hematolojik malignitelerde plevral tutulum: ‹ki olgu …kronik lenfositik lösemi ve mantle...

42 UHOD Say› / Number: 1 Cilt / Volume: 17 Y›l / Year: 2007

Hematolojik Malignitelerde Plevral Tutulum:

‹ki Olgu NedeniyleAhmet BİRCAN*, Güçhan ALANOĞLU**, Sema BİRCAN***

* Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı** Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı

*** Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı, ISPARTA

ÖZETHemen tüm hematolojik maligniteye sahip olgularda hastalıklarının bir döneminde plevral efüzyon gelişmektedir.Hodgkin ve non-hodgkin lenfoma plevral efüzyona sebep olan en sık hematolojik malignitelerdir. Bu hastalardagelişen plevral efüzyonların ayırıcı tanısında primer hastalığın progresyonu, sekonder malignite gelişimi, ilaç veyaradyoterapi reaksiyonu, altta yatan infeksiyon, otoimmun sebepler akılda tutulmalıdır. Kronik lenfositik lösemi veMantle hücreli lenfoma tanıları ile takip ettiğimiz iki olgumuzda hemorajik görünümlü plevral efüzyon saptandı.Klinik pratikte hematolojik malignitelerin plevral tutulumu nadir görülmesi nedeniyle bu iki olgu literatür eşliğindesunulmuştur.

Anahtar Kelimeler: Kronik lenfositik lösemi, Mantle hücreli lenfoma, Malign plevral efüzyon

ABSTRACTPleural Involvement in Hematologic Malignancies: Report of Two Cases

The pleural effusion will be occurred in almost all patients with hematologic malignancy during the clinical course oftheir diseases. Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas are the most common hematological disorders producing pleur-al effusion. The progression of primary disease, secondary malignancy, drug or radiotherapy reactions, infections orautoimmune causes should be kept in mind in the differential diagnosis of pleural effusions in patients with hemato-logic malignancy. The hemorrhagic pleural effusions were detected in our patients who were followed up with thediagnosis of chronic lymphocytic lymphoma and Mantle cell lymphoma. These two cases are presented in the viewof literature because of the pleural involvement of hematologic malignancy is relatively rare in the clinical settings.

Key Words: Chronic lymphocytic leukaemia, Mantle cell lymphoma, Malignant pleural effusion

ULUSLARARASı HEMATOLOJI-ONKOLOJI DERGISI OLGU SUNUMU /CASE REPORT

International Journal of Hematology and Oncology

GİRİŞMalign plevral efüzyon (MPE) neoplastik hastalığıbulunanlarda sık görülen, sınırlı yaşam süresi ile kö-tü bir prognoza sahip bir problemdir. Amerika Bir-leşik Devletleri’nde yılda 150.000’den fazla yeniMPE hastası saptanmaktadır (1,2). Lenfoma MPEnedenleri arasında akciğer ve meme kanserindensonra 3. sıklıkta gözlenir (3). Tek başına ya da akci-ğer parenkim anormallikleri ile birlikte oluşanplevral efüzyon (PE) hematolojik malignitenin ilkbelirtisi olabileceği gibi, hastalığın progresyonu(plevral tutulum, lenfatik obstrüksiyona ikincil şi-löz efüzyon) veya hastalıkla ilişkili komplikasyon-lar (infeksiyon, radyasyon / kemoterapi etkisi, ke-mik iliği transplantasyonu, kalp yetmezliği, sıvı yü-kü) sonucu da ortaya çıkabilir. Burada kronik lenfo-sitik lösemi ve Mantle hücreli lenfoma tanısıyla ta-kipleri sırasında bu hastalıkların progresyonunabağlı plevra infiltrasyonu tespit edilen iki olgu, kli-nik pratikte az görülmeleri nedeniyle literatür eşli-ğinde sunulmuştur.

OLGU SUNUMUOlgu 1Erkek 60 yaşında hasta iki aydır olan halsizlik, so-lukluk, çabuk yorulma, karında şişlik yakınmalarıy-la hematoloji bölümümüze başvurdu. Genel duru-mu iyi, bilinç açık, koopere, konjuktivalar soluktu.Vital bulguları stabil bulundu. Batında karaciğer 3cm, dalak 10 cm ele geliyordu. Periferik lenfadeno-pati yoktu. Rutin biyokimyasal tetkikleri normaldi.WBC: 15.6 x 109/L (%20 nötrofil, %80 lenfosit),Hb: 11.4 g/dL, Hct: %35, Plt: 79 x 109/L bulundu.Periferik kan akım sitometrik incelemesinde CD19:%84, CD20: %88, CD5: %93, CD23: %58,CD5+19: %83, CD38: %90 pozitif saptanarak,%70 oranda B-KLL ile uyumlu belirgin kappa mo-noklonalitesi gösteren hücre hakimiyeti şeklindeyorumlandı. Yapılan kemik iliği biyopsisi (KİB)kronik lenfoproliferatif hastalıkla uyumlu bulundu.Akım sitometrisi ve KİB bulguları nedeniyle EvreIV KLL tanısı konan hastaya iki kür Fludarabin (25mg/m2, 5 gün, IV) uygulandı. Bu tedavi altında ikengöğüs ağrısı ve nefes darlığı ile başvuran hastada lö-kosit sayısında yükselme (78.1x109/L) ve sol PE ge-liştiği saptandı. Alınan PE hemorajik özellikte olup,sitolojik incelemede kaba kromatinli, dar sitoplaz-malı, nükleol içermeyen lenfositler saptandı. Hücre

bloğuna yapılan immunhistokimyasal incelemedetanımlanan lenfositlerde yaygın CD20 pozitifliği ileseyrek CD45RO ve CD3 pozitifliği saptanarakKLL’nin plevra tutulumu olarak yorumlandı (Re-sim 1A,B). Semptomatik amaçla plöredezis uygu-lanan hastanın tedavisi de CHOP (Siklofosfamid,Doksorubisin, Vincristin, Prednizolon) olarak de-ğiştirildi. Üç kür CHOP tedavisi ile remisyona gir-meyen hasta 1 kür RFMC (Rituximab, Mitoxantro-ne, Fludarabine, Siklofosfamid) tedavisi aldıktansonra sepsis nedeniyle kaybedildi.

Olgu 278 yaşında erkek hasta, 5 aydır halsizlik, kilo kaybıve bir hafta önce fark ettiği koltuk altındaki şişlikyakınmalarıyla hematoloji kliniğine yatırıldı. Baş-vurusunda genel durumu iyi, şuur açık, koopere, so-luktu. Vital bulguları stabildi. Yaygın multipl lenfa-denopati (LAP) ve splenomegali saptanan hastanındiğer sistem muayeneleri normaldi. Rutin tetkikle-rinde WBC: 54.8x109/L, Hb: 7.8 g/dL, Hct: %27,Plt: 43 x 109/L, ESH: 123mm/s bulundu. Periferikyaymada seyrek çentikli, dar sitoplazmalı lenfosithakimiyeti ve nadir basket hücreleri izlendi (%85lenfosit, %4.2 nötrofil, %1.2 monosit). Periferikkan akım sitometrik incelemesinde CD19: %88,CD20: %88, CD5: %95, CD38: %75 saptandı. Ke-mik iliği aspirasyonunda görülen tek tip mononük-leer dar sitoplazmalı lenfosit infiltrasyonu periferikkan akım sitometrik incelemesi ile uyumlu bulun-du. Eş zamanlı yapılan KİB ve lenf nodu eksizyonelbiyopsisinde, morfolojik olarak benzer dar sitoplaz-malı, kaba kromatinli lenfosit infiltrasyonu saptan-dı. İmmünhistokimyasal olarak bu hücrelerdeCD20, CD79a, CD5, siklin D1 pozitifliği saptana-rak MHL ve Kİ infiltrasyonu tanısı kondu (Resim2). Torakoabdominal bilgisayarlı tomografi (BT)incelemesinde mediastinal, retroperitoneal, para-aortik multipl konglomere LAP ve splenomegalitespit edildi. Beş kür CHOP kemoterapisi ile kısmiregresyon sağlandı. Ancak takibimizden çıkan has-ta 5 ay sonra nefes darlığı yakınması ile tekrar baş-vurdu. Çekilen toraks BT’de mediastinal lenf nod-larının boyutlarında azalma olmasına rağmen bilate-ral orta derecede PE saptandı. Yapılan torasentezdeefüzyonun hemorajik, eksüdatif karakterde ve len-fositten zengin olduğu görüldü. Plevra biyopsisindedar sitoplazmalı, yuvarlak ya da irregüler nükleus-

43UHOD Say› / Number: 1 Cilt / Volume: 17 Y›l / Year: 2007

lara sahip atipik hücre infiltrasyonu izlendi. İm-munhistokimyasal incelemede bu hücrelerde pansitokeratin negatif, CD45 pozitifti. CD20, CD79a,bcl-2 ve CD5’in pozitif olması MHL’nin plevra tu-tulumunu düşündürdü (Resim 3A, B). İki kez tera-potik torasentez uygulanan hasta ani gelişen kardi-opulmoner arrest sonucu kaybedildi.

TARTIŞMAMalign plevral efüzyon (MPE) sık görülen bir kli-nik problemdir ve ABD’de yıllık insidansın150.000’nin üzerinde olduğu tahmin edilmektedir(1,2). MPE nedenleri arasında hematolojik maligni-teler akciğer ve meme kanserlerinden sonra 3. sıra-da gelmektedir (3). MPE olgularında sitolojik ince-lemenin tanısal verimliliği %40-87 arasında deği-şirken (4), lenfomatöz efüzyonlarda pozitif sitoloji

hastaların %14-88’inde rapor edilmektedir (5). Ma-yo klinikte tetkik edilen 4500 lenfoma hastasının%7’sinde PE saptanırken, diğer çalışmalarda PE in-sidansı Hodgkin hastalarında %5-33, Non-Hodgkinlenfoma hastalarında %20 olarak bildirilmiştir(6,7).

Sıvının esas sebebi Hodgkin hastalığında büyümüşmediastinal lenf nodlarının lenfatik drenajı engelle-mesi, NHL hastalarında ise parietal veya visseralplevranın direkt tümör ile infiltrasyonudur. Lenfo-mada PE’nin en sık sebebinin malign plevral infilt-rasyon olduğu çeşitli çalışmalarca desteklenmiştir(8). Bunun dışında PE hastalıkla ilişkili komplikas-yonlar (infeksiyon, radyasyon/kemoterapi etkisi,kemik iliği transplantı, kalp yetmezliği, sıvı yükü)sonucu da ortaya çıkabilir. Lenfamatöz efüzyonlariçin raporlanan pozitif sitoloji oranının değişkenliği

UHOD Say› / Number: 1 Cilt / Volume: 17 Y›l / Year: 200744

Resim 1. Plevral efüzyon hücre bloğunda A. Çok sayıdaki lenfositte CD20 pozitifliği (AEC X 100).

BAB. Seyrek CD45RO pozitifliği (AEC X 100).

sıvı oluşumuna neden olan farklı patogenetik meka-nizmalarla açıklanmaktadır.

Plevral efüzyon dispne, öksürük, göğüs ağrısı gibisemptomlara neden olabilir, ateş ve vena cava sü-perior sendromu’na eşlik edebilir. Sıvı hiçbir semp-toma neden olmayan akciğer grafisinde kostofreniksinüste küntleşme yapabileceği gibi, şiddetli solu-num sıkıntısı ile birlikte tüm hemitoraksı kaplayanhomojen dansite şeklinde de karşımıza çıkabilir.Bazı olgularda PE malignitenin ilk bulgusu olabilir.Ancak, bizim olgularımızdaki gibi, genellikle hasta-lığın geç dönemlerinde tekrarlayan ya da ilerlemişhastalık ile ilişkilidir. Sıvı çok az olmadıkça torasen-tez hematolojik maligniteli hastalardaki PE’lerinayırıcı tanısı için her zaman gereklidir. Görüntüsüseröz, serözanginöz, şilöz veya plevral tutulum sözkonusu ise hemorajik olabilir. Torasentez işlemi sı-rasında hastanın travmatize edilerek periferal kanın

örneklenmediğinden emin olunmalıdır. ÇünküPE’deki malign lenfositler, genellikle tutulan lenfnodlarındaki ve periferal kandaki lenfositlere ben-zer özelliktedir (9,10). Plevra sıvısında kana göredaha yüksek oranda T lenfosit (%70), daha düşükoranda B lenfosit (%10) ve daha yüksek oranda nullhücre (%20) olması nedeniyle plevra lenfositlerininT yada B olarak ayrılması KLL ve lenfoma kuşku-lu sıvılar dışında tanısal olarak çok yararlı değildir(11). Bu tür olgulardaki monoklonalitenin saptan-masında akım sitometrik analizin faydalı olduğu bu-lunmuştur (11,12). İmmunfenotiplendirme çalışma-ları mevcut malignitenin ve lenfoma subtiplerinintanısında önemli bir yer tutmaktadır (13). Kromo-zom analizi MPE tanısında düşük duyarlılık ve öz-güllüğe sahip olmasına rağmen, Metintaş ve ark’nınyaptığı bir çalışmada lenfoma ve lösemiye sekonderMPE’ler için faydalı olabileceği bildirilmektedir(14).

Kronik lenfositik lösemi / küçük lenfositik lenfoma(CLL/SLL) monomorfik küçük yuvarlak B-hücre-lerin periferal kan, kemik iliği ve lenf nodundakineoplazmı olup kronik lenfoid lösemilerin %90’ınıoluşturur. SLL terimi ise KLL’nin immünfenotip vedoku morfolojisini gösteren fakat lösemik olmayanolguları tanımlamak için kullanılmaktadır (15).KLL’de mediastinal lenf nodları dışında toraks tutu-lumu nadir görülmektedir (15). Yüz on KLL hasta-sında gelişen 140 pulmoner komplikasyonun değer-lendirildiği bir retrospektif analizde MPE 10 hasta-da (%7) gözlenmiştir (16). Bu olguların 7’sindeKLL’nin plevra tutulumu akım sitometrik analiz iledoğrulanmış, 2 hastada Richter sendromu ve 1 has-tada sekonder malignite (adenokanser) tespit edil-miştir. Özellikle akciğer kaynaklı infeksiyonlarbaşta olmak üzere infeksiyon KLL hastalarındaönemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Hasta-ların %80’i hastalıklarının bir döneminde bir infek-siyöz atak geçirirler (17). İnfeksiyöz komplikas-yonların riski hastalığın progresyon göstermesiyleartmaktadır (17). Hastamızda kötü prognoz faktör-lerinden olan CD38 pozitifliğinin yüksekliği, uygu-lanan değişik kemoterapi protokollerine yanıtın kö-tü olması, hastanın son zamanda sepsis nedeniylekaybedilmesi bu bilgilerle uyumlu olarak değerlen-dirilmiştir.

Lösemik hücrelerce akciğer veya plevranın direkttutulumu 2. en sık komplikasyon olup, hastaların


Resim 2. Mantle hücreli lenfomada nükleer siklinD1 pozitifliği (DAB X 100).

%9’unda saptanır (16). Ancak KLL hastalarında ya-pılan otopsi çalışmalarında %40’a varan tutulumgösterilmiştir (18,19). Geniş, monomorfik lenfoidhücreler malign plevral tutulumu desteklemeklebirlikte malign lenfositlerin morfolojik olarak reak-tif normal lenfositlerden ayrılamayacağı (20), ancakimmunfenotiplendirme ve genetik çalışmalar ileKLL’ye bağlı plevra tutulumunun doğrulanabilece-ği bildirilmektedir (20,21). Bizim olgumuzda dadaha önceden B-KLL tanısının olması ve B-hücremarkeri olan CD20’nin yaygın monomorfik olarakboyanması KLL’ye bağlı plevra tutulumu destekle-miş ve hastaya plevra biyopsisi yapılmamıştı.

Non-Hodgkin lenfomaların yaklaşık %3-10’unuoluşturan Mantle hücreli lenfoma (MHL), mono-

morfik küçük-orta boydaki düzensiz nükleuslu len-foid hücrelerden oluşan monoklonal B-hücreli ne-oplazmdır. İmmunfenotipik olarak bu hücreler ge-nellikle CD5 ve CD43 pozitif, CD10 ve bcl-6 nega-tiftir. Tüm olgularda cyclin D1 eksprese ederler(22). Önceden MHL tanısı olan ikinci olgumuzunplevra biyopsisinde CD5, CD20, CD45 ve bcl-2 po-zitif bulunmuş, MHL plevra tutulumu olarak raporedilmişti. Ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken bir di-ğer hastalık da primer efüzyon lenfomasıdır (PEL).PEL klinik olarak tespit edilebilen tümör kitlesi ol-maksızın seröz zarlarda (plevra, perikard, periton)ortaya çıkan büyük hücreli lenfomadır. Olgularınçoğunluğunda HIV, human herpes virus 8 ya daEpstein-Barr virus infeksiyonu söz konusudur. Has-talarda tipik olarak LAP veya organomegali yoktur.


Resim 3. Plevra dokusundaki lenfoid infiltrasyonda A. CD20 immünpozitifliği (DAB X 200).

A BB. CD5 immünpozitifliği (DAB X 200).

Bazı hastalarda önceden kaposi sarkomu bulunabi-lir, nadiren multisentrik Castleman hastalığı ile bir-likte olabilir. İmmunfenotipik olarak hücreler ge-nellikle CD45 eksprese ederken, CD19, CD20CD79a gibi pan B-hücresi belirteçleri genelliklenegatif, CD38 ve CD138 pozitiftir (23). Her iki ol-gumuzda da periferik LAP / organomegali varlığı,HIV infeksiyonunun olmaması, tümör hücrelerininmorfolojik ve immünfenotipik özellikleri PEL ileuyumlu bulunmamıştır. NHL hastalarında PE’ninprognoz üzerindeki etkisi net olarak ortaya konma-mıştır. PE’nin remisyon oranı ve yaşam süresi üze-rine etkisi olmadığını bildiren çalışmalar olduğu gi-bi, yaşam süresini azalttığını ya da relaps riskini ar-tırdığını bildiren çalışmalar da vardır (5).

Hematolojik maligniteli bir hastada gelişen MPEiçin tedavi seçeneklerinin başında sistemik kemote-rapi ve mediastinal lenf nodu tutulum varlığındamediastinal radyoterapi gelmektedir. Hodgkin has-talığı başta olmak üzere sistemik kemoterapiye ya-nıt oldukça iyidir. Tedaviye refrakter, semptomatikolgularda terapötik torasentez, plöredez, kalıcı kate-ter (Denver pleur-X), plöroperitoneal şant gibi giri-şimler palyatif amaçlı uygulanmaktadır. Hangi işle-min uygulanacağı hastalığın tipi, prognozu, hastanınperformansı ve beklentileri göz önünde tutularakkarar verilir. Biz hastalarımızdan birisine tekrarla-yan torasentezler, diğerine ise bleomisin kullanarakplöredezis uygulamayı tercih ettik.

Sonuç olarak, hematolojik malignitelere eşlik edenplevral efüzyonun ayırıcı tanısında plevra sıvısı ve /veya biyopsisinde yapılan immunfenotiplendirmeçalışmaları altta yatan hastalığın tanı ve sınıflandırıl-masında olduğu kadar hastaların izlemi ve prognoz-larının belirlenmesinde de ek bilgiler sağlayabilir.

KAYNAKLAR1. Valdes L, Alvarez D, Vale JM, et al. The eti-

ology of pleural effusions in an area with highincidence of tuberculosis. Chest 109: 158-162,1996.

2. American Thoracic Society. Management of ma-lignant pleural effusions. Am J Respir Crit CareMed 162: 1987-2001, 2000.

3. Light RW. Pleural Diseases. 3rd edition. Balti-more, Williams &Wilkins, 1995.

4. Prakash UB, Reiman HM. Comparison of need-le biopsy with cytologic analysis for the evalu-ation of pleural effusion: analysis of 414 cases.Mayo Clin Proc 60: 158-164, 1985.

5. Alexandrakis MG, Passam FH, Kyriaku DS, Bo-uros D. Pleural effusions in hematologic malig-nancies. Chest 125: 1546-1555, 2004.

6. Antony VB, Loddenkemper R, Astoul P, et al.ERS/ ATS Statement. Management of malignantpleural effusions. Eur Respir J 18: 402–419,2001.

7. Berkman N, Breuer R, Kramer MR, et al. Pul-monary involvement in lymphoma. LeukLymphoma 20: 229-237, 1996.

8. Xaubet A, Diumenjo MC, Marin A, et al. Cha-racteristics and prognostic value of pleural effu-sions in non-Hodgkin’s lymphomas. Eur J Res-pir Dis 66: 135-140, 1985.

9. Karadeniz C, Guven MA, Ruacan S, et al. Pri-mary pleural lymphoma: an unusual presentati-on of childhood Non-Hodgkin lymphoma. Pedi-atr Hematol Oncol 17: 695-699. 2000.

10. Johnston WW. The malignant pleural effusion: areview of cytopathologic diagnosis of 584 speci-mens from 472 consecutive patients. Cancer 56:905-909, 1985.

11. Yorgancıoğlu A. Plevra sıvı analizi-1 sıvı görünü-mü ve hücresel değerlendirme. in: Plevra Hasta-lıkları. Çavdar T, Ekim N (eds). Toraks kitaplarısayı 4. İstanbul, Turgut yayıncılık, 2003: 40-47.

12. Uygun N, Durak H. Plevra hastalıklarında sito-patoloji. Solunum 4: 81-89, 2002.

13. Bangerter M, Hildebrand A, Griesshammer M.Combined cytomorphologic and immunophe-notypic analysis in the diagnostic workup oflymphomatous effusions. Acta Cytol 45: 307-312, 2001.

14. Metintaş M, Özdemir N, Solak M, et al. Chro-mosome analysis in pleural effusions: efficiencyof this method in the differential diagnosis ofpleural effusions. Respiration 61: 330-335,1994.

15. Muller-Hermelink HK, Catovsky D, MontserratE, Haris NL. Chronic lymphocytic leuka-emia/small lymphocytic lymphoma. in: Patho-logy and Genetics of Tumours of Haematopoie-tic and Lymphoid Tissues. Jaffe E, Harris LN,Stein H, Vardiman L (eds). Lyon, IARC Press,2001: 127-130.

16. Ahmed S, Siddiqui AK, Rossoff L, et al. Pulmo-nary complications in chronic lymphocytic le-ukemia. Cancer 98:1912-1917, 2003.

17. Tsiodras S, Samonis G, Keating MJ, et al. Infec-tion and immunity in chronic lymphocytic le-ukemia. Mayo Clin Proc 75: 1039-1054, 2000.


18. Berkman N, Polliack A, Breuer R, et al. Pulmo-nary involvement as the major manifestation ofchronic lymphocytic leukemia. Leuk Lympho-ma 8: 495-499, 1992.

19. Barcos M, Lane W, Gomez GA, et al. An au-topsy study of 1206 acute and chronic leukemia(1958 to 1982). Cancer 60: 827-837, 1987.

20. Walts A, Marchevsky AM. Computerized inte-ractive morphometry: an expert system for thediagnosis of lymphoid-rich effusion. Am J ClinPathol 92: 765-772, 1989.

21. Szalay F, Szathmari M, Paloczi K, et al. Immu-nologic and molecular biologic characterizationof pleural involvement in a case of T-chroniclymphocytic leukemia. Chest 106: 1283-1285,1994.

22. Swerdlow SH, Berger F, Isaacson PI, et al.Mantle cell lymphoma. in: Pathology and Gene-tics of Tumours of Haematopoietic and Lympho-id Tissues. Jaffe E, Harris LN, Stein H, Vardi-man L (eds). Lyon, IARC Press, 2001: 168-170.

23. Banks PM, Warnke RA. Primary effusionlymphoma. in: Pathology and Genetics of Tu-mours of Haematopoietic and Lymphoid TissuesJaffe E, Harris LN, Stein H, Vardiman L (eds).Lyon, IARC Press, 2001: 127-130.

Yazışma AdresiYrd. Doç. Dr. Ahmet Bircan Süleyman Demirel Üniversitesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı 32260 ÇünürISPARTA

Tel: (0.246) 211 2418E-mail: [email protected]


hematolojik malignitelerde plevral tutulum: ‹ki olgu …kronik lenfositik lösemi ve mantle...

Documents