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HEPADNAVIRIDAE
VIRUS DELL’EPATITE B
(HBV)
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HBVNotizie Storiche
Distinzione originaria tra epatite del siero ed epatite infettiva (anni ‘30) quando si pensava che solo 2 agenti infettivi fossero la possibile causa di epatiti
1963 Blumbergsiero di un aborigeno australiano riconoscevaantigene nel siero di un paziente emofiliaco americanoantigene Australia (Au)
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HBVNotizie Storiche
1967 l’antigene Au venne identificato come HBsAg(surface antigen)
1968antigene Au presente in pazienti con l’epatite B
1970 Dane identifica i virioni “Particelle di Dane”
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HBVCARATTERISTICHE STRUTTURALI
Virus a DNA a doppia elica parziale con envelope
Differenti tipi morfologici nel siero • Particelle di Dane (42-47 nm)
• sfere di 20 nm (10.000-1.000.000 superiori)
• filamenti di 20 nm diametro e lunghezza variabile
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HBVCARATTERISTICHE STRUTTURALI
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HBV CARATTERISTICHE STRUTTURALI
HbsAg
Grossa quantita’ presente nel siero (50-300 microgr./ml)
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HBVCARATTERISTICHE STRUTTURALI
PARTICELLE DI DANE
Infettive
EnvelopeHBsAg
CoreHBcAgpolimerasi
DNA
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HBVCARATTERISTICHE STRUTTURALI
•SFERE DI 20 nm•FILAMENTI
Non infettive (no DNA)HBsAgLipidi cellula ospiteAltamente immunogeniche (vaccino di prima generazione)
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HBV GENOMA
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HBVGENOMA
4 ORF (parzialmente sovrapposti) :(4 mRNA unspliced):
C=core (mRNA 3.5 Kb) questo RNA funge anche da RNA pregenomico
S/pre-S= glicoproteine di superficie (mRNA 2.4 Kb)
P= polimerasi/RNAsi H (mRNA 2.1 Kb)
X= proteina regolatrice (mRNA 0.8 Kb) Infettivita’ virale
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HBVCOMPOSIZIONE HBsAg
Pre-S1 (L) = 39 kd (1-2% totale)
Pre S2 (M) = 31 kd (5-15% totale)
S= 24 kd quantitativamente superiore
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HBVCORE
Due AUG AUG interno proteina core incorporata nei virioni
AUG esterno proteina non incorporata nei virioniHBeAg secreta dalle cellule infettepresente nel sanguefunzione sconosciuta
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HBVProteina X
Presente nelle cellule infetteLocalizzazione prevalentemente citoplasmicaImportante per l’infettivita’Attivatore trascrizionaleAzione nella riparazione DNAAzione oncogenaAttivazione segnali di trasduzioneScarsamente immmunogenica
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HBV spliced variants
• Molti mRNA spliced (singoli o multipli) nelle cellule infettate che derivano dal 3.5 Kb mRNA, sono retro-trascritti ed impacchettati in particelle virali (in presenza di un virus HBV wt helper)
• HBV defettivi (abbondanti nel siero dei pazienti) in grado di infettare le cellule e si pensa abbiamo ruolo nell’infezione naturale e nella patogenesi della malattia causata da HBV
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HBV spliced variants
• Almeno 11 mRNA spliced identificati• Alcuni caratterizzati:
1) Singolo splicing (delezione delle sequenze terminali del gene C fino a metà del gene S) → proteina HBSP (HBV-spliced generated protein) di 10 kDa
– HBSP induce apopotosi in assenza di blocco del ciclo cellulare– HBSP modulata signaling di TGF-beta– HBSP espressa in vivo nel fegato durante infezione– Anticorpi anti- HBSP nel 30% degli infettati cronici (possibile nuovo
marcatore prognostico)
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HBV spliced variants
2) Singolo splicing (delezione sequenze nt 2447-2902) → proteina P-S (proteina di fusione tra P e S) di 43 kDa
Proteina P-S: glicoproteina strutturale incorporata nel virione come la proteina LS
Possibile ruolo nel ciclo replicativo e infezione HBV
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HBV spliced variants
3) Doppio splicing (Ma et al., 2009) → proteina AP-12
- aumenta la replicazione del virus wild-type
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Replicazione
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Principale cellula bersaglio:epatocita
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HEPADNAVIRUSaltri organi bersaglio
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HBVCARATTERISTICHE BIOLOGICHE
Virus altamente stabile
Etere
pH acido
temperatura
Implicazioni nella trasmissione
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Epidemiologia
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• > 2 miliardi di persone sono state infettate
• Si stima che attualmente:
Epidemiologia
•400 milioni di persone infette dal virus dell'epatite B
•Molte Co-infezioni HBV/HDV/HCV/HIV quadruple o HBV/HC/HIV triple
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High ModerateLow/Not
Detectable
blood semen urineserum vaginal fluid feces
wound exudates saliva sweat
tearsbreastmilk
Liquidi biologici contenti HBV
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HBVTRASMISSIONE
Transplacentare
Perinatale
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Storia dell’infezione naturale
L’evoluzione dell'infezione naturale è completamente diversa a seconda dell’età:
• se l'infezione è contratta nella prima infanzia:- cronicizzazione nel 95% dei casi
• se è contratta in età adulta: -guarigione avviene nel 90% dei casi- epatite fulminante (rara) (90% dei casi in
Cina)
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Symptomatic Infection
Chronic Infection
Età al momento dell’esposizione
Infezio
ne sin
tom
atica (%)
Birth 1-6 months 7-12 months 1-4 years Older Childrenand Adults
0
20
40
60
80
100100
80
60
40
20
0
Outcome of Hepatitis B Virus Infection
by Age at Infection
Infe
zio
ne
cro
nic
a (%
)
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Esito infezione acuta: risoluzione
e viremia
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Esito infezione acuta: cronicizzazione
e viremia
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I quadri clinici di infezione da HBV sono abbastanza variegati:
• Asintomatica ("portatore sano“)
• Sintomatica: ittero (colorazione giallastra della cute e della mucosa, dovuta ad un aumento della bilirubina nel sangue oltre valori di 3mg/100ml) che si evidenzia inizialmente come subittero (quando la bilirubina non ha ancora raggiunto i 3mg/100ml ma si attesta intorno ai 1,5mg/100ml) valutabile a livello della mucosa congiuntivale e sottolinguale.
• I sintomi che possono essere presentati dal paziente sono:• Astenia (facile affaticabilità) • Febbre • Prurito con lesioni da grattamento (dovuto alla deposizione dei pigmenti emoglobinici a
livello cutaneo ed articolare) • Nausea e vomito • Dolore proiettato all'ipocondrio destro (sede di proiezione del fegato) ed eventualmente alla
spalla destra • Feci acoliche (chiare) • Urine color marsala
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HBV
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HBVRISPOSTA IMMUNITARIA
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HBV PATOGENESI
Virus non citopatico
Replicazione negli epatociti senza danno durante la fase di incubazione
Danno epatocellulare mediato da:1) meccanismi immunitari2) particelle HBV difettive, mRNA spliced,
proteine virali
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PATOGENESI DEL DANNO EPATITICO
ESPRESSIONE DI PROTEINE VIRALI
RISPOSTA IMMUNE CELLULARE
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HBV PATOGENESI
Risposta immunitaria cellularedanno epaticorisoluzione dell’infezione
Risposta immunitaria scarsa nei bambiniAssociata a minor danno tissutale
Animali sperimentali: primati non umani marmotta, anatre, scoiattoli
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HBV PATOGENESI
Meccanismi immunitari
Apoptosi dell’epatocita
- via CD95/Fas, TNF-R1 e TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL)-R1 e R2 (CTL, NK)
- via perforina/granzyme (CTL)
- via Interferon-gamma
- via HBSP
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HBV PATOGENESI
Meccanismi virali
• Accumulo di HBsAg nel RE (tossico, infiammazione, rigenerazione, possibile interazione con oncogeni e tumor-supressor genes)
• Proteina HBx • HBSP (correla con comparsa fibrosi epatica)• Altri proteine?• Varianti genomiche di HBV (diverse proprietà
biologiche, diversi meccanismi)
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0
5
10
15
20
25
maschi
femmine
SVILUPPO DI TUMORE IN PAZIENTI CON CIRROSI
%
Totale HBsAg + Anti-HCV +
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EPATOCARCINOGENESI
RUOLO DEI VIRUS EPATITICI
DIRETTO INDIRETTO
Eventi molecolari Proteine virali Cirrosi
Infiammazione cronicaNecrosi Rigenerazione
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HBV DIAGNOSI
Clinicaparametri di funzionalita’ epatica
Rilevazione antigeni ed anticorpi (RIA, ELISA)
Rilevazione acido nucleico PCRbranched DNAHybrid captureRQ-PCR
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HBV DIAGNOSI
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Table 1 - The HBV Panel - Interpretation
Test Results Interpretation
HBsAganti-HBcAganti-HBsAg
NegativeNegativeNegative
The patient is susceptible to an HBV infection and has not been exposed previously to the virusThe patient has not been vaccinated
HBsAganti-HBcAganti-HBsAg
NegativePositivePositive
The patient is immune to HBV as a result of having been infected previously (indicated by the presence of anti-HBc antibodies which would not occur if the patient had been vaccinated)
HBsAganti-HBcAganti-HBsAg
NegativeNegativePositive
The patient is immune because of vaccination against HBV
HBsAganti-HBcAg
anti-HBcAg IgManti-HBsAg
PositivePositivePositiveNegative
The patient has an acute HBV infection. Any anti-HBsAg antibodies that have been made are complexed with the large amount of the antigen and are thus undetectable
HBsAganti-HBcAg
anti-HBcAg IgManti-HBsAg
PositivePositiveNegativeNegative
The patient has a chronic HBV infection. The IgM anti-HBc has waned
HBsAganti-HBcAganti-HBsAg
NegativePositiveNegative
The patient may be in the recovery phase of an acute HBV infection. This patient could be infected and thus a carrier of HBV. The inability to detect HBsAg may result from it being complexed with anti-HBsAg antibodies in the "window" phase Other possible interpretations are that the patient is distantly immune to HBV but the test was too insensitive to detect anti-HBsAg. There may also have been a false positive for anti-HBcAg and the patient is actually uninfected.
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Diagnosis
• A battery of serological tests are used for the diagnosis of acute and chronic hepatitis B infection.
• HBsAg - used as a general marker of infection.
• HBsAb - used to document recovery and/or immunity to HBV infection.
• anti-HBc IgM - marker of acute infection.
• anti-HBcIgG - past or chronic infection.
• HBeAg - indicates active replication of virus and therefore infectiveness.
• Anti-Hbe - virus no longer replicating. However, the patient can still be positive for HBsAg which is made by integrated HBV.
• HBV-DNA - indicates active replication of virus, more accurate than HBeAg especially in cases of escape mutants. Used mainly for monitoring response to therapy.
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Treatment
• Interferon - for HBeAg +ve carriers with chronic active hepatitis. Response rate is 30 to 40%.
– alpha-interferon 2b (original)
– alpha-interferon 2a (newer, claims to be more efficacious and efficient)
• Lamivudine - a nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor. Well tolerated, most patients will respond favorably. However, tendency to relapse on cessation of treatment. Another problem is the rapid emergence of drug resistance.
• Adefovir – less likely to develop resistance than Lamivudine and may be used to treat Lamivudine resistance HBV. However more expensive and toxic
• Entecavir – most powerful antiviral known, similar to Adefovir
• Successful response to treatment will result in the disappearance of HBsAg, HBV-DNA, and seroconversion to HBeAg.
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Prevention
• Vaccination - highly effective recombinant vaccines are now available. Vaccine can be given to those who are at increased risk of HBV infection such as health care workers. It is also given routinely to neonates as universal vaccination in many countries.
• Hepatitis B Immunoglobulin - HBIG may be used to protect persons who are exposed to hepatitis B. It is particular efficacious within 48 hours of the incident. It may also be given to neonates who are at increased risk of contracting hepatitis B i.e. whose mothers are HBsAg and HBeAg positive.
• Other measures - screening of blood donors, blood and body fluid precautions.
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HBVTERAPIA
IFN alfa
Hepsera (analogo nucleotidico)
Lamivudina (inibitore trascrittasi inversa – problema mutanti)
Immunoglobuline
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HBVVACCINO
Primo vaccino ricombinante
HBsAg prodotto in lieviti
Anticorpi neutralizzanti
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HBVVACCINAZIONE
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A chi è raccomandato il vaccino
• Bambini fino a 18 anni e adulti ad alto rischio quali
• Molti partners sessuali• Persone con diagnosi di STD (sexually trasmitted diseases)• Omosessuali• Coloro che hanno rapporti con individui infettati
Drogati I.V. (intravenosi)Famigliari di individui cronicamente infettatiNati da madri HBV+
• Bambini immigrati da aree ad alta prevalenza di HBVMedici/personale sanitarioPersone sottoposte a dialisi
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Vaccine-induced escape mutants
- Carman et al, 1990: prima descrizione di un virus mutante escape (indotto dalla vaccinazione)
- Descrizioni successive- Mutazione nell’epitopo neutralizzante di HBsAg
Problematiche associate:- Necessità di monitoraggio a livello mondiale- possibilità che i virus mutati divengano prevalenti?- Necessità futura di nuovi vaccini?
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HDV è costituito da un piccolo RNA circolare genomico (1,700 basi) a singola elica e polarità negativa che codifica una proteina definita antigene delta.
Antigene delta si associa a RNA
Necessità di HBV per replicarsi
Sempre associato a co-infezione con HBV
Agente dell’epatite delta
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Virus dell’epatite D
PATOGENESICitotossico
Danno epaticotossicita’ diretta da HVD
immunopatologia da HBV
Aggravamento della patologia da HBVPiu’ frequente epatite fulminante
Malattia grave e progressivaCirrosi; 70% dei casi
HCC
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DiagnosisThere are commercially available tests that detect anti-HDV IgG
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Cirrosi avanzata