heparinas bajo peso molecular
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HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
Dr. JOSE CARAVEDOHematólogo Clínico
Secretario de la Sociedad Peruana de Hematologia
Profesor invitado de la Universidades Cayetano Heredia y San Marcos
Miembro del Grupo CLATH
Miembro de la Sociedad Internacional de Trombosis
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ANTITROMBOTICOS
1. ANTITROMBOTICOS NATURALES
2. FARMACOS ANTITROMBOTICOS
3. ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
4. FIBRINOLITICOS
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FARMACOS ANTITROMBOTICOS
A. ANTICOAGULANTES
PLASMATICOS
B. ANTICOAGULANTES ORALES
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ANTICOAGULANTES PLASMATICOS Heparina no fraccionada ( HNF ) Heparina de bajo peso molecular (HBPm) Glucosaminoglucanes de pared vascular. Heparinoides de bajo peso molecular. HBPm de segunda generación Pentasacárido. Inhibidores naturales de Trombina Inhibidores directos sintéticos de Trombina Inhibidores de la formación de Trombina Antagonistas del receptor de Trombina.
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HEPARINAS
1916 Jay Maclean descubre la Heparina.
1918 Howell y Holt comienzan trabajos clínicos.
1933 Charles y Scott : Métodos de extracción.
1935 Erik Jorpes : Define estructura química.
1938 Murray y Best: Primera serie de pacientes tratados. ( 335 pacientes )
1941 Crafoord y Jorpes: Segunda serie ( 325 pacientes)
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Numero de Publicaciones sobre Heparina a traves de la Historia
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
1935-39
1940-44
1945-49
1950-54
1955-59
1960-64
YEAR
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HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR1970 HBPm tienen reducida actividad
anti-IIa.
Relación riesgo beneficio en animales es mejor que HNF.
1976 Primera evidencia in vivo que demuestra efecto antitrombótico con fragmentos de peso
molecular menor, sin alterar TTP.
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HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
1988 Se generaliza su uso clínico.
1990 Se define que el riesgo de trombocitopenia y
osteoporosis es menor que con la HNF
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SISTEMA DE COAGULACION
Xa
Va
X
(VI)
IXaVIIIa
(VE)
X
VIIa + FT
Protrombina Trombina
Fibrinogeno PDF
Plasmina
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SISTEMA DE COAGULACION
Xa
Va
X
(VI)
IXaVIIIa
(VE)
X
VIIa + FT
Protrombina
PCA
Prot.C
TrombinaTrombomodulina
Cell
Trombina
Fibrinogeno PDF
Plasmina
AT III
Heparan Sulfato Celular
Epi
Prot. SC4b-Bp
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HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
Son cadenas de glicosaminoglicanes con residuos alternantes de D-Glucosamina y Acidos Uronicos (Glucoronico o Iduronico)
Se obtienen de fragmentar HNF por:1. Despolimerización enzimática - Heparinasa
2. Despolimerización química utilizándo:
Oxido Nítrico, Hidrólisis alcalina o dedoblamiento peroxidativo.
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HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
Las fracciones tienen Pm de 4000 a 6000 daltons.
60% de los polisacáridos tienen entre 2000 y 8000 daltons de Pm.
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HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
Diferencias: Pm medio Contenido de glicosaminoglucano Acitividad anticoagulante Biodisponibilidad Depuración plasmática Efecto antirombótico y hemorrágico
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MECANISMOS DE ACCION
Heparina no fraccionada
Xa INHIBICION
HNF
COMPLEJO
AT III INHIBICION
TROMBINA
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MECANISMO DE ACCION
Heparinas de Bajo Peso Molecular
Xa
HBPm
COMPLEJO INHIBICION
AT III
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HEPARINA NO FRACCIONADA
Peso molecular 12000-15000Unidades de sacárido 40-50Anti Xa/IIa 1/1Biodisponibilidad BajaDepuración SiInhibida por factor pla. IV 2+Inhibe Xa unido a plaqueta NoInhibe función plaquetaria 4+Incrementa permeabilidadVascular 1+
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HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR
Peso molecular 4000-6500Unidades de sacárido 13-22Anti Xa/IIa 2-4/1Biodisponibilidad AltaDepuración NoInhibida por factor pla. IV 3+Inhibe Xa unido a plaqueta 1+Inhibe función plaquetaria 2+Incrementa permeabilidadVascular No
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Mecanismos para explicar ventajas farmacocinéticas
Menor ligazón a proteínas plasmáticas y las proteínas liberadas de la activación plaquetaria y células endoteliales
Respuesta anticoagulante predictible
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Mecanismos para explicar ventajas Farmacocinéticas
Menor ligazón a endotelio
Mejor biodisponibilidad a bajas dosis
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Mecanismos para explicar ventajas Farmacocinéticas
Menor ligazón a Macrófagos
Clearence dosis dependiente
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Mecanismos para explicar ventajas farmacocinéticas
Menor ligazón a macrófagos
Vida media larga
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HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
Anti Xa/IIa
Ardeparin Normiflo 2/1
Dalteparin Fragmin 2.6/1
Enoxaparina Clexane 2.7/1
Nadroparina Fraxiparine 3.2/1
Reviparin Clivarin 3.6 - 6.1/1
Tinzaparin Innohep 1.9/1
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HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
Farmacocinética - Parámetros
1. Volumen de distribución.
2. Depuración.
3. Vida Media ( t 1/2 )
4. Tiempo promedio de residencia ( MRT )
5. Tiempo para alcanzar concentración máxima (T max )
6. Area bajo la curva ( AUC )
7. Concentracion máxima ( A max )
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Farmacodinamica de las HBPM
Dosis UI Anti-Xa Anti-Xa Anti-IIa
Relacion Anti-Xa/IIa Anti-Xa Anti-IIa
Relacion Anti-Xa:/IIa
MRT (horas)
Dalteparina 5000 130 58 2.2 3.5 0.57 6.1 5.3Enoxaparina 4000 98 25 3.9 4.3 0.25 17.2 7.4Inadroparina 3075 95 27 3.5 2.4 n/a n/a 7.1HNF 5000 193 193 1 1 0.3 3.3 2
AUC UI/mL xt
Seminars in Thrombosis and Hemostasis, Vol. 25, supl. 1,1999
Humberto Cornelli, Ph.D, y Jawed Fareed, Ph.D
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Efectos colaterales de HBPm
SANGRADO
- Menor riesgo de sangrado que con HNF.
- Riesgo existe pese a tener TP y TTP normales.
- Protamina inactiva 100% actividad anti-IIa
pero solo entre 40 y 70 % actividad anti Xa
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Efectos colaterales de HBPm
Trombocitopenia
- Existe reacción cruzada ( 100% ) entre HNF y HBPm.
- Menor riesgo que con HNF.
- Formación de Anticuerpos dependientes de heparina es menor.
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Efectos colaterales de HBPm
Efectos Hepáticos
- Elevación leve, transitoria y asintomática de enzimas hepáticas.
- Hiperbilirrubinemia es rara
Osteoporosis
Hipoaldosteronismo con hiperkalemia
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HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
Una Excelente alternativa Anti-Trombótica