HEMOCROMATOSIS

Bioq. Risiglione Jesica

Bioq. Verdecchia Gisela

Htal. Dr. I. Pirovano Año 2011

¿Que es la Hemocromatosis?

Enfermedad que afecta el metabolismo del hierro,provocando un depósito excesivo en distintos órganos.

Clasificación

Hereditaria o Primaria Relacionada con el gen HFENo relacionada con el gen HFE

Adquirida o secundaria Anemias asociadas a eritropoyesis ineficaz Enfermedades hepáticas crónicas Politranfusiones

Misceláneas Sobrecarga de hierro del África o Bantú siderosisHemocromatosis NeonatalAceruloplasminemiaAtransferrinemia congénita

1865 1889 1976 2000-20041996

Trousseau

Von Recklinhausen Simon et al.

1935

Sheldon Feder et al.

Identificaciòn de mutaciones

no HFE

Historia

http://www.cdc.gov/ncbddd/hemochromatosis/training/pathophysiology/iron_cycle_popup.htm

Homeostasis del hierro

Absorción

Anderson, G.J. and C.D. Vulpe, Cell Mol Life Sci, 2009

Distribución

www.walz.med.harvard.edu

1

Almacenamiento y reciclaje

Nuria Aranda Pons. Efecto de las alteraciones en el gen HFE y de la dieta sobre el exceso de hierro en la población. 2007.

ERITROBLASTERITROBLASTOO

GR

Papel de la hepcidina

N. engl. J. med. 2005 352;17

x xx

Hemocromatosis Hereditaria

La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad

genética, generalmente de transmisión autosómica

recesiva

Es la enfermedad genética mas frecuente en Occidente,

afecta a 1 de cada 200 personas de origen Caucásico.

Es más frecuente en hombres que en mujeres, en una

proporción 3:1.

Causas de HH

El gen HFE localizado en el brazo corto del cromosoma 6 esta implicado en la mayoría de los casos de HH. Podemos encontrar dos mutaciones en el gen HFE -C282Y -H63D La expresión fenotípica de la HH se asocia con el estado

homocigoto de la mutación C282Y y también al estado heterocigoto C282Y/H63D.

El estado homocigoto C282Y lo encontramos en 85-90% de los casos de HH, siendo el estado heterocigoto C282Y/H63D mucho menos frecuente.

Entre un 10-15% de los casos de HH se deben a mutaciones en otros genes no relacionados con el gen HFE.

HEPATOLOGY, Vol. 54, No. 1, 2011

Proteína HFE Es una glicoproteína de 343 aa Tiene gran homología con las moléculas de CMH I Esta formada por tres asas extracelulares-α1, α2, α3-, una región

transmembrana y una corta cola citoplasmática. El asa α3 es fundamental para su unión a la β2-macroglobulina.

α2

α3

α1

Med Clin (Barc) 2002;118(3):103-10

¿Función de la HFE?

ModelosModelos

1)Modelo de las células de la cripta1)Modelo de las células de la cripta

2)Modelo de lahepcidina2)Modelo de lahepcidina

Modelo de la células de la cripta

N Engl J Med 2004;350:2383-97.

Modelo de la Hepcidina

Fe

GASTROENTEROLOGY 2010;139:393–408

x

x

x

N Engl J Med 2004;350:2383-97.

Formas de HH no relacionadas con el gen HFE

HH tipo 2a

HH tipo 3

HH tipo 1

HH tipo 4

HH tipo 2b

Läkartidningen No. 22 2007 Vol. 104

Por qué la sobrecarga de Fe es Por qué la sobrecarga de Fe es tóxica???tóxica???

Desequilibrio del sistema prooxidante-antioxidante del

organismo.

↑ agresión por parte de las especies reactivas de oxígeno

↓ antioxidantes encargados de neutralizarlas

Mallol y cols, 2004

STRESS OXIDATIVO

HIPOTESIS DE LA TEORÍA OXIDATIVA DEL HIERRO

REACCION DE FENTON

REACCION DE HABER WEISS

Wardman y Candeias, 1996

PEROXIDACION LIPIDICA

FORMACION DE INTERMEDIARIOS DE HIERRO FERRIL O PERFERRIL

Papanikolaou y Pantopoulos, 2005

|

ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO

PEROXIDACION LIPIDICAOXIDACION DE PROTEINAS

MODIFICACION DE ACIDOS NUCLEICOS

PEROXIDACION LIPIDICAOXIDACION DE PROTEINAS

MODIFICACION DE ACIDOS NUCLEICOS

Manifestaciones clínicasManifestaciones clínicas

Dos puntos comunes a considerar:Dos puntos comunes a considerar:

1. SOBRECARGA DE HIERRO GENERALIZADA1. SOBRECARGA DE HIERRO GENERALIZADA

2. AFECCION ORGANICA variable en cada 2. AFECCION ORGANICA variable en cada paciente dependiendo del tipo de paciente dependiendo del tipo de hemocromatosis, para el caso de HH varía con hemocromatosis, para el caso de HH varía con la edad.la edad.

EstadiosEstadios

•Anormalidades genéticas de absorción y regulación del hierro.•Asintomático

•Aumento de absorción intestinal de hierro y falta de regulación.•Asintomático excepto en pacientes con rápida progresión.

•Acumulación reservas de hierro por incapacidad de captación por las proteínas.•Asintomático ó síntomas tempranos.

•Depósito de hierro en células parenquimales.•Síntomas tempranos con progresión.•Daño oxidativo de órganos y muerte.

EstadiosEstadios

Manifestaciones clínicasManifestaciones clínicas

NO ESPECIFICAS

-FATIGA-DEBILIDAD-PERDIDA DE PESO-MAREOS-DOLOR ABDOMINAL

•Depósito de Fe en hepatocitos, Células de Kupffer y del epitelio biliar.•Hepatomegalia, ictericia, ascitis, edema generalizado.•Fibrosis hepática: 60% cirrosis/ 30% hepatocarcinoma

•Depósito de Fe en células β del páncreas endòcrino.•Diabetes en 50-60% casos.

hígado

•Arritmias en 20-30% casos.•ICC en 15-35% casos.•RIESGO DE MUERTE POR MIOCARDIOPATÍA 300 VECES MAYOR QUE EN EL RESTO DE LA POBLACIÓN.

corazón

ESPECIFICAS

PIETRANGELO. Hereditary Hemochromatosis: Pathogenesis, Diagnosis, and Treatment. GASTROENTEROLOGY 2010;139:393–408

• Afección en 15-35% de los casos.•Hipogonadismo 2rio.•Hipotiroidismo 2rio.•Hipoparatiroidismo 2rio.

hipotálamohipófisis

•Afección en 30-40% de los casos.•OSTEOARTRITIS PROGRESIVA CRONICA por depósito de pigmento hemosiderínico y crist. de pirofosfato cálcico en membrana sinovial, cartílago y hueso de articulaciones.

•Oscurecimiento de la piel.•Mayor suceptibilidad a infecciones por Yersinia enterocolítica, Listeria monocytogenes y Vibrio vulnificus, entre otras.•Carcinogénesis: estress oxidativo-transformación neoplásica.•Aterosclerosis: LDL oxidadas.•Asociación con enfermedades neurodegenerativas.

Berbnars y col, 2002

Diagnóstico de laboratorioDiagnóstico de laboratorio

Párametros bioquímicosPárametros bioquímicos

Indice de Saturación de Transferrina: primer parámetro que se eleva cuando hay sobrecarga de Fe. Aumentado valor predictivo positivo pero falta de estandarización.

Concentración de Ferritina: inespecífico por aumentar en otras enfermedades. Parámetro de seguimiento del tratamiento.

Estudio genéticoEstudio genético

Determinación de las mutaciones C282Y y H63D del gen HFE.Debe realizarse el estudio genético familiar solamente en aquellos pacientes homocigotos para la mutación C282Y.Consejo genètico.

AASLD PRACTICE GUIDELINE.Bacon, 2011.

Diagnóstico Diagnóstico

Biopsia hepáticaBiopsia hepática

RMNRMN

-Cuantificación Fe hepático (> 100umol/g tejido seco: patológico). Se realiza una coloración con Azul de Perls Prussian.-IHH: relación entre concentración de Fe hepático y edad del paciente en años (>1.9).

-Cuantificación de Fe hepático. -No invasivo pero de costo muy elevado. -Pruebas de calibración sofisticadas.

AASLD PRACTICE GUIDELINE.Bacon, 2011.

DIAGNOSTICO DIFERENCIALDIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Sospecha de sobrecarga

Sospecha de sobrecarga

IST y/ó ferritina repetidamente ALTAS. Marcadores de inflamación normales.

Estudio genético para las mutaciones C282Y/H63D del gen HFE

AASLD PRACTICE GUIDELINE.Bacon, 2011.

DIAGNOSTICO DIFERENCIALDIAGNOSTICO DIFERENCIALHomocigota C282YDoble heterocigotaHomocigota C282YDoble heterocigota

SI NO

DIAGNOSTICO DE HHDIAGNOSTICO DE HH

Ferritina ≥ 1000 ug/l óHepatomegalia ó↑ transaminasas

Ferritina ≥ 1000 ug/l óHepatomegalia ó↑ transaminasas

SINO

Biopsia hepáticaBiopsia hepática

Flebotomía cuantitativa ó

tratamiento quelante

Flebotomía cuantitativa ó

tratamiento quelante

Confirmación sobrecargaConfirmación sobrecarga

•Biopsia•RMN•Biopsia•RMN

SI< 30 AÑOS

Descartar HJDescartar HJNO

Descartar causas

secundarias

Descartar causas

secundarias

NO

FinFin

AASLD PRACTICE GUIDELINE.Bacon, 2011.

Tratamiento Tratamiento

FLEBOTOMIASFLEBOTOMIAS

-Iniciarse cuando la ferritina es >200 ug/l en mujeres y >300 ug/l en hombres. Se realizan 1-2 /semana de 500 ml c/u con medición de ferritina y hemoglobina.

-Continuar hasta que IST< 50% y ferritina sérica <50 ng/ml.-Cuando el exceso se depleciona, se comienza con un mantenimiento de 2 a 4 flebotomías anuales dependiendo de la concentración de ferritina sérica y del IST.

TratamientoTratamiento

QUELANTES ORALESQUELANTES ORALES

Indicado para casos especiales con contraindicación a las flebotomías.

No debe descuidarse en estos pacientes el tratamiento sintomático de las diversas alteraciones orgánicas que pueden presentar.

No debe descuidarse en estos pacientes el tratamiento sintomático de las diversas alteraciones orgánicas que pueden presentar.

DIETADIETA

-Evitar suplementos de Fe, Vitamina C.-Evitar mariscos frescos.-No dieta especial pobre en Fe por depleciòn asentuada con flebotomìas.-Evitar el consumo de alcohol. x

CASO CLINICOCASO CLINICO Paciente de sexo masculino de 52 años que consulta en Paciente de sexo masculino de 52 años que consulta en Noviembre Noviembre

del 2001del 2001 por fatiga, mareos, dolor abdominal y hepatomegalia. por fatiga, mareos, dolor abdominal y hepatomegalia. No toma medicación alguna, examen físico normal pero con No toma medicación alguna, examen físico normal pero con

sobrepesosobrepeso.. Antecedentes familiares: hermano con cirrosis hepática.Antecedentes familiares: hermano con cirrosis hepática.

Laboratorio:Laboratorio: Gluc: 113 mg/dl (70-110 mg/dl)

Acido úrico: 5.7 mg/dlTGP: 130 UI/L (4-41 UI/L)TGO: 77 UI/L (4-32 UI/L)BILT: 0.41mg/dl BILD: 0.13 mg/dlFAL:278 U/LCOL: 158 mg/dlMarc. serológicos VHB, VHC y VHA negativos.

GR: 5.4 mill/mm3 GB: 7.7 mil/mm3 FL: 71-1-0-22-6 Hcto: 45% Hb: 14.9g/dl, Fe: 197 ug/dl (59-158 ug/dl) Trf:1.27 g/l (2-3.6 g/l) Ferritina: 3765 ng/ml (30-400ng/ml) IST: 100% (20-50%)

CASO CLINICOCASO CLINICO

Ecografía hepáticaEcografía hepática: reveló hígado de tamaño levemente : reveló hígado de tamaño levemente aumentado, vesícula conservada y vía biliar no dilatada.aumentado, vesícula conservada y vía biliar no dilatada.

Biopsia hepáticaBiopsia hepática: hepatopatía crónica con severa : hepatopatía crónica con severa fibrosis portal y esbozo nodular focal. Severa sobrecarga fibrosis portal y esbozo nodular focal. Severa sobrecarga férrica compatible con hemocromatosis (300umol/g de férrica compatible con hemocromatosis (300umol/g de tejido seco).tejido seco).

Se le explica al paciente sobre su cuadro clínico y las Se le explica al paciente sobre su cuadro clínico y las posibles complicaciones. posibles complicaciones.

CASO CLINICOCASO CLINICO Enero 2002Enero 2002: se realiza el estudio genético de las mutaciones : se realiza el estudio genético de las mutaciones

para HH en el paciente.para HH en el paciente. Resultados:Resultados: Se detectó la mutación C282Y en carácter homocigota. Se detectó la mutación C282Y en carácter homocigota. No se detectó la mutación H63D.No se detectó la mutación H63D.

Se cita a los 2 hijos, el mayor de sexo masculino de 20 años; y la Se cita a los 2 hijos, el mayor de sexo masculino de 20 años; y la menor de sexo femenino de 13 años; para chequeo general , menor de sexo femenino de 13 años; para chequeo general , análisis de laboratorio y estudio genético:análisis de laboratorio y estudio genético:

Para ambos, el análisis de laboratorio arroja resultados dentro Para ambos, el análisis de laboratorio arroja resultados dentro de los parámetros normales, y en el estudio genético se detectó, de los parámetros normales, y en el estudio genético se detectó, tambièn para ambos, la mutación C282Y/- en carácter tambièn para ambos, la mutación C282Y/- en carácter heterocigota.heterocigota.

Se decide iniciar el tratamiento para disminuir la sobrecarga Se decide iniciar el tratamiento para disminuir la sobrecarga férricaférrica

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA TIPO 1 HOMOCIGOTA C282Y

HIJOS PORTADORES DE LA MUTACIÓN C282Y

PERIODOPERIODO FLEBOTOMIAFLEBOTOMIA FERRITINA ng/mlFERRITINA ng/ml

20012001 -- 3765.003765.00

20022002 2x500 cc2x500 cc 3020.303020.30

20032003 3x400 cc3x400 cc 2240.252240.25

20032003 3x400 cc3x400 cc 1250.101250.10

20042004 3x400 cc3x400 cc 642.30642.30

20052005 3x500 cc3x500 cc 386.15386.15

20062006 3x500 cc3x500 cc 320.30320.30

20072007 1x500 cc1x500 cc 538.95538.95

20082008 1x500 cc1x500 cc 613.30613.30

20092009 1x500 cc1x500 cc 836.20836.20

Marzo Marzo 20102010 1x500 cc1x500 cc 1031.651031.65

Sept. Sept. 20102010 2x500 cc2x500 cc 645.10645.10

Sept. Sept. 20112011 2x500 cc2x500 cc 420.90420.90

Oct. Oct. 20112011 2x500 cc2x500 cc 277.60277.60

años

Variación de la ferritina con el tratamiento

Conclusiones

La presencia de HEMOCROMATOSIS debe ser tenida en cuenta dentro de los diagnósticos diferenciales, debido a que sus síntomas no son específicos.

Su detección en edades tempranas es fundamental porque permite efectuar el tratamiento que evita la progresión de la enfermedad y sus complicaciones.

Un tratamiento efectivo y a tiempo hace que los pacientes con HEMOCROMATOSIS tengan una probabilidad de sobrevida que no difiere de la población general.

Bibliografía

Bruce R. Bacon, Paul C. Adams, Kris V. Kowdley, Lawrie W. Powell, and Anthony S. Tavill. Diagnosis and Management of Hemochromatosis:2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. HEPATOLOGY, Vol. 54, No. 1, 2011

Antonello Pietrangelo, M.D., Ph.D. Hereditary Hemochromatosis — A New Look at an Old Disease. N Engl J Med 2004;350:2383-97.

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Nuria Aranda Pons. Tesis Doctoral “ Efecto de las alteraciones en gen HFE y de la dieta sobre el exceso de hiero en la población.2007.