hematoloŠki maligniteti

TUMORI LIMFOCITNE LOZE

OPĆI DIO

Klasifi kacija

Hematološke neoplazme se prema klasifi kaciji SZO dijele u nekoliko velikih skupina. Obzirom da se osta-le vrste skoro uvijek prezentiraju kao leukemije, će u ovoj knjizi biti prikazani samo tumori limfocitne loze.

Tumori limfocitne loze dijele se na tumore B sta-nica, T i NK stanica te Hodgkinov limfom (tablica 1). Uz to postoje entiteti koji se javljaju u teško imun-kompromitiranih bolesnika, obično onih s transplan-tiranim organima, tzv. posttransplantacijske limfo-pro liferativne bolesti. Svaka od tih skupina sastoji se od različitih entiteta koji se razlikuju po načinu pre-zentacije, kliničkom tijeku, odgovoru na liječenje i prognozi. Neki od njih su skoro benigne bolesti od kojih rijetko koji bolesnik umre (npr. ekstranodalni limfom marginalne zone), dok drugi spadaju u naj-

brže rastuće ljudske tumore (npr. Burkittov limfom). Napretkom biomedicinskih znanosti stalno se dolazi do novih saznanja o biologiji ovih tumora zbog čega se klasifi kacije često mijenjaju. Velik broj entiteta i česte promjene klasifi kacije prave teškoće liječnici-ma koji se svakodnevno ne bave dijagnostikom i lije-čenjem ovih tumora.

Prema kliničkom tijeku se limfocitni tumor mogu podijeliti na indolentne, agresivne i vrlo agresivne. Indolentni limfomi / leukemije su bolesti koje sporo napreduju i s kojima bolesnik može živjeti godinama, ponekad i bez liječenja. Agresivni limfomi su tipične zloćudne bolesti karakterizirane progresivnim pora-stom tumorske mase, bez liječenja bolesnik umire u roku od nekoliko mjeseci. Vrlo agresivni limfomi bez liječenja dovode do smrti bolesnika u roku od nekoli-ko dana ili tjedana. Hodgkinov limfom po kliničkom tijeku odgovara agresivnom limfomu.

Prema mjestu najveće tumorske mase i pretpo-stavljenom mjestu nastanka se limfocitne neoplazme mogu podijeliti na nodalne limfome, ekstranodalne limfome i leukemije. U nodalnih limfoma je tumor

HEMATOLOŠKI MALIGNITETI

...............................................................................................................35 ...............................................................................................................37 .............................................................................................................. 39 ...............................................................................................................41

...............................................................................................................55 ..............................................................................................................56 ..............................................................................................................69

39POGLAVLJE

SADRŽAJ POGLAVLJA:

Prof dr sci med Igor Aurerinternist - hematolog, Zavod za hematologiju, Klinika za unutarnje bolesti, KBC Zagreb

smješten uglavnom u limfnim čvorovima, u ekstra-nodalnih u ekstralimfatičkim i ekstramedularnim or-ganima (npr. probavnom traktu, adneksima oka, moz-gu, plućima, kostima itd), dok su u leukemijama do-minantno zahvaćena koštana srž i krv. Pojedine vrste limfocitnih tumora se češće prezentiraju kao limfomi, a drugi kao leukemije, no ova razlika nije apsolutna, često su zahvaćeni različiti odjeljci ili se bolest inici-jalno prezentira kao leukemija, a u relapsu kao lim-fom ili obrnuto. Zbog toga se danas ova podjela sve više napušta.

Epidemiologija

Incidencija limfocitnih tumora varira ovisno o genet-skim značajkama populacije, klimatskim uvjetima i stupnju razvoja. Općenito je veća u razvijenim ze-mljama i onima s velikom prevalencijom HIV infek-cije. U Hrvatskoj je 2009. godine bilo 470 novih bo-lesnika s tumorima B i T/NK loze (bez kronične lim-focitne leukemije) i 103 s Hodgkinovim limfomom. Incidencija je iznosila 10,6 novih slučajeva tumora B i T/NK loze i 2,3 nova slučaja Hodgkinovog limfoma na 100.000 stanovnika. Učestalost tumora B i T/NK loze je u porastu diljem svijeta, no čini se da je zadnjih godina u najrazvijenijim zemljama dosegla plato na oko 15/100.000 stanovnika. Za razliku od toga, inci-dencija Hodgkinovog limfoma je razmjerno stabilna.

Imunokompromitiranost značajno povećava rizik nastanka B staničnih tumora i Hodgkinovog limfo-ma. Tome je uzrok nemogućnost T stanica bolesnika da eliminiraju infekciju EBVom, a možda i drugim limfotropnim virusima. Zbog toga je incidencija lim-foma značajno veća u bolesnika infi ciranih HIVom i

onima s presađenim organima, a nešto veća u bole-snika na imunosupresivnoj terapiji zbog autoimunih bolesti. Kronična infekcija virusom HTLV-1, ende-mičnim u Japanu i Karibima, je čimbenik rizika za nastanak T leukemije/limfoma odraslih. Učestalost tumora limfocitne loze je veća u bolesnika izloženih genotoksičnim tvarima (uključujući citostatike) i io-nizirajućem zračenju te onima s određenim prirođe-nim genetskim poremećajima, prvenstveno poreme-ćajima popravka oštećenja DNK poput ataksije-tele-angiektazije, kseroderma pigmetozum, Fanconijevog ili Nijmegenskog sindroma.

U inače zdravih osoba tumori limfocitne loze su češći u jedinaca i prvorođene djece, osoba rođenih u obiteljima iz viših socijalnih slojeva i onih koji u dje-tinjstvu nisu cijepljeni protiv Hemophilusa infl uen-zae B tipa. Izgleda da su tumori limfocitne loze, kao i alergije, češći u osoba čiji je imunološki sustav u ranom djetinjstvu bio izložen manjem broju antigena uslijed čega nije na pravi način “istreniran”. S dru-ge strane nema dokaza da je učestalost limfoma veća u osoba izloženih mikrovalovima, radio valovima ili električnim poljima. Učestalost tumora limfocitne loze raste s dobi.

Kod nas, kao i u ostalim krajevima s umjerenom klimom tumori B loze čine otprilike 2/3 svih limfoid-nih tumora, 1/4 su Hodgkinovi limfomi, dok na tumo-re T i NK stanica otpada oko 10%. Potonji su češći u tropskim krajevima i istočnoj Aziji. I u Europi postoje geografske razlike u incidenciji pojedinih tipova lim-foma, tako da su T limfomi i ekstranodalni B limfomi češći na jugu (npr. u Italiji), nego na sjeveru (npr. u Skandinaviji).

2 | Hematološki maligniteti Hematološki maligniteti | 3POGLAVLJE 39 POGLAVLJE 39

1. Prekursorski (nezreli) tumoriB limfoblastična leukemija / limfom

Nespecifi ciraniS ponavljanim genetskim poremećajima

t(9;22)(q34;q11.2):BCR-ABL1t(v;11q23); prestrojen MLLt(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)S hiperdiploidijomS hipodiploidijomt(5;14)(q31;q32); IL3-IGHt(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)

T limfoblastična leukemija / limfom

2. Periferni (zreli) B stanični tumoriKronična limfocitna leukemija / limfom malih limfocitaB prolimfocitna leukemijaSplenički limfom marginalne zoneLeukemija vlasastih stanica Neklasifi cirani splenički B stanični limfom/leukemijaLimfoplazmocitoidni limfomBolest teških lanacaPlazma stanični mijelomSolitarni koštani plazmocitomEkstraosealni plazmocitomEkstranodalni limfom marginalne zone limfnog tkiva vezanog uz sluznice (MALTom)Nodalni limfom marginalne zoneFolikularni limfom (1.-3. stupnja)Primarni kožni limfom centra foliklaLimfom plaštenih stanicaDifuzni B velikostanični limfom (DLBCL)

Nespecifi ciraniB velikostanični limfom bogat T stanicama ili histiocitimaPrimarni DLBCL središnjeg živčanog sustavaPrimarni kožni DLBCL nožnog tipaEBV pozitivni DLBCL starihDLBCL povezan s kroničnom upalomLimfomatoidna granulomatozaPrimarni medijastinalni (timički) B velikostanični limfomIntravaskularni B veliksotanični limfomALK pozitivni B velikostanični limfomPlazmablastični limfomB velikostanični limfom povezan s HHV8 infekcijom i multicentričnom Castelmanovom bolestiPrimarni efuzijski limfom

Burkittov limfomB stanični limfom, neklasifi ciran, sa značajkama između DLBCL i Burkittovog limfomaB stanični limfom, neklasifi ciran, sa značajkama između DLBCL i klasičnog Hodgkinovog limfoma

3. Periferni (zreli) T/NK stanični tumoriT prolimfocitna leukemijaT stanična leukemija velikih granuliranih limfocitaKronična NK stanična limfoproliferativna bolestAgresivna NK stanična leukemijaSustavna EBV pozitivna dječja T stanična limfoproliferativna bolestT stanična leukemija/limfom odraslihLimfom sličan Hydroi vacciniformeMycosis fungoidesSezaryjev sindromPrimarna kožna CD30 pozitivna T stanična limfoproliferativna bolest

Limfomatoidna papulozaPrimarni kožni anaplastični velikostanični limfom

Primarni kožni gama-delta T stanični limfomEkstranodalni NK/T stanični limfom nosnog tipaEnteropatski T stanični limfomHepatosplenički T stanični limfomT stanični limfom sličan subkutanom panikulitisuNespecifi cirani periferni T stanični limfomAngioimunoblastični T stanični limfomAnaplastični velikostanični limfom

ALK pozitivniALK negativni

4. Hodgkinov limfomNodularna limfocitna predominacijaKlasični Hodgkinov limfom

Nodularna sklerozaLimfocitima bogat klasični Hodgkinov limfomMiješana celularnostLimfocitna deplecija

5. Posttransplantacijska limfoproliferativna bolest (PTLD)Rane lezije

Plazmocitna hiperplazijaPTLD sličan infektivnoj mononukleozi

Polimorfni PTLDMonomorfni PTLD (B- i T/NK- stanični)PTLD tipa klasičnog Hodgkinovog limfoma

TABLICA 1 Podjela tumora limfocitne loze

SLIKA 1. Hodgkin lymphoma, nodular lymphocyte predominant ????????????????????????????

SLIKA 2. CT limfom (uvećani periaortalni limdonod) ??????

dell

Sticky Note

zahvaćeni

dell

Highlight

dell

Highlight

velikostanični

dell

Highlight

Hodgkinov limfom tipa nodularne limfocitne predominacije

dell

Highlight

CT pokazuje povećane paraaortalne limfne čvorovre u bolesnika s limfomom


Etiologija i patogeneza

Limfociti se razlikuju od velike većine ako ne i svih ostalih vrsta stanica u organizmu po tome što tijekom diferencijacije mutiraju DNK. Ovaj proces dovodi do velike raznolikosti u građi T staničnih receptora, odnosno imunoglobulina što omogućuje učinkoviti-ju borbu protiv infekcije. S druge strane, podložan je greškama koje mogu dovesti do nastanka stanice koja je izgubila sposobnost odgovora na uobičajene kon-trolne mehanizme što je prvi korak u nastanku lim-foma. Zbog toga je učestalost limfoma veća u osoba izloženih trajnoj antigenoj stimulaciji, poput kronične aktivne EBV infekcije, malarije, H. pylori infekcije ili Sjoegrenovog sindroma.

Patologija

Dijagnoza limfoma se u načelu postavlja na teme-lju patohistološke analize biopsije zahvaćenog orga-na, najčešće limfnog čvora. Osim pregleda preparata obojenih hemalaun-eozinom nužna je i imunohisto-kemijska obrada, a danas se sve više koriste i dodatne tehnike poput citogenetskih ili molekulskih. Patolo-gija limfoma spada u najsloženije grane patologije pa je uobičajeno da se dijagnoza ovih tumora postavlja centralizirano u ustanovama s velikim brojem sluča-jeva i odgovarajućim dijagnostičkim mogućnostima. Budući da je pri postavljanju dijagnoze pojedinih en-titeta važan raspored tumora unutar limfnog čvora (na pr. folikularni limfom) ili tumorskih stanica ima malo (na pr. Hodgkinov limfom), uzorci dobiveni ekscizij-skom biopsijom su pogodniji za postavljanje dijagno-ze od onih dobivenih biopsijom iglom. Citološka as-piracija može se koristiti kao test probiranja ili even-tualno za potvrdu relapsa bolesti. Citologiju ne treba koristiti za postavljanje inicijalne dijagnoze osim u slučajevima leukemijskog oblika bolesti kad je treba nadopuniti imunofenotipizacijom leukemijskih stani-ca na protočnom citometru te obično citogenetskom i molekulskom analizom.

Klinička slika

Simptomi i znakovi limfocitnih tumora mogu se po-dijeliti u četiri skupine. To su:

a) simptomi i znakovi uzrokovani tumorskom ma-som

b) simptomi i znakovi urokovani oštećenjem nor-malne hematopoeze i imunopoeze

c) opći simptomi i znakovid) simptomi i znakovi specifi čni za pojedini entitet.

Bolesnik s nodalnim limfomom se liječniku obič-no javlja zbog povećanja perifernih limfnih čvoro-

va, najčešće na vratu. Rjeđe je prvi simptom kašalj ili zaduha nastala kao posljedica povećanja medija-stinalnih limfnih čvorova, odnosno bolovi u trbuhu i smetnje pasaže zbog povećanja abdominalnih čvoro-va. Osnovna značajka limfnih čvorova na kojoj treba temeljiti potrebu za daljnjom dijagnostičkom obra-dom je veličina. Limfni čvorovi na vratu, osim tije-kom akutne upale, obično ne prelaze 1-1,5 cm. Čvo-rovi u preponama u većine odraslih osoba su veličine oko 1,5 cm, dok se aksilarni obično ne palpiraju. U bolesnika s indolentnim limfomima povećanje lim-fnih čvorova može trajati duže, ponekad s epizodama spontanog smanjivanja i ponovnog porasta.

Bolesnici s ekstranodalnim limfomima se obično javljaju liječniku zbog smetnji uzrokovanih tumori-ma ekstralimfatičkih organa. To mogu biti kožne pro-mjene kod kožnih limfoma, neurološki ispadi kod limfoma mozga, edem spojnice kod ekstranodalnog limfoma marginalne zone itd.

Leukemije se mogu prezentirati povećanim brojem limfatičkih stanica u krvi. U indolentnih leukemija je to povećanje asimptomatsko jer zreli limfociti, koji su po obliku i veličini slični eritrocitima, praktički nika-da ne uzrokuju hiperleukocitarni sindrom. Za razliku od toga, u agresivnih i vrlo agresivnih leukemija veli-ke limfatičke stanice i blasti mogu dovesti do smetnji mikrocirkulacije kada im se broj približi 100x109/l.

Tumori limfocitne loze mogu suprimirati normal-nu hematopoezu, zbog infi ltracije koštane srži ili pa-raneoplastički. Najčešća je anemija, dok su granulo-citopenija i trombocitopenija rijetke. Supresija imu-nopoeze može se očitovati povećanom sklonošću infekcijama ili autoimunim fenomenima, pogotovo autoimunom hemolitičkom anemijom i imunotrom-bocitopenijom.

Opći simptomi su uzrokovani otpuštanjem citokina iz tumora i stanica imunološkog sustava koje reagira-ju na tumor, češći su u agresivnim bolestima. Najče-šći opći simptomi su umor, slabost, gubitak na težini, vrućica, znojenje i svrbež. U tzv. B simptome spa-daju: svrbež zbog kojeg bolesnik ima ekskorijacije, gubitak na težini preko 10% u zadnjih 6 mjeseci uz normalan unos hrane, vrućica preko 38,5 bez znako-va infekcije te noćno znojenje zbog kojeg se bolesnik mora po noći presvlačiti.

Dijagnostička obrada

Dijagnostička obrada bolesnika s limfocitnim tumo-rom ima za cilj:

- postaviti točnu dijagnozu- odrediti proširenost bolesti (staging)- procijeniti prognozu i aktivnost bolesti- procijeniti koliko agresivno liječenje može bole-

snik podnijeti.

Postavljanje dijagnozeKao što je navedeno u odjeljku “Patologija”, di-

jagnoza limfoma se postavlja na temelju nalaza pa-tohistološkog i imunohistokemijskog nalaza biopsije tumora često uz pomoć kliničkih podataka, citogenet-skih i molekulskih nalaza. Zbog toga je za pravilno postavljanje dijagnoze nužna dobra suradnja patolo-ga, kliničara i stručnjaka drugih laboratorijskih stru-ka. Dijagnoza leukemije se obično može postaviti na temelju nalaza citologije i imunofenotipizacije stani-ca na protočnom citometru, često uz pomoć citoge-netskih i molekulskih nalaza. Imunofenotipizacija as-pirata tumora može se nekada koristiti kao nadopuna imunohistokemije.

Obzirom da je terapija različitih vrsta limfoma ra-zličita, važno je, čak i u bolesnika koji su životno ugroženi tumorom (npr. zbog sindroma gornje šuplje vene ili kompresije središnjeg živčanog sustava), pri-je početka liječenja uzeti uzorak dostatan za postav-ljanje točne dijagnoze. Ukoliko biopsiju nije moguće uzeti odmah, može se glukokortikoidima pokušati re-ducirati tumorska masa i tako omogućiti da se dija-gnostička obrada uspješno privede kraju.

Određivanje proširenostiDetaljnost određivanja proširenosti ovisi o agresiv-

nosti bolesti, terapijskim mogućnostima i ciljevima. Najdetaljnija je u bolesnika koje planiramo liječiti sa ciljem izliječenja.

Cilj određivanja proširenosti je identifi cirati loka-lizaciju i veličinu limfnih čvorova zahvaćenih tumo-rom te zahvaćenost ekstranodalnih organa. Veličina

limfnih čvorova se određuje mjerenjem dviju među-sobno okomitih dimenzija na CT snimci u koronalnoj ravnini (obično anteroposteriorni i laterolateralni pro-mjer). Veličina perifernih limfnih čvorova može se iz-mjeriti i palpacijom. CT snimanjem bi trebalo obu-hvatiti toraks, abdomena i malu zdjelicu, a po mo-gućnosti i vrat, uz primjenu intravenskog i peroralnog kontrasta. Bolesnik pri snimanju treba biti u položa-ju u kojem ga se zrači, ležeći na leđa s rukama izdi-gnutim iznad glave. CT perifernih limfatičnih regija je reproducibilniji od palpacije, a snimka omogućuje preciznije planiranje polja za zračenje. U bolesnika koji zbog alergije ili zatajenja bubrega ne mogu dobiti intravenski kontrast, može se zahvaćenost parenhim-skih organa (jetre, slezene i bubrega) dodatno procije-niti ultrazvukom ili treba proširenost bolesti odrediti MRom. Inače je MR indiciran jedino za procjenu pro-širenosti bolesti središnjem živčanom sustavu te, što je na sreću rijetko, u trudnica. Načelno se zahvaćenim smatraju čvorovi najveće dimenzije preko 1,5 cm.

CT i MR daju samo podatke o veličini čvorova. Tumor može biti prisutan u limfnim čvorovima nor-malne veličine dok veći čvorovi mogu biti bez tumo-ra. Zlatni standard za procjenu zahvaćnosti je biopsi-ja, no, obzirom da nije moguće bioptirati sve čvorove, se za to mogu koristiti scintigrafske metode. Do prije nekoliko godina je to bila scintigrafi ja galijem koja je sada zamijenjena pozitronskom emisijskom tomo-grafi jom (PET) fl uorodeoksiglukozom (FDG). Kako je mogućnost lokalizacije promjene na scintigrafskoj snimci slaba, PET nije zamjena, već dodatak CT-u pa, kada god je to moguće, treba ove dvije metode izvo-diti zajedno (PET-CT). Sve vrste limfocitnih tumora ne nakupljaju jednako FDG. B velikostanični, foliku-larni i Hodgkinov limfom su praktički uvijek PET po-zitivni. Isto tako, PET je bolji za procjenu zahvaće-nosti limfnih čvorova i ekstranodalnih organa, nego koštane srži. Obzirom da je PET razmjerno skupa di-jagnostička metoda, nije u svim zemljama jednako dostupna i korištena. PET-CT mijenja rezultat odre-đivanja proširenosti u otprilike 20% bolesnika (u oko 15% na više, a u oko 5% na niže), no još nema dokaza da upotreba ove metode tijekom dijagnostičke obrade povećava preživljavanje bolesnika s limfomom.

Koštana srž je jedini ekstralimfatički organ čiju je zahvaćenost potrebno rutinski procijeniti biopsijom. Biopsija kosti se izvodi u lokalnoj anesteziji iglom iz stražnje gornje ilijačne spine. Uzorak se analizi-ra histološki i citološki, a danas sve češće i imunofe-notipizacijom, citogenetski i molekulski. Važnost po-tonje tri pretrage je različit u različitim vrstama lim-foma. Samo punkcija koštane srži i citološka analiza

SLIKA 3. Neoplastic Hodgkin lymphoma in the background of lymphocytes and histiocytes ??????????????????????

dell

Highlight

uzrokovani

dell

Highlight

Malobrojne tumorske stanice Hodgkinovog limfoma na pozadini reaktivnog infiltrata građenog od limfocita i histiocita


nisu dovoljni jer su tumorske stanice čvršće vezane za stromu od normalnih hematopoetskih stanica pa je broj lažno negativnih nalaza neprihvatljivo velik.

Ovisno o kliničkoj slici, mogu se bioptirati ili radi-ološki odnosno endoskopski pregledati i drugi organi za koje se sumnja da su zahvaćeni bolešću.

Stupanj proširenosti određuje se prema Cotswold-skoj modifi kaciji Ann Arborske klasifi kacije (tablica 2).

Procjena prognoze, aktivnosti bolesti i podob-nosti za liječenje

Prije početka liječenja uobičajeno je učiniti ru-tinsku obradu kojom se procijenjuje funkcija košta-ne srži, jetre, bubrega i imunološkog sustava. Razina LDH je jedan od najvažnijih prognostičkih faktora u bolesnika s tumorima B, T i NK stanica, beta 2 mikro-globulin je od prognostičke vrijednosti u pojedinim entitetima, a sedimentacija eritrocita, haptoglobin i bakar su parametri aktivnosti Hodgkinovog limfoma. Ukoliko postoji sumnja na popuštanje srca, a kod bo-lesnika se planira terapija koja uključuje antracikline, potrebno je odrediti ejekcijsku frakciju lijeve klijetke utrazvučno ili scintigrafski. Značajno smanjenje si-stoličke funkcije miokarda je kontraindikacija za pri-mjenu ovih lijekova.

Prognoza

Prognoza tumora limfocitne loze ovisi o vrsti i veli-čini tumora te o dobi i općem stanju bolesnika. Drugi prognostički čimbenici se razlikuju među različitim entitetima.

Najbolji i najreproducibilniji prognostički indeks za limfome B, T i NK stanica je još uvijek međunarodni prognostički indeks (IPI) (tablica 3), iako je objavljen pred više od 20 godina u doba prije rutinskog korište-nja imunohistokemije, imunoterapije i transplantacije matičnih krvotvornih stanica. IPI dijeli limfome u 4 prognostičke skupine, a napravljene su i posebne ina-čice za bolesnike mlađe ili starije od 60 godina (aaIPI) kojima se razlikuju 3 prognostičke skupine.

Veličina tumorske mase je prognostički čimbenik neovisan o IPIu. Bolesnici s velikom početnom tu-morskom masom imaju lošiju prognozu, no nema konsenzusa o tome što je velika masa (bulky disease). Ovisno o vrsti bolesti i autorima se velikom tumor-skom masom smatraju čvorovi najvećeg promjera ve-ćeg od 5-10 cm. Prognostički faktori važni za pojedi-ne entitete su navedeni u odgovarajućim odjeljcima.

Liječenje

KemoterapijaKemoterapija je najčešći oblik liječenja bolesnika

s limfomom. Limfomi su kemosenzitivni tumori koji dobro reagiraju na primjenu velikog broja citostatika i njihovih kombinacija. Najčešće primjenjivani protoko-li prikazani su u tablici 4. Za uspješno liječenje je važ-no da se kemoterapija daje redovito i u punoj dozi pa se za skraćivanje granulocitopenije može davati gra-nulocitni čimbenik rasta (G-CSF). Neke protokole nije moguće primjenjivati bez rutinske primjene G-CSFa.

RadioterapijaLimfomi su radiosenzitivne bolesti. Zračenjem se

obično postiže dobra lokalna regresija tumora, a do relapsa najčešće dolazi u nezračenom području. Ra-dioterapija se rijetko koristi sama, već u kombinaciji sa sustavnim liječenjem u bolesnika s lokaliziranom ili masivnom bolesti te u onih s rezidualnim tumorom nakon završenog sustavnog liječenja.

Zračenje se provodi linearnim akceleratorima, ako je moguće trodimenzionalno moduliranom radiotera-pijom koristeći kompjutorsko planiranje polja kako bi se na najmanju moguću mjeru svela izloženost nor-malnih struktura ionizirajućem zračenju. Zrače se za-hvaćeni čvorovi i nekoliko centimetara okolnog tkiva ili zahvaćena regija.

Potrebne doze zračenja su manje nego za epitelne tumore. Čini se da je za indolentne B-stanične limfo-me i lokalizirani Hodgkinov limfom dobre prognoze dovoljno 20 Gy, a za agresivne limfome i lokalizira-ni nepovoljni ili prošireni Hodgkinov limfom 30 Gy. Veće doze zračenja mogu doći u obzir u bolesnika s velikom tumorskom masom, refraktornom bolesti i u slučajevima sa zahvaćanjem kosti (ne koštane srži!). Obično se koristi uobičajeno frakcioniranje s 1,8-2 Gy po frakciji, zračenjem jednom dnevno, pet puta tjedno.

ImunoterapijaLimfocitne stanice izražavaju velik broj antigena

koje imunološki sustav može prepoznati i na njih re-agirati. To čini limfocitne tumore idealnim kandidati-ma za imunoterapiju.

Rituksimab je kimerično monoklonsko protutijelo usmjereno protiv CD20 antigena. Antiidiotipska re-gija je mišja dok su ostali dijelovi ljudski. CD20 je antigen koji se nalazi samo na stanicama B limfocitne loze svih stupnjeva diferencijacije, osim nezrelih lim-foblasta i plazma stanica. Uloga mu je nepoznata, a nakon vezivanja protutijela ne dolazi do internalizaci-je ili otpuštanja antigena s površine membrane stani-ca. Mehanizam djelovanja rituksimaba nije posve ja-san. Vjerojatno su važni stanična toksičnost ovisna o protutijelima (ADCC) i citotoksičnost ovisna o kom-plementu (CDC), a možda i direktni citotoksični uči-nak i povećanje osjetljivosti na citostatike. Nuspojave rituksimaba su rijekte, najopasnije su sindrom otpu-štanja citokina pri prvoj primjeni i alergijske reakcije pa se lako kombinira s kemoterapijom i zračenjem. Uobičajena doza je 375 mg/m2 uz kemoterapiju, od-nosno jednom tjedno kroz 4-8 tjedana u monoterapiji.

U kliničkim ispitivanjima su i druga protutijela usmjerena protiv CD20 antigena. Nije jasno imaju li kakvu prednost pred rituksimabom, tako da još nisu u široj upotrebi.

Alemtuzumab je monoklonsko protutijelo usmje-reno protiv CD52 antigena koji se nalazi na stanica-ma T i B loze te nezrelim hematopoetskim stanicama. Koristi se u liječenju T-NHL i KLL. Može se primje-njivati intravenski ili supkutano. Uobičajena doza je 30 mg uz kemoterapiju ili tri puta tjedno kao mono-terapija. Ako se primjenjuje intravenski, često izaziva neugodne infuzijske reakcije. Osim toga, dovodi do teške T-stanične imunodefi cijencije sa sklonošću in-fekcijama, posebno CMVom i Pneumocystis ierove-cii. Mogu se javiti i teška granulocitopenija ili trom-bocitopenija. Zbog toga je pri upotrebi alemtuzumaba potrebno pažljivo pratiti bolesnika i davati lijekove za prevenciju infekcija.

Rituksimab i alemtuzumab su nekonjugirana pro-tutijela. U kliničkim ispitivanjima su i protutijela na koje je vezan lijek, obično citostatik (konjugirana protutijela).

Interferon alfa se godinama koristio u liječenju in-dolentnih limfoma. Obzirom da mu je učinkovitost dvojbena i da ima dosta nuspojava, nakon pojave ri-tuksimaba se praktički više ne koristi.

Intenzivno liječenje i transplantacijaIntenzivna kemoradioterapija i transplantaci-

ja autolognih matičnih krvotvornih stanica (ATKS) se rutinski koriste u liječenju nekih limfocitnih tu-mora (slika). Transplantacija alogeničnih matič-nih krvo tvornih stanica (AloTKS) se koristi rjeđe i indika cije nisu tako dobro defi nirane.

TABLICA 3 Međunarodni prognostički indeks (IPI)

Dob > 60 g. Broj bodova

Opće stanje > 1 Niski rizik 0-1

LDH povišen Niski srednji rizik 2

Stadij > 2 Visoki srednji rizik 3

Broj zahvaćenih ekstranodalnih organa > 1 Visoki rizik 4-5

Svaki faktor nosi 1 bod.

IPI prilagođen dobi, za isključivo mlađe ili isključivo starije od 60 godina (aaIPI) Broj bodova

Opće stanje > 1 Niski rizik 0

LDH povišen Srednji rizik 1

Stadij > 2 Visoki rizik 2-3

Svaki faktor nosi 1 bod.

Opće stanje (ECOG skala):0 - normalno obavlja sve poslove1 - obavlja sve poslove uz dodatni napor2 - manje od pola vremena dok je budan provodi ležeći3 - više od pola vremena dok je budan provodi ležeći4 - vezan za krevet

TABLICA 2 Cotswoldska modifi kacija Ann Arborske klasifi kacije proširenosti limfoma

Stadij

IZahvaćeni limfni čvorovi jedne limfne regije ili jedan ekstralimfatički organ.

II

Zahvaćeno više regija limfnih čvorova s jedne strane dijafragme ili primarno ili per continuitatem zahvaćen ekstralimfatički organ i limfni čvorovi s jedne strane dijafragme.

III Kao II samo s obje strane dijafragme.

IV Difuzno zahvaćanje ekstralimfatičkih organa.

Sufi ksi

A Bez B simptoma

B Prisutan barem jedan B simptom (vidi tekst)

EZahvaćen ekstralimfatički organ (u stadijima I-III)

S Zahvaćena slezena

Terapija agresivnih limfoma – 2. linija

DHAP ciklus se ponavlja svaka 2 (uz G-CSF) do 4 tjedna

deksametazon 40 mg iv ili per os 1. do 4. dan

citarabin 2x2 g/m2 iv 2. dan

cisplatina 100 mg/m2 iv 1. dan

ESHAP ciklus se ponavlja svaka 3 do 4 tjedna

etopozid 40 mg/m2 iv 1. do 4. dan

cisplatina 25 mg/m2iv 1. do 4. dan

citarabin 2 g/m2 iv 5. dan

metilprednizolon 250-500 mg iv 1. do 5. dan

IMVP ciklus se ponavlja svaka 3 do 4 tjedna

ifosfamid 1 g/m2 iv 1. do 5. dan

uromiteksan 250 mg/m2 iv prije, 4 i 8 h nakon ifosfamida

1. do 5. dan

metotreksat 30 mg/m2 iv 3. i 10. dan


ICE ciklus se ponavlja svaka 2 (uz G-CSF) do 4 tjedna

ifosfamid 5 g/m2 u infuziji kroz 24 h 2. dan

uromiteksan 5 g/m2 u infuziji kroz 24 h 2. dan

karboplatina AUC 5 (maksimalno 800 mg) iv

2. dan


MIME ciklus se ponavlja svaka 4 tjedna

ifosfamid 1,5 g/m2 iv 1. do 3. dan

mitoksantron 8 mg/m2 iv 1. dan


miniBEAM obično se daje jedan ciklus

karmustin 60 mg/m2 iv 1. dan


citarabin 2x100 mg/m2 iv 2. do 5. dan

melfalan 30 mg/m2 iv 6. dan

BEAM mijeloablativna terapija za kondicioniranje za ATKS

karmustin 300 mg/m2 iv -6. dan

etopozid 200 mg/m2 iv -5. do -2. dan

citarabin 2x200 mg/m2 iv -5. do -2. dan

melfalan 140 mg/m2 iv -1. dan

reinfuzija matičnih krvotvornih stanica 0. dan

BEAC mijeloablativna terapija za kondicioniranje za ATKS

karmustin 300 mg/m2 iv -7. dan

etopozid 200 mg/m2 iv -6. do -3. dan

citarabin 2x200 mg/m2 iv -6. do -3. dan

ciklofosfamid 1000 mg/m2 iv --6. do -3. dan

reinfuzija matičnih krvotvornih stanica 0. dan

CCEP palijativna peroralna terapija, ciklus se ponavlja svaka 4 tjedna

lomustin 80 mg/m2 po 1. dan

etopozid 100 mg/m2 po 1. do 7. dan

klorambucil 4 mg po 1. do 7. dan

prednizona 50 mg/m2 po 1. do 7. ili 14. dan

Napomena: Rituksimab (375 mg/m2) se može dodati svakom od navedenih kemoterapijskih protokola, a prednizon ili metilprednizolon zamijeniti drugim glukokortikoidom u ekvivalentnoj dozi.

NK stanični lifmomi

AspaMetDex ciklus se ponavlja svaka 3 tjedna

metotreksat 3 g/m2 u infuziji kroz 3 h 1. dan

asparaginaza 6000 j/m2 iv ili im 2, 4, 6. i 8. dan

deksametazon 40 mg iv ili po 1. do 4. dan

folinska kiselina

VIDAL ciklus se ponavlja svakih 5 tjedana


ifosfamid 1200 mg/m2 iv 1. do 3. dan

deksametazon 40 mg 1. do 3. dan

asparaginaza 4000 j/m2 iv ili im 8, 10, 12, 14, 16, 18. i 20. dan


TABLICA 4 Najčešće korišteni kemoterapijski protokoli

Terapija indolentnih limfoma

Visoke doze klorambucila

klorambucil 8-10 mg/m2 per os dnevno kontinuirano

Standardne doze klorambucila

klorambucil 0,1 mg/kg per os dnevno kontinuirano

Male doze klorambucila

klorambucil 4 mg dva puta tjedno kontinuirano

Napomena: u sva tri protokola se klorambucil može kombinirati s glukokortikoidima u uobičajenoj dozi (prednizon 40 mg/m2)

Paul Ehrlich protokol – ciklus se ponavlja svaka 3 do 4 tjedna

klorambucil 10 mg/m2 per os 1. do 7. dan

prednizon 40 mg/m2 ili 100 mg per os 1. do 7. dan

COP (CVP) ciklus se ponavlja svaka 3 tjedna

ciklofosfamid 750 mg/m2 iv 1. dan

vinkristin 1,4 mg/m2 iv (maksimalno 2 mg)

1. dan

prednizon 40 mg/m2 ili 100 mg per os ili iv

1. do 4. dan

Fludarabin 25 mg/m2 iv 1. do 5. dan

+- prednizon 40 mg/m2 ili 100 mg per os ili iv

1. do 5. dan

Ciklus se ponavlja svaka 3 do 4 tjedna.

FC ciklus se ponavlja svaka 3 do 4 tjedna

fl udarabin 25 mg/m2 iv 1. do 3. dan


FND ciklus se ponavlja svaka 4 tjedna

fl udarabin 25 mg/m2 iv 1. do 3. dan


deksametazon 20 mg iv ili per os 1. do 5. dan

Bendamustin 90-120 mg/m2 iv 1. i 2. dan

Ciklus se ponavlja svaka 3 do 4 tjedna

Kladribin 0,01 mg/kg iv 1.-7. dan

0,14 mg/kg sc 1.-5. dan

Terapija agresivnih limfoma – 1. linija

CHOP ciklus se ponavlja svaka 2 (uz G-CSF) ili 3 tjedna


doksorubicin 50 mg/m2 iv 1. dan


1. dan

prednizon 40 mg/m2 iv ili 100 mg per os ili iv

1. do 5. dan

CHEOP ciklus se ponavlja svaka 2 (uz G-CSF) ili 3 tjedna


doksorubicin 50 mg/m2 iv 1. dan

etopozid 100 mg/ m2 iv 1. do 3. dan


1. dan


1. do 5. dan

CEOP ciklus se ponavlja svaka 3 tjedna


etopozid 50 mg/ m2 iv ili 100 mg/ m2 iv 1. do 3. dan


1. dan


1. do 5. dan

CNOP ciklus se ponavlja svaka 3 tjedna




1. dan


1. do 5. dan

EPOCH ciklus se ponavlja svaka 3 tjedna uz G-CSF od 6. dana

etopozid 50 mg/m2 u kontinuiranoj infuziji 1. do 4. dan

vinkristin 0,4 mg/m2 u kontinuiranoj infuziji

1. do 4. dan

doksorubicin 10 mg/m2 u kontinuiranoj infuziji

1. do 4. dan


prednizon 2x 60 mg/m2 1. do 5. dan

U DA (dose adjusted) inačici se doza etopozida, doksorubicina i ciklofosfamida podiže dok se ne postigne značajna citopenija između ciklusa


dell

Highlight

mg/m

dell

Highlight

per os


Za ATKS je potrebno prikupiti dovoljno bolesni-kovih matičnih krvotvornih stanica. One se najčešće prikupljaju leukaferezama iz krvi nakon (imuno)ke-moterapije koja dovodi do leukopenije i uz stimula-ciju G-CSFom. Kao biljeg matičnih stanica koristi se CD34 antigen. Proizvod leukafereze se čuva smrznut u tekućem dušiku. ATKS se izvodi tako da se bolesni-ku daju visoke doze kemoterapije s ili bez zračenja koje dovode do dugotrajnog oštećenja koštane srži. Taj postupak se zove kondicioniranje. Da bolesnik ne umre od komplikacija pancitopenije, reinfundiraju mu se smrznute matične stanice kojima treba otprili-ke 2-3 tjedna da se umnože, diferenciraju i stvore do-voljno zrelih stanica. Za kondicioniranje bolesnika s limfoidnim tumorima najčešće se koristi BEAM pro-tokol (karmustin, etopozid, citarabin, melfalan). Naj-češće nuspojave ATKS su hematološke, komplikacije pancitopenije, prvenstveno infekcije, i gastroentero-loške. ATKS je učinkovita za konsolidaciju remisije u bolesnika s visokim rizikom relapsa. Nije djelotvorna u bolesnika s rezistentnom bolesti.

Kod AloTKS se bolesniku nakon kondicioniranja

infundiraju krotvorne stanice druge osobe. Kondici-oniranje može biti konvencionalno koje uništava pri-mateljevu hematopoezu i imunološki sustav ili sma-njenog intenziteta koje uništava samo primateljev imunološki sustav. Za prvo se najčešće koristi ciklo-fosfamid i zračenje cijelog tijela ili busulfan i ciklo-fosfamid, a za potonje kombinacije fl udarabina i ci-klofosfamida. AloTKS ima jači protutumorski učinak od ATKS jer imunološke stanice davatelja mogu rea-girati protiv tumorskih stanica (reakcija transplantata protiv primatelja). S druge strane, imunološke stanice davatelja mogu reagirati i na normalne primateljeve stanice pa se može javiti reakcija transplantata pro-tiv primatelja (engleski Graft versus host disease – GVHD) što je glavni uzrok morbiditeta i mortaliteta ove metode liječenja.

RadioimunoterapijaRadioimunoterapija je oblik liječenja u kojem se

koriste monoklonska protutijela na koja je vezan (ko-njugiran) radioizotop. Citotoksični učinak se postiže kombinacijom zračenja i imunoterapije. Registrirana

su dva pripravka, oba usmjerena protiv CD20 antige-na. Na ibritumomab je vezan itrij 70, čisti beta emiter, a na tositumomab jod 131, kombinirani beta i gama emiter. Kako je beta zračenje slabe prodornosti, može se liječenje prvim lijekom provoditi ambulantno, dok se liječenje potonjim, zbog opasnosti od ozračenja osoba u okolini bolesnika, mora provoditi u bolnici. Nema komparativnih studija. Oba lijeka su registrira-na u EU i SAD za liječenje folikularnih limfoma. Na žalost, nakon početnog entuzijazma istraživanja ovih lijekova su zastala, tako da je njihova uloga u liječe-nje limfoma dvojbena.

Procjena odgovora i praćenje

Učestalost i opseg praćenja tijekom liječenja ovi-si o agresivnosti terapije. Uz vrlo agresivno liječe-nje može biti potrebna hospitalizacija i svakodnev-na kontrola, a uz CHOP i manje agresivne terapijske pristupe, je dosta bolesnika pregledati i laboratorijske parametre kontrolirati samo neposredno pred primje-nu kemoterapije. U starijih bolesnika i onih s granič-nom srčanom funkcijom, koji primaju potencijalno kardiotoksičnu kemoterapiju, uputno je kontrolirati ejekcijsku frakciju lijeve klijetke svakih 2-3 ciklusa.

Procjena odgovora na liječenje provodi se na teme-lju kriterija međunarodne radne skupine često prema prvom autoru zvanih “Chesonovi kriteriji” (tablica 5). Nakon nekoliko ciklusa terapije se obično provodi intermedijarna procjena odgovorom CTom bez PETa. Pri tom se mogu ponoviti i druge pretrage koje su pri-je početka liječenja korištene za procjenu proširenosti bolesti, a bile su pozitivne (npr. biopsija koštane srži, kolonoskopija i sl). Povoljnim odgovorom smatra se postizanje barem parcijalne remisije. Nakon završe-nog liječenja provodi se završna procjena koja oba-vezno uključuje kliničku i laboratorijsku obradu, CT te biopsiju kosti ili drug pretrage koje su bile pozi-tivne pri zadnjoj evaluaciji. PET bi svakako trebalo ponoviti u bolesnika s B velikostaničnim limfomom ili Hodgkinovim limfomom i rezidualnim čvorovima.

Uloga redovitih kontrola nakon postizanja remisije je dvojbena, nema dokaza da utječe na ishod, no daje sigurnost bolesnicima i omogućuje liječnicima praće-nje rezultata liječenja pa se obično rutinski provodi. Obično se bolesnike kontrolira klinički i ev. labora-torijski svakih 3-4 mjeseca prve 3 godine, svakih 6 mjeseci 4. i 5. godine te jednom godišnje nakon toga. CT i PET kontrole u asimptomatskih bolesnika doka-

TABLICA 5 Kriteriji procjene odgovora na liječenje

KOMPLETNA REMISIJA (KR) trebaju biti ispunjeni sva 3 kriterija

1. Nema kliničkih niti laboratorijskih znakova bolesti. Jetra i slezena se ne pipaju.2. CT: Limfni čvorovi koji su prije liječenja u najvećem promjeru bili > 1,5 cm su ≤ 1,5 cm. Manja dimenzija čvorova zahvaćenih bolešću koji su prije liječenja bili 1,1x1,1 - 1,5x1,5 cm je ≤ 1,0 cm. Fokalne promjene u jetri i slezeni, ako ih je bilo, su nestale. ili PET: B-LCL, HL ili FL ili su prije početka liječenja sva sijela bolesti vidljiva na CTu bila PET+: nema patološkog nakupljanja (bez obzira na veličinu rezidualne mase). U suprotnom: nema patološkog nakupljanja i ispunjeni su CT kriteriji za KR. 3. Koštana srž je bez histoloških i citoloških znakova infi ltracije tumorom.

NEPOTVRĐENA KOMPLETNA REMISIJA (nKR)Kao KR osim što se CTom nalaze čvorovi > 1,5 cm, ali za ≥ 75% manji od inicijalnih. Ova kategorija odgovora ne postoji ako se za procjenu odgovora koristi PET.

PARCIJALNA REMISIJA (PR) trebaju biti ispunjena sva 4 kriterija1. Regresija veličine čvorova za > 50%.2. Regresija veličine fokalnih promjena u jetri, slezeni i drugim organima za > 50%.3. Nema novih sijela limfoma.4. Nisu ispunjeni kriteriji za KR niti nKR.

STABILNA BOLEST (SB)Nisu ispunjeni kriteriji ni za KR, nKR ili PR, niti za PB.

PROGRESIVNA BOLEST (PB) Dovoljan je jedan kriterij1. Novo sijelo limfoma.2. Povećanje bilo kojeg čvora ili fokalne promjene za > 50% u odnosu na najmanju izmjerenu vrijednost s tim da obje dimenzije čvora moraju biti > 1,5 cm.Čvorovi, odnosno fokalne promjene moraju biti PET+ ako se radi o B-LCL, HL ili FL ili su prije početka liječenja bile PET+.

Hodgkinov limfom

ABVD ciklus se ponavlja svaka 4 tjedna

doksorubicin 25 mg/m2 iv 1. i 15. dan

bleomicin 10 mg/m2 im ili iv 1. i 15. dan

vinblastin 6 mg/m2 iv 1. i 15. dan

dakarbazin 375 mg/m2 iv 1. i 15. dan

COPP ciklus se ponavlja svaka 4 tjedna

ciklofosfamid 600 mg/m2 iv 1. i 8. dan

vinkristin 1,4 mg/m2 iv (maksimalno 2 mg) 1. i 8. dan

prokarbazin 100 mg/m2 po 1. do 14. dan

prednizon 40 mg/m2 po 1. do 14. dan

Primarni limfom SŽS-a

Visoke doze metotreksata i citarabina ciklus se ponavlja svaka 3 tjedna

metotreksat 3,5 g/m2 u infuziji kroz 4 h 1. dan

citarabin 2x2 g/ m2 u infuziji kroz 2 h 2. i 3. dan

folinska kiselina

Visoke doze metotreksata ciklus se ponavlja svaka 2 tjedna

metotreksat 4 g/m2 u infuziji kroz 4 h 1. dan

folinska kiselina

BEACOPP eskalirani standardni ciklus se ponavlja svaka 3 tjedna

etopozid 200 100 mg/m2 iv 1. do 3. dan

ciklofosfamid 1250 650 mg/m2 iv 1. dan

doksorubicin 35 25 mg/m2 iv 1. dan

prokarbazin 100 mg/m2 po 1. do 7. dan

prednizon 40 mg/m2 po 1. do 14. dan

bleomicin 10 mg/m2 iv ili im 8. dan

vinkristin 1,4 mg/m2 iv (max. 2 mg) 8. dan

G-CSF 5 ug/kg sc 4. do 7. dan


dell

Sticky Note

U tablicu za eskalirani dodati iste doze prokarbazina, prednizona, bleomicina i vinkristina kao za standardni

Liječenje se provodi sa 6-8 ciklusa imunokemote-rapije sa ciljem postizanja kompletne ili parcijalne re-misije. Oko 90% bolesnika povoljno reagira na uvod-nu terapiju, prosječno trajanje remisije nakon R-CV-Pa je oko 18 mjeseci, a nakon R-CHOP 24 mjeseca. Terapija održavanja rituksimabom u trajanju od dvije godine produžuje trajanje remisije za oko 2 godine, no za sada nema dokaza da utječe i na preživljavanje. Toksičnost terapije održavanja je minimalna i svodi se na nešto češće respiratorne infekcije (zbog hipo-gamaglobulinemije) koje nisu opasne po život. Re-gistrirana shema je 375 mg/m2 svaka 2 mjeseca, ali nema dokaza da je češća primjena učinkovitija od one svaka 3 mjeseca, registrirane za bolesnike u 2. ili ka-snijim remisijama.

Nakon postizanja remisije FL redovito ulazi u re-laps pa velik broj bolesnika treba 2. i kasnije linije liječenja. Rituksimab sigurno treba dati ponovno ako je od zadnje primjene do relapsa prošlo više od 6 mje-seci, a vjerojatno i ako je prošlo manje vremena. Bo-lesnici, koji su liječeni R-CVPom i imaju dobru sisto-ličku funkciju miokarda, mogu u 2. liniji dobiti R-C-HOP. Za one koji su inicijalno liječeni R-CHOPom, donedavno su najučinkovitije bile kombinacije koje sadrže fl udarabin. Nema komparativnih studija izme-đu različitih fl udarabinskih kombinacija, kod nas je najpopularnija FND. Kao i u 1. liniji, i ovdje bi ben-damustin mogao biti lijek izbora, jedino što se čini da bolesnici, koji su prvo liječeni bendamustinom pa za-tim fl udarabinom ili obratno, imaju teže hematološke nuspojave i rjeđe uspiju prikupiti matične krvotvorne stanice za ATKS. U starijih bolesnika i kasnijim li-nijama liječenja može se, ako je od zadnje imunoke-moterapije prošlo više od 18-24 mjeseci, ponoviti isti protokol (osim CHOPa zbog kumulativne kardiotok-sičnosti antraciklina).

Autotransplantacija u 2. ili 3. remisiji produžuje trajanje remisije, a izgleda i preživljavanje pa je treba primijeniti u mladih osoba u kompletnoj remisiji (ili u parcijalnoj remisiji bez infi ltracije koštane srži). Te-rapija održavanja rituksimabom kroz 2 godine, u istoj dozi kao i nakon 1. linije, ali svaka 3 mjeseca, produ-žuje trajanje remisije, a najvjerojatnije i preživljava-nje uz minimalnu toksičnost kao i u 1. remisiji.

Transplantacija alogeničnih matičnih krvotvornih stanica je vjerojatno jedina terapijska metoda kojom se može izliječiti proširena bolest, na žalost po cijenu visoke smrtnosti i značajnih nuspojava liječenja. Sto-ga je u pravilu rezervirana za mlade osobe s bolešću koja ne reagira dobro na uobičajene metode liječenja. Alternativna metoda liječenja ovakvih bolesnika je radioimunoterapija.

Među nove, ciljane lijekove koji su učinkoviti u FL spadaju bortezomib, lenalidomid i inhibitori mTOR puta (temsirolimus i everolimus). Točno mjesto i ulo-ga ovih lijekova u liječenju indolentnih limfoma još nije defi nirana.

FL su radiosenzitivni, no, kako su obično prošireni, uloga zračenja nije velika. Randomizirana studija je pokazala da se već s 20 Gy postiže maksimalni terapij-ski učinak. Nekoliko istraživanja faze II je pokazalo da se odličan učinak može postići i tzv. 2x2 shemom, primjenom dvije doze zračenja od po 2 Gy s razma-kom od 48 h. Bolesnike s lokaliziranim indolentnim limfomom u 1. stadiju može se izliječiti zračenjem za-hvaćenog polja u više od 65% slučajeva, a u 2. stadiju u 50%. Nema dokaza da dodatak kemoterapije prije ili poslije zračenja smanjuje učestalost relapsa.

Poseban problem u liječenju bolesnika s FL i dru-gim indolentnim limfomima predstavljaju autoimune citopenije, najčešće autoimuna hemolitička anemija s toplim autoprotutijelima. One obično dobro reagi-raju na glukokortikoide. Splenektomija pomaže kod rezistentne autoimune hemolitičke anemije ili imuno-trombocitopenije.

Bolesnici s FL nerijetko imaju povećanu učestalost infekcija. U bolesnika s češćim ozbiljnim infekcijama može se učestalost ovih komplikacija smanjiti redo-vitom primjenom intravenskih imunoglobulina. Uo-bičajena doza je 0,5 g /kg tjelesne težine bolesnika svakih 3-4 tjedna. Nema kontraindikacija za primje-nu inaktiviranih vakcina. Naprotiv, preporuča se re-dovito cijepljenje protiv gripe, po mogućnosti dvo-strukom dozom cjepiva.

U oko 10% bolesnika s dugogodišnjim FL javlja se transformacija u agresivni B velikostanični lim-fom. Bolesnici s transformacijom imaju lošu progno-zu, najbolji rezultati se postižu agresivnim liječenjem sličnom onom za B velikostanični NHL i ATKS. Na-žalost, obzirom da je većina bolesnika starije životne dobi, takvo liječenje često nije moguće provesti. Čini se da primjena kemoterapije koja sadrži antracikline (CHOP i slično) smanjuje rizik transformacije FL.

Limfom malih limfocita / kronična limfocitna leukemija (SLL / KLL)Tumor je građen od malih, naizgled zrelih limfo-

cita koji izražavaju biljege B stanica (CD19, CD20 i CD79a), CD5 i CD23. Osim njih se mogu naći i ati-pične nešto veće tumorske stanice, tzv. prolimfociti. SLL i KLL su prema suvremenim shvaćanjima ista bolest, no u KLL se u krvi nalazi > 5x109/l tumor-skih stanica. Stanje, u kojem se u krvi nalaze stanice ovakvog fenotipa, bez znakova tumorskog bujanja,


zano nisu korisne pa ih ne treba raditi izvan kliničkih istraživanja.

Bolesnici liječeni zbog limfoma imaju povećan ri-zik pojave drugih tumora i bolesti srca pa im treba preporučiti redovite preglede dojki (obično mamo-grafi je) najkasnije 8 godina nakon početka liječenja, izbjegavanje i agresivno liječenje kardijalnih faktora rizika i izbjegavanje pušenja. Onima kojima je zračen vrat, treba svake 2 godine kontrolirati TSH. Smatra se da nema zapreka za trudnoću ako je od kraja liječenja prošlo više od 2 godine. Trudnoće treba nadzirati kao rizične, ali > 90% njih završi uredno.

SPECIJALNI DIO

Tumori B stanica

Indolentni limfomi Folikularni limfom (FL)Tumor je građen od malih i velikih, zarezanih i ne-

zarezanih limfatičkih stanica, centrocita i centrobla-sta koji izražavaju biljege B stanica: CD19, CD20 i CD79b te BCL2 i CD10. CD5 i CD43 su negativ-ni. Tumorsko tkivo često stvara folikule oponašajući normalnu građu limfnog čvora. U većini slučajeva se nalazi translokacija t(14;18)(q32;q21) koja dovodi do povećane ekspresije antiapoptotičkog proteina BCL2.

Histološki se tumor stupnjuje prema broju velikih stanica-centroblasta i načinu rasta. Kod FL 1. stup-nja se u vidnom polju pod velikim povećanjem nalazi 0-5 centroblasta, kod 2. stupnja 6-15, a kod 3. stup-nja preko 15. FL 3.a stupnja je građen od centrocita i centroblasta, a 3.b stupnja samo od centroblasta. Sve više autora izdvaja tumor 3b stupnja iz FL i svrstava ga u agresivne B velikostanične limfome. Prema vrsti rasta se FL dijele na one pretežno folikularnog, mije-šanog (folikularnog i difuznog) te minimalno foliku-larnog (difuznog) rasta. Za sada nema dokaza da ova podjela ima utjecaja na prognozu.

FL je najčešći indolentni limfom. Na njega u zapad-noj i sjevernoj Europi, SAD i Kanadi otpada oko 30% svih NHL. U našim krajevima i srednjoj Europi su ne-što rjeđi, oko 20%, dok su na dalekom istoku razmjer-no rijetki. Medijan pojavnosti je u 7. desetljeću, nema spolne predilekcije. Spada u limfome dobre progno-ze, petogodišnje preživljenje je preko 70%, prosječno preživljavanje je oko 11 godina. U oko 1/3 bolesnika s FL 1. stupnja povećani limfni čvorovi privremeno spontano regrediraju. Obzirom da je u većine bolesni-ka IPI nizak, za određivanje prognoze je napravljen poseban prognostički indeks, FLIPI (folicular lymp-homa international prognostic index) (tablica 6).

Započinjanje terapije odmah nakon postavljanja dijagnoze ne poboljšava preživljavanje. Oko 15% bo-lesnika umre od drugih bolesti bez da im ikada zatre-ba liječenje. Indikacije za početak liječenja su simp-tomi uzrokovani bolešću, velika tumorska masa (pro-mjer najvećeg čvora preko 5-10 cm), brz porast tu-morske mase (vrijeme podvostručenja manje od 12 mjeseci) i supresija hematopoeze ili imunopoeze.

Rituksimab u kombinaciji s bilo kojim oblikom ke-moterapijom dovodi do poboljšanja odgovora, produ-ženja trajanja remisije, ali i sveukupnog preživljava-nja za otprilike 2,5% godišnje pa je ovaj lijek standar-dni dio terapije FL. Rituksimab se može koristiti i kao monoterapija, s nešto slabijim odgovorom na liječe-nje i trajanjem remisije, nego ako ga se kombinira s kemoterapijom.

Nema konsenzusa o prvoj liniji kemoterapije. FL je kemosenzitivna bolest koja dobro reagira na niz pro-tokola (tablica 4) koji se razlikuju po intenzivnosti i vrsti nuspojava, odgovoru i trajanju remisije, ali ne i po utjecaju na preživljavanje. Najblaži su kombina-cija klorambucila i steroida, odnosno CVP (ili COP). Ovi protokoli rijetko izazivaju značajnu citopeniju, slabo su emetogeni i pogodni i za starije bolesnike. CHOP je agresivniji, uzrokuje dužu citopeniju, alope-ciju, a može biti i kardiotoksičan. U Velikoj Britani-ji, Nizozemskoj, Kanadi i Skandinaviji uobičajeno je sve bolesnike u prvoj liniji liječiti blažom kemotera-pijom, dok se u Njemačkoj, Francuskoj i južnoj Euro-pi češće koriste agresivniji protokoli, obično CHOP. Jedan od mogućih kompromisa između učinkovitosti i toksičnosti je koristiti CHOP za mlađe, a CVP za bolesnike starije od 65 godina što je preporuka hr-vatskog konsenzusa. Rasprava o prednostima i ma-nama CVPa i CHOPa u prvoj liniji liječenja bolesni-ka s indolentnim limfomima će možda uskoro postati bespredmetna jer preliminarni rezultati randomizira-nih studija pokazuju da je kombinacija bendamustina i steroida učinkovitija i manje toksična od CHOPa.

TABLICA 6 Međunarodni prognostički indeks za folikularne limfome (FLIPI)

Dob > 60 godina

Stadij > 2

Koncentracija hemoglobina < 120 g/l

Broj zahvaćenih regija > 4

LDH > gornje granice normale

Svaki navedeni parametar vrijedi 1 bod.0-1 niski rizik2 srednji rizik3-5 visoki rizik

dell

Highlight

g/kg


infi ltracije organa ili supresije normalne hematopo-eze, zove se monoklonska B-stanična limfocitoza i vjerojatno predstavlja premalignu fazu bolesti. Cito-genetski se nalaze trisomija 12, del 13q14, del 11q22-23 ili del 17p.

Leukemijski oblik bolesti je češći. KLL je najčešća leukemija bijele rase. U crnaca je rjeđa, a u Azijata rijetka. Na SLL otpada oko 7% svih NHL. Obično se javlja u starijih osoba, nešto češće muškaraca.

SLL se prezentira na isti način kao i druge vrste indolentnih limfoma. KLL se najčešće prezentira kao asimptomatska limfocitoza. To je najčešći uzrok lim-focitoze u našim krajevima. Simptomi koji dovode bolesnika liječniku mogu biti posljedica infekcija, autoimune hemolitičke anemije, rjeđe imunotrombo-citopenije ili tumorskog povećanja limfnih čvorova ili slezene.

Leukemijski oblik bolesti se klasifi cira drugačije od limfomskog. U upotrebi je nekoliko klasifi kaci-ja: Raijeva, Binetova i TTM klasifi kacija (tablica 7). Petogodišnje preživljavanje bolesnika sa SLL/KLL je oko 70%, a prosječno 8-9 godina. Bolesnici u Rai stadiju 0 ili Binet A, odnosno oni male i sporo ra-stuće tumorske mase u prosjeku žive preko 10, a oni sa supresijom normalne hematopoeze (Rai 3 i 4, Bi-net C) 3 godine. U nepovoljne prognostičke čimbe-nike spadaju izražaj ZAP70 proteina, promjene 12. i 17. kromosoma, a u povoljne mutiranost varijabilnih dijelova gena za teški lanac Ig, nodularna infi ltracija koštane srži te delecija 13q14.

Kao i u drugim indolentnim NHL, liječenje treba započeti tek kad se za to pojavi potreba. Osim krite-rija zajedničkih svim indolentnim NHL, liječenje se obično započinje u stadiju 3 i 4 po Raiu, B i C po Bi-netu te ako je TTM 9 ili više. Oko 1/3 bolesnika tre-ba liječenje odmah pri dijagnozi, 1/3 kasnije, dok 1/3 bolesnika nikada ne zatreba liječenje KLL.

Najučinkovitija terapija KLL je kombinacija fl uda-rabina, ciklofosfamida i rituksimaba. Na ovu terapiju odgovara oko 90% bolesnika, prosječno trajanje remi-sije je oko 3 godine. Zbog imunološke i hematološke toksičnosti s povećanom sklonošću infekcijama stari-ji bolesnici slabo podnose ovaj protokol. Kod njih se najbolji rezultati postižu kombinacijom klorambucila i rituksimaba. Alternativa za obje skupine bolesnika je kombinacija bendamustina i rituksimaba.

Bolesnike koji uđu u relaps nakon više od 2 godine (za klorambucil) ili 3 godine (za polikemoterapiju), mogu se ponovno liječiti istom terapijskom shemom. Oni čija je remisija nakon klorambucila trajala kraće, mogu se liječiti kombinacijama koje sadrže fl udara-bin i rituksimab. Ponovno, alternativa je kombinacija bendamustina i rituksimaba. KLL s del 17p ne reagira

na ovakvo liječenje. Terapija izbora je alemtuzumab ili ev. pulsne doze metilprednizolona u kombinaciji s rituksimabom. Ove terapijske opcije se mogu koristiti i u ostalih bolesnika u kasnijim fazama bolesti.

Uloga ATKS je dvojbena. Randomizirane studije pokazuju da se s ATKS u remisiji postiže duža remi-sija, ali bez učinka na preživljavanje. Za razliku od ostalih vrsta limfoma, aloTKS ima veću ulogu od ATKS. Mlađe bolesnike liječene u 1. liniji FCRom s brzo progresivnom bolesti treba alotransplantirati u 2. remisiji, a one s del 17p i ranije.

Nije jasno treba li SLL liječiti kao ostale indolen-tne limfome ili kao KLL. Većina centara se odlučuje za prvu mogućnost.

Autoimune citopenije i hipogamaglobulinemija su češće nego u FL, a treba ih prevenirati i liječiti kao i kod ostalih indolentnih NHL. Transformacija u veli-kostanični limfom (Richerov sindrom) je rjeđa nego u FL, ali joj je prognoza vrlo loša. Mlađe bolesnike ima smisla pokušati uvesti u remisiju intenzivnom imuno-kemoterapijom i transplantirati.

Limfoplazmocitoidni limfom (LPL)Tumor je građen od stanica koje mogu izgledati

kao mali B limfociti ili limfoplazmocitoidne stanice, a mogu se naći i plazma stanice. Tumorske stanice izražavaju B stanične antigene te površinski IgM, rje-đe IgG ili IgA. CD5, CD10 i CD23 su obično negativ-ni. U oko 50% bolesnika nalazi se t(9;14)(p13;q23) i mutacije PAX-5 gena.

Bolest nije česta, na nju otpada oko 1% svih NHL, a javlja se u starijoj životnoj dobi i prati je Walden-stroemova makroglobulinemija. Tumorske stanice luče monoklonski IgM. Visoke koncentracije IgM > 10 g/l, mogu izazvati smetnje mikrocirkulacije, tzv. hiperviskozni sindrom. Česte su i paraneoplastičke neuropatije.

Liječenje LPL je slično onom ostalih indolentnih nodalnih NHL. U slučaju izraženog hiperviskoznog ili paraneoplastičkog sindroma, može se monoklon-ski IgM brzo i učinkovito ukloniti plazmaferezom. Prognoza je ista kao za NMZL ili SLL/KLL, petogo-dišnje preživljavanje je oko 70%, a prosječno preživ-ljavanje 8-9 godina.

Nodalni limfom marginalne zone (NMZL)Tumor je građen od malih do srednje velikih sta-

nica koje mogu izgledati kao mali limfociti, centro-citi ili imati monocitoidni izgled. Stanice izražavaju biljege B loze dok su CD5, CD10 i CD23 negativni.

Na NMZL u zapadnoj Europi otpada oko 3% svih NHL, a u srednjoj Europi i kod nas oko 10%. Kli-nička prezentacija je slična onoj FL. Nema kliničkih studija provedenih posebno u ovoj bolesti, no pristup i liječenje je isto kao za FL. Ishod je nešto lošiji s pro-sječnim preživljavanjem od oko 8-9 godina.

Ekstranodalni limfom marginalne zone (EMZL)EMZL ili MALTomi (MALT=mucosa associated

lymphoid tissue) su tumori limfatičnih stanica koji nastaju u nelimfatičkim organima nakon duže stimu-lacije antigenom. Tumorske stanice imaju morfološke i imunološke značajke kao u NMZL. Pri dijagnozi su obično lokalizirani, rijetko dolazi do sustavnog šire-nja. U oko 60% slučajeva se nalazi trisomija 3. kro-mosoma, a u 25-50% t(11;18)(q21;q21). Najčešći su želučani MALTomi koji nastaju uslijed dugotrajne in-fekcije H. pylori. Bolest, ako nije proširena izvan že-luca, većinom regredira nakon eradikacije H. pylori infekcije i bez citostatskog liječenja. Jedna od češćih lokalizacija ovog tumora su i adneksa oka. Neka istra-živanja ukazuju da su ekstranodalni MZL adneksa oka uzrokovani trajnom klamidijalnom infekcijom i da eradikacija ove infekcije može dovesti do regresije tumora. Ekstranodalni MZL čine oko 6% svih NHL. Imaju dobru prognozu, petogodišnje preživljavanje je oko 85%, rijetko koji bolesnik umre od limfoma tako da agresivno liječenje skoro nikada nije indicirano.

Splenički limfom marginalne zone (SMZL)SMZL je primarni limfom slezene. Limfomske

stanice izražavaju panB biljege, na membrani mogu

imati produljke pa se bolest može zamijeniti s leuke-mijom vlasastih stanica (HCL). No TRAP (vidi odje-ljak o HCL) je u stanicama negativan kao i biljezi vlasastih stanica (CD103 i FMC7). U oko 40% slu-čajeva se nalaze delecije područja 7q21-32. Bolesnici se obično javljaju liječniku zbog povećanja slezene i limfocitoze. Diferencijalno-dijagnostički u obzir do-lazi i KLL, no stanice SMZL ne izražavaju CD5 niti CD23, limfni čvorovi obično nisu značajnije poveća-ni, a infi ltracija koštane srži nije izrazita.

Bolest je rijetka, vrlo indolentnog toka. Inicijal-na terapija izbora je splenektomija. Iako je bolest pri dijagnozi proširena, nakon splenektomije dolazi do remisije koja traje 5 godina ili duže. Nakon toga se SMZL liječi kao i ostale indolentne limfome. U bole-snika s HBV ili HCV infekcijom opisana je regresija SMZL nakon izliječenja virusnog hepatitisa.

Leukemija vlasastih stanica (triholeukoza, “hairy cell” leukemija) (HCL)Radi se o tumoru B limfocitne loze malih stanica

s obilnom citoplazmom i produljcima koje sliče dla-kama i po kojima je bolest dobila ime. Osim bilje-ga B loze stanice izražavaju CD11c, CD25, FMC7 i CD103 dok su CD5, CD10 i CD23 negativni. U sta-nicama se citokemijski može dokazati kisela fosfata-za koje je rezistentna na inhibiciju tartaratom (tartarat resistentna kisela fosfataza – TRAP). Molekulski se nalazi mutacija raf gena.

Bolest se tipično prezentira pancitopenijom i sple-nomegalijom. Bolesnici su skloni infekcijama, po-sebno plućnoj legionelozi. Vlasaste stanice se ne mo-raju naći u krvi i aspiratu koštane srži tako da je me-toda izbora za dijagnozu bolesti biopsija kosti. Odgo-vor na uobičajenu kemoterapiju nije dobar, no odlični rezultati postižu se novim purinskim analozima: kla-dribinom i pentostatinom. Jednim ciklusom terapije kladribinom u dozi od 0,09 mg/kg dnevno u 24 satnoj infuziji kroz 7 dana postiže se izliječenje u oko 75% bolesnika. Lijek se može dati i u kraćoj infuziji ili supkutano, 0,14 mg/kg dnevno kroz 5 dana. U onih koji ne odgovore na ovakvo liječenje ili brzo uđu u relaps, može se terapija ponoviti uz dodatak rituksi-maba. U bolesnika koji uđu u relaps nakon > 3 godi-ne, može se terapija ponoviti s jednakim ili čak bo-ljim odgovorom, nego prvi put.

Agresivni limfomi B velikostanični limfomi (B-LCL)Nova klasifi kacija SZO prepoznaje nekoliko vrsta

B-LCL od kojih je daleko najčešći nespecifi cirani di-fuzni B velikostanični limfom (DLBCL-NOS). Nešto

TABLICA 7 Klasifi kacije proširenosti KLL

Rai0 - limfocitoza1 - limfadenopatija2 - palpabilna splenomegalija3 – anemija (Hb < 100 g/l) zbog smanjenog stvaranja eritrocita 4 – trombocitopenija < 100 x 109/l zbog smanjenog stvaranja trombocita

BinetA – limfadenopatija u < 4 periferne regijeB – limfadenopatija u > 3 periferne regije C – anemija ili trombocitopenija (Hb < 100 g/l ili Trc < 100 x 109/l)

Ukupna tumorska masa (TTM)TTM = promjer najvećeg limfnog čvora u cm + slezena pod lijevim rebrenim rukom u cm + √(broj limfocita po litri/ 109)TTM < 9 = mala tumorska masaTTM >= 9 = velika tumorska masapodvostručenje tumorske mase = TTM dva puta veći od prethodnog

dell

Highlight

15

dell

Highlight

treba

dell

Sticky Note

TTM 9-15 srednje velika tumorska masa TTM>=15 velika tumorska masa

dell

Highlight


češće se javljaju još B velikostanični limfom bogat T stanicama ili histiocitima (THRBCL) i primarni me-dijastinalni B velikostanični limfom (PMBCL). Na ostale vrste otpada manje od 1% svih NHL. Terapij-ski pristup je za sve ove entitete sličan osim za pri-marni B velikostanični limfom mozga i B velikosta-nični limfom starijih povezan s EBV.

DLBCL je najčešći limfom, na njega otpada 35-40% svih limfoma. Malo je češći u muškaraca, a me-dijan pojave bolesti je oko 60. godine života. Histo-loški se nalaze velike tumorske stanice koje izražava-ju biljege B loze. Analiza genskog izražaja pokazuje da se DLBCL može podijeliti u 2 ili 3 skupine, jed-nu koja ima izražaj sličan stanicama germinativnog centra (GCB) i druga slična aktiviranim B stanica-ma (ABC). Bolesnici s GCB podvrstom imaju bolju prognozu od onih s ABC podvrstom. Kako se anali-za genskog izražaja ne može koristiti u svakodnevnoj kliničkoj praksi, pokušala se ova podjela reproducira-ti imunohistokemijski, no za sada bez uspjeha. Mor-fološki se tumor može podijeliti na centroblastični i imunoblastični tip, prvi ima bolju prognozu. Na ža-lost, reproducibilnost ove podjele među patolozima je slaba tako da se ne koristi rutinski.

PMBCL se od DLBCL razlikuje klinički, bolesnici su obično žene u 3. ili 4. desetljeću života s velikom tumorskom masom u medijastinumu, dok je širenje izvan toraksa rijetko. THRBCL se od DLBCL razli-kuje histološki, klinička prezentacija je slična.

Prognoza B-LCL ovisi o IPIu, izlječenje u slučaje-vima niskog rizika je preko 80%, srednjeg oko 60%, a visokog oko 40%.

CHOP je najšire prihvaćena standardna kemote-rapija novodijagnosticiranih bolesnika s agresivnim limfomima. Dodatak rituksimaba povećava preživ-ljavanje bolesnika s proširenim B-LCL za 10-20%. Randomizirane studije su pokazale da je za mlađe bo-lesnike bez čimbenika rizika dovoljno 6 ciklusa R-C-HOPa u razmaku od 3 tjedna (R-CHOP21). Onima s aaIPI 1 treba 8 R-CHOP21 ciklusa ili 6 ciklusa u razmaku od 2 tjedna (R-CHOP14). Alternative, koje su popularne u pojedinim europskim zemljama poput Francuske, su agresivniji imunokemoterapijski pro-tokoli kao R-ACVBP. Toksičnost ovih protokola je izrazita, većina bolesnika bude hospitalizirana zbog neutropenične vrućice i drugih komplikacija, tako da izvan tih zemalja nisu šire prihvaćene. Malo druga-čiji pristup je upotreba infuzijskog DA-R-EPOCHa, no za primjenu ovog protokola je u većini centara bo-lesnike potrebno hospitalizirati. Nema konsenzusa o optimalnoj terapiji mlađih bolesnika s aaIPI2. Može ih se liječiti s 8 ciklusa R-CHOP 21 ili agresivnije

(R-CHOEP14, R-ACVBP itd.). Vrlo intenzivne tera-pijske sheme s nekoliko ATKS (MegaCHOEP) nisu učinkovitije, ali su puno toksičnije od R-CHOEP14.

Mogućnosti liječenja starijih bolesnika su ograni-čene zbog slabe podnošljivosti intenzivnijih proto-kola pa je R-CHOP najintenzivnija shema koju treba primijeniti u 1. liniji. Onima koji zbog kardijalnih teš-koća ne mogu dobiti antracikline, može se dati R-CE-OP ili infuzijski R-EPOCH. Nešto manje učinkovita alternativa je R-CNOP.

Uloga zračenja u bolesnika s proširenom bolesti liječenih imunokemoterapijom je dvojbena. Rando-mizirane studije nisu pokazale prednost zračenja, no retrospektivne studije i pregledi literature sugeriraju da bolesnici kod kojih su nakon imunokemoterapije ozračena područja ili čvorovi s velikom tumorskom masom imaju bolje ishode. Zračenje, u najmanju ruku PET+ čvorova, je indicirano i u bolesnika koji su na-kon završetka sustavne terapije u parcijalnoj remisiji.

Bolesnike s bolešću u stadiju IA, niskim LDH i do-brim općem stanjem treba liječiti s 3 ciklusa kemo-terapije i zračenjem zahvaćenog polja. Izliječenje se postiže u oko 90% ovakvih bolesnika.

U bolesnika s B-LCL se rijetko javlja infi ltracija središnjeg živčanog sustava (CNS). Čimbenici rizika su: limfom testisa, HIV infekcija, zahvaćanje dojki, paranazalnih sinusa ili lubanje, velika retroperitone-alna masa i zahvaćanje koštane srži. Nema konsen-zusa o tome kod koga i kako provoditi mjere profi -lakse širenja B-LCL u CNS. Najčešće se provodi u prve dvije skupine bolesnika intratekalnim injekcija-ma metotreksata u dozi od 10-15 mg uz imunokemo-terapiju.

Bolesnike, koji uđu u relaps više od godinu dana nakon dijagnoze, treba liječiti rituksimabom i nekim od kemoterapijskih protokola druge linije (tablica 4). Nema dokaza da je jedan bolji od drugih. Oko 50% tih bolesnika će povoljno odgovoriti na drugu liniju terapije. Oni, koji su refraktorni na uvodnu terapiju ili uđu u relaps manje od godinu dana od dijagnoze, imaju vrlo lošu prognozu. Najčešće ih se liječi na isti način kao i one u kasnijem relapsu, no ishod je vrlo loš, manje od 25% odgovori na terapiju. Zato su ovi bolesnici kandidati za eksperimentalne metode lije-čenja.

Bolesnike koji nemaju kontraindikacija za inten-zivno liječenje, a nakon 2-4 ciklusa druge linije tera-pije postignu najmanje parcijalnu remisiju treba au-totransplantirati. Polja, koja nisu bila u kompletnoj remisiji prije transplantacije, može se ozračiti. Ova-kvim pristupom može se izliječiti oko 50% bolesnika u drugoj remisiji.

Alotransplantacija se može pokušati u mlađih bo-lesnika s kemosenzitivnom bolesti u relapsu nakon ATKS koji su dobrog općeg stanja. Otprilike 30% alotransplantiranih bolesnika bude izliječeno.

Limfom plaštenih stanica (mantle cell limfom – MCL)Radi se o tumoru malih do srednje velikih stanica,

centrocita koji obično izražavaju CD5, FMC7, CD43, BCL2 i ciklin-D1, jako su pozitivne na IgM, dok su CD10, CD23 i BCL6 negativni. U većine slučajeva nalazi se t(11;14)(q13;q32) koja dovodi do povećane ekspresije ciklina-D1. Morfološke inačice uključuju plazma staničnu i blastoidnu varijantu.

MCL je bolest starije životne dobi, češća u muška-raca. Na njega otpada oko 6% svih slučajeva NHL. Pri dijagnozi je bolest obično diseminirana u koštanu srž i ekstranodalne organe, nerijetko gastrointestinalni trakt. Odgovor na konvencionalnu kemoterapiju je lo-šiji nego u B-LCL, a bolest, poput indolentnih limfo-ma, ima trajnu sklonost relapsima. Petogodišnje pre-življavanje je oko 40%. Nepovoljni prognostički čim-benici su visok MIPI (Mantle cell international pro-gnostic index): dob, LDH, broj leukocita i opće stanje, > 30-60% tumorskih stanica pozitivnih na Ki67 i bla-stoidna morfologija. Mali broj bolesnika ima indolen-tan tijek. To su obično žene s leukemijskom slikom.

Standardna uvodna terapija u osoba koji su kandi-dati za ATKS je imunokemoterapija koja uključuje ri-tuksimab i visoke doze citarabina. U Europi je to naj-češće R-DHAP, obično alternirajući s R-CHOPom. U SAD je to najčešće R-HyperCVAD. Na ovu terapiju odgovara oko 90% bolesnika. ATKS u 1. remisiji pro-dužuje trajanje remisije, a vjerojatno i preživljavanje. U bolesnika koji nisu kandidati za ATKS, standardna terapija je R-CHOP21. Na nju odgovori oko 75% bo-lesnika. Alternativa R-CHOPu je vjerojatno R-benda-mustin, iako nema komparativnih studija. Nakon po-stizanja remisije, terapija održavanja rituksimabom svaka dva mjeseca povećava preživljavanje netran-splantiranih bolesnika.

Bolesnike u relapsu treba liječiti rituksimabom u kombinaciji s kemoterapijom i/ili ciljanim lijeko-vima. Mogu se pokušati bendamustin, FC, visoke doze citarabina, bortezomib, talidomid, lenalidomid ili temsirolimus. Nema komparativnih studija pa iz-bor ovisi o dostupnosti, podnošljivosti, ranijoj tera-piji i toksičnosti. Mlađe bolesnike dobrog općeg sta-nja s kemosenzitivnom bolesti u relapsu nakon ATKS može se alotransplantirati. Iako se objavljeni rezulta-ti jako razlikuju, vjerojatno bude izliječeno oko 30% alotransplantiranih bolesnika.

Limfomi sive zone, intermedijarni između B velikostaničnog i klasičnog Hodgkinovog limfoma i intermedijarni između B velikostaničnog i Burkittovog limfomaOva dva nova entiteta imaju značajke na temelju

kojih ih nije moguće razvrstati ni u B-LCL niti u Hod-gkinov, odnosno Burkittov limfom. Dijagnoze treba postavljati na temelju pozitivnih, a ne negativnih kri-terija, tj. ovi entiteti ne smiju postati zaklon za nesi-gurne patologe.

Prognoza obaju entiteta je loša, nema konsenzusa o terapiji. Obično ih se pokušava liječiti agresivnim terapijskim shemama.

Primarni B velikostanični limfom CNSaIako se donedavno smatrao vrlo rijetkim, zadnjih

godina se incidencija ove bolesti povećava. Tome si-gurno doprinosi i sve češća upotreba stereotaksijske biopsije za postavljanje histološke dijagnoze fokalnih promjena u CNSu. B-LCL CNSa je češći u osoba s HIV infekcijom, ali se javlja i u inače zdravih oso-ba. Prezentira se neurološkim smetnjama koje ovi-se o lokalizaciji tumora. Dijagnoza se postavlja bi-opsijom, punkcija likvora je često negativna, a zbog povećanog intrakranijalnog tlaka može biti i opasna. Rituksimab i citostatici koji se koriste za liječenje su-stavnih limfoma slabo prolaze krvno-moždanu bari-jeru pa osnovu terapiju čine visoke doze metotreksata i zračenje. U bolesnika razmjerno dobrog općeg sta-nja se najbolji rezultati psotižu kombinacijom visokih doza metotreksata, citarabina i zračenjem mozga. Ta-kvim pristupom se može izliječiti oko 40% bolesnika, obično s manje ili više izraženim kroničnim neurološ-kim nuspojavama. Vrlo stari bolesnici, oni vrlo lošeg općeg stanja i značajno oštećene bubrežne funkcije ne podnose ovakvo liječenje pa se liječe palijativno, samo zračenjem. Uloga drugih citostatika, intratekal-ne kemoterapije, rituksimaba i ATKS je dvojbena.

Vrlo agresivni limfomi Limfoblastični limfom / leukemija (LBL/ALL)LBL je tumor nezrelih (prekursorskih) limfatičnih

stanica, limfoblasta. Najčešće se prezentira kao leu-kemija, ali ima i čisto limfomskih oblika. Bolesnici su obično mlađe životne dobi. Terapija je intenziv-na citostatska. Postoje različite sheme liječenja koje se sve temelje na vinkristinu i steroidima uz doda-tak ciklofosamida, antraciklina, citarabina, etopozida, visokih doza metotreksata i asparaginaze. Čini se da je potonji lijek vrlo učinkovit, no u osoba srednje i starije dobi povezan sa značajnom toksičnošću: koa-gulopatijom, hipoalbuminemijom i oštećenjem jetre.

dell

Highlight

postižu


Terapija je vrlo intenzivna, praćena dugačkom panci-topenijom i značajnim morbiditetom i mortalitetom. Svim bolesnicima treba provoditi profi laksu zahva-ćanja CNSa intratekalnom primjenom kemoterapije. Čini se da je zračenje medijastinuma korisno u bo-lesnika s inicijalno velikim medijastinalnim tumo-rom. Bolesnicima s bcr-abl translokacijom treba uz kemoterapiju dati imatinib. Bolesnike višeg rizika treba alotransplantirati, dok se oni nižeg rizika liječe višegodišnjom terapijom održavanja peroralnim me-totreksatom i merkaptopurinom ev. uz dodatak drugih citostatika i/ili glukokortikoida.

LBL je tumor loše prognoze, izliječenje se postiže u oko 30% bolesnika.

Burkittov limfom / leukemija (BL)BL je tumor građen od jednoličnih srednje velikih

B stanica s bazofi lnom citoplazmom i brojnim mito-zama. Među tumorskim stanicama se nalaze benigni makrofagi koji ih fagocitiraju i daju preparatu izgled zvjezdanog neba. Stanice BL izražavaju membranski IgM, laki Ig lanac, B stanične antigene, CD10 i BCL6. CD5, CD23, TdT i BCL2 su negativni. Proliferacijski indeks (izražaj Ki67) je vrlo visok, 99-100%. Najče-šća citogenetska promjena je t(8;14)(q24;q32), rjeđe se nalaze t(2;8)(q11;q24) ili t(8;22)((q24;q11). Ovim translokacijama se myc gen dovodi u područje djelo-vanja promotora za teški ili lake lance Ig što dovodi do povećane ekspresije MYC proteina koji sprečava zaustavljanje stanica u G0 fazi ciklusa.

BL se javlja kao endemski oblik u ekvatorijalnoj Africi i Novoj Gvineji u djece infi cirane malarijom i EBV, kao sporadični oblik u drugim dijelovima svi-jeta te u imunokompromitiranih bolesnika, obično in-fi ciranih HIV-om. To je bolest dječje i mlađe odrasle dobi, iako se može javiti i u starijih odraslih. Na BL otpada oko 3% slučajeva NHL.

BL je najbrže rastući ljudski tumor. Pri dijagnozi bolest je obično diseminirana, a tumorska masa raste vrlo brzo. Često se nalazi velika retorperitonealna tu-morska masa i ascites, a nerijetko se javlja i zahvaće-nost CNSa.

Terapija izbora je primjena 4-8 ciklusa intenziv-ne kemoterapije temeljene na visokim dozama me-totreksata i rituksimaba uz prevenciju širenja bolesti u CNS intratekalnom aplikacijom citostatika. Kako bi se smanjili metabolički poremećaji uzrokovani li-zom tumora, prije početka prvog ciklusa primjenjuje se tzv. predfaza kojom se postiže smanjenje tumorske mase. Alternativa tome je primjena DA-R-EPOCHa. Ovaj je protokol znatno manje toksičan, a objavljeni rezultati iz jednog centra su odlični, no potrebno ih je

potvrditi prije nego što posve zamijene sadašnju stan-dardnu terapiju. Većina relapsa se javlja unutar godi-nu dana od dijagnoze. Ne postoji standardna druga li-nija liječenja, ATKS nije od koristi. Bolesnike u 2. re-misiji se može pokušati izliječiti alotransplantacijom.

Uz suvremenu terapiju je petogodišnje preživlja-vanje bolesnika s BL oko 80%. Djeca i bolesnici s lo-kaliziranom bolešću imaju bolju, a bolesnici stariji od 50 godina, koji slabo podnose visoke doze metotrek-sata, i oni sa zahvaćenim CNS-om lošiju prognozu.

Tumori T i NK stanica

Indolentni tumori Indolentne T i NK leukemijeIndolentni tumori T i NK stanica osim kožnih su ri-

jetki. U tu skupinu spadaju kronična T leukemije veli-kih granuliranih limfocita (LGL) i slična NK-stanična proliferacija. Kao i kod indolentnih B limfoma, lije-čenje treba započeti tek kad bolest uzrokuje smetnje. Lijekovi izbora su peroralni citostatici ciklofosfamid i metotreksat.

Kožni T-stanični limfomiPostoji više vrsta primarnih kožnih T staničnih lim-

foma, najčešća je Mycosis fungoides (MF). Bolest se prezentira kožnim promjenama, eritemom, makulama ili tumorima. Sustavno širenje bolesti se javlja u ma-nje od 10% bolesnika. Povećanje regionalnih limfnih čvorova nije nužno znak zahvaćenosti tumorom jer se javlja i reaktivna dermatopatska limfadenopatija. Bolesnike s bolešću lokaliziranom na koži se liječi lo-kalnom terapijom, najčešće kombinacijom psoralena i UV zračenja. Mogu se raditi i fotofereze. U bolesni-ka sa sustavnom bolesti mogu se koristiti uobičajene kemoterapijske sheme, no odgovor je lošiji nego u B limfoma. Druge terapijske mogućnosti su alemtuzu-mab, gemcitabin, inhibitori histon-deacetilaze, deni-leukin diftitoks ili sintetski retinoidi. Nema kompara-tivnih studija pa izbor ovisi o dostupnosti, podnošlji-vosti i dosadašnjem liječenju. ATKS nije učinkovita, u mlađih bolesnika s progresivnom bolesti može se pokušati aloTKS, no rezultati i ove metode liječenja se čine lošiji, nego u drugih vrsta limfoma.

Agresivni tumori T periferni limfomi (PTCL)SZO klasifi kacija prepoznaje nekoliko entiteta koji

se razlikuju više po kliničkoj prezentaciji, a manje po morfološkim, odnosno imunološkim značajkama. Histološki se nalazi tumor građen od T ili NK stanica koje obično izražavaju aberantne kombinacije imu-noloških biljega. Ako se radi o T staničnom tumoru,

molekulski se može dokazati klonalnost T-staničnog receptora.

Prognoza PTCL je loša, uz standardno liječenje pe-togodišnje preživljavanje ne prelazi 30%.

- T periferni limfom nespecifi cirani (PTCL-NOS)U ovu skupinu spadaju svi PTCL koji ne ispunja-

vaju kriterije za uključivanje u druge tipove. Tumor-ske stanice su obično CD4 pozitivne i CD8 negativne. Morfologija može biti jako različita, tumor može biti građen od naizgled normalnih T limfocita ili od izra-zito atipičnih stanica.

Na PTCL-NOS otpada oko 6% svih NHL. Pri di-jagnozi je bolest obično diseminirana. Nema konsen-zusa o optimalnom liječenju. Uz CHOP21 je petogo-dišnje preživljavanje < 30% pa se pokušavaju različi-te agresivnije kemoterapijske sheme i ATKS u 1. re-misiji. Izgleda da dodatak etopozida uvodnoj terapiji poboljšava ishod. Kod mladih bolesnika refraktornih na prvu liniju terapije ili u relapsu, treba razmišljati o alotransplantaciji. Novije terapijske opcije su gemci-tabin, pralatreksat i inhibitori histon-deacetilaze.

- Angioimunoblastični limfom (AIL)Tumor je građen od polimorfnog infi ltrata s izra-

ženom proliferacijom endotela venula i folikularnih dendritičkih stanica. Osim, naizgled skoro normal-nih, malih do srednje velikih T stanica u čvorovima se vidi reaktivni infi ltrat građen od B limfocita, eozinofi -la, plazma stanica, histiocita i folikularnih dendritič-kih stanica. Mogu se naći stanice nalik na Reed-Ster-nbergove. Obično ima više CD4 nego CD8 pozitivnih stanica.

Na angioimunoblastični T stanični limfom otpada oko 1% svih NHL. Bolest je pri dijagnozi obično di-seminirana, s izraženim sustavnim simptomima, bo-lesnici su imunodefi cijentni što otežava terapiju. Ti-jek bolesti je agresivan, pristup liječenju kao i u nes-pecifi ciranom PTCL, a prognoza nešto bolja.

- Ekstranodalni nosni tipRadi se o primarnom ekstranodalnom tumoru me-

dijane linije, najčešće nosne šupljine. Tumor je obič-no građen od NK, rjeđe T stanica i EBV je pozitivan. Raste angiocentrično s dosta nekroze i vaskularne de-strukcije. Bolest je češća u Aziji i Latinskoj Americi. Bolesnici obično imaju izražene sustavne simptome. Bolest je agresivnog tijeka, slabo reagira na uobiča-jeno liječenje. Prognoza je bila vrlo loša, no u zadnje vrijeme se pojavljuju izvješća o uspješnom liječenju protokolima koji se temelje na asparaginazi. Obratno nego u drugih vrsta limfoma, čini se da je lokaliziranu

bolest najbolje prvo ozračiti sa 40 Gy uz konkomitan-tnu primjenu cisplatine, a potom dati sustavnu terapi-ju. Izgleda da su najučinkovitiji kemoterapijski proto-koli temeljeni na dugotrajnoj primjeni asparaginaze, uz dodatak etopozida, ifosfamida i deksametazona ili visokih doza metotreksata i deksametazona.

- Enteropatski tipTumor intraepitelnih T limfocita, obično veli-

kih, koji izražavaju CD3, CD7, CD103 i djelomično CD30. CD4 i CD5 su negativni, CD8 i CD56 mogu biti pozitivni ili negativni. Obično nastaje u crijevi-ma, a češće se javlja u bolesnika sa celijakijom. Bo-lest se obično prezentira abdominalnim tegobama, nerijetko perforacijom. Zbog enteropatije javlja se malapsorpcija. Bolest je agresivnog tijeka, slabo re-agira na standardno liječenje, a čini se bolje na agre-sivnu kemoterapiju.

- Hepatosplenički tipTumor građen od CD4, CD8 i CD5 negativnih T

stanica, obično s γδ tipom receptora. Bolest se pre-zentira sustavnim simptomima, hepatosplenomegali-jom, infi ltracijom koštane srži, leukocitozom, anemi-jom i trombocitopenijom. Limfni čvorovi obično nisu povećani. Klinički tijek je izrazito agresivan. Neki bolesnici isprva odgovore na kemoterapiju, no u lite-raturi je opisan vrlo mali broj izliječenih i to su listom alotransplantirani bolesnici. Medijan preživljavanja je manji od dvije godine.

Anaplastični velikostanični limfom (ALCL)ALCL je T ili NK-stanični CD30+ tumor građen

od velikih stanica s obilnom citoplazmom i nepravil-nim, često potkovastim jezgrama. Nova klasifi kacija SZO razlikuje inačicu s i bez izražaja ALK proteina. Prva je bolje prognoze, a u tumorskim stanicama se obično nalazi t(2;5).

U tumoru se nerijetko nalaze stanice koje sliče Reed-Sternbergovim ili Hodgkinovim pa ga je morfo-loški moguće zamijeniti s Hodgkinovim limfomom. Postoje i limfohistiocitna i malostanična inačica.

ALK+ ALCL je tumor mlađe životne dobi, nalazi ga se i u djece. Pri dijagnozi je obično proširen. Dobro odgovara na standardnu kemoterapiju (tj. CHOP), no često dolazi do relapsa. Međutim, i nakon toga ostaje kemosenzitivan, tako da se bolesnike uglavnom us-pijeva izliječiti intenzivnom 2. linijom kemoterapije i ATKSom. Zbog toga je ovo T/NK limfom s najbo-ljom prognozom. Petogodišnje preživljavanje odra-slih bolesnika je oko 70%, a kasni relapsi su rijetki.

ALK- inačica se obično javlja u 5. i 6. desetljeću


života. Slabije odgovara na liječenje od ALK+ pa se obično liječi kao i PTCL-NOS. Petogodišnje preživ-ljavanje je nešto bolje, 40-50%.

Limfoblastični limfom / leukemija (LBL)T-LBL je, kao i B-LBL, tumor nezrelih (prekursor-

skih) limfatičnih stanica, limfoblasta. Klinička slika, liječenje i prognoza su isti kao za B-LBL.

Hodgkinov limfom (HL)

Hodgkinov limfom je tumor B limfocitnih stanica. Dijeli se u dvije velike skupine, nodularnu limfocitnu predominaciju i klasični Hodgkinov limfom.

Nodularna limfocitna predominacija (NLPHL)NLPHL je tumor građen od CD20+ stanica koje

liče na kokice (engleski “popcorn cells”), a okružene su folikularnim dendritičkim stanicama, normalnim limfocitima i histiocitima. Morfološki je NLPHL po-nekad teško razlučiti od B velikostaničnog limfoma bogatog T-limfocitima i histiocitima, a može se i tran-sformirati u ovu vrstu agresivnog limfoma.

Na NLPH otpada oko 5% svih slučajeva HL, dakle oko 1% svih limfoma. Bolest se obično javlja u mla-đih osoba. U oko 80% slučajeva je lokalizirana i to u perifernim limfnim čvorovima.

NLPHL je bolest indolentnog tijeka. Kad je lokali-zirana odlično odgovara na zračenje s 20-30 Gy. Do-nedavno se proširena bolest liječila kao i ostale ina-čice HLa ABVDom, no ima sve više izvještaja o lije-čenju R-CHOPom. Odgovor na terapiju je sličan, ali se čini da je nakon R-CHOPa učestalost transforma-cije manja, nego nakon ABVDa. Bolesnike koji uđu u relaps nakon zračenja treba liječiti uobičajenom 1. linijom kemoterapije. One koji uđu u relaps nakon kemoterapije treba liječiti drugom kemoterapijom uz dodatak rituksimaba. Mlađe bolesnike vjerojatno ima smisla autotransplantirati.

Prognoza NLPHL je dobra, 10 godina preživi više od 80% bolesnika.

Klasični Hodgkinov limfom (CHL)CHL je tumor porijekla B-limfocita građen od

multinuklearnih Reed-Sternbergovih i mononuklear-nih Hodgkinovih stanica okruženih reaktivnim infi l-tratom građenim od normalnih limfocita, histiocita, eozinofi la i granulocita. Tumorske stanice su velike s obilnom bazofi lnom citoplazmom, redovito CD30+, često CD15+, dok su B-stanični biljezi obično nega-tivni. Reed-Sternbergove stanice imaju najmanje dvi-je jezgre s eozinofi lnom jezgricom što im daje izgled sovinog oka. Tumorske stanice čine manje od 10%, a

često i manje od 1% volumena tumora. Diferencijal-no-dijagnostički može ponekad biti teško razlikovati CHL i ALCL, a problem, zbog malog broja tumorskih stanica u uzorku, može predstavljati postavljanje di-jagnoze CHL iz malih bioptičkih uzoraka, npr. onih dobivenih iglenom biopsijom.

Na CHL otpada oko 25% svih slučajeva limfoma. Za razliku od NHLa, incidencija mu je zadnjih de-setljeća stabilna. Incidencija pokazuje dva vrška, prvi između 15. i 35. godine života i drugi u starijoj život-noj dobi.

Iz jednog dijela CHLa može se izolirati genom EBVa. Smatra se da su ti limfomi nastali kao neuobi-čajena reakcija na infekciju EBVom. Nije jasno da li se u EBV negativnih tumora radi o infekciji drugim virusom ili je EBV genom izgubljen tijekom progre-sije bolesti.

Bolest obično zahvaća supradijafragmalne lim-fne čvorove, većina bolesnika je pri dijagnozi u 2. stadiju. Najčešće su zahvaćeni vratni limfni čvoro-vi, potom medijastinum pa aksila i naposlijetku re-troperitonealni čvorovi. Zahvaćanje ostalih limfnih čvorova i ekstranodalnih organa osim pluća, slezene i koštane srži je rijetkost i treba pobuditi sumnju na infekciju HIVom. B simptomi se javljaju u oko 1/3 bolesnika. Klinički tijek odgovara onome agresivnih limfoma.

Postoje 4 općeprihvaćene patološke inačice CHL. To su nodularna skleroza (NS), miješana celularnost (MC), difuzna limfocitna predominacija ili limfociti-ma bogat klasični Hodgkinov limfom (LR) i limfocit-na deplecija (LD).

NS je najčešća podvrsta CHL u razvijenim dijelo-vima svijeta, na nju otpada oko 60% svih slučajeva. Bolest se obično javlja u mladih osoba, pri dijagnozi je lokalizirana supradijafragmalno, nerijetko s veli-kom tumorskom masom u medijastinumu. Histološki je NC karakterizirana debelim vezivnim snopovima koji dijele limfni čvor na pseudonodularne strukture. Ta se značajka najbolje raspoznaje pod malim pove-ćanjem mikroskopa. Prema izgledu tumorskih stanica može se podijeliti na tip I i II. Potonji u nekim serija-ma ima lošiju prognozu. Međutim, nema konsenzusa o kriterijima za njihovo razlikovanje, a i reproducibil-nost podjele je loša, tako da još nije općeprihvaćena.

Na MC otpada oko 30% slučajeva CHL. Češće se javlja u starijih i češće je proširena od NS. Histološ-ki se nalaze tumorske stanice okružene obilnim poli-morfnim upalnim infi ltratom.

LR je karakterizirana reaktivnim infi ltratom koji se uglavnom sastoji od B-limfocita porijekla zone plašta (IgM+, D+). Infi ltrat može biti nodularni ili difuzni.

Prvi se od NLPHL razlikuje imunohistokemijski. Na LR otpada 5-8% slučajeva CHL.

LD je najrjeđi oblik CHL i najveći diferencijal-no-dijagnostički problem prema ALCLu. Morfološki se nalazi velik broj tumorskih stanica, od kojih neke mogu biti i male, dok je reaktivni infi ltrat razmjerno oskudan. Češće se nalazi u infradijafragmalnim loka-lizacijama i u bolesnika infi ciranih HIVom. Od svih patoloških inačica ima najlošiju prognozu, no nije ne-ovisan prognostički faktor jer bolesnici s LD obično imaju veći broj loših prognostičkih značajki.

Predložena je i nova morfološka inačica, tzv. sinci-cijska varijanta CHL u koju bi spadali neki slučajevi NS i MC, no o tome još nema konsenzusa.

Prognostički faktori su različiti u bolesnika s lo-kaliziranom bolešću (stadij I i II) i u onih s prošire-nom bolešću (stadij III i IV) (tablica 8). Neki cen-tri bolesnike u stadiju IIB s velikom medijastinalnom tumorskom masom ubrajaju u skupinu s proširenom bolešću. U inicijalnoj dijagnostičkoj obradi bolesni-ka s CHL treba, ako je moguće, uključiti PET. Nalaz PETa omogućuje preciznije određivanje proširenosti bolesti i planiranje liječenja, pogotovo zračenja.

Bolesnike s lokaliziranom bolešću i povoljnim prognostičkim faktorima je dovoljno liječiti s 2 ciklu-sa ABVDa i zračenjem zahvaćenih čvorova s 20 Gy. Time se postiže izliječenje u 95% bolesnika dok je petogodišnje preživljanje oko 98%. Bolesnike s loka-liziranom bolešću i nepovoljnim prognostičkim fak-torima treba liječiti sa 4 ciklusa ABVDa i zračenjem

zahvaćenih čvorova s 30 Gy. Tako se izliječi 85% bo-lesnika dok je petogodišnje preživljavanje 90-95%. Ako se umjesto zračenja nastavi s još 2 ciklusa ABV-Da, preživljavanje će biti isto, ali će nešto više bole-snika ući u relaps i trebati 2. liniju liječenja.

Nema konsenzusa o optimalnoj kemoterapiji u bo-lesnika s proširenom bolešću. Donedavna je standard diljem svijeta bio ABVD. Rezultati Njemačke skupi-ne za istraživanje Hodgkinovog limfoma su već prije više od 10 godina sugerirali da se bolji rezultati po-stižu primjenom eskaliranog BEACOPPa. Međutim, potonja terapija je puno složenija i toksičnija tako da je trebalo dugo da se počne šire primjenjivati izvan Njemačke. Do sada objavljeni rezultati ukazuju na slijedeće. U bolesnika 3 ili više čimbenika rizika naj-bolje preživljavanje i preživljavanje bez znakova bo-lesti se postiže liječenjem sa 6 ciklusa eBEACOPPa. Zato bi sve bolesnike mlađe od 60 godina bez značaj-nog komorbiditeta trebalo tako liječiti. Muškarcima, koji žele imati još djece, treba prije početka liječe-nja krioprezervirati spermu. Obzirom da su metode za očuvanje ženske plodnosti nedokazane učinkovitosti, može se u žena koje žele imati još djece započeti s ABVDom te nakon 1-2 ciklusa učiniti PET. Ako je negativan, može se liječenje nastaviti s ukupno 6-8 ciklusa ABVDa, a ako je pozitivan, treba terapiju promijeniti u 6 ciklusa eBEACOPPa. Naravno, i kod žena se mogu primjenjivati metode za očuvanje plod-nosti: analozi GnRH ili oralni kontraceptivi. Bolesni-ke s proširenom bolešću i 0-2 čimbenika rizika može

TABLICA 8 Prognostički indeksi za Hodgkinov limfom

Stadij I i II. Bolesnik spada u nepovoljnu skupinu ako je ispunjen bilo koji od navedenih kriterija:

EORTC / GELA kriteriji GHLSG kriteriji

Broj zahvaćenih regija >3 >2

Stadij I ili II A SE ≥ 50 SE > 50

Stadij I ili II B SE ≥ 30 SE > 30

MT omjer ≥ 0,35 > 0,33

dob > 50 g. ekstranodalna bolest

MT omjer = omjer najvećeg promjera medijastinalnog tumora i širine toraksa u razini 4. torakalnog kralješka mjerenih na RTG snimci srca i pluća.

Stadij III i IV: Hasencleverov indeks. Bolesnik spada u nepovoljnu skupinu ako su ispunjena barem 3 ili 4 kriterija

Dob > 45 g.Muški spolBroj leukocita > 15,0 x 109/lKoncentracija hemoglobina < 105 g/lBroj limfocita < 0,6 x 109/l ili udio < 8%Stadij proširenosti IVKoncentracija albumina < 40 g/l


se liječiti sa 6-8 ciklusa ABVDa. Bolesnici stariji od 60 godina slabo podnose eBEACOPP i treba ih liječi-ti ABVDom, a, ako imaju kontraindikacije za primje-nu antraciklina COPPom. Uloga zračenja u bolesnika s proširenom bolešću je zadnjih godina smanjena, da-nas većina autora smatra da obavezno treba ozračiti rezidualne PET+ mase nakon kemoterapije, a neki su skloni zračenju i većih PET- masa. Koriste se doze zračenja od 30-36 Gy.

Između 5% i 35% bolesnika je refraktorno na prvu liniju liječenja ili uđe u relaps. Većina relapsa se jav-lja unutar 3 godine, no ima i vrlo kasnih, nakon više od 10 godina. Standardna druga linija liječenja je identična onoj u agresivnih limfoma. Primjenjuje se manji broj ciklusa intenzivne kemoterapije i, u slu-čaju postizanja najmanje parcijalne remisije, ATKS. Kemoterapijski protokoli su isti kao oni za agresivne limfome, a niti za HL nema dokaza da je jedan bo-lji od drugih. Uobičajeni protokoli kondicioniranja su također BEAM i BEAC. Ovakvim pristupom može se izliječiti oko 60% bolesnika u relapsu i oko 30%-40% onih s refraktornom bolešću.

Bolesnike koji ne odgovore na 2. liniju liječenja ili nakon ATKS uđu u relaps može se liječiti gemcitabi-nom, vinblastinom ili različitim drugim citostatskim kombinacijama. Bolesnike s lokaliziranom bolešću može se pokušati izliječiti zračenjem. Mlade bolesni-ke dobrog općeg stanja koje odgovore na treću liniju liječenja ima smisla alotransplantirati nakon kondici-oniranja smanjenog intenziteta. Ovakvim pristupom se može izliječiti 30-40% bolesnika s kemosenzitiv-nom bolešću. Inače je prosječno preživljavanje bole-snika s HL koji nisu odgovorili na 2. liniju liječenja 18-24 mjeseca.

Novi lijekovi koji se čine učinkoviti u bolesnika s HL su brentuksimab vedotin, anti-CD30 protutije-lo konjugirano s citostatikom auristatinom i inhibitori histon-deacetilaze.

Limfoproliferativne bolesti povezane s imunodefi cijencijom

Obzirom da su T-limfociti nužni za uspješnu kontrolu EBV i CMV infekcija, a da B-limfotropni virusi po-većavaju rizik od nastanka limfoma, u osoba s pore-mećajem staničnog imuniteta je značajno povećana učestalost limfocitnih tumora. Dvije najveće skupine bolesnika s takvim limfomima su osobe zaražene HI-Vom i bolesnici na imunosupresiji nakon presađiva-nja organa. Zbog potonjeg se ove bolesti često nazi-vaju i posttransplantacijske limfoproliferativne bole-sti (PTLD).

Bolesnici s ovom vrstom limfoma češće imaju

opće simptome i zahvaćene ekstranodalne organe, nego imunokompetentni bolesnici s limfocitnim tu-morima. Nerijetko limfom zahvaća ili čak nastaje u transplantiranom organu.

PTLDi se dijele na rane lezije, polimorfnu i mono-morfne PTLD. Rane lezije su plazma-stanična hiper-plazija i PTLD nalik infektivnoj mononukleozi. Tu-morske stanice su CD20+ i obično sadržavaju EBV. Liječe se smanjenjem imunosupresije, a, ako to ne pomogne, monoterapijom rituksimabom. Velika veći-na bolesnika povoljno odgovori na ovakvo liječenje.

Polimorfna PTLD je građena od limfatičkih stanica na različitom stupnju diferencijacije. U istom tumoru se nalaze mali limfociti, srednje velike limfatičke sta-nice, pojedinačne velike stanice od koje neke nalikuju Reed-Sternbergovima i plazma stanice. Tumori su li-stom CD20+ i sadrže EBV. Prva linija terapije je i ov-dje smanjenje imunosupresije. Bolesnicima koji na to ne reagiraju, treba dati rituksimab, a, ako i to ostane bez odgovora, standardnu kemoterapiju. Polimorfne PTLD se mogu transformirati u monomorfne.

Monomorfne PTLD morfološki odgovaraju agre-sivnim limfocitnim tumorima koji se nalaze u imu-nokompetentnih osoba. Najčešći su B-stanični tumo-ri: B-velikostanični limfom (DLBCL), multipli mi-jelom, plazmocitom i Burkittov limfom (BL). Oni su obično, ali ne uvijek EBV+. T/NK-stanični PTL-Di su rjeđi i morfološki mogu odgovarati bilo kojem obliku ovih tumora. Najrjeđi monomorfni PTLD je klasični Hodgkinov limfom (CHL) koji je skoro uvi-jek EBV+. Liječenje monomorfnih PTLD je slično liječenju odgovarajućih limfocitnih tumora u imu-nokompetentnih s tom razlikom što imunosuprimira-ni slabije podnose intenzivnije kemoterapijske proto-kole. Zbog toga se u bolesnika s HIVom ne preporuča davati (R)-CHOEP ili eBEACOPP, već (R)CHOP ili ABVD. Tijekom liječenja treba nastaviti antiretrovi-rusnu terapiju. U bolesnika s transplantiranim orga-nom i monomorfnim PTLD se može prvo pokuša-ti liječenje smanjenjem imunosupresije i, u slučaju B-staničnih tumora, rituksimabom pa, ako ne dođe do zadovoljavajućeg odgovora, dodati standardnu ke-moterapiju. I u ovih bolesnika treba izbjegavati najin-tenzivnije kemoterapijske protokole.

Rezultati liječenja bolesnika s HIVom su podjed-naki ili za oko 10%, a onih s transplantiranim organi-ma za 10-20% lošiji nego imunokompetentnih osoba.

Preporučena literatura

1. Aurer I, Dominis M, Štern-Padovan R, Huić D, Šan-tek F. Dijagnostika i liječenje limfoma – hrvatski konsenzus. Liječ Vjesn 129:111-7, 2007.

2. Barosi G, Carella A, Lazzarino M, Marchetti M, Martelli M, Rambaldi A, Tarella C, Vitolo U, Zinza-ni PL, Tura S. Management of nodal indolent (non marginal-zone) non-Hodkin’s lymphomas: practice guidelines from the Italian Society of Hematology, Italian Society of Experimental Hematology and Ita-lian Group for Bone Marrow Transplantation. Hae-matologica 90:1236-57, 2005.

3. Cheson BD, Pfi stner B, Juweid ME, Gascoyne RD, Specht L, Horning SJ, Coiffi er B, Fisher RI, Ha-genbeek A, Zucca E, Rosent ST, Stroobants S, Li-ster TA, Hoppe RT, Dreyling M, Tobinai K, Vose JM, Connors JM, Federico M, Diehl V. Revised res-ponse criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 25:579-86, 2007.

4. Eichenauer DA, Engert A, Dreyling M. Hodgkin’s lymphoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 22(Suppl.6):vi55-8, 2011.

5. Schulz H, Bohlius JF, Trelle S, Skoetz N, Reiser M,

Kober T, Scwarzer G, Herold M, Dreyling M, Hallek M, Engert A. Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle cell lymphoma: a systematic review and me-ta-analysis. J Natl Cancer Inst 99:706-14, 2007.

6. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO classifi -cation of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC, Lyon 2008.

7. The international non-Hodgkin’s lymphoma progno-stic factors project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med329:987-94, 1993.

8. The non-Hodgkin’s lymphoma classifi cation project. A clinical evaluation of the international lymphoma study group classifi cation of non-Hodgkin’s lymp-homa. Blood 89:3909-18, 1997.

9. Tilly H, Dreyling M. Diffuse large B-cell non-Hod-gkin’s lymphoma: ESMO clinical practice guideli-nes for diagnosis, treatment and follow-up. Ann On-col 21(suppl.5):v172-4, 2010.

10. Willemze R, Dreyling M. Primary cutaneous lymp-homas: ESMO clinical practice guidelines for dia-gnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 21(Su-ppl.5):v177-180, 2010.

hematoloŠki maligniteti

Documents