hemostasia y trombosis en enfermedad hepática crónica
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Resumen de Revisión. Simposio de Coagulopatia y Enfermedad Hepática.TRANSCRIPT
Hemostasis and thrombosis in patients with liver disease: The ups and downsCoagulation in Liver Disease Study Group
Dr. Enrique A Adames AGastroenterología / Endoscopia Gastrointestinal
3rd International Symposium on Coagulopathy and Liver DiseaseGroningen, The Netherlands
Introducción
• Pacientes con enfermedad hepática– Cambios sustanciales en sistema de hemostasia
• Cambios – Trombocitopenia– Defectos en la función plaquetaria– Disminución en niveles circulantes de factores de
coagulación e inhibidores – Disminución en proteínas responsables de fibrinolisis
Introducción
• Pruebas diagnósticas de hemostasia– Anormales – Plaquetas – Tiempo de protrombina – Tiempo de tromboplastina parcial activada
• Enfermedad hepática– Trastornos complejos de hemostasia
Introducción
• “Los pacientes con enfermedad hepática y alteración de las pruebas de coagulación no tienen necesariamente un incremento en la tendencia de hemorragia e inclusive pueden ocurrir complicaciones trombóticas”
Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática: concepto de “hemostasia rebalanceada”
Enfermedad hepática crónica - hemostasia rebalanceada ?
• Cirrosis– Trombocitopenia– Defectos en la función plaquetaria– Disminución en los niveles de proteínas pro- y anticoagulantes
• Pruebas de rutina para evaluar hemostasia– Tendencia de hemorragia – Clínica y laboratorios indican sistema hemostasia está en un “estado de
rebalance”– Cambios en vías prohemostasia acompañan en cambios en vía
antihemostasia
Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática: concepto de “hemostasia rebalanceada”
Enfermedad hepática crónica - hemostasia rebalanceada ?
• Defectos en función y número de plaquetas– Compensado – Elevación de proteína de adhesión plaquetaria: Factor de Von Willebrand
(FVW) – Disminución en los niveles de proteasa que desdobla FVW: ADAMTS13 – Resultado: mejora la adherencia plaquetaria
• Cambios endoteliales – Poco estudiados – Disminución del glucocalix tromboprotector de las células endoteliales – Promueve agregación y adhesión plaquetaria – Compensación: elevación de niveles plasmáticos de glicosaminoglicanos
• Reflejo del catabolismo del glucocalix endotelial
Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática: concepto de “hemostasia rebalanceada”
Enfermedad hepática crónica - hemostasia rebalanceada ?
• Coagulación – Disminución de proteínas procoagulantes – Disminución de proteínas anticoagulantes naturales
• Tp y TpT– Son insensibles para los niveles plasmáticos de las proteínas anticoagulantes
• Pruebas sofisticadas– Determina que la capacidad de generación de trombina está intacta en
pacientes con cirrosis– Resistente a la acción de trombomodulina: activador fisiológico del
anticoagulante proteína C
Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática: concepto de “hemostasia rebalanceada”
Enfermedad hepática crónica - hemostasia rebalanceada ?
• Reducción de niveles del inhibidor de fibrinolisis – Balanceado por reducción de factores profibrinolíticos (plasminógeno)
Conclusión• Efecto neto de cambios de la hemostasia
– Rebalance y mantener el sistema funcional – Sistema es precario y potencialmente inestable
Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática: concepto de “hemostasia rebalanceada”
El caso especial del hígado graso no alcohólico NAFLD
• Es la manifestación hepática del síndrome metabólico
• Presentación de los pacientes – Incremento de eventos vasculares trombóticos – Progresión de enfermedad hepática– Manifestación inicial con alteración de la hemostasia y desequilibrio
metabólico general - elevación • Inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1)• Incremento de los niveles del FVW • Incremento de factor VII • Factor soluble tisular • Fibrinógeno• Hiperagregabilidad plaquetaria • Disfunción endotelial
Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática: concepto de “hemostasia rebalanceada”
El caso especial del hígado graso no alcohólico NAFLD
• Asocia a un estado protrombótico
• Incrementa la incidencia de eventos trombóticos
Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática: concepto de “hemostasia rebalanceada”
Falla hepática aguda
• Coagulopatia es menos estudiada
• Cambios son similares a los observados en cirrosis (con algunas excepciones)
• Trombocitopenia: infrecuente • Reducción de proteínas pro y anticoagulantes circulantes: más severa • Incremento sustancial de PAI-1
• Falla hepática aguda– Alteración de los valores de laboratorios– Aplica el concepto de “rebalance”
Complicaciones hemorrágicas en pacientes con enfermedad hepática
• Hemorragia es común en enfermedad hepática
• Estudios recientes resaltan dudas sobre su relación con los índices convencionales de coagulación y la habilidad de medir el riesgo
Complicaciones hemorrágicas en pacientes con enfermedad hepática
Enfermedad hepática crónica
• Complicación hemorrágica más frecuente– Hemorragia variceal – En parte no relacionado a trastorno de la hemostasia – Depende de anormalidades vasculares locales e hipertensión portal:
incremento de la presión vascular – Relacionado a trastorno de la hemostasia – Factores dominantes en hemorragia variceal
• Volumen intravascular e hipertensión portal
– Recomendación general: reanimación IV con cautela
Complicaciones hemorrágicas en pacientes con enfermedad hepática
Enfermedad hepática crónica
Transfusiones de profilaxis • Control cuidadoso de volumen gran proporción de pacientes se puede realizar
trasplante hepático sin el requerimiento de ninguna transfusión
• Uso rutinario de transfusiones de pacientes que se realizará procedimientos invasivos es cuestionable – Efectos adversos relacionados a transfusión – Sobrecarga de volumen– Exacerbación de la hipertensión portal – Riesgo de infección – Riesgo de lesión pulmonar aguda relacionada a transfusiones
• Énfasis clínico– Tratamiento de rescate en varias intervenciones – Profilaxis en segundo plano
Complicaciones hemorrágicas en pacientes con enfermedad hepática
Falla hepática aguda
• Hemorragia severa – Disminuido en los últimos 40 años – Inexplicable– Es rara
• Causa de muerte – Antes de 1970: 33%– Ahora: es rara
• Corrección rutinaria de los trastornos de coagulación
Complicaciones hemorrágicas en pacientes con enfermedad hepática
Falla hepática aguda
• Corrección rutinaria de los trastornos de coagulación – No en falla hepática aguda – Beneficio es incierto– Efectos negativos potenciales
• Expansión del volumen con plasma: empeoramiento de hipertensión intracraneal• Factor VIIa recombinante: riesgo de trombosis
– Riesgo de hemorragia al colocar dispositivo de medición de presión intracraneal• Varia con la profundidad del dispositivo • 3-10%
Complicaciones hemorrágicas en pacientes con enfermedad hepática
Rol de la infección bacteriana: antibióticos profilácticos para prevenir hemorragia?
• Trastorno mínimo altera el balance hemorragia o trombosis
Infección bacteriana • Común en enfermedad hepática • Asocia a incremento en la mortalidad y con hemorragia GI • 2/3 de pacientes con hemorragia GI tienen infección bacteriana • Estado de hipocoagulable demostrado• Incremento en la circulación de moléculas parecidas a heparina• Antibióticos: reducen riego de hemorragia y mortalidad
Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis venosa y arterial
• Paradigma de décadas• “pacientes con cirrosis están auto anticoagulados y protegidos
de episodios de trombosis”
• Estudios han demostrado que puede ocurrir trombosis en cirrosis: pacientes con tromboprofilaxis – Dinamarca: enfermedad hepática asocia a riesgo de TV comparado
con población sin enfermedad hepática
• Pacientes con cirrosis no están autoprotegidos de embolismo pulmonar durante trasplante hepático
Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis arterial
• Percepción: es menos frecuente en cirrosis– Síndrome coronario agudo y stroke – Esta en cuestión
• Cirrosis relacionada al NASH – Incremento en la incidencia de trombosis arterial
Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis de la vena porta
• Frecuente en cirrosis
• 15% la puede presentar al momento del trasplante
• Incidencia de trombosis oculta es alta
• El curso clínico del paciente es más severo
Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis de la vena porta
• Asocia y puede causar:– Hemorragia por hipertensión portal – Ascitis– Encefalopatía – Circulación hiperdinámica – Isquemia intestinal
• Factores de riesgo – Mutación 20210A de la protrombina – Disminución del flujo portal
Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis de la arteria hepática después de trasplante hepático
• Puede ocurrir temprano o tardío luego de trasplante de hígado
• Temprana – No se han normalizado los laboratorios – Paradójicamente indican un estado hipocoagulable
• Contribuyen factores mecánicos
• Factor importante: estado hipercoagulabilidad post operatoria– Pruebas sofisticadas – Prueba de trombinografía automatizada calibrada
• Factor predictor fuerte de trombosis arteria hepática– Trombosis de vena porta pre operatoria
Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis como contribuidor de la progresión de la cirrosis
• Modelos animales y en humano explantados– Microtrombos en la vasculatura hepática de las áreas fibróticas
• Hipótesis – Proceso fibrótico conlleva activación de la coagulación en la vasculatura hepática – Contribuye a la progresión de la fibrosis al inducir isquemia local
• Proceso conocido como “extinción del parénquima”
• Otros factores contribuyentes– Activación de las células estrelladas por las proteasas de la coagulación: trombina,
factor Xa – Portadores del factor V de Leiden: conllevan a progresión acelerada de la fibrosis
Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis como contribuidor de la progresión de la cirrosis
• Modelos animales– Anticoagulantes atenúan la progresión de la fibrosis
• Efecto de la warfarina en la progresión de la fibrosis de pacientes con hepatitis C post trasplantados– Estudio en desarrollo en Inglaterra– NCT00180674
Trombosis en enfermedad hepática crónica
Complicaciones trombóticas en pacientes con NAFLD
• Principal causa de muerte: complicaciones CV – Factores de riesgo sobreponen: dislipidemia, diabetes, hipertensión, síndrome metabólico
• Obesidad– Asocia a alteración de la fibrinolisis – Resistencia a agentes antiplaquetarios– Hiperreactividad plaquetaria
• Esteatosis– Incrementa la actividad del F VII y del PAI-1
• Múltiples factores convergentes– Pacientes con enfermedad hepática y CV– Manejo actual confronta al médico con un nuevo reto. Ej. Respuesta a antiplaquetarios
Manejo de la hemorragia y del riesgo de hemorragia
• Pocos datos clínicos para guiar el manejo de la hemorragia
• Manejo de las complicaciones hemorrágicas• Administración profiláctica de productos sanguíneos o drogas
prohemostáticas
• Varia ampliamente según centros médicos • No hay guías de manejo general al respecto
Manejo de la hemorragia y del riesgo de hemorragia
• Datos disponibles: profilaxis durante el trasplante de hígado
• Conducta que ha demostrado beneficio– Restricción en las transfusiones – Proporción sustancial de pacientes trasplantado sin necesidad de
transfusiones
• Estrategia de muchos centros– Política de “Esperar y observar”– Aplicar hemocomponentes cuando hay hemorragia activa – Argumento: la eficacia de las infusiones para profilaxis no ha sido
demostrada – Los parámetros de laboratorio no normalizan con transfusión
• Efectos adversos indeseables: exacerbación de hipertensión portal / lesión pulmonar aguda relacionada a transfusiones
Manejo de la hemorragia y del riesgo de hemorragia
Estrategias pro hemostáticas potencialmente atractivas • Factor recombinante VIIa• Concentrado de complejo de protrombina • Agentes anti fibrinolíticos • Desmopresina
Factor VIIa recombinante • Es efectivo en normalizar el Tp • Estudios aleatorizado no han demostrado eficacia de la droga
en reducir pérdida de sangre durante cirugía o en hemorragia variceal
Manejo de la hemorragia y del riesgo de hemorragia
Estrategias pro hemostáticas potencialmente atractivas • Desmopresina
– Mejora los parámetros de laboratorio de la hemostasia 1ª – Poca evidencia de la eficacia clínica en pacientes con enfermedad
hepática
• Agentes anti fibrinolíticos – Aprotinina – Ácido tranexamico – Reducen pérdida de sangre durante trasplante de hígado – No han sido estudiados en otros escenarios diferentes
Manejo de la hemorragia y del riesgo de hemorragia
Estrategias pro hemostáticas potencialmente atractivas • Concentrado de complejo de protrombina
– Experiencia limitada – Ventaja: menor volumen administrado / evita sobrecarga líquidos – Asociado a incremento en el riesgo de eventos trombóticos
• Estrategia para mejorar función plaquetaria en pacientes con hepatitis C– Análogo de trombopoietina (Eltrombopag) – Incrementa el conteo de plaquetas – Hay riesgo teórico de trombosis
Manejo de la trombosis
Trombosis venosa • Pocos datos disponibles para guiar la terapia en este grupo
• Abordaje debe ser cauteloso – Eventos trombóticos son más prevalentes que lo que se pensaba– Considerar tromboprofilaxis: hospitalizados / inmovilizados / sometidos a
procedimientos quirúrgicos mayores • Pasado se evitaba: asumía que el riesgo de hemorragia era muy alto
• Individualizar los pacientes• Factores que incrementan el riesgo de hemorragia
– Falla renal – Infección bacteriana – Benefician de tromboprofilaxis mecánica: compresión neumática
Manejo de la trombosis
Trombosis venosa: tratamiento en pacientes con cirrosis
• Alta tasa de complicaciones – Heparina de bajo peso molecular y Warfarina – Reportes de 83% hemorragias
• Desventaja de uso de heparina en pacientes con cirrosis– Eficacia es impredecible – Requiere de antitrombina para ejercer su efecto– Niveles de antitrombina están frecuentemente disminuidos
• Administración de antagonistas de vitamina K – Eficacia impredecible– INR está alterado en pacientes con cirrosis– INR objetivo= ???
Manejo de la trombosis
Trombosis venosa: tratamiento en pacientes con cirrosis
• Nuevos fármacos – Inhibidor de trombina y factor Xa – Tienen ventajas teóricas sobre heparina y antagonistas de vit. K– Complica su aplicación: metabolismo hepático
• Son necesarios estudios sobre las estrategias óptimas de tromboprofilaxis en los pacientes con enfermedad hepática
Manejo de la trombosis
Trombosis en la vena porta
• Información es escasa / Necesitan más estudios
• Recomendación de AASLD
• En este momento no puede dar una recomendación a favor ni en contra sobre el uso de anticoagulación en pacientes con cirrosis y trombosis de vena porta
• Pacientes lista de espera trasplante con INR promedio de 1.5– Tratamiento con HBPM seguido de warfarina– INR objetivo de 2-3– 8/19 tuvieron recanalización– Ninguno de los que no recibió tratamiento tuvo recanalización
Manejo de la trombosis
Trombosis en la arteria hepática luego de trasplante
• Pronóstico es pobre • Primordial: detección temprana o prevención de trombosis• Son necesarios estudios de eficacia y seguridad • Factor: activación de hemostasia • Tromboprofilaxis
– Puede ser de beneficio – No hay estudios al respecto (aleatorizado)
• Estudio retrospectivo– Efecto de aspirina en pacientes con factores de riesgo locales para trombosis tardía de
la arteria hepática – Grupo aspirina– Disminución sustancial del riesgo en 82%: 3.6% vs. 0.6% – Mecanismo propuesto: activación plaquetaria excesiva
Manejo de la trombosis
Hígado graso no alcohólico / esteatohepatitis no alcohólica
• Reto clínico
• Requieren estudios de prevención primaria y secundaria de eventos vasculares de manera urgente
• Diferentes nuevos escenarios
• NASH + cirrosis + enfermedad coronaria (stent)
• Laboratorios más sofisticados para evaluar trombosis y función plaquetaria – Permitirá optimizar la anticoagulación– Alcanzar un balance en riesgo
• Problemas potenciales con la anticoagulación – Efectos de fármacos metalizados en hígado con función alterada
Manejo de la trombosis
Conclusión
• Las pruebas de laboratorios habituales no reflejan adecuadamente el estatus de la hemostasia en pacientes con enfermedad hepática
• El promedio de pacientes con enfermedad hepática están en un balance hemostático, debido a los cambios concomitantes de las vías pro y anti hemostáticas. Este balance es menos estable que en personas sanas
• • Los pacientes presentan episodios de hemorragia con frecuencia y
pueden estar relacionados a una hemostasia no regulada adecuadamente; pero estos episodios no se pueden predecir por por las pruebas de rutina como Tp
Manejo de la trombosis
Conclusión
• Una conducta clínica común es la corrección profiláctica de las pruebas alteradas de la hemostasia con la transfusión de hemocomponentes previo a un procedimiento para prevenir hemorragia. No hay suficiente evidencia que lo sustente y esta conducta amerita reconsideración
• Las estrategias para tratar las complicaciones hemorrágicas requiere estudios clínicos
• Los episodios de trombosis pueden ocurrir en pacientes con enfermedad hepática, a pesar que presenten parámetros anormales de hemostasia (Tp prolongado, trombocitopenia)
• Estrategias óptimas para prevenir y tratar la trombosis deben ser evaluadas en estudios clínicos
GRACIAS