hepatitis aguda alcohólica ramon planas unidad de hepatologia. ciberehd. servicio de aparato...
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Hepatitis aguda alcohólica
Ramon PlanasUnidad de Hepatologia. CIBEREHD. Servicio de Aparato Digestivo
Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona)
IV Curso para Residentes “Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades hepáticas”
Barcelona 18 y 19 de octubre de 2013
James Ensor – “Drunkens”James Ensor – “Drunkens”
• El alcohol es la causa más frecuente de hepatopatía avanzada en Europa.
• Responsable del 6,5% de la mortalidad en Europa (Rehm J, et al. Lancet 2009;373:2223)
Historia natural de la hepatopatía alcohólica
40-50%
Gao B, Bataller R. Gastroenterology 2011;141:1572-85Gao B, Bataller R. Gastroenterology 2011;141:1572-85
Aumento AST <300 U/L, AST/ALT>2, bilirrubina>5 mg/dL,
descenso protrombina y neutrofilia en un paciente con
ascitis e historia de consumo abusivo de alcohol
hepatitis alcohólica mientras no se demuestre lo
contrario
Biopsia hepática (transyugular: GPVH): no imprescindible para diagnóstico, pero útil para confirmarlo, establecer la intensidad de las lesiones y saber si ya existe una cirrosis
Ecografía, FGS y descartar siempre la posible existencia de infecciones bacterianas
Hepatitis alcohólica. Diagnóstico
La hepatitis alcohòlica: espectro clínico variable con mortalidad
elevada en caso de gravedad
Es necesaria una clasificación correcta de la gravedad de la
enfermedad para predecir su mortalidad e identificar los pacientes
que se puedan beneficiar de tratamientos específicos
Factores de mal pronóstico:
- presencia de encefalopatia
- elevación bilirubina (>10 mg/dL)
- descenso TP <50%
- insuficiencia renal
- complicaciones infecciosas
Hepatitis alcohólica. Pronóstico
Vincent Van Gogh – “Drinkers”Vincent Van Gogh – “Drinkers”
Edad (años) Leucocitos (L) Urea (mmol/L) Bilirrubina(mg/dL) INR
1 <50 <15x109 <5 <7,3 <1,5
2 ≥50 ≥15x109 ≥5 7,3-14,6 1,5-2
3 -- -- -- 14,6 >2
Indices pronósticos
Función Discriminante de Maddrey modificada (>32)
4,6 x [TP paciente (segundos) – TP control (segundos)] + Bilirrubina sérica (mg/dl)
Model for end-stage liver disease (MELD) (>21)
9,6 x log creatinina (mg/dL) + 3,8 x log bilirrubina (mg/dL) + 11,2 x log INR + 6,43
Índice de Glasgow (>9)
Índice de Lille (>0,45)
3,19 – 0,101 x edad (años) + 0,147 x albúmina basal (g/L) + 0,0165 x evol.bilirrubina (M) –
0,206 x insuf.renal (sí-1 / no-0) – 0,0065 x bilirrubina basal (M) – 0,0096 x TP(seg)/ INR
Índice ABIC ( <6,71 / 6,71-9 / >9)
edad x 0,01 + bilirrubina x 0,08 + creatinina x 0,3 + INR x 0,8
Domínguez M, et al. Am J Gastroenterol 2008;103:2747-56Domínguez M, et al. Am J Gastroenterol 2008;103:2747-56
ABIC score (edad, bilirrubina, creatinina e INR). ABIC score (edad, bilirrubina, creatinina e INR). Supervivencia a los 90 días en los 103 pacientes con HASupervivencia a los 90 días en los 103 pacientes con HA
● Abstinencia: programa de apoyo, baclofeno (relajante muscular: glutamato y aspartato en SNC)
● Medidas generales: hospitalización– Corrección trastornos hidroelectrolíticos– Aporte calórico: 30 Kcal/Kg/d y 1,5 g prot/Kg/d– Vitaminas: K y complejo B, ácido fólico (15 mg/día)– Tratamiento del síndrome de abstinencia (clometiazol o benzodiacepinas de corta duración)– Tratamiento de las infecciones (¿profilaxis?) y complicaciones
● Tratamientos específicos
Hepatitis alcohólicaHepatitis alcohólicaTratamiento
Pronóstico a largo plazo de la cirrosis Pronóstico a largo plazo de la cirrosis alcohólica descompensada (165 pacientes)alcohólica descompensada (165 pacientes)
Influencia de la abstinenciaInfluencia de la abstinencia
Álvarez MA et al. J Clin Gastroenterol 2011;45:906-11Álvarez MA et al. J Clin Gastroenterol 2011;45:906-11
Tratamientos evaluados en el tratamiento a corto Tratamientos evaluados en el tratamiento a corto plazo de la hepatitis alcohólica graveplazo de la hepatitis alcohólica grave
Ramon Casas – “Madeleine”Ramon Casas – “Madeleine”
propiltiouracilopropiltiouracilo
insulina + glucagóninsulina + glucagón
esteroides anabolitzantesesteroides anabolitzantes
amino ácidosamino ácidos
nutrición enteralnutrición enteral
CorticosteroidesCorticosteroidesGoldStandard
pentoxifilinapentoxifilina
terapia anti-TNFterapia anti-TNF
antioxidantesantioxidantes
Corticoides• Efecto sobre el sistema inmunitario y en las citocinas proinflamatorias disminuyendo su producción
• Inhibición o supresión completa en la formación de aductos de acetaldehído
• Capacidad antifibrogénica
• Potente efecto antiinflamatorio (inhibición factores de transcripción: NF-κB)
• Inhibición activación polimorfonuclear y de la expresión moléculas de adhesión intercelular (ICAM-1 y 7)
• Efecto anabolizante
El debate de los corticosteroides en la HA...El debate de los corticosteroides en la HA...
Francisco de Goya – “Pelea con porras”Francisco de Goya – “Pelea con porras”
MetanálisisMetanálisis
Análisis de datos individuales de Análisis de datos individuales de los estudios más importanteslos estudios más importantes
...la historia interminable?...la historia interminable?
Corticosteroides frente a placebo en la hepatitis alcohólica
Esteroides > PlaceboEsteroides > PlaceboReynolds, Gastro Int 1989Reynolds, Gastro Int 1989
Imperiale, Ann Intern Med 1990Imperiale, Ann Intern Med 1990
Esteroides Esteroides Placebo PlaceboChristensen, Gut 1995Christensen, Gut 1995
3 Meta-análisis3 Meta-análisis(12 estudios controlados)(12 estudios controlados)
Mathurin P, et al., Gut 2011;60:255-60Mathurin P, et al., Gut 2011;60:255-60
Supervivencia a los 28 díasSupervivencia a los 28 días
Corticosteroides en HA grave (FDCorticosteroides en HA grave (FD≥≥32 o EH)32 o EH)(meta-análisis de datos individuales de 418 pacientes)(meta-análisis de datos individuales de 418 pacientes)
¿Duración del tratamiento con corticosteroides?¿Duración del tratamiento con corticosteroides?
Edvard Munch – “The day after”Edvard Munch – “The day after”
¿Duración del tratamiento con corticosteroides?
• Mayoría estudios: prednisolona (40 mg/día) durante Mayoría estudios: prednisolona (40 mg/día) durante
4-6 semanas4-6 semanas, con reducción posterior progresiva, con reducción posterior progresiva
• Inhibición marcada de NF-Inhibición marcada de NF-кB кB inmunodepresión inmunodepresión
rápida e intensarápida e intensa disminuyendo la inflamación hepática disminuyendo la inflamación hepática
• Inhibición intensa y persistente Inhibición intensa y persistente riesgo de riesgo de
infeccionesinfecciones, especialmente en , especialmente en HA graveHA grave, sobre todo si , sobre todo si
hay cirrosis (aumento endotoxina y translocación hay cirrosis (aumento endotoxina y translocación
bacteriana)bacteriana)
Louvet A, et al., Hepatology 2007;45:1348-54Louvet A, et al., Hepatology 2007;45:1348-54
Modelo de Lille (edad, creatinina, albúmina, Modelo de Lille (edad, creatinina, albúmina, protrombina, bilirrubina basal y al 7º día)protrombina, bilirrubina basal y al 7º día)
320 pacientes con HA grave (FD320 pacientes con HA grave (FD≥≥32)32)
25%25%
85%85%
Mathurin P, et al., Gut 2011;60:255-60Mathurin P, et al., Gut 2011;60:255-60
Supervivencia a los 28 días en pacientes con respuesta Supervivencia a los 28 días en pacientes con respuesta completa (a), parcial (b) y nula (c)completa (a), parcial (b) y nula (c)
a: Lille a: Lille ≤ 0,16; b: 0,16-0,56; c: ≥ 0,56≤ 0,16; b: 0,16-0,56; c: ≥ 0,56
Meta-análsis de los 5 estudios aleatorios más recientes que han Meta-análsis de los 5 estudios aleatorios más recientes que han evaluado corticoides en HAG (Maddrey evaluado corticoides en HAG (Maddrey ≥ 32 o EH): 418 pacientes≥ 32 o EH): 418 pacientes
CorticoidesCorticoides
● Tratamiento con 40 mg/día por vía oral de Tratamiento con 40 mg/día por vía oral de prednisolona durante un período de 4 semanas, prednisolona durante un período de 4 semanas, seguido de una pauta descendente durante otras seguido de una pauta descendente durante otras 2 semanas (20 y 10 mg/día, respectivamente)2 semanas (20 y 10 mg/día, respectivamente)
● Suspender el tratamiento con corticoides si el Suspender el tratamiento con corticoides si el score de Lille es ≥ 0,45 en los primeros 7 días de score de Lille es ≥ 0,45 en los primeros 7 días de tratamientotratamiento
AASLD Practice Guidelines. Alcoholic Liver Disease. Hepatology 2010
EASL Clinica Practical Guidelines. Alcoholic Liver Disease. J Hepatol 2012;57:399-420
Edward Hopper “Nighthawks”Edward Hopper “Nighthawks”
¿Alternativas a los CE?¿Alternativas a los CE?
● Nutrición enteralNutrición enteral● PentoxifilinaPentoxifilina● Anti-TNF y etanerceptAnti-TNF y etanercept
Tratamiento nutricional• La mayoría de los pacientes con una HA presenta signos más o menos intensos de malnutrición
• La gravedad de la malnutrición proteico-calórica se relaciona claramente con la mortalidad
Diego Velázquez – “Los borrachos”Diego Velázquez – “Los borrachos”
La nutrición constituye uno de los pilares básicos del tratamiento de estos pacientes
Tratamiento nutricionalTratamiento nutricional
● Mejora del estado nutricional y de las Mejora del estado nutricional y de las pruebas de función hepática, pero no una pruebas de función hepática, pero no una disminución de la mortalidaddisminución de la mortalidad
Stickel et al, Aliment Pharmacol Ther 2003Stickel et al, Aliment Pharmacol Ther 2003 Schenker et al, Semin Liver Dis 1993Schenker et al, Semin Liver Dis 1993
● Incremento en la supervivenciaIncremento en la supervivencia Cabré et al, Hepatology 2000Cabré et al, Hepatology 2000 Alvarez et al, Eur J Gastroenterol Hepatol Alvarez et al, Eur J Gastroenterol Hepatol
20042004
Prednisolona40mg/d/1mes
9/369/36
NET2000Kcal+72gr proteinas
11/3511/35p=NS(Intention-to-treat)
Mortalidad
MuerteEA secundarios al ttoInfecciones
23 días5 pacientes
14 pacientes
7 días10 pacientes15 pacientes
p=0.025p=NSp=NS
Cabré et al, Hepatology 2000
NET NET vsvs Corticoides en la HA grave Corticoides en la HA grave**(Resultados 28-días de tratamiento)(Resultados 28-días de tratamiento)
**FD de Maddrey >32 y/o EH espontánea
n=71
p=0.04p=0.04(Intención de(Intención de
tratar)tratar)MortalidadMortalidad
† † en las 1en las 1eses 6 sem. 6 sem.† † por infeccionespor infeccionesNecesidad de ingresoNecesidad de ingresoAbstinenciaAbstinencia
7/107/109/109/1048%48%78%78%
0/20/21/21/2
18%18%82%82%
p=0,02p=0,02p=0,02p=0,02p=0,08p=0,08p=N.S.p=N.S.
Cabré et al., Hepatology 2000Cabré et al., Hepatology 2000
EsteroidesEsteroides
10/2710/27
NETNET2/242/24
NET NET vsvs Esteroides en la HA Grave Esteroides en la HA Grave**((Período de seguimientoPeríodo de seguimiento, 12 meses), 12 meses)
** FD de MaddreyFD de Maddrey≥≥32 y/o EH espontanea32 y/o EH espontanea
NET NET vsvs Corticoides en HA grave Corticoides en HA grave
• Durante el periodo de tratamiento las muertes ocurrieron antes con nutrición enteral (en las dos primeras semanas) que con corticoides (en la tercera y cuarta semana)
• La mortalidad en el seguimiento fue superior de forma significativa con corticoides y fue debida fundamentalmente a complicaciones sépticas
Cabré et al, Hepatology 2000
Posiblemente el tratamiento más útil sea el combinado
Anti-TNFAnti-TNFαα Pentoxifilina Pentoxifilina
InfliximabInfliximab
EtanerceptEtanercept
Paul Cézanne – “Drinker”Paul Cézanne – “Drinker”
PentoxifilinaPentoxifilina
● El TNF-El TNF-αα juega un papel fundamental en la juega un papel fundamental en la patogenia de la lesión hepática inducida por patogenia de la lesión hepática inducida por el alcoholel alcohol
● PentoxifilinaPentoxifilina: : inhibidor no selectivo de la inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa que aumenta las fosfodiesterasa que aumenta las concentraciones intracelulares de concentraciones intracelulares de monofosfato de adenosina y monofosfato de monofosfato de adenosina y monofosfato de guanosina cíclicos, lo cual inhibe la guanosina cíclicos, lo cual inhibe la producción de TNF-producción de TNF-αα
Akriviadis et al., Gastroenterology 2000Akriviadis et al., Gastroenterology 2000
Pentoxifilina vs Placebo en HA GravePentoxifilina vs Placebo en HA Grave**(Mortalidad a corto plazo)(Mortalidad a corto plazo)
** FD de Maddrey>32FD de Maddrey>32
24/5224/52
PlaceboPlacebo
12/4912/49
Pentoxifilina Pentoxifilina (400 mg/8h vo)(400 mg/8h vo)
p=0.04p=0.04(Intención de(Intención de
tratar)tratar)MortalidadMortalidad
Tiempos exitusTiempos exitus† † por SHRpor SHREA Tract.EA Tract.InfeccionesInfecciones
29 días29 días6/126/12
18/4918/496/496/49
33 días33 días22/2422/2411/5211/527/527/52
p=N.S.p=N.S.p=0.01p=0.01p=N.S.p=N.S.p=N.S.p=N.S.
Supresor TNF-Supresor TNF-αα (predictor de mal pronóstico en la HA) y evita la (predictor de mal pronóstico en la HA) y evita la adherencia leucocitos al endotelio vascularadherencia leucocitos al endotelio vascular
Louvet A, et al. J Hepatol 2008;48:465-70Louvet A, et al. J Hepatol 2008;48:465-70
Pentoxifilina no es eficaz en los pacientes con Pentoxifilina no es eficaz en los pacientes con HA grave que no responden a corticoides*HA grave que no responden a corticoides*
29 pacientes
58 pacientes
*no CPNB*no CPNB
Añadir pentoxifina a prednisolona no mejora la supervivencia de la HA grave
• CORPENTOX: 133 pacientes (prednisolona + pentoxifilina) 137 (prednisolona + placebo) 28 días
Prednisolona + pentoxifilina
Prednisolona + placebo
P
Supervivencia 6 meses
67,8% 68,5% ns
SHR 9,1% 10,3 ns
Score Lille 7 días 0,35 0,29 ns
Mathurin P, et al. AASLD 2011: Abstract 63
● Es evidente que se requieren Es evidente que se requieren más más estudiosestudios para confirmar o no el papel de para confirmar o no el papel de la Pentoxifilina en el tratamiento de la HA la Pentoxifilina en el tratamiento de la HA grave, pero ya que es un fármaco bien grave, pero ya que es un fármaco bien tolerado y asequible puede utilizarse en tolerado y asequible puede utilizarse en pacientes en los que los corticoides pacientes en los que los corticoides estén contraindicadosestén contraindicados
Pentoxifilina en HA grave
AASLD Practice Guidelines. Alcoholic Liver Disease. Hepatology 2010
Estudios de Infliximab en la Estudios de Infliximab en la Hepatitis AlcohólicaHepatitis Alcohólica
EstudioEstudio DiseñoDiseño NN InfliximabInfliximab ResultadosResultados
Spahr 2002Spahr 2002 AleatorioAleatorio 2020 5 mg/Kg + CE 28 d5 mg/Kg + CE 28 d Mejora FD; no ≠ Mejora FD; no ≠ supervivenciasupervivencia
Tilg 2003Tilg 2003 CasosCasos 1212 5 mg/Kg5 mg/Kg Supervivencia 83%Supervivencia 83%
Mookerjee Mookerjee 20032003
CasosCasos 1010 5 mg/Kg 1 dosis5 mg/Kg 1 dosis Mejora analíticaMejora analítica
Naveau Naveau 20042004
AleatorioAleatorio 3636 10 mg/Kg/8h días 1, 10 mg/Kg/8h días 1, 14 y 28 + CE 28 d14 y 28 + CE 28 d
Stop prematuro por Stop prematuro por infeccionesinfecciones
No recomendado en el tratamiento de la HA, salvo en el No recomendado en el tratamiento de la HA, salvo en el contexto de estudios clínicoscontexto de estudios clínicos
Etanercept Etanercept (6 iny. sc durante 3 semanas)(6 iny. sc durante 3 semanas) en la en la HA moderada/grave HA moderada/grave (MELD (MELD ≥ 15)≥ 15)
P= 0,01P= 0,01
● Infecciones gravesInfecciones graves etanercept: 34 frente al 9% placebo (p= etanercept: 34 frente al 9% placebo (p= 0,04)0,04)
● Predictores mortalidad 6 meses: Predictores mortalidad 6 meses: etanerceptetanercept, MELD y ascitis, MELD y ascitisBoetticher NC et al. Gastroenterology 2008;135:1953-60Boetticher NC et al. Gastroenterology 2008;135:1953-60
Mathurin P et al., N Engl J Med 2011;365:1790-800Mathurin P et al., N Engl J Med 2011;365:1790-800
Trasplante hepático precoz en pacientes con HA grave Trasplante hepático precoz en pacientes con HA grave no respondedores a corticosteroidesno respondedores a corticosteroides
Tiempo de inclusión en la lista de TH: 13 días posterior a la no respuesta Tiempo de inclusión en la lista de TH: 13 días posterior a la no respuesta según modelo Lillesegún modelo Lille
Algoritmo terapéutico en la hepatitis alcohólicaHepatopatía alcohólica descompensada y alcoholismo activo
Sospecha de HA grave
•Deterioro rápido de la función hepática (aumento bilirrubina)
•Aparición descompensación clínica
Bajo riesgo:
FD Maddrey <32 y descenso bilirrubina 1ª semana, o MELD <21 y
descenso 2 puntos 1ª semana
Alto riesgo:
FD Maddrey ≥32, encefalopatía hepática o MELD ≥21
Evaluación nutricional/intervención
Evaluación nutricional/Intervención
Considerar biopsia hepática
Tratamiento soporte y seguimiento estrecho
Establecer la gravedad del proceso
Hepatitis alcohólica grave
Parar prednisolona Considerar TH en
pacientes muy seleccionados
Continuar tratº 3 semanas más
Hepatitis alcohólica grave
Pentoxifilina (400 mg/8h/4 sem) Prednisolona (40 mg/24 h 1 semana)
Antes de iniciar tratº específico se recomienda• cribado VHB, VHC y VIH
• ecografía para descartar otras causas de ictericia
• cribado sistemático infecciones y cultivos sangre, orina y ascitis
• descartar insuficiencia renal y tratar precozmente el SHR
• control apropiado hiperglucemia
Modelo LilleModelo Lille 7 días7 días
≥≥0,450,45<0,45<0,45
EASL Clinical Practical Guidelines. J Hepatol 2012;57:399-420EASL Clinical Practical Guidelines. J Hepatol 2012;57:399-420
ConclusionesConclusiones
● Abstinencia alcohólica: fundamental en el tratamientoAbstinencia alcohólica: fundamental en el tratamiento
● Soporte proteico y calórico adecuados Soporte proteico y calórico adecuados
● Detectar y tratar precozmente las posibles complicaciones de la Detectar y tratar precozmente las posibles complicaciones de la
hipertensión portal y descartar infecciones bacterianashipertensión portal y descartar infecciones bacterianas
● En HA grave (EH, MaddreyEn HA grave (EH, Maddrey≥32 o MELD≥21: ≥32 o MELD≥21: Tratamiento combinado Tratamiento combinado
NET + Prednisolona. Parar esteroides si no mejora bilirrubina 7º dia NET + Prednisolona. Parar esteroides si no mejora bilirrubina 7º dia
● Pentoxifilina si contraindicaciones a los corticoides y parece ser útil en Pentoxifilina si contraindicaciones a los corticoides y parece ser útil en
prevención SHRprevención SHR
● Hacen falta estudios bien desarrollados sobre trasplante hepáticoHacen falta estudios bien desarrollados sobre trasplante hepático
Muchas gracias por la atención !!!Muchas gracias por la atención !!!