hemopoetikus őssejtek és transzdifferenciáció
DESCRIPTION
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
HEMOPOETIKUS ŐSSEJTEK ÉS TRANSZDIFFERENCIÁCIÓ
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Dr. Balogh Péter és Dr. Engelmann PéterTranszdifferenciáció és regeneratív medicina – 6. előadás
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A hemopoetikus differenciáció kérdései• A hemopoetikus rendszer differenciálódása
EmbrionálisSzületés utáni
• A vérképzés helyreállítása
• Vérképző őssejtek alkalmazása nem hemopoetikus renegerációban
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Az embrionális vérképző szövetek kialakulása
Pro-definitívPrimitív Meta-definitívMezo-definitív Felnőtt-definitív
E10.5E7.5 E9.0E8.25
Hemangioblaszt Hemogén Endotélium
Mieloid Limfoid-Mieloid CFU-kÚjszülött HSC
HSC
SzikzacskóAllantois Chorion
Allantois
Szikzacskó vérszigetek
Placenta
AGM
Máj
Placenta
AGM
MájSzikzacskóEmbrió pSP
Köldökartéria
Vitellinartéria
Köldökartéria
Vitellinartéria
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A vérképző szövetek kialakulása rágcsálókban
Szikzacskó
A keringés kialakulása
ProPrimitív MetaMezo Felnőtt
E7.5 E8.5 E9.5 E10.5 E11.5 E12.5 E15E13.5 E14.5 SzületésE11
Para-aorticusSplanchnopleura
Allantois
Máj
Tímusz
Lép
Csontvelő
AGM
Aortic clusters
Placenta
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011Az egér embrionális hemopoetikus őssejtek jellemzői (AGM/Szikzacskó/máj)• Leukocita sejtfelszíni markerek: Ly-6A(Sca-1),
c-kit+, CD34+, CD45+ • Közös endoteliális markerek: CD31+, VE-
cadherin+• Transzkripciós faktorok: Runx1+ SCL+ Gata-
2+
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Embrionális hemopoetikus őssejtek indukciójaBelső szignálok: transzkripciós faktorok• Runx1: elősegíti a hemogén endotél
hemopoetikus irányú embrionális átalakulását
• GATA-2: a mezodermális differenciáció – hemangioblaszt képződés – vörösvértest-képzés szakaszonkénti irányítása.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Embrionális hemopoetikus őssejtek külső szabályozásaKülső szignálok: más csíralemezekkel való
kölcsönhatás során• Szikzacskó (endoderma és mezoderma)• A chorio-allantoic placenta (mezoderma és
trofektoderma) • AGM régió (háti ektoderma, mezoderma és hasi
endoderma)– Hasirányú faktorok – elősegítik a vérképzést
(VEGF, bFGF, TGFb és BMP4)– Hátirányú faktorok – gátolják a vérképzést (EGF
és TGFa)
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
A vérképző differenciálódás modelljeiKlasszikus dichotómia modell
Módosított klasszikus modell
Mieloid-alapú modell
Mieloid potenciálMEritroid potenciálE
Megakaryocita potenciálm
T-sejt potenciálTB-sejt potenciálB
(CMLP)
M E m
T BMT B
E m
B
M
T
M
(CLP)
(CMEP)
M E m T B
E m
B
M
T
M E m
T B
(CLP)
(CMEP)
BM
M E m T B
M E m
T BM
E m
B
M
T
M
M
M
M
TM
(CMLP)
(CMEP)
M E m T B
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011A korai hemopoetikus elköteleződés transzkripcionális szabályozásaHemangioblaszt Hemogén endotél
Apoptózis
SCLAML-1GATA-2Lmo
PU.1/GATA-3/IkarosPU.1/GATA-1
CMP
HSC
CLP
Notch1IkarosHoxB4GATA-2
Bcl-2
p21
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011A mieloid differenciálódás transzkripcionális szabályozása
Monocita
Neutrofil
Eozinofil
Vörösvértest
Megakaryocita
GMP
CMPHSC
EMP
PU.1 & GATA-1
PU.1
GATA-1/FOG
ICSBP, PU.1
C/EBPb, GATA-1
GATA-1
GATA-1, 2
C/EBPa
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011A limfoid differenciálódás transzkripcionális szabályozása
CLP
Pro-T
PU.1IL-7R
GM-CSFR
Notch1
Pu.1, E2A
PU.1
Pax5?EBF Pax5
Korai pro-B Késői pro-B
Pre-pro-B V-D-JHD-JH
B-sejt
MonocitaHSC
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Folyamatos és aktivált vérképzés
HSCHSC
HSCHSC
EndotélFibroblaszt
Oszteoblaszt
G-CSF, GM-CSF TPOTGF-b
EPO
EPO
IL-1aTNFa
Makrofág
Bakteriálisfertőzés
Gyulladás
AnemiaHypoxia
HSCHSC
HSCHSC
SCF, FLT-3I, TPOEndotél
G-CSF, GM-CSF
Fibroblaszt
Oszteoblaszt
Érszakasz
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Humán vérképző potenciálIntraembrionális források és potenciál:• D19: Hemopoetikus prekurzorok (HPP),
CD34+ sejtek nélkül, de mieloid/limfoid differenciálódási spektrummal
• D24: HPP sejtek a mezodermában• D27: CD34+ progenitorok az aortafalbanSzikzacskó: a 3. hét környékén mieloid
sejtképzés
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011A vérképző őssejtek egyéb lehetséges regeneratív alkalmazásai• Parenchymás szövetek regenerációja: izom,
idegszövet, máj, stb.• Sejt források: felnőtt vagy embrionális
(köldökvéna mononukleáris sejtjei)• Kísérleti rendszer: markergént hordozó
sejtek, vagy indukálható Cre-Lox transzgenikus állatok felhasználása, ahol a sérült szöveti helyre való beépülés a markergénen keresztül vizsgálható.
TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011
Összefoglalás• A vérképzés több egymást követő hullámban eltérő
anatómiai területeken alakul ki, ahol a képzett sejtek összetétele eltéréseket mutat.
• A vérképzés iránti elköteleződést belső programozás és külső szignálok irányítják, ahol utóbbiak megváltozása eltérítheti a stabil vérképzést.
• A vérképző őssejtek nem-hemopoetikus szövetek regenerációját is elősegíthetik (a) ér-helyreállítás, (b) szövet-helyreállítás és (c) lehetséges transzdifferenciáció révén.