesisHORMON LAIN

Androgen merangsang produksi & aktivitas eritropoietinEstrogen hambat eritropoiesisProlaktin, vasoaktif meningkatkan eritropoiesis

eritropoiesisMETABOLISME BESI & PEMBENTUKKAN Hb

Besi mrpk komponen heme yg pentingN: 5-10% besi diit diabsorbsiDef besi absorbsi 20-30%Dalam bentuk garam :FerroAbsorbsi dipermudah: Vit C, as lambung, fruktosa, glukosa, asam amino.Absorbsi dihambat: Malabsorbsi, akhlorhidriaSebag dilepaskan dlm sirkulasi, diikat transferin, diantarkan ke tempat pembentukkan Hb. Sebag lain dipertahankan dlm epitel berikatan dg apoferitin ferritinFungsi utama eritrosit membawa O2 ke jaringan dan mengembalikan CO2 dari jaringan ke paru. Untuk mencapai pertukaran gas tersebut eritrosit mengandung protein Hemoglobin (Hb)Sintesis Hb terjadi di dalam eritrositPerubahan utama dari Hb fetus ke Hb dewasa terjadi 3-6 bulan setelah lahir.Sintesis heme:Mitokondria rx.biokimia: Kondensasi Glisin + (Koenz:B6) + Suksinil koA (enz ALA, membatasi kecepatan reaksi)B6: dirangsang EPO Porfobilinogen Uroporfirinogen Koproporfirinogen Protoporfirin + Fe2+ hemeSintesis Globin:Poliribosom: As.amino polipeptida (4 rantai a2b2) Globin a2b24 Heme + Globin a2b2 Hemoglobin

eritropoiesisHemoglobin

Konjugasi protein4 mol heme, 1 mol globinHeme: protoporfirin, Fe2+Globin: 4 inti pyrol, ensim (sitokrom katalase, mikosom)3 bentuk Hb dewasa: Hb A, Hb F, Hb A2Hb F tinggi (intra uterin) menurun s/d bayi 4-6 bln. Dewasa 30.000 300 sel laporan dlm % Jika ditemukan :* eritrosit berinti eri/100 leukosit* smudge sel % (N < 5%)

hitung jenis LeukositNilai rujukan:Eosinofil1-4%Basofil0-1%Neutrofil staff2-5%Neutrofil segmen50-70%Limfosit20-40%Monosit2-8%

B. GAMBARAN DARAH TEPISERI LEUKOSITEstimasi jumlah pembesaran objektif 10x N 20-30 leukoKelainan bentuk sel, inti, sitoplasma

SERI TROMBOSITEstimasi jumlah Barbara Brown pembesaran objektif 100X (3 lapang pandang) = rata-2 jml tromb x 20.000Kelainan bentukSERI ERITROSITKelainan ukuran anisositosis ringan, sedang, beratKelainan bentuk poikilositosis ringan, sedang, beratKelainan warna hiperkromasi, hipokromasi, polikromasiSusunan formasi rouleaux, aglutinasiBenda inklusiUKURAN SDMNORMOSIT: 6,9 9,6 ( NORMAL )MIKROSIT: < 6,9 (Def Fe, Hemoglobinopati)MAKROSIT : >9,6 (Peny hati, alkoholisme)MEGALOSIT: > MAKROSIT ( 2 X NORMOSIT ) (An. Megaloblastik oval)

ANISOSITOSIS: KEADAAN POPULASI SDM, TERDAPAT UKURAN BERBEDA ( RINGAN, SEDANG, BERAT )

POIKILOSITOSIS: KEADAAN POPULASI SDM TERDAPAT BERMACAM MACAM BENTUK ( RINGAN, SEDANG, BERAT )

CENTRAL PALLOR DIAMETER :1/3 DARI DIAMETER SEL BENTUK NORMOSIT NORMALBENTUK BENTUK ABNORMAL SDM

OVALOSIT

ELIPTOSITELIPTOSITOSIS HEREDITERELIPTOSITOSIS HEREDITERUREMIAULCUS DENGAN PERDARAHANCa LAMBUNG

SEL BURR

SFEROSIT SFEROSIT HEREDITER ANEMIA HEMOLITIK IMUNKECIL : MIKRO SFEROSIT

SEL KRENASI

ACANTOSITMENGKERUT ok CAIRAN HIPERTONISKELAINAN PARENSIM HATIGAGAL GINJALPOST SPLENECTOMI

ABETALIPOPROTEINEMIA PENYAKIT HATI, DEF FePOST SPLENECTOMITHALASSEMIA/ HEMOGLOBINOPATISEL CERUTU CIGAR CELLAN. DEFISIENSI FeSEL PENCIL

SEL TARGET

SEL TEAR DROP : SEPERTI TETES AIR MATAAN.MYELOPHTHISICMYELOFIBROSISHEMOPOIESIS EKSTRAMEDULER

SEL FRAGMENT- ANEMIA HEMOLITIK MIKROANGIOPATI ( DIC, TTP ), HUS

- KATUB JANTUNG BUATAN

- COMBUTIO-AN. MIKROANGIOPATI- KATUB JANTUNG BUATAN- COMBUTIO

SEL LEPUH (BLISTER )

Bentuk bervariasi,L,V, S. Sel SabitSickle cell disordersAnemia sel sabit

SEL HELMET

STOMATOSITAN. HEMOLITIK MIKROANGIOPATI ( DIC, TTP )KATUB JANTUNG BUATANCOMBUTIO YANG LUAS

STOMATOSITOSIS HEREDITER ANEMIA HEMOLITIK IMUNPENYAKIT HATI ALKOHOLISMESDM dg CENTRAL PALLOR spt MULUTSUSUNAN SDMTERSUSUN spt UANG LOGAM yg RUBUHFORMASI ABNORMAL PADA ZONE V , VI( NORMAL DI ZONE III )

FORMASI ROULEAUXAUTO AGLUTINASISALING BERGEROMBOL ok. ANTIBODI DILIHAT DI EKOR, ZONE VI, V

WARNA SDMNORMOKROM: NORMOSIT JINGGA MUDA dg. KADAR Hb NORMALHIPOKROM: CENTRAL PALLOR MELEBAR SANGAT HIPOKROM = ANULOSIT. UKURAN KECIL = SEL MIKROSITIK HIPOKROMIKHIPERKROM : BUKAN ok. Hb > SEL MEMBRAN SDM MENEBAL MIKROSFEROSIT.POLIKROMASI: BANYAK SEL POLIKROMATIK ( GELAP KEBIRUAN ) RETIKULOSIT DIBEDAKAN POLIKROMASI RINGAN, SEDANG, & BERATGRANULA GRANULA KEBIRUAN TERSEBAR RATACAT PEARL: ( - )* INTOKSIKASI Pb* THALASSEMIA

BENDA BENDA INKLUSIBASOPHILIK STIPLINGBENDA PAPPENHEIMERGRANULA GRANULA SIDEROTIK,WARNA GELAP KECIL,BULAT & JUMLAH 1-2. CAT PEARL : (+)AN. SIDEROBLASTIKPOST SPLENECTOMI

HOWELL JOLLYCINCIN CABOTBENDA HOWELL JOLY : SISA INTI NORMOBLASTBENTUK SFERIS BULAT HITAM, 1-2 BUAH AN.HEMOLITIK POST SPLENECTOMI AN.MEGALOBLASTIKCINCIN CABOT : BENTUK SPT CINCIN, TALI LASO,8.BENTUK SFERIS BULAT HITAM, 1-2 BUAH POST SPLENECTOMI AN.HEMOLITIK AN.MEGALOBLASTIK

BENDA HEINZHb. HBENDA SFERIS IRREGULER, EKSENTRIKBCB : ( + )TAK TERLIHAT dg CAT ROMANOVSKYPRESIPITAT MULTIPLE, SFERIS KEBIRUAN BCB : (+)TAK TERCAT dg ROMANOVSKY

LAJU ENDAP DARAHKecept mengendapnya darah (eritrosit) mm/jamPrinsip: Darah + antikoagulan dalam tabung tegak lurus sel darah mengendap, plasma naik karena perbedaan BJKecepatan mengendap: 3 fase pengendapan lambat I, cepat, lambat IICara: Westergren, WintrobeDipengaruhi:Eritrosit (ukuran, bentuk)Komposisi plasma (fibrinogen, globulin)Kesalahan teknik (miring, suhu)laju endap darahKenaikan LED: Infeksi akut & kronisDemam RheumatikRheumatoid artritisInfark miokardNefrosisHepatitis akutMenstruasiHipotiroiditishipertiroiditisHitung Jumlah LeukositPrinsip: menghitung jumlah leukosit dalam suatu larutan yang merusak sel-sel lain (dg bilik hitung)Bahan: Darah vena, kapilerNilai rujukan (Dacie):Dewasa pria4-11 ribu/mmkDewasa wanita4-11 ribu/mmkBayi10-25 ribu/mmk1 tahun6-18 ribu/mmk12 tahun4,5-13 ribu/mmkKenaikan jml leukosit; LeukositosisPenurunan jml leukosit; Leukopenia

Istilah-istilahEritrositosis, anemiaLeukositosis, leukopeniaTrombositosis, trombositopeniaBisitopenia, PansitopeniaEosinofilia, aneosinofiliaBasofiliaNeutrofilia, neutropeniaLimfositosis, LimfopeniaMonositosisHematokritIndeks eritrosit

TERIMA KASIH