HEMOPATII MALIGNE

Leucemia acută

Definiţie • LA este definită prin proliferarea şi acumularea unor

celule imature (blaşti), blocarea totală a maturaţiei şi diferenţierii celulare şi scăderea citodiabazei (inconstant).

• Aceste modificări determină suprimarea hematopoiezei normale a tuturor liniilor celulare medulare mature şi infiltrarea leucemică concomitentă sau ulterioară a măduvei hematogene şi a altor organe (ficat, sistem nervos central, os, gonade, ganglioni limfatici).

Tabloul clinicperioada de stare

• 1. Semne datorate insuficienţei medulare globale

• 2. Semne datorate infiltrării extramedulare cu celule leucemice

Tabloul clinic-perioada de staresemne datorate insuficienţei medulare globale• anemie severă (<1,5milioane E/mm3), cu evoluţie rapidă;• sindrom infecţios, consecinţă a scăderii granulocitelor sub

1000/mm3, prezentând febră importantă de tip septic şi localizat în diverse organe (bucofaringe, cu ulceraţii şi necroze, pulmonar, perianal, tegumentar) sau generalizat (septicemii bacteriene sau micotice);

• sindrom hemoragic produs prin trombocitopenie, coagulare intravasculară diseminată şi fibrinoliza acută şi manifestat prin gingivoragii, epistaxis, purpură, hemoptizii, melenă, metroragii, hemartroze, hemoragii cerebro-meningee, orbitale etc.

Tabloul clinic-perioada de stareinfiltrarea leucemică 1

poliadenopatie: ganglioni moderat măriţi cu consistenţa uşorcrescută, mobili, nedureroşi. Aceasta este maifrecventă în LAL;splenomegalie moderată, de consistenţă uşor crescută,mai frecventă la copii;hepatomegalie discretă, elastică, nedureroasă;manifestări nervoase, ce apar la 60-70% dintre pacienţiicu LAL, se datoresc infiltraţiei leucemice şi fenomenelortrombotice şi hemoragice. Poate fi prezent uneori untablou de meningită leucemică (cefalee, vărsături,rigiditatea cefei), alteori semne de focar (monoplegie,sindrom cerebelos, convulsii, diplopie), paralizia nervilorcranieni şi aspect patologic al LCR (apariţia de blaşti);

Tabloul clinic-perioada de stareinfiltrarea leucemică 2

modificări cutanate: semne hemoragice multiple diseminate(purpura, echimoze, peteşii), infiltrate leucemice (leucemide,hipertrofie gingivală), piodermie;semne osoase, apărute la 75% dintre pacienţi, prin infiltrarealeucemică a periostului şi osului şi manifestate prin durerievidenţiate iniţial la presiune, apoi devenite intense,generalizate şi însoţite de deformări osoase. Examenulradiologic poate evidenţia, osteoporoza transversalămetafizară a oaselor lungi, osteporoza difuză sau osteolizaparcelară

Tabloul clinic-perioada de stareinfiltrarea leucemică 3

tulburări oculare, rezultat al hemoragiilor retiniene, alinfiltratelor leucemice şi al trombozelor retiniene şimanifestate prin tulburări de motilitate şi de vedere

alte semne: nefropatie urică litiazică sau infiltrativă, afectarearticulară (hemoragie, infecţie), infiltrate pulmonare şipneumonii, interesarea testicolelor etc.

Explorările paraclinice1. sângele periferic

a) leucocitele sunt, de regulă, crescute, cu predominanţa blaştilor (5-95%), dar pot să fie şi normale sau scăzute (fără blaşti în acest caz).

Formele mature sunt rare, iar cele intermediare lipsesc, fenomen cunoscut sub denumirea de „hiatus leucemic".

Explorările paraclinice1. sângele periferic

Uneori, în microscopia optică, se poate preciza la coloraţia May Grunwald Giemsa) tipul citologic al blastului. Cele mai frecvente sunt următoarele două:

• mieloblastul, celula de talie mare şi cu raport nucleo-citoplasmatic în favoarea nucleului, ce conţine mai mult de 2 nucleoli mari, iar în citoplasmă bastonaşe azurofile (corpi Auer), granulaţii azurofile şi reacţie peroxidazică pozitivă;

• limfoblastul, celulă mai mică, frecvent întâlnitâ la copii, cu citoplasma intens bazofilă, fară nucleoli, fără corpi Auer şi cu reacţie PAS pozitivă (pentru glicogen);

Celule blastice in microscopia optica

Explorările paraclinice1. sângele periferic

b) eritrocitele: grade variate de anemie (90% din cazuri)

c) trombocitele: trombocitopenie severă şi cu anomalie funcţională a acestora.

• Pe lângă microscopia optică, pentru diferenţierea LA, se folosesc reacţii citochimice, coloraţii policrome şi tehnici imunologice

Explorările paraclinice• 2. Puncţia aspirativă este obligatorie şi evidenţiază:

hiperplazie medulară, cu infiltrat blastic monomorf în proporţie de 30-100%; uneori măduva este aplazică sau albă, caz în care biopsia medulară este necesară,

hipoplazia eritrocitară şi trombocitară: hiatus leucemic.

• 3. EXAMEN IMUNOFENOTIPIC – stabileste tipul de LA si subtipul de LA

• 4. examen citogenetic – pune in evidenta modificari cromozomiale

• 5. examen molecular

Explorările paraclinice• Examenul histopatologic al ganglionilor

limfatici, splinei şi ficatului relevă populaţie monomorfă blastică.

• 4. Alte explorări: VSH accelerată, creşterea fibrinogenului, acidului uric, tulburări diverse ale hemostazei (ex coagulare intravasculara diseminata).

Diagnosticul Diagnosticul pozitiv

• Are două obiective:

1. demonstrarea blaştilor în proporţie de peste 30% în sânge sau măduvă, şi

2. stabilirea în mod obligatoriu a subtipului LA, ce se bazează pe schema FAB (examene morfologice, citochimice si imunofenotipare)

Diagnostic diferenţial• 1. Formele leucemice se pretează la diferenţiere faţă de reacţia

leucemoidă, mononucleoza infecţioasă, limfocitoza acută, infecţiile bacteriene grave. Acestea nu prezintă blaşti, nu au afectare globală a hematopoiezei, iar trombocitele sunt, de obicei, crescute.

• 2. Formele aleucemice trebuie deosebite de: anemia aplastică şi de sindroamele mielodisplazice. În acestea, biopsia medulară relevă o măduvă osoasă săracă, în primul caz, şi bogată în celalalt caz, cu procente de blaşti sub 30%.

• 3. Diferenţierea de alte leucemiia) leucemia mieloida cronică în puseu blastic (prezenţa

cromozomului Philadelphia);b) limfoamele maligne cu descărcare leucemică care prezintă

adenopatii tumoralec) leucemia cu celule păroase, caracterizatâ prin hepato-

splenomegalie importantă, pancitopenie şi prezenţa în sânge a celulelor ,,păroase".

TratamentulObiective

• 1. Reducerea numărului celulelor leucemice prin terapia de inducţie bazată pe citostatice.

• 2. Prevenirea recăderilor prin terapia de întreţinere (chimioterapie, imunoterapie).

• 3. Reducerea riscului vital, cu ajutorul terapiei de susţinere (masă eritrocitară, trombocitară, antibioterapie, simptomatice etc.).

Tratamenul LAprofilaxia SNC

Profilaxia SNC este obligatorie în LAL şi facultativă la bolnavii cu LAM.

Tratamentul LA -întreţinere

Tratamentul de întreţinere se recomandă pe operioadă de 2-3 ani.

Tratamentul LA transplantul medular în LA

• Transplantul medular de la subiecţi compatibili, în special în sistemul HLA, sau de la geamăn homozigot, reprezintă mijlocul terapeutic cu intenţie de eradicare a bolii.

• El este precedat de administrarea de citostatice în doze mari şi de iradiere corporală totală, în scopul distrugerii întregii mase de celule tumorale. Cele mai multe studii recomandă transplantul la pacienţi mai tineri de 45 de ani, în special la copii cu LAL aflaţi în cursul celei de-a doua remisiuni.

• Supravieţuirea peste 3-5 ani la pacienţii transplantaţi este de 40-60%.

Tratamentul LAterapie de susţinere

• indicată în infecţii, trombocitopenie severă (<20.000/mm3), coagulare intravasculară diseminată (CID), leucocitoza forte (> l00000/mm3), hiperuricemie, anemie (Hb < 8 g%):

• a) infecţia se tratează cu asocieri de antibiotice, antifungice, antivirale şi, la nevoie, perfuzii cu masă granulocitară;

• b) sindromul hemoragic impune administrarea de hemostatice, glucocorticuizi şi masă trombocitară. În CID se administrează heparină şi, la nevoie, plasmă proaspătă.

• c) hiperleucocitoza se poate reduce rapid prin leucafereza; • d) anemia se corectează prin transfuzii de masă eritrocitară, • e) hiperuricemia necesită hidratare, alcalnizarea urinii şi

administrare de allopurinol (6OO mg/zi).

Sindromul mielodisplazic

Definitie

• Deficienta hematopoiezei caracterizata prin pancitopenie periferica si hipercelularitate medulara

Definitie• Mielodisplazia sau sindromul

mielodisplazic (SMD) se refera la un grup de afectiuni ale maduvei osoase sau ale celulelor stem hematopoietice (care se afla la originea celulelor sangvine).

• Mielodisplazia se caracterizeaza prin producerea insuficienta a unuia sau mai multor tipuri de celule sagvine, datorita unei disfunctii a maduvei osoase.

Istoric

• Aceasta entitate a fost conturata la sfarsitul anilor 70, debutul anilor 80

Caracteristici Mielodisplazia poate fi• primara (in absenta unei expuneri) sau • secundara unui tratament agresiv de

chimioterapie sau radioterapie.

• Mielodisplazia primara are un prognostic mai favorabil decat cea secundara

Caracteristici

• Mielodisplazia se caracterizeaza prin modificari de maturare pe cele trei linii, anemie, leucopenie, cu predispozitie spre infectii si trombocitopenie.

Este considerata o afectiune premaligna, la un grup de pacienti evoluand frecvent spre leucemie acuta mieloida (LAM).

Incidenta

• Mielodisplazia afecteaza cu precadere subiectii varstnici, media de varsta in momentul diagnosticarii fiind de 70 ani.

• La adulti, intre 8 si 10% din cazuri survin peste varsta de 50 ani.

Epidemiologie si incidenta

• Sindromul mielodisplazic are o incidenta variabila, studii din Marea Britanie semnaland 0,53 cazuri la un milion sau 1% dintre malignitati.

Cauze

• Majoritatea sindroamelor mielodisplazice sunt de etiologie necunoscuta.

• Atunci cand cauza este cunoscuta, vorbim de mielodisplazie secundara, mai dificil de tratat decat sindroamele fara o cauza identificata (primare).

Cauze

• Tratamentele anticanceroase• Toxinele din mediu• Varsta• Sexul• Tabagismul• Unele boli congenitale

Citogenetica• 50% din sindroamele mielodispalzice la copil

au modificari citogenetice. • Cele mai frecvente modificari sunt:

monosomia 7, pierderea unui cromozom Y, trisomia 8, deletia q, 20q, 11q, 7q sau translocatia 7 (p11;p11); t(5,17) (p11;p11), sindromul 5q-

Patogeneza

• Tehnica FISH, citogenetica si imunofenotiparea au demonstrat aspectul de boala clonala

Clinica• Debutul este insidios comparativ cu

leucemia acuta• principalele simptome la debut:• Paloarea, • infectiile bacteriene, consecinta

neutropeniei si • sindromul hemoragic datorat

trombopeniei• Adenohepatosplenomegalia sunt

inregistrate cu o frecventa mai scazuta

Clinica • Semnele si simptomele in perioada de stare se datoreaza

asadar numarului scazut de celule sangvine, ca urmare a anemiei, trombocitopeniei sau neutropeniei

• starea generala de oboseala, paloarea pielii si a mucoaselor, tahicardia; sunt manifestari ale anemiei severe

• pacientii cu probleme cardiace pot prezenta insuficienta cardiaca congestiva (ICC),  in functie de gradul de severitate al anemiei

• petesie (mici leziuni ale pielii), echimoze (vanatai), hemoragii nazale (epistaxis) sau ale gingiilor sunt manifestarile obisnuite ale numarului scazut de trombocite (trombocitopenie)

• hemoptizie (expectoratie cu sange), prezenta sangelui in urina (hematurie) sau in scaun

• febra, tuse, disurie - sunt manifestarile unei infectii bacteriene sau micotice grave (precum pneumonia sau infectiile tractului genital) ca urmare a neutropeniei asociata cu mielodisplazia

Examenele paraclinice• Examenul hematologic periferic poate avea aspecte

de bicitopenie sau pancitopenie

• Pe frotiul periferic eritrocitele pot avea aspect macrocitar, cu punctate bazofilice, granulocitele sunt hipogranulare, exista plachete gigante si fragmente megacariocitare.

• Biopsia medulara demonstreaza aspectul de diseritropoeza cu normoblasti mononucleari, vacuolizarea citoplasmatica, sideroblasti inelari

• Exista cresteri ale HbF, anomalii ale functiei granulocitului si trombocitului

Clasificare

• Grupul de lucru FAB (franco-americano-britanic) recunoaste urmatoarele categorii clasice:

Denumire Aspecte hematologice periferice Aspectul maduvei hematopoetice

Anemie refractara (A.R.) sub 1% blasti sub 5% blasti

Anemie refractara cu sideroblasti inelari (ARSI) sub 1% blasti sub 5% blasti, dar din care 15% sunt inelari

Anemie refractara cu exces de blasti (AREB) sub 5% blasti intre 5 si 20% blasti

Anemie refractara cu exces de blasti In transformare (AREB-t)

peste 5% blasti cu corpi Auer ca mai sus, cu 20 - 30% blasti cu corpi Auer

Leucemie mielo-monocitara cronica LMMC) sub 5% blastimonocite > 109 / l

sub 20% blasti

Aceasta clasificare a fost modificata recent:separa categoriile LMMCr clasica de LMMCr cu cromozom Ph negativ.bicitopenii periferice trombocitare sau leucocitareSepara SMD AREB in 2 categoriiInclude SMD AREBt in LAM

Clasificare

• Clasificarea WHO recunoaste urmatoarele categorii:

Clasificarea WHO a SMDSubtip SMD Blasti in periferie Blasti in MO Sideroblasti inelari

in MODisplazia

Anemie refractara < 1% <5% <15% diseritropoieza

Anemie refractara cu sideroblasti inelari

< 1% <5% >=15% diseritropoieza

Citopenie refracatara cu displazie multilineara

< 1% <5% <15% >10% celule displazice pe >=2 linii

Citopenie refractara cu displazie multilineara si sideroblasti inelari

< 1% <5% >=15% >10% celule displazice pe >=2 linii

Anemie refractara cu exces de blasti

AREB 1 1-4% 5-9% >10% celule displazice pe orice linie, fara corpi Auer

AREB 2 5-19% 10-19% >10% celule displazice pe orice linie, cu/fara corpi Auer

Sindromul 5q- <5% <5% Displazie pe orice linie

SMD neclasificabil <1% <5% O singura linie (nu eritroida)

Diagnosticul diferential• Diseritropoezele congenitale: boli congenitale

ale eritropoezei, caracterizate prin anemie usoara sau moderata, asociata cu eritropoeza ineficace, distrugerea precursorilor eritrocitari, cresterea bilirubinei si uneori hemosideroza datorita acumularii de fier;

• Anemiile megaloblastice datorate deficientei de vitamina B12 sau acid folic

Evolutie • Rata de supravietuire variaza de la 6 luni

la cativa ani in functie de subtipul de SMD.

• Decesul survine ca urmare a hemoragiilor sau infectiilor.

• , Evolutia in leucemie acuta mieloida (LAM) are loc in 40% din cazuri cu un prognostic nefavorabil.

Tratament • Tratamentul se axeaza in general pe

reducerea sau prevenirea complicatiilor. • Recent au fost introduse medicamente

speciale pentru SMD = SUBSTANTE REVERSOARE.

• Tinerii care sufera de mielodisplazie si a caror stare de sanatate este in general buna pot fi candidati pentru un transplant de maduva osoasa, care poate prelungi viata.

Tratament • Tratamentul simptomatic

• include transfuzii de sange (masa eritrocitara sau plachete), in scopul de a inlocui celulele sangvine care sunt distruse prematur prin apoptoza (moarte celulara programata).

Tratament• Tratamentul medicamentos

• Factorii de crestere hematopoietici stimuleaza producerea de celule sangvine

• Eritropoietina umana recombinata• este o glicoproteina purificata ce stimuleaza eritropoieza. • Este produsa din celule de mamifere in care au fost

inserate coduri genetice pentru eritropoietina umana. • Ca activitate biologica si reactivitate imunologica, r-HuEpo

nu poate fi distinsa de eritropoietina umana renala• Forme: epo alfa, epo beta, darbepoetina

• Factori de crestere granulocitari• Factorul de stimulare a coloniilor granulocitare

(G-CSF) si factorul de stimulare a coloniilor granulo-monocitare

• Ex: filgrastim• Filgrastim este o proteina extrapurificata, neglicozilata.• este produs in laborator, dintr-o tulpina de

escherichia coli, modificata genetic prin adaugarea unei gene pentru factorul de crestere granulocitar

• regleaza producerea si eliberarea neutrofilelor functionale din maduva osoasa

Tratament• Agentii de diferentiere - stimuleaza

dezvoltarea blastilor si transformarea lor in celule sangvine mature.

• Ex azacitidina, decitabina, derivati de acid retinoic

• Azacitidina este un analog de citidina, ceea ce inseamna ca este incorporata in materialul genetic al celulelor (ARN si ADN). Actioneaza prin alterarea caii prin care celula activeaza si dezactiveaza genele si de asemenea, prin implicarea sa in producerea de ARN si ADN nou. Se considera ca aceste actiuni corecteaza problemele legate de maturarea si cresterea celulelor sanguine tinere din MO

Tratament• Chimioterapia este uneori utilizata pentru

distrugerea blastilor la pacientii cu mielodisplazie severa

• Se foloseste cytarabina, ca in LAM

Tratament

• Transplantul de celule stem