hepatitis autoinmune

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GastroenterologíaLatinoamericana

Vol 18Nº 2 - Abril-Junio 2007

pp 99-252ISSN 0716-8594

SOCIEDADCHILENA DE

GASTROENTEROLOGÍA•

ASOCIACIÓNCHILENA DE

ENDOSCOPIA DIGESTIVA•

ASOCIACIÓNCHILENA DE HEPATOLOGÍA

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La Revista Gastroenterología Latinoamericana está incluida en la base de datos de:

• LILACS - BIREME

Gastroenterología Latinoamericana (ISSN 0716-8594) es publicada en formatrimestral por Editorial IKU, María Cristina Illanes H.Fono: 2126384; Email: [email protected]

Oficina comercial: El Trovador 4280 oficina 909, Fono: 3425004, Las Condes,Santiago, Chile.E-mail: [email protected]ág web: www.socgastr.cl/revistas.htm

Prohibida su reproducción total o parcial con fines comerciales sinautorización escrita del Editor.

Gastroenterología LatinoamericanaISSN 0716-8594

Publicación Oficial de la Sociedad Chilena deGastroenterologíaLa Revista Gastroenterología Latinoamericana es el órgano oficial de la Socie-dad Chilena de Gastroenterología, la Asociación Chilena de Hepatología y dela Asociación Chilena de Endoscopía Digestiva. En ella se publican trabajosoriginales, revisiones de temas de actualidad, casos clínicos de interés en lapráctica de la especialidad, documentos emitidos por la Sociedad Chilena deGastroenterología así como de las Asociaciones. Además constituye el silabusde nuestras dos actividades científicas anuales, el Curso de Actualizaciones ynuestro Congreso de la especialidad.

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GASTROENTEROLOGIALATINOAMERICANAVOLUMEN 18 N° 2 ABRIL-JUNIO 2007

ISSN 0716-8594

Editores Honorarios:Pedro Llorens (Chile)Kyoichi Nakamura (Japón)

Editor en Jefe:Carlos Defilippi (Chile)

Secretario:Rodrigo Quera (Chile)

Editores Asociados:Zoltán Berger Presidente Sociedad Chilena de GastroenterologíaRené Estay Presidente Asociación Chilena de Endoscopía DigestivaRosa M. Pérez Presidente Asociación Chilena de Hepatología

Secretaria Revista : Sra. Isella CalderónProducción : Editorial IKU.M. Cristina Illanes. Teléfono: 2126384

COMITE EDITORIAL:

Alemania Chile JapónHorst Grimm Herbert Altschiller Hideyasu KiyonariJürgen Schölmerich Javier Brahm Morio KoikeNib Soehendra Claudio Cortés Hidenobu WatanabeArgentina Xabier De Aretxabala MéxicoJulio Bai Juan Carlos Clasinovic R. BarrinagarrementeríaJulio Néstor Cosen Antonio Morales David KershenobichArturo Jorge Renato Palma Misael UribeRubén Terg Raúl Pisano ParaguayBolivia Gloria Ríos Carmelo BlascoGuido Villa-Gómez Roque Sáenz PerúBrasil Gladys Smok Alvaro CelestinoShinishi Ishioka Ricardo Rossi Hernán EspejoPaulo Sakai Jorge Valenzuela Jorge FerrandizEdna Strauss Juan Carlos Glasinovic PortugalCanadá Ecuador Manuel LiberatoRichard Fedorak Carlos Robles Jara Miguel Carneiro de MouraGrant Gall E.E.U.U. UruguayJohn Wallace Emeran Mayer Henry CohenColombia Jorge Rakela Lorenzo PeriPaulo Emilio Archila Barry Salky Elbio ZeballosArecio Peñaloza Jerome Waye VenezuelaCosta Rica España Miguel GarassiniEduardo Flores Vicente Arroyo Marcos Matos VillalobosCuba José M. BordasRaimundo Llanios Félix Lluis

Francisco Vilardell

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DIRECTORIOS

SOCIEDAD CHILENA DE GASTROENTEROLOGÍA

Presidente : Zoltán Berger FleiszigVicepresidente : Fernando Fluxá GarcíaPast-Presidente : Claudio Navarrete GarcíaTesorero : Jaime Lubascher CorreaSecretario Gral. : Alex Navarro Reveco

Directores : Manuel Alvarez Lobos Carlos Bustos MedinaRaúl Correa Velasco Sylvia Cruchet MuñozCarlos Defilippi Cafri René Estay GutiérrezRosa M. Pérez Ayuso Rodrigo Ponce De LucaRodrigo Quera Pino Roque Sáenz FuenzalidaJorge Valenzuela Escobar

ASOCIACIÓN CHILENA DE ENDOSCOPÍA DIGESTIVA

Presidente : René Estay GutiérrezVicepresidente : Sergio Rubel CohenPast-Presidente : Roberto Nazal Sabaj

Directores : Raúl Araya Jofré Román Cabezón GilPablo Cortés González Claudia Defilippi GuerraNelly Espinosa Pizarro Alex Navarro RevecoSamuel Sabah Telias Freddy Squella Boerr

ASOCIACIÓN CHILENA DE HEPATOLOGÍA

Presidente : Rosa María Pérez AyusoVicepresidente : Rodrigo Zapata LarraínPast-Presidente : Jaime Poniachik Teller

Directores : Sylvia Alegría Quevedo Marco Arrese JiménezMarina Becerra González Francisco Fuster SaldíasM. de los Angeles Gatica Ureta Fernando Gómez LetelierMauricio González Moncada Marcela Miranda CorvalánDanny Oksenberg Reisberg Loreto Ovalle AndradeAlejandro Soza Ried

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Instrucciones a los autores.Enero 2007

Los trabajos enviados a la Revista Gastroenterología Latinoamericana deberán ajustarse a las instrucciones recomen-dadas por el International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE).

Se aceptarán contribuciones escritas en idioma español o en Inglés (cuando se justifique) consistentes en artículosde investigación, trabajos originales, casos clínicos, revisiones de temas gastroenterológicos, cartas al editor u otrascontribuciones relacionadas con la gastroenterología. Las contribuciones deberán ser escritas en papel tamaño carta.Todas las páginas deberán ser numeradas en el ángulo superior derecho. Enviar 3 ejemplares idénticos y una con igualescaracterísticas en un diskette 3,5” o CD.

Artículos de investigaciónLos artículos de investigación deben contar en forma sistemática con las siguientes secciones las que necesariamente

deben ordenarse de acuerdo a la siguiente secuencia: 1) Página del título; 2) Resúmenes; 3) Introducción; 4) Material ymétodo; 5) Resultados; 6) Discusión; 7) Referencias; 8) Tablas; 9) Figuras; 10) Leyendas para las figuras;11) Agradecimientos; 12) Conflicto de intereses.

1) Página del título debe contener la siguiente información:a) El título del trabajo en español e inglés: este debe ser conciso, pero lo suficientemente informativo en cuanto a la

naturaleza del trabajo.b) Título abreviado, utilizado como encabezamiento en las páginas subsiguientes del trabajo.c) Nombre y apellidos de los autores, al término de cada nombre los autores deben identificarse con un número en

superíndice.d) Nombre de las Instituciones, departamentos o secciones, a las cuales el trabajo será atribuido utilizando el número

respectivo.e) Autor responsable de la correspondencia con el comité editor con la información relativa a dirección postal, Fax, e-

mail, teléfono, etc.f) Recuento del número de palabras.g) Número de figuras y tablas que contiene el manuscrito.

2) Resúmenes- Se deben enviar 2 resúmenes uno en español y otro en inglés (La revista publica ambos resúmenes) Si los autores no

están en condiciones de preparar un resumen en inglés, éste será efectuado por un traductor de la revista. Salvo lasdiferencias propias de cada idioma estos deben tener los mismos contenidos. Se recomienda emplear un modelo deresumen estructurado: antecedentes, objetivos, material y método, resultado y conclusiones.

- Al término de cada resumen (español/inglés) deben presentarse entre 3 y 10 palabras claves en el idioma respectivo.

3) Introducción- Debe contener el contexto o antecedentes relacionados con el estudio, establecer el propósito, el objetivo de la

investigación o la hipótesis del trabajo. El objetivo primario y los secundarios deben ser claros. Las referenciasdeben ser sólo las pertinentes y no deben incluirse datos o conclusiones del trabajo.

4) Material y Métodosa) Debe incluir sólo información disponible en el momento en que el plan de estudio o protocolo fue escrito. Informa-

ción obtenida durante la ejecución del estudio debe ser presentada en la sección resultados.b) La selección de los participantes en el estudio (pacientes, animales de laboratorio, incluyendo los controles debe

establecer claramente los criterios de inclusión y exclusión justificando estos criterios.c) Información técnica. Identifique los métodos y aparatos (indique el nombre del fabricante y dirección entre parénte-

sis) Describa los métodos en detalle o mencione las referencias pertinentes.Identifique los fármacos y químicos usados, con sus nombres genéricos, dosis y rutas de administración.

d) Si se han efectuado experimentos en seres humanos mencione la aprobación por un comité de ética de la instituciónpatrocinadora. Mencione si los pacientes firmaron consentimiento informado relativo al estudio realizado.Los estudios en animales debieran acompañarse de la aprobación del comité de ética respectivo.

Gastr Latinoam 2007; Vol 18, Nº 2: 103-105

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INSTRUCCIONES A LOS AUTORES

e) Estadísticas: describa los métodos estadísticos con suficientes detalles que permitan al lector con acceso a los datosoriginales, verificar los resultados. Acompañe cuando sea posible, valores de desviación, error estándar e intervalode confianza.

5) Resultadosa) Presente sus resultados en una secuencia lógica en el texto, tablas e ilustraciones, mencionando en primer lugar los

hallazgos principales o más importantes.b) No repita en el texto los datos que se encuentran en las tablas o figuras.c) No duplique los datos en tablas y figuras.d) Al entregar resultados incluya información numérica, no sólo porcentajes.

6) Discusióna) Ponga énfasis en los aspectos nuevos y relevantes del estudio y las conclusiones que se desprenden de ellos. No

repita en detalle datos o materiales mencionados previamente en las secciones introducción y resultados.b) En los estudios experimentales es útil comenzar la discusión haciendo un breve resumen de los principales hallazgos

y luego explorar los posibles mecanismos para estos.c) Observaciones, compare sus resultados con otros estudios, establezca las limitaciones de su estudio y las implicancias

para futuras investigaciones o para la práctica clínica.d) Relacione las conclusiones con los propósitos u objetivos del estudio.

7) Referencias- No utilice un número excesivo de referencias (Máximo 30 referencias), estas deberán ser preferentemente publica-

ciones originales, relevantes en el tema.- Evite utilizar en lo posible resúmenes de Congresos como referencias, en este caso sólo aquellas publicadas en

revistas de circulación común.- Al citar artículos aceptados para su publicación en otras revistas, los autores deben constatar esta situación,

mencionar la revista respectiva y agregar “en prensa”- Las referencias deben ser numeradas en el texto mediante un número entre paréntesis al final del párrafo que se

alude y en el orden que se mencionan por primera vez en el texto.- Evite el término comunicación personal.- El formato debe tener las siguientes características:a) Para artículos en revistas: Apellido e inicial del nombre del o los autores en mayúscula. Mencione todos los autores

con un límite de seis. Si son siete o más mencione los seis primeros y agregue "y col" o "et al", según el idioma.b) Considere el siguiente ejemplo como norma de puntuaciónRevistas:Jackson MW, Gordon TP, Waterman SA. Disruption of intestinal motility by calcium channel- stimulating autoantibodyin type A diabetes. Gastroenterology 2004; 126: 819-828.

Libros:Drossman DA Psycosocial considerations in Gastroenterology En: Sleisenger MH, Fordtran JS ed. Philadelphia WBSaunders Company 1993; 3-17.

8) Tablas- Cada una de las tablas debe ir en doble espacio en hojas separadas. Numere las tablas en formas consecutivas en el

orden en que fueron citadas por primera vez en el texto, cada una debe presentarse con un breve título que expliquesu contenido.

- Sobre cada columna coloque un encabezamiento corto o abreviado.- No use internamente en las tablas líneas horizontales o verticales.- Las notas aclaratorias deben ir a pie de la tabla, de igual forma deben presentarse aquellas abreviaciones no

estandarizadas, identificadas con asteriscos u otros símbolos * + ±, etc.

9) Figuras- Deberá entenderse por figuras cualquier ilustración que no sea tabla (Ej. Gráficos, imágenes radiológicas, de anato-

mía patológica etc.). Las figuras deberán ser ejecutadas por un dibujante profesional y enviadas en forma de materialfotográfico de alta calidad. Se aceptarán también imágenes computacionales. Las características técnicas y recomen-daciones para la presentación de material gráfico puede ser revisado en Gastr Latinoam 2004; 15: 55-56.

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INSTRUCCIONES A LOS AUTORES

- En todo caso las letras, números y símbolos en las figuras deben ser claros y de un tamaño suficiente para que seanlegibles al ser reducidos en la publicación. Al presentar fotografías de pacientes, estos no deben ser identificables ysus fotos acompañadas de la autorización escrita para el uso de estas.

- Si se desea presentar figuras previamente publicadas será indispensable acompañar la autorización escrita de quienposee los derechos de autor, asociando los agradecimientos respectivos.

- Deben ser numeradas en forma consecutiva en que son citadas por primera vez en el texto.- Los títulos o leyendas no deben aparecer en la figura, sino que se incluirán en la siguiente sección: leyendas de las

figuras.- En el reverso de las figuras debe anotarse en una etiqueta adherida, el número de la figura, nombre del autor

principal, y una flecha indicando la orientación espacial.

10) Leyendas para las figuras- Deben estar escritas a doble espacio en una página separada. Identifique cada texto correspondiente a la figura con

números arábicos. Explique en la leyenda el significado de símbolos, flechas, números o letras utilizados en lasfiguras.

11) Agradecimientos- Incluya en esta sección financiamientos relacionados con proyectos de investigación, donación de equipos, fármacos

u otros.

12) Conflicto de intereses- El ICMJE define éste término como la situación en la cual un autor tiene relaciones de carácter económico o

personal que puedan influenciar en forma inapropiada sus acciones.- Se estima conveniente dejar constancia de la existencia de esta situación, aunque los autores estimen que esta

circunstancia no está influenciando su juicio científico.

REIMPRESIONESPueden ser solicitadas directamente a la Empresa editorial. No se permite el realizar reimpresiones o repro-

ducciones totales o parciales del contenido editorial, por cualquier medio, por personas diferentes a la editorialencargada de la producción de la revista.

TODOS LOS MANUSCRITOS

Incluir copia de aceptación de autores de transferencia de derechos. Todos los autores deben firmar.

ACUERDO DE TRANSFERENCIA DE DERECHOS

Considerando que la Revista Gastroenterología Latinoamericana está revisando y editando mi manuscrito, losautores abajo firmantes transfieren y asignan todos los derechos de publicación a esta Revista, en el caso que dichotrabajo sea publicado.

Fecha ................................................................................

NOMBRE DEL AUTOR FIRMA DEL AUTOR

1.- .......................................................................................................................................................................................

2.- .......................................................................................................................................................................................

3.- .......................................................................................................................................................................................

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6.- .......................................................................................................................................................................................

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Contenido/Contents

Instrucción a los autores/Instructions to authors ......................................................... 103

EditorialInmunología en Gastroenterología: VII Curso de Ciencias Básicas yXXVIII Curso de Avances en GastroenterologíaDrs. Jaime Lubascher C. y Rodrigo Quera P. .................................................................. 109

Programa/Program .............................................................................................................. 110

VII Curso de Ciencias Básicas

Introducción a la inmunología generalIntroduction to general inmunologyDra. Julia Guerrero ............................................................................................................ 113

Inmunología innata en la mucosa intestinalInnate inmunity in intestinal mucosaDra. Marcela Hermoso ....................................................................................................... 117

Avances inmunológicos en enfermedad celíacaAdvances in inmunology of celiac diseaseDra. Patricia Roesleer ......................................................................................................... 122

Rol de la flora bacteriana intestinal en el daño hepáticoRole of gut bacteria in liver diseaseDra. Claudia Defilippi ........................................................................................................ 126

Helicobacter pylori y cáncer gástricoHelicobacter pylori and gastric cancerDr. Edmundo Aravena ......................................................................................................... 129

Mecanismos inmunológicos en la patogenia de la pancreatitis agudaInmunological mechanisms in the pathogenesis of acute pancreatitisDr. Rodrigo Ponce ............................................................................................................... 133

XXVIII Curso de Avances en Gastroenterología

Esofagitis eosinofílicaEosinophilic esophagitisDra. Marcela Planzer ......................................................................................................... 136

Gastroenteritis eosinofílicaEosinophilic GastroenteritisDra. Andrea Córdova ......................................................................................................... 141

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CONTENIDO/CONTENTS

Alergias alimentariasFood AllergyDra. Bessie Hunter .............................................................................................................. 144

Intolerancia a la lactosa y otros disacáridosLactose and other disaccharides intoleranceDr. Francisco Alliende ........................................................................................................ 152

Colitis microscópicaMicroscopic ColitisDra. Verónica León ............................................................................................................. 157

Colitis actínicaRadiation colitisDra. Regina Hernández ...................................................................................................... 164

Síndrome de intestino irritable post-infecciosoPost-infectious irritable bowel SyndromeDr. Freddy Squella .............................................................................................................. 168

Avances en la patogenia y tratamiento de la diverticulitisAdvances in the pathogenesis and treatment of colonic diverticular diseaseDra. Paula Vial .................................................................................................................... 172

Síndrome de intestino cortoShort bowel SyndromeDra. Teresa Alarcón ............................................................................................................ 175

Compromiso gastrointestinal en la enfermedad injerto versus huéspedIntestinal involment in graft -versus- host diseaseDr. Manuel Alvarez ............................................................................................................. 179

Pancreatitis autoinmuneAutoinmune pancreatitisDr. Sergio Muñoz ................................................................................................................ 183

Diarrea asociada a antibióticosAntibiotic-associated diarrheaDr. Cristian Muñoz .............................................................................................................. 188

Hepatitis autoinmuneAutoinmune HepatitisDr. Alejandro Soza .............................................................................................................. 193

Síndrome de sobreposiciónOverlapping syndromeDra. Karen Hola .................................................................................................................. 198

Autoinmunidad y enfermedad por hígado graso alcohólico y no alcohólicoAutoinmunity in alcoholic and nonalcoholic fatty liver diseaseJosé Miguel Valera .............................................................................................................. 200

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CONTENIDO/CONTENTS

Enfermedades autoinmunes sistémicas y compromiso hepáticoAutoinmune systemic diseases and liver damageDr. Rodrigo Zapata ............................................................................................................. 202

Unificando Criterios en las Enfermedades Inflamatorias Intestinales

Definición y clasificación de las enfermedades inflamatorias intestinalesDefinitions and classification of inflammatory bowel diseaseDr. Andrés Jorquera ........................................................................................................... 208

Rol de la endoscopía en la enfermedad inflamatoria intestinalEndoscopy in inflammatory bowel diseaseDr. Pablo Cortés .................................................................................................................. 214

Rol de la histología en la enfermedad inflamatoria intestinalHistophatology in inflammatory bowel diseaseDr. Luis Contreras ............................................................................................................... 218

Enfermedad inflamatoria intestinal y embarazoInflammatory bowel disease in pregnancyDra. María Teresa Vergara ................................................................................................ 221

Manifestaciones extraintestinales: ¿Cómo enfrentarlas?Management of extraintestinal manifestations of inflammatory bowel diseaseDra. Jocelyn Slimming ......................................................................................................... 224

Colitis indeterminadaIndeterminate colitisDr. Luis Alvarez ................................................................................................................... 228

Enfermedad de Crohn perianalPerianal Crohn's diseaseDr. Rodrigo Quera .............................................................................................................. 231

Ileitis: ¿Será siempre sinónimo de enfermedad inflamatoria intestinal?Is ileatis always related to inflammatory bowel disease?Dr. Guillermo Mella ............................................................................................................ 236

Helmintos como moduladores en la inflamación intestinalHelmints in inflammatory bowel diseaseDr. Jaime Lubascher ........................................................................................................... 239

5-ASA: ¿Qué debemos saber? y ¿Cómo indicarlos?Mesalazine in inflammatory bowel diseaseDr. Sergio Carvajal ............................................................................................................. 242

Esteroides: ¿Qué debemos saber? y ¿Cómo indicarlos?Corticosteroids in inflammatory bowel diseaseDr. Ismael Correa ................................................................................................................ 247

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Gastr Latinoam 2007; Vol 18, Nº 2: 109EDITORIAL

Inmunología enGastroenterología:VII Curso de Ciencias Básicasy XXVIII Curso de Avancesen Gastroenterología

Estimados colegas y amigos, nos reunimos una vez más para revisar y actualizar algu-nos tópicos relevantes de la Gastroenterología. No es coincidencia que el curso de avan-ces y el curso bienal de ciencias básicas estén orientados a la inmunología. El desarrolloen los últimos años de esta área de la medicina ha permitido cambios significativos en elenfrentamiento de los pacientes. La inmunología no sólo ha permitido entender los meca-nismos patogénicos de numerosas enfermedades sino que ha entregado nuevas técnicasdiagnósticas y estrategias terapéuticas.

La Gastroenterología no ha estado ajena a estos avances, es por este motivo que hemosquerido a través del Curso Bienal de Ciencias Básicas acercar al gastroenterólogo alconocimiento de las bases generales de la inmunología innata, los mecanismos de toleran-cia y como una respuesta inmune alterada frente a los estímulos del medio ambiente, en unsujeto predispuesto genéticamente, pueden dar origen a diferentes patologíasgastroenterológicas.

En el Curso de Avances propiamente tal revisaremos un sinnúmero de enfermedades detodo el tracto digestivo y glándulas anexas bajo la mirada de la inmunología. Creemosque una de las áreas con mayor avance desde el punto de vista inmunológico son lasenfermedades inflamatorias intestinales, no sólo desde el punto de vista de su patogénesissino también en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, como son el uso deprobióticos y de anticuerpos monoclonales. Es por eso que hemos decidido que nuestroinvitado internacional sea el profesor Dr. Fergus Shanahan quien además de una vastaexperiencia clínica en las enfermedades inflamatorias intestinales ha sido reconocido anivel mundial por su línea de investigación sobre el rol de los probióticos en gastro-enterología.

Pensamos que es el momento de retomar antiguas tradiciones y dar la oportunidad aque jóvenes gastroenterólogos participen activamente en las actividades científicas de laSociedad e interactúen con gastroenterólogos de mayor experiencia. Además es la instan-cia para unir a muchos médicos, no sólo a especialistas en gastroenterología, sino tam-bién a médicos generales, internistas, pediatras, inmunólogos, patólogos, nutriólogos,radiólogos y médicos becados de todas las especialidades implicadas de algún modo enlas enfermedades digestivas.

Esperamos que el resultado de este curso sea de gran provecho en la formaciónprofesional de cada uno de los asistentes y que redunde en un beneficio directo sobre lospacientes portadores de estas patologías.

Drs. Rodrigo Quera P. y Jaime Lubascher C.

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XXVIII Curso de Avances en GastroenterologíaVII Curso de Ciencias Básicas

“Inmunología en Gastroenterología”4 al 6 de Julio 2007

Centro de Eventos ManquehueAv. Vitacura 5841, Vitacura

VII Curso de Ciencias Básicas

Miércoles 4 de Julio

14:00-14:35 Inscripción

14:35-14:40 InauguraciónDrs. Zoltan Berger yRodrigo Quera

Moderadores:Drs. Oscar Brunser e Ismael Correa

14:40-15:00 Introducción a la inmunologíageneralDra. Julia Guerrero

15:00-15:20 Inmunología innata intestinalDra. Marcela Hermoso

15:20-15:45 Rol de la flora bacteriana intes-tinal en el balance inmunológicointestinalProf. Dr. Fergus Shanahan

15:45-16:10 Inmunoregulación: enfermedadde Crohn vs colitis ulcerosaProf. Dr. Fergus Shanahan

16:10-16:30 Avances inmunológicos en laenfermedad celíacaDra. Patricia Roesleer

16: 30-17:00 Preguntas

17:00-17:40 Café

Moderadores:Drs. Guillermo Silva y Jaime Lubascher

17:40-18:00 Rol de la flora bacteriana intes-tinal en el daño hepáticoDra. Claudia Defilippi

18:00-18:20 Helicobacter pylori y cáncergástricoDr. Edmundo Aravena

18:20-18:40 Mecanismos inmunológicos enla patogenia de la pancreatitisagudaDr. Rodrigo Ponce

18:40-19:10 Preguntas

PROGRAMA

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XXVIII Curso de Avances en Gastroenterología

PROGRAMA

Jueves 5 de Julio

08:00-08:30 Inscripciones

08:25-08:30 InauguraciónDrs. Zoltan Berger yJaime Lubascher

Moderadores:Drs. Silvia Alegría y Juan Carlos Weitz

08:30-08:50 Esofagitis eosinofílicaDra. Marcela Planzer

08:50-09:10 Gastroenteritis eosinofílicaDra. Andrea Córdova

09:10-09:30 Alergias alimentariasDra. Bessie Hunter

09:30-09:50 Intolerancia a la lactosa y otrosdisacáridosDr. Francisco Alliende


10:20-11:00 Café

Moderadores:Drs. Raúl Acuña y Raúl Lazarte

11:00-11:20 Colitis microscópicaDra. Verónica León

11:20-11:40 Colitis actínicaDra. Regina Hernández

11:40-12:00 Síndrome intestino irritable post-infecciosoDr. Freddy Squella

12:00-12:20 Avances en la patogenia y tra-tamiento de la diverticulitisDra. Paula Vial


Moderadores:Drs. Sergio Carvajal y Ernesto Guiraldes

14:30-14:50 Síndrome de intestino cortoDra. Teresa Alarcón

14:50-15:10 Trasplante de intestinoDr. Mario Ferrario

15:10-15:30 Enfermedad injerto vs huéspedsobre el intestinoDr. Manuel Alvarez

15:30-15:50 Pancreatitis autoinmuneDr. Sergio Muñoz

15:50-16:10 Diarrea asociada a antibióticosDr. Cristian Muñoz


16:40-17:20 Asamblea de socios de la So-ciedad Chilena de Gastroen-terología

17:20-18:00 Café

Moderadores:Drs. Marco Arrese y Jaime Poniachik

18:00-18:20 Hepatitis autoinmuneDr. Alejandro Soza

18:20-18:40 Síndrome de sobreposiciónDra. Karen Hola

18:40-19:00 Autoinmunidad y enfermedadhepática por alcohol y grasaDr. José Miguel Valera

19:00-19:20 Enfermedades autoinmunessistémicas y compromiso hepá-ticoDr. Rodrigo Zapata


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PROGRAMA

Viernes 6 de Julio

Moderadores:Drs. Manuel Alvarez y Carlos Quintana08:30-08:50 Definición y clasificación de las

enfermedades inflamatorias in-testinalesDr. Andrés Jorquera

08:50-09:10 Rol de la endoscopia en la en-fermedad inflamatoria intestinalDr. Pablo Cortés

09:10-09:30 Rol de la histología en la enfer-medad inflamatoria intestinalDr. Luis Contreras

09:30-09:50 Rol de la radiologíaDr. Andrés O'Brian


10:20-11:00 Café

Moderadores:Drs. Ricardo Santander y Ricardo Latorre

11:00-11:20 Enfermedades inflamatoria in-testinal en pediatríaDr. Paul Harris

11:20-11:40 Enfermedad inflamatoria intes-tinal y embarazoDra. María Teresa Vergara

11:40-12:00 Manifestaciones extraintestina-les: ¿Cómo enfrentarlas?Dra. Jocelyn Slimming

12:00-12:20 Colitis indeterminadaDr. Luis Alvarez


Moderadores:Drs. Pedro Maggiolo y Renato Palma

14:30-14:50 Enfermedad perianal en la En-fermedad de CrohnDr. Rodrigo Quera

14:50-15:10 Manejo post-operatorio de la en-fermedad de CrohnProf. Dr. Fergus Shanahan

15:10-15:30 Ileitis: ¿Será siempre sinónimode enfermedad inflamatoria in-testinal?Dr. Guillermo Mella

15:30-15:55 Helmintos como moduladores enla inflamación intestinalDr. Jaime Lubascher


16:25-17:05 Café

Moderadores:Drs. Roque Sáenz y Jorge Valenzuela

17:05-17:30 Antibióticos y Probióticos en lasenfermedades inflamatorias in-testinalesProf. Dr. Fergus Shanahan

17:30-17:50 5-ASA: ¿Qué debemos saber?y ¿Cómo indicarlos?Dr. Sergio Carvajal

17:50-18:10 Esteroides: ¿Qué debemos sa-ber? y ¿Cómo indicarlos?Dr. Ismael Correa

18:10-18:35 Inmunomoduladores: ¿Qué de-bemos saber? y ¿Cómo indicar-los?Prof. Dr. Fergus Shanahan

18:35-18:55 Terapia biológica y leucocito-féresis: ¿Qué debemos saber?y ¿Cómo indicarlos?Prof. Dr. Fergus Shanahan


Unificando Criterios en las Enfermedades Inflamatorias Intestinales

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(1) Hospital Clínico Universidad de Chile.

Introducción a la inmunología general

Julia Guerrero P.(1)

INTRODUCTION TO GENERAL INMUNOLOGY

VII CURSO DE CIENCIAS BÁSICAS

La Inmunología es una ciencia relativamen-te joven, autónoma y madura cuyos orígeneshan estado estrechamente ligados al desarrollode la Microbiología. Inmunidad deriva del latínimmunitas, término que hace referencia a unaserie de garantías civiles y legales que teníanlos senadores en ejercicio en la antigua Roma.Desde un punto de vista histórico, inmunidadimplica protección contra enfermedades, espe-cíficamente, patología infecciosa. Thucydidesen Atenas (siglo V aC) habría utilizado porprimera vez el término inmunidad, pero hayantecedentes que permiten sostener que el con-cepto de inmunidad existía en tiempos másremotos como la antigua China. El objetivoprincipal y clásico de la Inmunología es el es-tudio de las respuestas de defensa que handesarrollado los organismos frente a la inva-sión por microorganismos o partículas extra-ñas, mecanismos altamente evolucionados eintegrados, dotados de especificidad y de me-moria, frente a agentes reconocidos por el or-ganismo como no propios. Las células y mo-léculas responsables de la inmunidad constitu-yen el Sistema Inmune y la respuesta coordi-nada y colectiva de los componentes del Siste-ma Inmune corresponde a la respuesta Inmu-ne. Si bien la función fisiológica del SistemaInmune es la defensa frente a microorganismospatogénicos, sustancias no-infecciosas puedentambién llevar a la activación de este sistemay generar una respuesta inmune.

La Inmunología es una ciencia experimen-tal: las conclusiones que han llevado a explicarel fenómeno inmunológico deriva de observa-ciones experimentales en condiciones contro-

ladas. Edward Jener, a finales del 1700, desa-rrolló el primer método para inducir inmunidadfrente a enfermedades infecciosas: la vacuna-ción. Pero el desarrollo científico moderno hapermitido la utilización de herramientas de la-boratorio tales como la bioquímica, cultivos ce-lulares, DNA recombinante y la generación deanimales genéticamente manipulados los quehan permitido que en poco tiempo la Inmu-nología haya experimentado un intenso y verti-ginoso avance en el conocimiento tanto de losfenómenos y eventos que subyacen a la res-puesta inmune como la aplicación de este co-nocimiento al servicio de campos tan amplioscomo Medicina humana, Medicina veterinaria,Agricultura e Industria farmacéutica, entre otros.

Inmunidad innata e inmunidad adquirida

En el desarrollo de la respuesta inmune fren-te a una injuria cualquiera distinguimos unarespuesta inmune innata y otra específica. Laprimera –respuesta inmune innata o natural–es una respuesta rápida y conserva las mis-mas características independientemente de lanaturaleza de la injuria o agente causal. En lageneración de esta respuesta participan:A) barreras físicas y químicas tales como los

epitelios y sustancias antimicrobianas pro-ducidas en superficies epiteliales;

B) componentes celulares tales como célulasfagocíticas (neutrófilos, monocitos, macró-fagos), células que liberan mediadores infla-matorios (basófilos, células cebadas y eosi-nófilos) y también células natural killer;

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C) componentes solubles tales como proteínassanguíneas (complemento y proteínas defase aguda) y proteínas que regulan y co-ordinan a la mayoría de los componentescelulares de esta respuesta (citoquinas einteferones).

La respuesta inmune específica –tambiénconocida como adaptativa– es propia de espe-cies más evolucionadas. Entre sus principalescaracterísticas destacan la especificidad de surespuesta y la capacidad de “recordar” en-cuentros previos y responder entonces de ma-nera más vigorosa (“memoria”). Este tipo derespuesta requiere que las células participan-tes en ella –linfocitos– sean activadas por me-canismos que involucran la participación decélulas especializadas en la presentación deantígenos –células presentadoras de antígeno-en un contexto tal que los linfocitos (1) reco-nocen al antígeno, (2) se activan y (3) desa-rrollan la fase efectora de la respuesta inmu-ne específica. Es necesario hacer notar que larespuesta inmune específica o adaptativa tienealgunas propiedades fundamentales:1. Especificidad: frente a distintos agentes in-

fecciosos se generara una respuesta espe-cifica para ellos;

2. Diversidad: capacidad de reconocer y res-ponder a una enorme variedad de agentesinfecciosos;

3. Memoria: la exposición repetida a un mis-mo agente infeccioso generara una respues-ta más potente;

4. Especialización: genera respuestas óptimasde defensa contra diferentes tipos de agen-tes infecciosos;

5. Autolimitación: la respuesta inmune declinaluego de haber sido activada retornando asu estado basal para hacer frente a un nuevoestímulo;

6. No responde frente a lo propio: la respues-ta inmune normal implica reconocer, res-ponder y eliminar antígenos extraños (nopropios) y no a lo propio, característica estaúltima conocida como tolerancia.

Reconocimiento antigénico

Para que una proteína no-propia (antígeno)sea reconocida por el sistema inmune como

tal, es necesario que ocurra la presentación deésta a componentes de la Inmunidad Adaptativapor medio de componentes de la InmunidadInnata. Los linfocitos reconocen estas molé-culas por medio de receptores presentes en susuperficie, pero no reconocen la molécula com-pleta sino parte de ella (epitope antigénico),por lo que moléculas complejas pueden pre-sentar numerosos epitopes antigénicos.

En la superficie de los agentes infecciososexisten una serie de moléculas que están bas-tante conservadas entre ellos y ausentes enlas células eucariontes, a los que se les deno-mina “patrones moleculares asociados a pató-genos” (PAMPs). Estos son reconocidos comomoléculas no-propias por componentes celula-res de la inmunidad innata por medio de re-ceptores de superficie denominados en con-junto “receptores de reconocimiento de patro-nes moleculares” (PRRs) siendo los más co-nocidos los receptores toll-like (TLR). Cuandouna célula de la inmunidad innata reconoce lapresencia de una molécula no-propia, la fago-cita y del procesamiento intracelular se gene-ran pequeños fragmentos de ella (péptidos anti-génicos) que serán presentados a los linfocitosen la superficie de las células presentadorasde antígeno por moléculas del complejo mayorde histocompatibilidad (MHC) tipo II. Pero estaseñal debe ir acompañada de otras señalesaccesorias para que los linfocitos sean efecti-vamente activados: moléculas coestimulatoriasB7 (CD80 y CD86). Se establece entoncesuna interacción bidireccional entre células pre-sentadoras de antígeno y linfocitos: es lo quese conoce como sinapsis inmune. Como resul-tado de este estímulo, los linfocitos respondencon activación de una serie de vías de señali-zación intracelular que favorecen la transcrip-ción de genes previamente silentes con la con-secuente síntesis de proteínas nuevas (citoqui-nas y receptores de citoquinas), proliferacióny diferenciación de ellas en células efectorasde la respuesta inmune específica para esedeterminante antigénico.

La especificidad de la respuesta inmuneadaptativa esta basada en que durante el reco-nocimiento antigénico ocurre activación de clo-nes celulares que son específicos para el/losdeterminantes antigénicos que han sido pre-

J. GUERRERO P.

115

sentados. Según la teoría de la selección clonalpropuesta por N Jerne (1955), en el desarrollode los linfocitos e independiente de exposiciónprevia a antígenos, se generan clones linfo-citarios con receptores antigénicos diferentesentre ellos, propios para cada clon y específi-cos para distintos determinantes antigénicos.Esto permite que el sistema inmune adaptativoreconozca y genere respuestas específicas parauna amplia variedad de antígenos. Esta diver-sidad ha sido calculada en 109 a 1011clones delinfocitos con receptores específicos.

Las principales diferencias entre la respuestainmune natural y adaptativa se encuentran se-ñaladas a manera de resumen en la Tabla 1.

Mecanismos efectores de larespuesta inmune

Los mecanismos efectores que son activa-dos durante la respuesta inmune implican even-tos dependientes de la activación del sistemainmune innato, por una parte, y del sistemainmune adaptativo, por otra.

El sistema inmune innato constituye la pri-mera línea de defensa y es, al mismo tiempo,el mecanismo filogenéticamente más antiguode defensa. Las funciones más importantes deeste brazo del Sistema Inmune incluyen: 1) ini-ciar la respuesta inmune frente a la injuria in-fecciosa y eliminar al agente infeccioso inju-riante y 2) estimular el desarrollo de la res-puesta inmune adaptativa e influir en la natu-

raleza de ésta por medio de señales coestimu-latorias. Los mecanismos efectores que parti-cipan en la respuesta inmune innata constitu-yen la respuesta inflamatoria que se desarrollaen el sitio de la injuria cuyo objeto último esdestruir al agente causal. Participan en ellacélulas endoteliales y leucocitos, mediadoreshumorales como citoquinas, quemoquinas, me-diadores lipídicos y proteínas del complementoy también productos derivados del propio agenteinfeccioso. En la destrucción del agente pato-génico las células fagocíticas reconocen alagente causal por los PRR, pero también me-diante receptores para moléculas que cubrena los patógenos (opsonizoninas) tales como pro-ductos del complemento haciéndolos más“atractivos” para estos fagocitos. En la degra-dación intracelular de los microorganismosfagocitados participan moléculas toxicas talescomo anión súperoxido, radical hidroxilo y otros.

Por su parte, en la respuesta inmune adap-tativa el objeto último es la completa elimina-ción del agente infeccioso. Los tipos de res-puesta adaptativa son: 1) inmunidad mediadapor células en la que participan linfocitos T,dirigida principalmente a agentes infecciososvirales y micro-organismos intracelulares –eneste rol efector participan citoquinas y requierede la colaboración de células fagocíticas-; 2)inmunidad humoral en la que las células pro-tagónicas son los linfocitos B, células que alser activadas sintetizan y secretan proteínasdenominadas anticuerpos, estas reconocen es-pecíficamente antígenos microbianos a los que

Tabla 1. Principales características de las Respuestas Inmunes Innata y Adaptativa

Respuesta innata Respuesta adaptativa

Características:Especificidad Estructuras compartidas por Antígenos

grupos de agentes infecciososDiversidad Limitada AmpliaMemoria No SiNo reconoce lo propio Si SiComponentes:Barreras físicas y químicas Piel, mucosas, epitelios. Linfocitos de epitelios. Anticuerpos de

Antimicrobianos superficies epitelilalesCélulas Fagocitos, natural killers LinfocitosProteínas sanguíneas Complemento Anticuerpos

INTRODUCCIÓN A LA INMUNOLOGÍA GENERAL

116

neutralizan y facilitan su eliminación; es la prin-cipal vía para eliminar agentes infecciososextracelulares y sus toxinas.

Regulación de la respuesta inmune

Una vez que la respuesta inmune ha sidoactivada y la eliminación del agente injurianteha ocurrido, el sistema inmune debe retornar asu estado basal de reposo (homeostasis). En-tre los factores determinantes que participanen el retorno al estado basal podemos mencio-nar: 1) finalización de las señales de estimu-lación derivadas del propio antígeno lo que lle-va a la apoptosis de los linfocitos previamenteactivados por ausencia de señales de sobrevida;2) activación de vías de señalización depen-dientes de receptores de superficie (CTLA-4y Fas/FasL); 3) feedback negativo secunda-rio a la unión de complejos IgG/antígeno areceptores Fcγ presentes en la superficie delos linfocitos B; 4) citoquinas producidas du-rante la respuesta inmune con rol inhibitorio.Sin embargo, una fracción de los linfocitos quefueron activados sobrevive en un estadofuncionalmente quiescente (Memoria Inmune).

Autoinmunidad

Una característica del sistema inmune es sucapacidad para discriminar entre lo propio y lono-propio. Esta cualidad del sistema inmunede no responder ante lo propio ha sido deno-minado “tolerancia” y los mecanismos involu-crados en la prevención de la maduración yactivación de linfocitos con potencial auto-reactivo son varios e incluyen eventos tem-pranos en la maduración de los linfocitos enlos órganos linfoides primarios y otros que tie-nen lugar en la periferia (órganos linfoides se-cundarios). La pérdida de la tolerancia a lopropio implica que el sistema inmune elaborauna respuesta contra antígenos propios (auto-antígenos) y las patologías derivadas de esta

condición se conocen como Enfermedades Au-toinmunes las cuales pueden ser órgano-espe-cíficas (Tiroiditis de Hashimoto, Anemia per-niciosa y Síndrome de Goodpasture, por ejem-plo) o sistémicas (Lupus Eritematoso Sistémicoy Artritis Reumatoide, entre otras).

Inmunidad anti-tumoral

Las células tumorales expresan antígenos(específicos de tumor, asociados a tumor, pro-ductos de virus oncogénicos) que son recono-cidos por el sistema inmune. Muchos de estosantígenos tienen baja capacidad de generar res-puesta inmune por lo que ésta con frecuenciafracasa en prevenir el crecimiento de tumo-res. Además, los tumores pueden evadir larespuesta inmune por mecanismos diversos ta-les como dowregulation de la expresión demoléculas MHC, selección de células que noexpresan antígenos tumorales e inducción detolerancia a antígenos tumorales. Intervencio-nes que aumenten la capacidad de la respues-ta inmune anti-tumoral asociadas o no a tera-pias anti-neoplásicas clásicas, constituyen unaestrategia terapéutica más para este tipo deenfermedades.

Conclusiones

La Inmunología es una disciplina joven encontinuo desarrollo. La enorme cantidad deconocimiento derivada de ella ha permitidocomprender de mejor manera la fisiopatologíade una amplia variedad de enfermedades. Porotra parte, ha permitido el desarrollo de nue-vas herramientas útiles en el diagnóstico deenfermedades y el diseño de estrategias tera-péuticas dirigidas de manera específica a even-tos claves en la patogenia de ellas.

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Correspondencia a:Dra. Julia Guerrero P.E-mail: [email protected]

J. GUERRERO P.

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(1) Programa Disciplinario de Inmunología, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad deChile.


Inmunidad innata en la mucosa intestinal

Caroll Beltrán M.(1,2), Frano Malinarich G.(1), Alejandra Manzanares L.(1),Sofía Sepúlveda C.(1) y Marcela A. Hermoso R.(1)

INNATE INMUNITY IN INTESTINAL MUCOSA


Introducción

El intestino constituye una extensa superfi-cie mucosa con vellosidades, microvellosidadesy criptas, especialmente diseñados para au-mentar el área de contacto y favorecer la ab-sorción de nutrientes que provienen principal-mente de los alimentos. Debido a esta organi-zación, el sistema inmune gastrointestinal estáconstantemente expuesto a una enorme varie-dad de antígenos alimentarios y bacterias in-testinales, pudiendo diferenciar comensales ypatógenos, generando adecuadas respuestas detolerancia o inflamación, respectivamente. Latolerancia oral intestinal inducida por bacteriascomensales y antígenos proteicos dietarios co-rresponde uno de los principales eventos inmu-nológicos que tiene lugar en condiciones fisio-lógicas y la pérdida de ella puede originar unaserie de desórdenes gastrointestinales, talescomo la Enfermedad de Crohn (EC) y la Coli-tis Ulcerosa (CU).

A nivel de la mucosa intestinal existen unaserie de barreras que impiden la entrada delantígeno. Existen barreras de tipo inespecífico,tales como el ácido gástrico, el mucus, lasenzimas digestivas y el peristaltismo.

La barrera inmunológica o el sistema inmu-nitario asociado a la mucosa gastrointestinal(GALT) está conformada por: macrófagos, cé-lulas dendríticas (CDs), células B y T helperCD4 (ayudadoras) y T CD8 (citotóxicos), ycuya participación promueve una comunica-ción entre los ambientes externo e interno. Este

sistema está organizado en estructuras biendefinidas, tales como las Placas de Peyer (PP)y los Linfonodos Mesentéricos (LNM), sitiosdonde se induce la respuesta inmune específi-ca (fase de inducción). Además, estos estánorganizados conteniendo células inmunes dis-tribuidas a lo largo de la lámina propia (LP) ydel epitelio intestinal, que ejecutan la respues-ta inmune contra el antígeno (fase efectora).Las PP se encargan de identificar los antígenospresentes en el lumen intestinal, fundamental-mente a través de las células M que estánespecializadas en el tránsito de antígenos; mien-tras que los LNM reconocen antígenos prove-nientes de la LP y de la linfa eferente de lasPP.

Inmunidad innata intestinal

La respuesta inmune innata intestinal estámediada en gran parte por las células epitelialesdiferenciadas, a partir de células troncales, pre-sentes en la base de las criptas de Lieberkühn,que ejercen un papel específico en la defensacontra patógenos (Figura 1).

Las células caliciformes (CC) o “gobletcells” se distribuyen a lo largo del epitelio in-testinal y secretan mucinas hacia la superficiede la mucosa. Estructuralmente, las mucinasestán formadas por un eje central proteico alque se unen cadenas de oligosacáridos, losque favorecen la colonización del intestino porbacterias. No obstante, a su vez las mucinas

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impiden físicamente el contacto directo de bac-terias patógenas con el epitelio intestinal. Estabarrera se presenta de forma discontinua, per-diéndose en las zonas donde se encuentran lasPP, y presenta un engrosamiento gradual desdeel colon hacía el recto. Las células de Paneth(CP) se localizan en la base de las criptas deLieberkühn y pueden identificar metabolitos dealgunos patrones moleculares de microorga-nismos patógenos (PAMPs) de las bacteriasGram-positivas, tal como el muramil dipéptido,mediante el receptor intracelular NOD2/CARD15. Las CP secretan lisozimas, α- y β-defen-sinas y fosfolipasa A2 secretora que protegena las células troncales contra agentes patógenos

ingeridos y limitan el número y composición delas bacterias comensales (Figura 1). Las defen-sinas presentan propiedades bactericidas for-mando poros de conductancia en la paredbacteriana y activando la secreción de IL-8,que recluta a los leucocitos al sitio de injuria.

Las células de tipo M se distribuyen a lolargo del tracto digestivo (Figura 1), tambiénreconocen PAMPs presentes en el lumen, através de receptores tales como el receptor detipo Toll 4 (TLR4), el factor activador deplaquetas e integrina α5β1. Muchos de estosligandos reconocidos son traslocados hacia laLP donde se ponen en contacto con TLRs delas CDs.

Figura 1. Distribución de las célulasque participan en la respuesta inmuneintestinal. El reconocimiento depatógenos por las Células Dendríticas(CDs), en forma directa o por mediode Células M (CM) lleva a la activa-ción de los linfocitos T y el desarrollode respuestas inmunes adaptativas ce-lulares (Th1 o Th17) o humorales(Th2). CP, Células de Paneth; LIE,Linfocitos Intraepiteliales; LPP, Lin-focito de lámina propia; CC, CélulasCaliciforme.

M. A. HERMOSO R. et al.

119

Los linfocitos intraepiteliales intestinales(LIEi) son células T no convencionales quepresentan una potente y rápida actividad cito-lítica e inmunorreguladora para proteger al hos-pedero de las infecciones, inhiben la transfor-mación celular, impiden una descontrolada in-filtración de células inmunes sistémicas ymantienen la integridad del epitelio (Figura 1).Los LIEis corresponden a una importante frac-ción de células T del cuerpo (alrededor de 10-20 LIEis por cada 100 enterocitos en el intes-tino delgado humano). Los LIEis del intestinodelgado tienen un receptor (TCR) de tipo αβo γδ (en una proporción cercana al 50% paracada uno), y presentan el co-receptor CD8αα,a diferencia de las células T convencionalesde los tejidos linfoides y de la sangre, quepresentan un TCR αβ y co-receptor CD4 oCD8αβ.

Las células Tγδ intraepiteliales intestinales(IEi) participan de manera crucial en la inmu-norregulación intestinal, como se ha demostra-do en modelos murinos que carecen de ellas.La transferencia de células Tγδ IEi por víaintraperitoneal induce la recolonización del in-testino grueso y delgado con estas células,aumenta la resistencia a la colitis inducida quí-micamente y disminuye la producción de cito-quinas pro-inflamatorias, tales como interferón-γ(IFN-γ) y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α).Esto último permite restaurar los niveles del

factor de crecimiento tisular-β (TGF-β), queconduce a una menor respuesta inflamatoria.Las células Tγδ IEi, participan en la inducciónde la tolerancia oral, por mecanismos que re-quieren la producción de IL-10 y TGF-β. Apesar de estas evidencias, la función de lascélulas Tγδ IEi aún no está del todo dilucida-da.

Inmunidad adaptativa intestinal

La respuesta inmune adaptativa requiere laparticipación de los linfocitos y células presen-tadoras de antígenos (CPA). Las CDs sonCPA que conectan la inmunidad innata con laadaptativa, a través de la activación de loslinfocitos T vírgenes (naive). Las CDs de laLP pueden reconocer antígenos luminales enforma directa extendiendo sus terminales den-dríticos (Figura 2), sin afectar la integridad delepitelio, a través de uniones estrechas (tight-junctions) formadas por ambas entidades ce-lulares.

En condiciones fisiológicas el material anti-génico proveniente de células epiteliales, ali-mentos o bacterias comensales, es presentadopor las CDs a células T presentes en losMALTs en un contexto que induce un estadode inactivación del linfocito (tolerogénico o “sinamenaza”).

Figura 2. A) Las CDs de la láminapropia son capaces de atravesar losenterocitos parabasalmente y recono-cer antígenos presentes en el lumenmediante receptores tipo Toll. B) LosReceptores tipo Toll presentes en losenterocitos activan una cascada de se-ñalización que genera la liberación dequimoquinas a la lámina propia, ayu-dando al reclutamiento de CDs y ma-crófagos, para que procesen el antígenoe inicien la respuesta inmune adapta-tiva y neutrófilos capaces de poten-ciar la respuesta inmune inflamatoria.

INMUNIDAD INNATA EN LA MUCOSA INTESTINAL

120

Si bien las CDs pueden dirigir la respuestainmune hacia un perfil Th1 (respuesta inmunecelular) o Th2 (respuesta inmune humoral) (Fi-gura 1), dependiendo del tipo de patógeno y elambiente de citoquinas circundante, las CDsde la mucosa intestinal promueven una res-puesta preferentemente de tipo Th2 en célulasT activadas in vitro (con características anti-inflamatorias) e inducen la secreción de IgApor células B. Como parte del desarrollo deestas CDs “no-inflamatorias” participan las cé-lulas epiteliales a través de la producción de lalinfopoyetina tímica estromal (TSLP). El acon-dicionamiento de CDs in vitro con TSLP nopreviene la producción de IL-12 (una citoquinapro-inflamatoria que polariza una respuesta conperfil Th1), pero induce el patrón Th2 frente aantígenos bacterianos.

Tolerancia inmunológica celular

La tolerancia inmunológica corresponde ala ausencia de respuesta inmune frente a laexposición a un antígeno, la que puede ser detipo central o periférica. La tolerancia centralocurre durante la maduración de los linfocitosT en el timo y corresponde a la selección ne-gativa de clones que reconocen con baja oalta afinidad a antígenos propios. Únicamenteaquellos linfocitos T que reconocen los antí-genos propios con una afinidad intermedia yque presentan capacidad regulatoria se esca-pan de este proceso de selección.

La tolerancia periférica es el mecanismopor el cual las células T maduras, que recono-cen los antígenos propios en tejidos periféricos,se vuelven incapaces de responder subsecuen-temente a estos antígenos.

Las células epiteliales intestinales participanen la tolerancia inmune frente a la flora co-mensal, identificando señales de peligro prove-nientes de patógenos e iniciando una respues-ta inmune apropiada en conjunto con la LP.La participación de TLRs y sus co-receptoreses central en la activación de los mecanismosque conducen al estado de tolerancia e intole-rancia hacia ligandos patogénicos presentes enel lumen intestinal (Figura 2). Una respuestainmune activada permanentemente frente a

antígenos comensales conduce a una respues-ta inflamatoria crónica, como la observada enpacientes o modelos murinos de enfermedadinflamatoria intestinal. Alguno de mecanismosque contribuyen a asegurar la tolerancia intes-tinal, es la expresión deficiente de TLR4 y desus co-receptores MD-2 y CD14 en la super-ficie celular, lo que ha sido correlacionado conuna inhibición de la respuesta inmune a LPS.La expresión deficiente de estos receptorespuede deberse a factores genéticos, modula-ción negativa mediada por citoquinas, proteólisispor enzimas digestivas y fenómenos de redis-tribución celular, ya sea a nivel de citoplasmacomo de la membrana basolateral. La compar-tamentalización subcelular y la distribución te-jido específica de los TLRs, promueven unestado de no activación y el desarrollo de unarespuesta rápida y eficiente del huésped fren-te a patógenos que pueden penetrar la muco-sa.

Otro mecanismo que contribuye a mantenerla tolerancia es la participación de reguladoresnegativos endógenos de los TLRs que supri-men su activación, tales como la proteína deinteracción con Toll (TOLLIP), el receptor dela proliferación peroxisomal activado gamma(PPARγ), el receptor del dominio de inmuno-globulina simple de IL-1 (SIGIRR) y la proteí-na supresora de tumorigenicidad 2 (ST2) (Fi-gura 2).

TOLLIP inhibe intracelularmente la activa-ción de los TLRs, interviniendo la quinasa aso-ciada al receptor de IL-1 (IRAK), que condu-ce a la activación del factor nuclear κB(NFκB). La expresión de TOLLIP es induci-da frente a la exposición persistente a antígenosluminales.

PPARγ se expresa principalmente en la su-perficie de células epiteliales del colon y esactivado permanentemente por bacterias co-mensales, lo que bloquea la expresión de genescomandados por NFκB. Los pacientes con CUpresentan una expresión alterada de PPARγque podría dar cuenta de la respuesta infla-matoria exacerbada.

SIGIRR es otro regulador negativo de losTLRs y su participación en la tolerancia intes-tinal ha sido evidenciada en modelos murinosdeficientes de SIGIRR (SIGIRR-/-), que mues-

M. A. HERMOSO R. et al.

121

tran una mayor susceptibilidad a desarrollarinflamaciones intestinales más severas en res-puesta a LPS.

Otros reguladores relacionados a la homeos-tasis gastrointestinales son el péptido vasoactivointestinal (VIP), cuya inducción se correlacionacon la sobre-expresión de TLR observada enpacientes con CU, y el inhibidor del factorNF-κB (IκBα), que presenta una baja expre-sión en el modelo de enfermedad inflamatoriaintestinal de ratón deficiente de IL-10 (IL-10-/-).

Finalmente, ST2 es un miembro de la fami-lia de los TLR/IL-1R que secuestra a los adap-tadores intracelulares MyD88 y Mal, involu-cradas en la señalización de los TLRs haciaNFκB. La participación de ST2 ha sido des-crita en ensayos in vitro e in vivo en el mo-delo murino de artritis reumatoide, descono-ciendo su papel en la homeostasis gastrointes-tinal.

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Correspondencia a:Marcela A. Hermoso R.E-mail: [email protected]

INMUNIDAD INNATA EN LA MUCOSA INTESTINAL

122


(1) Sección Inmunología. Departamento de Medicina. Hospital Clínico de la Universidad de Chile.

Avances inmunológicos en enfermedad celíaca

Patricia Roessler V.(1)

ADVANCES IN INMUNOLOGY OF CELIAC DISEASE


La enfermedad celíaca (EC) es una entero-patía inmuno-mediada causada por una hiper-sensibilidad al gluten. Esta enfermedad puededetectarse mediante la presencia de anticuer-pos específicos y su diagnóstico se confirmacon hallazgos característicos en la biopsia in-testinal.

Gracias al explosivo desarrollo de la biolo-gía molecular y la inmunología, en la últimadécada han habido importantes avances en elconocimiento de la etiopatogenia de la enfer-medad, los que son objeto de esta revisión.

Etiopatogenia de la EC

En el desarrollo de EC participan factoresgenéticos, ambientales e inmunológicos. Dadoel rol indiscutible del gluten en la inflamación yal daño tisular mediado por el sistema inmune,la EC representa un modelo único de autoinmu-nidad en el que, a diferencia de otras enfer-medades autoinmunes, se conoce el factor am-biental gatillante, existe una fuerte asociacióngenética con determinados genes del complejomayor de histocompatibilidad (HLA) y se ge-nera una respuesta autoinmune humoral alta-mente específica.

Las moléculas HLA DQ2 y DQ8 confierenalrededor de 40% del riesgo genético, siendoel resto atribuible a genes no HLA aún nobien definidos. La tasa de concordancia entregemelos monocigotos es de un 75% por lo queprobablemente sea necesaria la presencia defactores ambientales para que se produzca laenfermedad.

Sistema inmune de la mucosa intestinalEl sistema inmune de la mucosa del tubo

digestivo (GALT, de gut associated lymphoidtissue) es una de las partes más complejas delsistema inmune. La barrera epitelial intestinalconstituye la primera línea de defensa graciasa la presencia de uniones estrechas entre losenterocitos, lo que limita el contacto de la con-tinua carga antigénica en el lumen intestinal(dada por antígenos alimentarios y de la floracomensal) con las células del sistema inmune.

El GALT tiene la difícil tarea de discriminarentre patógénos (contra los que debe actuar)y antígenos inocuos de alimentos y flora co-mensal, los que debe tolerar, previniendo reac-ciones de hipersensibilidad frente a alimentoscomo las alergias alimentarias y la EC.

Dentro del sistema inmune, son muy impor-tantes las células dendríticas (CD). Éstas, soncélulas presentadoras de antígeno (CPA) quecapturan antígenos en sitios periféricos y viajanal ganglio linfático más cercano, donde se en-cuentran con linfocitos T helper CD4+ (LTCD4+)vírgenes. Las CD procesan el antígeno y lopresentan a través de sus HLA clase II (HLAII) al receptor del LTCD4+ (TCR).

Al encontrarse con su antígeno, los LTCD4+podrán transformarse en LTCD4+ efectores,con capacidad de secretar distintos patronesde citoquinas, estimulando la inmunidad celulara través de la secreción de citoquinas Th1como IFN-γ y/o colaborando con los linfocitosB (LB) en la producción de anticuerpos, queen el caso del GALT son principalmente detipo IgA. Dependiendo del estado de madura-ción de las CD, los LTCD4+ vírgenes podrán

123

transformarse en LT reguladores (LTreg),los que frenan las respuestas inmunológicasya sea a través de secreción de citoquinasantiinflamatorias como TGF-β e IL-10, o através de contacto célula-célula.

Para que efectivamente se genere respues-ta inmune, no basta con la interacción TCR-HLA-antígeno sino que debe haber interacciónentre moléculas coestimuladoras (MCo) ex-presadas en CD y LTCD4+, cuya expresiónaumenta frente a estímulos derivados de lospatógenos, como el LPS y/o citoquinas gene-radas durante la respuesta inmune innata (ej:TNF-α). Si la CD no presenta MCo, se diceque es una CD inmadura que generará LTregen vez de LTCD4+ efectores.

Los antígenos presentes en el lumen intesti-nal son constantemente sensados por las cé-lulas M. Éstas son células especializadas en eltransporte de antígenos desde el lumen a lalámina propia donde transfieren los antígenosa las CD. En las placas de Peyer y en losnódulos linfáticos mesentéricos los antígenosson presentados a LTCD4+.

En condiciones fisiológicas (sin infección niinflamación), las CD de la lámina propia sonde fenotipo inmaduro debido a una menor ex-presión de MCo y al predominio en el micro-ambiente intestinal de citoquinas antiinfla-matorias como IL-10 y TGF-β. Esta es la basede la tolerancia inmunológica que prevaleceen el intestino en condiciones normales.

Los linfocitos intraepiteliales (LIE) son cé-lulas ubicadas en el epitelio intestinal. La ma-yoría son de estirpe T CD8+ y expresan elTCR γδ. Los linfocitos clásicos de la inmuni-dad adaptativa, expresan un TCR con cade-nas αβ con gran diversidad entre los distintosclones y que sólo reconocen antígenos unidosa los HLA en las CPA. Los LTγδ, en cambio,tienen una diversidad limitada y no están res-tringidas por HLA, clasificándose como célu-las del sistema inmune innato (SII). Los LTγδreconocen antígenos que se encuentran confrecuencia en las fronteras epiteliales entre elhuésped y el medio externo.

Inmunopatogenia de la EC

La EC es un desorden inflamatorio en el

que participan componentes del sistema inmu-ne adaptativo (SIA) y del sistema inmune in-nato (SII).

Rol del sistema inmune adaptativo1. Respuesta inmune celular

En biopsias intestinales de pacientes con ECse detectan LTCD4+ gluten específicos, lo queno se observa en controles. Los gatillantes dela EC son péptidos derivados del gluten que seunen a HLA-DQ2 y DQ8 para ser presenta-dos a LTCD4+ que iniciarán la respuesta in-mune gluten-específica y con ello el daño tisu-lar. HLA-DQ2 y DQ8 son especialmente afi-nes por péptidos cargados negativamente, ca-racterística que no poseen los péptidos deriva-dos del gluten que son ricos en glutamina yprolina, aminoácidos de carga positiva. La en-zima transglutaminasa tisular (TTG) se expre-sa en la lámina propia intestinal y deamina laglutamina del gluten transformándola en ácidoglutámico, de carga negativa, con lo que au-menta su afinidad por HLA-DQ2 y DQ8. Estees un proceso clave para el inicio de la res-puesta inmune gluten-específica.

Las proteínas del gluten tienen característi-cas únicas que contribuyen a sus propiedadesinmunogénicas: primero, al ser ricas en prolinason resistentes a la degradación por enzimaspancreáticas e intestinales. Segundo, al ser ri-cas en glutamina son un muy buen sustratopara la TTG.

Las CD que expresan HLA-DQ2 y DQ8procesan los péptidos derivados del gluten y lopresentan a los LT CD4+, los que se activan yliberan citoquinas Th1 como IFN-γ, que pro-mueven varios mecanismos inflamatorios, in-cluyendo la secreción de metaloproteinasas quedegradan la matriz de la mucosa y producenlesión intestinal.

2. Respuesta inmune humoralAlgunas citoquinas liberadas por los LTCD4+

activados por gluten, conducen a la activaciónde LB productores de anticuerpos anti TTG(A-TTG). La presencia de estos autoanticuer-pos es un marcador específico de EC activa,sin embargo, hasta ahora, no se les ha asigna-do rol patogénico en el desarrollo de la enfer-medad.

AVANCES INMUNOLÓGICOS EN ENFERMEDAD CELÍACA

124

P. ROESSLER V.

Hoy se sabe que la TTG es el blanco prin-cipal de los anticuerpos anti endomisio utiliza-dos en el diagnóstico de la EC.

El mecanismo de formación de A-TTG esdifícil de explicar ya que no se han detectadoLTCD4+ específicos para TTG, cuya presen-cia es necesaria para la colaboración con losLB productores de A-TTG. Esta ayuda pro-vendría de LTCD4+ gluten específicos, los quereconocerían complejos formados entre elgluten y TTG, los que serían capturados porLB TTG específicos (recordar que LB tam-bién son CPA) y presentados a LTCD4+ enel contexto de HLA-DQ-2 o DQ-8.

Rol del sistema inmune innatoEn los últimos años se ha determinado que

en la patogenia de la EC no participan sóloLTCD4+ gluten específicos, sino que habríauna participación directa del SII. Se ha descu-bierto que existe alteración de la barreraepitelial intestinal, que el SII sería el responsa-ble del quiebre de la tolerancia inmunológicahacia el gluten y que existiría una participaciónde los LIE e IL-15 (ambos del SII) en el desa-rrollo de la enfermedad.

1. Pérdida de la función de barrera delepitelio intestinal:

El epitelio intestinal es impermeable amacromoléculas como el gluten. En pacientescon EC existe aumento de permeabilidad, loque no es mera consecuencia de la inflama-ción crónica intestinal, ya que se observa an-tes del desarrollo de la enfermedad y en fami-liares de pacientes con EC que no son celíacos.En algunos pacientes con EC se ha descritouna mutación en el gen de la zonulina, proteí-na que estabiliza las uniones estrechas. Sumutación induce el desensamblaje de estasuniones con el consecuente aumento en lapermeabilidad intestinal. De esta manera lospéptidos inmunogénicos ingresarían a la lámi-na propia para entrar en contacto con elGALT.

2. Pérdida de la tolerancia inmunológica:En el GALT predominan las CD inmaduras

y los LTreg, por lo que es poco probable queel gluten inicie una respuesta inmune adaptativa

por sí solo. Se requieren estímulos inflamatoriosque hagan madurar a las CD intestinales demanera que puedan generar respuestas Th1en los LTCD4+.

Se ha sugerido un rol para interferón-α(IFN-α) en el quiebre de la tolerancia al gluten.Esta citoquina se secreta en respuesta a lainfección por virus y bacterias intracelularespromoviendo las respuestas inmunes Th1 y se-ría la responsable de la maduración de CD ypor lo tanto del quiebre de la tolerancia.

También se ha observado que el mismogluten es capaz de romper la tolerancia a tra-vés de la estimulación de producción de IL-15,citoquina de la inmunidad innata con la capaci-dad de activar a la maduración de las CD.

3. Rol de los LIE:Es conocido que existe un aumento de LIE

en biopsias intestinales de pacientes con EC.Existe un péptido derivado del gluten (p 31-43), que sin ser blanco de LTCD4+ glutenespecíficos, es capaz de inducir los cambiosintestinales típicos de la EC. Este péptido, esti-mula la secreción de IL-15 en las CD y en losenterocitos, lo que induce en los LIE la expre-sión del receptor NKG2D que se expresa frentea estrés celular (transformación o infeccióncelular). Este receptor se une a su ligandollamado MICA presente en las células epite-liales intestinales solamente si han sido someti-das a estrés. La unión entre NKG2D y MICAinduce apoptosis en los enterocitos, llevando ala desaparición de las microvellosidades y alaplanamiento del epitelio intestinal. Aún no estáclaro cómo el p 31-43 es capaz de gatillar laexpresión de moléculas de estrés y de IL-15en las células del epitelio intestinal.

Hoy se cree que la IL-15 es clave en eldesarrollo de la EC ya que, por un lado, parti-cipa en el quiebre de la tolerancia inmunológicafavoreciendo respuestas Th1 y por otro, con-trola la migración y la activación de los LIE através de la expresión de NKG2D. Estudiosin vitro han observado que IL-15 se inducerápidamente luego de la exposición a gliadinay que la neutralización de esta citoquina me-diante anticuerpos monoclonales o de recepto-res solubles altera la patogenia de la enferme-dad.

125

Otro rol importante que se le ha asignado alos LIE es en el desarrollo de linfoma intesti-nal. En algunos pacientes con EC refractariase ha descrito una población de LIE aberrantecuya activación no puede ser controlada poruna dieta libre de gluten. Estos pacientes se-rían portadores de un linfoma intestinal críptico.

Proyecciones a futuro

El mayor conocimiento de la inmunopato-genia de la EC ha derivado en la investigaciónde terapias alternativas a la dieta libre de glutencomo son: el uso de prolil peptidasas bacte-rianas para degradación de fragmentos tóxi-cos del gluten, la inhibición de la TTG, la inter-ferencia de la unión de péptidos del gluten conlos bolsillos de HLA-DQ, el bloqueo de IL-15a través de anticuerpos monoclonales y recep-tores solubles, el tratamiento con IL-10, coninhibidores de la vía de la zonulina y la elimi-nación de epítopes tóxicos del gluten mediante

ingeniería genética. Si estas investigaciones tie-nen éxito, se podrá aliviar a los pacientes conEC de la difícil tarea de llevar a cabo unadieta libre de gluten de por vida.

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Correspondencia a:Dra. Patricia Roessler VergaraE-mail: [email protected]

AVANCES INMUNOLÓGICOS EN ENFERMEDAD CELÍACA

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(1) Sección de Gastroenterología, Departamento de Medicina. Hospital Clínico Universidad de Chile.

Rol de la flora bacteriana intestinalen el daño hepático

Claudia Defilippi G.(1)

ROLE OF GUT BACTERIA IN LIVER DISEASE


Introducción

El rol de las bacterias intestinales y de susproductos como causa de daño hepático es unfenómeno que ha sido estudiado desde hacemuchos años. Desde los años 40 existen tra-bajos en modelos experimentales en ratas, queindican que el uso de antibióticos permite dis-minuir el daño hepático generado por sustan-cias hepatotóxicas como el tetracloruro de car-bono o el desarrollo de cirrosis hepática micro-nodular ante la deprivación de colina. A pesarde ello esta relación entre bacterias y dañohepático es en general bastante desconocidapor los clínicos.

Normalmente existe una estrecha interacciónentre el hígado y el intestino. A diario, la granmayoría de los nutrientes que absorbemos en-tran a la circulación portal para sufrir un pri-mer paso a través del hígado. A su vez losniveles plasmáticos de muchos de los medica-mentos que consumimos dependen de este pri-mer paso hepático. Bajo condiciones patológi-cas este eje intestino-hígado puede verse alte-rado. Enfermedades hepáticas crónicas pue-den llevar a cambios en diferentes funcionesdel intestino delgado, a su vez enfermedadesque afectan al intestino delgado, en especial lapresencia de sobrecrecimiento bacteriano in-testinal, pueden llevar a disfunción hepática.

A continuación haremos una breve revisiónde las patologías en las que se ha demostradoalgún rol patogénico de la flora bacteriana in-testinal como causa de daño hepático y discu-tiremos sus probables mecanismos fisiopato-

lógicos a la luz de los datos que se conocenhasta el momento.

Bypass Yeyuno-ilealUno de los mejores ejemplos de esta rela-

ción es el daño hepático observado en pacien-tes sometidos a bypass yeyuno-ileal, cirugíarealizada contra la obesidad en los años 80.Una serie conformada por 27 pacientes some-tidos a este tipo de cirugía, demostró que to-dos los enfermos desarrollaban cierto gradode daño hepático, incluyendo un aumento de lainfiltración grasa del hígado, esteatonecrosis ycirrosis. Estos hallazgos han sido corrobadospor múltiples otros grupos. La relación entrehígado e intestino ha sido confirmada dado quese ha observado recurrencia del daño hepáticoen hígados trasplantados de pacientes con estacirugía cuando el bypass no se ha revertido enel momento del transplante.

El daño hepático observado parece ser in-dependiente de la baja de peso observada enestos enfermos, dado que procedimientosbariáticos más recientes, como el bypass gás-trico que permiten una baja de peso similar,generan una mejoría más que un empeora-miento del hígado graso no alcohólico obser-vado en estos pacientes.

La evidencia apoya fuertemente que la cau-sa del daño hepático radicaría en el sobrecre-cimiento bacteriano intestinal (SBI), el cual sedefine como un aumento del recuento bacte-riano a nivel intestinal por sobre 105 UFC/mL.Estudios en ratas a las cuales se les creó artifi-cialmente un asa ciega mediante cirugía han

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demostrado que el uso de metronidazol y tetra-ciclina logra prevenir la injuria hepática. Enhumanos con este tipo de cirugía, Drenick ycol han demostrado que el tratamiento conmetronidazol implica una mejoría histológica dela esteatosis hepática en todos los pacientestratados, independientemente de los valores dealbúmina sérica. Debido a toda esta evidenciaes que el bypass yeyuno-ileal ha dejado de seruna opción terapéutica contra la obesidad.

Síndrome de Intestino CortoEn esta condición patológica frecuentemen-

te se desarrolla enfermedad hepática la quemuchas veces progresa a cirrosis. Este tipo decomplicación se desarrolla incluso a pesar deun adecuado manejo nutricional mediante nu-trición parenteral. Se ha descrito una alta tasade SBI en este grupo de enfermos la que de-pende de diversos factores incluyendo si elcolon permanece en continuidad con el intesti-no delgado o si la válvula ileocecal ha sidoresecada. A pesar de todo lo anterior no exis-ten evidencias que confirmen que el tratamientoantibiótico mejore la enfermedad hepática aso-ciada a esta condición. Probablemente en estecaso la causa del daño hepático sea multi-factorial siendo el SBI una causa importantepero no única.

Hígado Graso no AlcohólicoEl hígado graso se asocia a diversas condi-

ciones clínicas, entre ellas a la obesidad, dia-betes mellitus, dislipidemia y el uso de ciertasdrogas. Dado las similitudes histológicas ob-servadas entre la hepatitis alcohólica y la en-fermedad hepática relacionada a la obesidades que se ha pensado en la posibilidad de unposible mecanismo fisiopatológico común. Seconoce que las bacterias intestinales son ca-paces de producir etanol y pudiera ser que laproducción de etanol endógeno tenga algún rolen la estetohepatitis no alcohólica (EHNA).Tanto en ratas obesas como en pacientes obe-sos con hígado graso, se ha observado un au-mento de la producción de etanol espirado me-dido mediante técnica de cromatografía de ga-ses sugiriendo un rol patogénico de la floraintestinal.

¿De qué modo el sobrecrecimiento bacte-riano intestinal generaría daño hepático?

Se piensa que el SBI puede aumentar lapermeabilidad intestinal y la absorción deendotoxinas. Existe considerable evidencia quedemuestra que las endotoxinas pueden induciresteatohepatitis, especialmente a través de laacción del factor de necrosis tumoral alfa(TNF alfa). En enfermedad hepática alcohóli-ca se ha demostrado que las endotoxinas indu-cen la estimulación de las células de Kupffery esta condición ha sido propuesta como unimportante evento iniciador que lleva a la pro-ducción de citoquinas pro-inflamatorias y a laformación de radicales libres. Se cree que enla esteatohepatitis no alcohólica existe un me-canismo de daño similar.

Wiggs y cols estudiaron a un grupo de 22pacientes con EHNA. Un 63% de ellos pre-sentaba fibrosis a la biopsia. Se demostró queun 50% de ellos presentaba SBI versus un22% de los controles. Al estudiar la produc-ción de TNF alfa en estos enfermos se obser-vó que el grupo EHNA presentaba valoresdos veces mayores de TNF alfa versus loscontroles, siendo el primer estudio en humanosen demostrarlo. Estos resultados sugieren queel TNF alfa juega un rol en la patogenia de laEHNA como un “second hit” luego del desa-rrollo de la esteatosis y sugieren indirectamen-te el rol de las endotoxinas dado que el TNFalfa se libera ante el aumento de éstas.

Estudios en ratones genéticamente obesos(ob/ob) han evaluado el uso de fármacos anti-TNF. Se ha demostrado que el uso deanticuerpos anti-TNF alfa por un período de 4semanas logra una completa resolución de laesteatosis hepática y el uso de un probiótico(VSL#3) logra resultados similares aunque algomenores, existiendo un menor efecto en cuan-to a la disminución de la esteatosis pero resul-tados similares en cuanto a la disminución dela inflamación a nivel hepático, avalando el rolpatogénico del TNF alfa. Otros estudios tam-bién realizados en ratas han evaluado el rol dela microbiota intestinal como un factor que pu-diese regular el depósito de grasa a nivel he-pático. Se evaluaron ratones con un intestinolibre de gérmenes versus ratones con un in-testino colonizado normalmente. Los ratones

ROL DE LA FLORA BACTERIANA INTESTINAL EN EL DAÑO HEPÁTICO

128

con un intestino colonizado por bacterias aun-que consumieron un 29% menos de comida,contenían un 42% más de grasa a nivel corpo-ral que los ratones sin gérmenes a nivel intes-tinal. Cuando les fueron introducidas bacteriasen el intestino a los ratones libres de gérme-nes, hubo un aumento de un 57% en el conte-nido graso total del cuerpo. Este aumento dela grasa se acompañó de un aumento del nivelde glucosa en ayunas y de los niveles deinsulina, de un aumento en 2,3 veces en losniveles de triglicéridos totales del hígado y deun aumento en la expresión de dos enzimasque participan en la síntesis hepática de ácidosgrasos, la acetyl-coA carboxilasa (Acc1) y dela sintetasa de ácidos grasos (Fas). Ademáshubo un aumento de la expresión de los dosfactores de transcripción que median lalipogénesis hepática, el “sterol response elementbinding protein 1” (SREBP-1) y el“carbohydrate response element bindingprotein” (ChREBP), indicando un aumento dela trasactivación de Acc1 y Fas por estos fac-tores de transcripción.

Estas observaciones pudieran sugerir la posi-bilidad de que el SBI acentúe el rol normal delas bacterias en promover la absorción de losmonosacáridos desde el lumen intestinal y faci-litar de este modo el depósito de grasa median-te inducción de la lipogénesis hepática de novo.

Desgraciadamente existen muchos puntosaún por aclarar. La ausencia de ENHA entodos los pacientes o la ausencia de daño he-pático en pacientes con Síndrome de IntestinoIrritable en los cuales se han descritos tasasmuy elevadas de SBI, cercanas al 70% enalgunos enfermos, evidencia que no sólo serequiere de SBI sino que se requiere de otrosfactores aún no bien aclarados para presentarinjuria hepática. Pudiese ser que para el desa-rrollo de daño hepático se necesite un segundoevento, tal vez relacionado con la respuestainmune del huésped ante la presencia de bac-terias intestinales.

Por último, es importante remarcar que lospacientes con cirrosis hepática poseen altastasas de sobrecrecimiento bacteriano, las quefluctúan entre 35 a un 64%.

Una de las posibles causas para esta aso-ciación es la existencia de una alteración de lamotilidad interdigestiva del intestino delgado eneste grupo de pacientes. Chesta y cols encon-traron ausencia de la actividad cíclica del com-plejo motor migratorio, un aumento de la faseII y un marcado aumento de las contraccionesagrupadas. Este pattern ha sido confirmadopor otros autores, observándose una asocia-ción directa entre la severidad de la enferme-dad hepática y la severidad de las anormalida-des motoras encontradas.

Conclusión

Los mecanismos que asocian la flora bac-teriana intestinal con el daño hepático aún sonmotivo de estudio.

Evidencias experimentales sugieren que elTNF alfa y alteraciones del metabolismo delos hidratos de carbono pudieran ser factoresclaves en esta asociación.

El tratamiento del SBI, con antibióticos oprobióticos, puede ser una importante herra-mienta para el manejo de diferentes enferme-dades hepáticas.

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C. DEFILIPPI G.

Correspondencia a:Dra. Claudia Defilippi GuerraE-mail: [email protected]

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(1) Instituto Chilemo-Japonés de Enfermedades Digestivas. Hospital Clínico San Borja-Arriarán.

Helicobacter pylori y cáncer gástrico

Edmundo Aravena T(1)

HELICOBACTER PYLORI AND GASTRIC CANCER


La relación entre inflamación crónica y cán-cer se remonta ya al año 1863, en que Virchowplanteó que el cáncer se originaba en sitios deinflamación crónica. Mientras una injuria agu-da se asocia a inflamación y curación siendoun fenómeno autolimitado, la inflamación en lainjuria crónica conduce a largo plazo a unaexpansión sostenida de zonas de tejido proli-ferativo predisponiendo a la progresión haciauna neoplasia. La proliferación sostenida depor sí, con o sin inflamación crónica, se haconsiderado como factor de riesgo, o al menoscomo un marcador biológico precoz, de cán-cer. Aproximadamente un 15% de las neopla-sias malignas a nivel mundial se atribuyen ainfecciones crónicas. Otros tumores son ini-ciados por inflamación crónica de origen noinfeccioso (Tabla 1). Si bien la relación entreinflamación y cáncer está establecida, los me-canismos involucrados en cada patología noestán bien esclarecidos.

Inflamación por Helicobacter pyloriy cáncer gástrico

Existe una fuerte evidencia basada en estu-dios epidemiológicos y clinicopatológicos y enmodelos animales que asocia la infección cró-nica por H. pylori con el cáncer gástrico nocardial. Consecuentemente, el H. pylori hasido reconocido como carcinógeno tipo I parael hombre por la OMS.

La prevalencia de la infección por H. pylorialcanza a la mitad de la población mundial, sinembargo, no está aclarado porqué el 1% a 3%de la población infectada desarrolla a lo largo

de décadas un cáncer gástrico distal. No hayevidencia de que el H. pylori sea oncogénicode por sí, sino más bien esta acción está me-diada por la inflamación crónica activa de lamucosa gástrica que la bacteria induce. Estefenómeno está influenciado por diversos fac-tores: a) la virulencia de H. pylori; b) la pre-disposición genética y la respuesta inmunológicadel huésped; c) factores ambientales (Tabla2). La interacción entre estos factores deter-minará dos tipos de gastritis: a) gastritis antraldifusa, con hipersecreción ácida y asociada aúlcera duodenal; b) gastritis crónica atróficamultifocal o tipo B, con hipoclorhidria.

El 70-80% de los adenocarcinomas gástricosson atribuidos a la gastritis tipo B. Tanto eladenocarcinoma gástrico de tipo intestinal, comoel tipo difuso se asocian a la infección por H.pylori. Se ha logrado esclarecer mejor la pato-genia del tipo intestinal, en cambio, el carcino-ma difuso no se asocia a una lesión pre-

Tabla 1. Asociación entre inflamación y cáncer deltubo digestivo

Condición inflamatoria Neoplasia

Tracto gastointestinalInfección por H. pylori Cáncer gástricoEsofagitis por reflujo Cáncer esofágicoDaño hepático crónico Carcinoma hepatocelularEnf. inflamatoriasintestinales Cáncer de colonPancreatitis crónica Cáncer pancreáticoColecistitis crónica Cáncer vesicular

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neoplásica. Se ha postulado que los cambioshistológicos que conducen al adenocarcinomagástrico de tipo intestinal se inician a través deuna infección por H. pylori adquirida princi-palmente por vía oral, generalmente a una edadtemprana de la vida, causando una gastritisaguda superficial. Posteriormente, en la fasecrónica los cambios inflamatorios de la muco-sa pueden progresar a lo largo de los años,bajo la influencia de ciertas cepas virulentas,expresión aumentada de interleukinas, y deter-minadas mutaciones a una gastritis atrófica,metaplasia intestinal, displasia y eventualmen-te a un adenocarcinoma. El riesgo de neopla-sia tiene una relación exponencial con la ex-tensión de la gastritis atrófica y la metaplasiaintestinal. Dado que la metaplasia intestinal seencuentra también en la úlcera péptica, se con-sidera que esta condición histológica sería sóloun indicador de riesgo para neoplasia. Por ello,algunos autores definieron un fenotipo de gas-tritis de riesgo para carcinoma, que se carac-teriza por una gastritis con actividad moderadaa severa de predominio corporal y por atrofiay metaplasia intestinal global del estómago.

Factores bacterianos

El rol patogénico de H. pylori es ejercido através de sus factores de virulencia y suinteracción con el huésped. Existe gran diver-sidad de cepas de H. pylori y un mismo hués-ped puede portar varias cepas, que a lo largo

del tiempo pueden cambiar su genoma. Se halogrado identificar los genes cagA (cytotoxinassociated gene A), vacA (vacuolatingcytotoxin A), babA (blood group antigen-bindingadhesin), sabA (sialic acid-binding adhesin) yiceA (induced by contact with epithelium) comofactores de riesgo para enfermedades gastro-duodenales. La adhesina BabA favorece lacolonización por H. pylori al unirse al antígenodel grupo sanguíneo de Lewisb de las célulasepiteliales gástricas. La adhesina SabA se uneal antígeno de Lewisx-sialilado, que es unantígeno tumoral y un marcador de displasiagástrica. Las cepas con el genotipo s1/m1, yen menor grado s1/m2, del gen vacA se aso-cian a una mayor toxicidad y producen unacitotoxina vacuolizante. VacA es una citotoxinamultifuncional que produce: vacuolización delepitelio, disrupción de la barrera epitelial,apoptosis, acción inmunosupresora local yneoangiogénesis a través de la sobreexpresiónde VEGF (vascular endothelial growth fac-tor). La citotoxina CagA es translocada a lascélulas epiteliales produciendo alteracionesmorfológicas celulares, de polaridad y adhe-sión. La potencia de esta acción depende enparte de la fosforilación de CagA y la capaci-dad de unión a la fosfatasa SHP-2 a nivelepitelial. Además, CagA estimula la prolifera-ción celular a través de la activación de la víaMAPK (mitogen-activated protein kinase). Losgenes de cag PAI (pathogenicity island) indu-cen la producción de interleukina IL-8 en elepitelio gástrico mediante el reconocimientointracelular del peptidoglicano por la moléculacitosólica NOD1 (nucleotide-binding oligome-rization domain) y la consecuente activaciónde los factores de transcripción NF-κB (nu-clear factor κB) y AP-1 (activator protein-1).La IL-8, siendo un factor quimiotáctico depolimorfonucleares, juega un papel clave en elinicio de la inflamación local y sus niveles enla mucosa se correlacionan con la severidadde la gastritis. Las cepas de H. pylori queposeen los genes cagA, vacAs1m1 y babA2se asocian a un alto riesgo de cáncer gástrico.Por último, la bacteria también puede facilitarla invasión del epitelio gástrico al inducir laproducción de metaloproteinasa de matriz(MMP-7).

Tabla 2. Factores ambientales asociados acarcinogénesis gástrica

1. Dieta rica en sal• induce atrofia gástrica e hiperproliferación• inhibe la apoptosis mediada por el receptor Fas/

CD95

2. Dieta pobre en frutas y verduras, dieta rica en com-puestos nitrosos• favorece el daño oxidativo del DNA• induce mutagénesis y carcinogénesis

3. Status socioeconómico bajo, hacinamiento, malascondiciones higiénicas• favorece la transmisión de la infección a una edad

temprana

E. ARAVENA T.

131

Los efectos biológicos que H. pylori ejercesobre el epitelio gástrico son: inflamación,apoptosis y proliferación.

Inflamación: La respuesta inflamatoria in-ducida por la bacteria determinará con el tiempoel tipo y gravedad de la gastritis. Citoquinasproinflamatorias (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8 y elfactor de necrosis tumoral TNF-α) y proteasasson liberadas por polimorfonucleares ymacrófagos en la mucosa gástrica. La activa-ción de neutrófilos y macrófagos resulta en laproducción de moléculas altamente reactivasque dañan la célula debido a peroxidaciónlipídica y a oxidación de proteínas y del DNA.El óxido nítrico (NO), generado por la óxidonítrico sintetasa inducible (iNOS), puede con-vertirse en radicales libres alterando la síntesisde DNA y proteínas. El anión superóxido (02•-)generado por los neutrófilos daña el DNA através de la formación de aductos. El stressoxidativo y nitrosativo excesivo del DNA delas células epiteliales conduce ya sea a la muertecelular o a células premalignas. A su vez, lainfección se asocia a bajos niveles del antioxi-dante vitamina C en el lumen gástrico dismi-nuyendo así el efecto protector contra sustan-cias mutagénicas. Por otra parte, H. pylori acti-va a las enzimas proinflamatorias fosfolipasa A2y a las ciclooxigenasas COX-1 y COX-2, queconducen a la formación de prostaglandinas.COX-2 estaría involucrada en diversos meca-nismos carcinogenéticos: inhibición de la apop-tosis, modulación de la adhesión celular y moti-lidad, estimulación de la angiogénesis e inmuno-supresión. A nivel gástrico, COX-2 está indu-cida por las citoquinas TNF-α, interferón-γ (IFN-γ) e IL-1 y la expresión local de esta enzimaestá aumentada en presencia de la bacteria yaún más en lesiones premalignas y malignas.

Apoptosis: Estudios in vitro e in vivo handemostrado que H. pylori induce apoptosis enlas células epiteliales gástricas, favoreciendoel desarrollo de gastritis atrófica. Varios me-canismos y factores han sido involucradostanto en la vía extrínseca (receptores) comointrínseca (mitocondrial) de la apoptosis: ureasa,amonio, radicales libres, VacA, CagA, lipopo-lisacárido, TNF-α, IFN-γ, el receptor CD95/Fas y su ligando CD95L/FasL, GGT (γ-gluta-miltransferasa) bacteriana, etc. Una tasa ele-

vada de apoptosis puede acelerar la progre-sión a una gastritis atrófica. Opuestamente,las prostaglandinas (PGE2 y 15d-PGJ2) y elreceptor de TNF soluble pueden atenuar laapoptosis epitelial inducida por H. pylori pu-diendo favorecer la sobrevivencia de célulasmutagenizadas y el desarrollo de cáncer.

Proliferación: Estudios en mucosa humanainfectada por H. pylori demuestran tasas deproliferación mayor que en controles sin infec-ción, sin embargo, estudios in vitro demuestranuna inhibición de la proliferación de célulasgástricas por la bacteria. Se ha planteado quela proliferación sería una respuesta compensa-toria a la apoptosis y estaría estimulada princi-palmente por la expresión aumentada de pép-tidos derivados de EGF (epidermal growth fac-tor) inducida por la GGT bacteriana y la activa-ción del receptor de EGF a nivel epitelial, acti-vación de la vía MAPK por CagA, inducciónde COX-2 y la hipergastrinemia sostenida.

Factores del huésped

La respuesta inmunológica del huésped estádeterminada inicialmente por mecanismos ce-lulares inespecíficos, que no logran eliminar labacteria. En la mucosa gástrica se activan ymigran macrófagos, monocitos y neutrófilosmediante interleuquinas (IL-8), quimioquinas(GRO-α (growth-related oncogene protein-alpha), ENA-78 (neutrophil-activating peptide))y adhesinas vasculares (VCAM-1 (vascularendothelial cell adhesion molecule-1) y ICAM-1(intercellular cell adhesion molecule-1)) inician-do la cascada inflamatoria. Monocitos y macró-fagos reconocen al H. pylori a través de re-ceptores de membrana TLR2 (Toll-like recep-tor 2) induciendo mediante IL-12 una respues-ta inmune específica mediada predominante-mente por linfocitos T-helper tipo 1 (Th1), locual facilita el desarrollo, persistencia y pro-gresión de la gastritis. En la respuesta inmunetipo Th-1 está aumentada la expresión de IL-1β y de TNF-α en la mucosa gástrica. La IL-1β es un potente inhibidor de secreción áciday es una molécula intensamente proinflamatoriafavoreciendo la hipoclorhidria. Estudios sobrepolimorfismos de genes proinflamatorios han

INFLAMACIÓN CRÓNICA Y CÁNCER GASTROINTESTINAL: MECANISMOS E INTERACCIÓN

132

demostrado que una combinación de IL-1β, elantagonista del receptor de IL-1β (IL-1RN),de TNF-α e IL-10, que potencialmente resul-tan en elevados niveles de IL-1β y TNF-α ybajos niveles de IL-10, confieren al huéspedcon H. pylori un riesgo muy elevado de cán-cer gástrico (27 veces), mientras que aparen-temente no existe un mayor riesgo en ausen-cia de infección. El polimorfismo genético deIL-8 en pacientes infectados también está aso-ciado a un mayor riesgo oncogénico. Se haplanteado que la potente inhibición de la se-creción ácida asociada a estos genotiposproinflamatorios favorece el desarrollo de gas-tritis predominantemente corporal con atrofiade la mucosa e hipoclorhidria. Así por ejem-plo, la combinación del alelo del huésped IL-1β–511*T y del alelo bacteriano gen vacAs1confieren un riesgo altísimo (87 veces) de cán-cer gástrico.

Por otra parte, H. pylori induce la forma-ción de anticuerpos contra estructuras cana-liculares y epítopos de la H+/K+-ATPasa delas células parietales, contribuyendo a la hipo-clorhidria y a la gastritis atrófica a través deuna reacción autoinmune.

En presencia de H. pylori aumenta la ex-presión de complejos de histocompatibilidadmayor (MHC clase II) en las células epitelialesgástricas mediado por IFN-γ, permitiendo unapresentación continua de los antígenos bacte-rianos a los linfocitos T CD4 y regulando asíen parte el tipo de respuesta inmune.

Conclusión

El riesgo de carcinogénesis resultaría deldaño celular producido por la respuestainflamatoria inducida por cepas virulentas deH. pylori. A su vez, la apoptosis alteraría elrecambio celular y es regulada por mediado-

res inflamatorios del huésped que modifican elefecto directo de la bacteria sobre el epitelio.La respuesta hiperproliferativa epitelial implicatambién un aumento del recambio celular, quebajo un estímulo inflamatorio permanente pro-porciona una presión de selección para la apa-rición de células epiteliales con fenotipo alte-rado contribuyendo a la carcinogénesis. La des-aparición de la inflamación en esta etapa yano puede prevenir la eventual progresión haciael cáncer.

Las estrategias preventivas para disminuirel riesgo de cáncer gástrico distal son la erra-dicación de H. pylori y mejoría de las condi-ciones ambientales, principalmente la dieta. Elprincipal desafío es definir mejor los mecanis-mos intracelulares afectados por la bacteria, locual permitirá desarrollar drogas efectivas yseguras que puedan controlar la inflamación yalterar la proliferación o la diferenciación.

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E. ARAVENA T.

Correspondencia a:Dr. Edmundo Aravena TorresE-mail: [email protected]

133


(1) Hospital Clínico San Borja Arriarán, Universidad de Chile.

Mecanismos inmunológicos en la patogeniade la pancreatitis aguda

Rodrigo Ponce De L.(1)

INMUNOLOGICAL MECHANISMS IN THE PATHOGENESIS OF ACUTEPANCREATITIS


Introducción

La pancreatitis aguda (PA) es un cuadroclínico con un espectro clínico amplio, que vade un cuadro leve y autolimitado con recupe-ración total, hasta la falla multiorgánica irre-versible y la muerte. La PA se inicia en lacélula acinar con la transformación del tripsi-nógeno en tripsina activa. Esta fase intracelularespecífica gatilla una fase inflamatoria, con li-beración de mediadores comunes en todoslos órganos. El equilibrio de los factores pro–y antiinflamatorios es de gran importancia, puesla dominancia de los mediadores proinflama-torios favorece la progresión local (necrosis) yla generalización del proceso inflamatorio,"systemic inflamatory response syndrome" (SIRS),principal responsable de la mortalidad por PA.

Mediadores

La expresión de muchos de estos mediado-res pro– y antiinflamatorios en la célula acinary en los leucocitos está regulada por factoresde transcripción como el NF-κB (Factor Nu-clear– kappa-B).

La activación de NF-κB se ha demostradoen ratas con pancreatitis inducida por ceruleína.Su papel en la pancreatitis es todavía contra-dictorio: la inyección intraductal de NF-κB escapaz de desencadenar una respuesta inflama-toria y la inhibición de este factor puede dismi-nuir la gravedad de PA experimental. Sin em-

bargo, otros estudio han observado que estainhibición podría aumentar la injuria tisular einflamación.

Mediadores proinflamatorios

TNF-ααααα y la IL-1LβββββLos niveles de ambos mediadores están ele-

vados desde el inicio y durante la evolución dela PA. El acino pancreático libera TNF-α. Ra-tas con PA que tienen falta de receptores deTNF-α e IL-1β tuvieron mejor una sobrevida.Aún más, la inhibición de TNF-α e IL-1β de-mostró una atenuación de la severidad de laPA en diferentes modelos. El bloqueo de re-ceptores de IL-1β antes o poco después delinicio de una PA, se asoció con un cuadromenos severo y con reducción del daño tisular.También la neutralización del TNF-α con unanticuerpo policlonal redujo significativamentela PA en ratas. Por el contrario, el aumentocombinado de ambos mediadores en el suero,ejerce efectos proinflamatorios sinérgicos. Sinembargo, la inyección de TNF-α o IL-1β noproduce pancreatitis y las experiencias clíni-cas con anti-TNF-α en el tratamiento de PAhumana son desalentadoras.

IL-6 (Interleukina-6)Es producida por un amplio rango de célu-

las (monocitos/macrófagos, células endoteliales,fibroblastos), en respuesta a la estimulaciónpor endotoxinas, IL-1β, y TNF-α. La inyección

134

de IL-6 produce fiebre. Los niveles plasmáticosde esta citoquina se correlacionan con las anor-malidades hemodinámicas que se presentan enPA experimentales. Además este mediadorproinflamatorio también está elevado en pacien-tes con PA y se correlaciona con la severidadde la enfermedad. Ratas transgénicas que sobre-expresan los receptores de IL-6 son más suscep-tibles a la PA y en éstas los anticuerpos mono-clonales anti IL-6 tienen un efecto protector.

IL-8 (Interleukina-8)Su nivel está aumentado en la PA y es un

predictor de severidad. Un anticuerpo anti-IL-8humano disminuyó el grado de injuria pulmonaren un modelo de conejo con PA causado porácido quenodeoxicólico.

PAFEl Factor Activador Plaquetario es un fosfo-

lípido de bajo peso molecular que actúa a tra-vés de receptores específicos de superficie ce-lular que se expresan en diferentes células ytejidos. Su inyección puede desencadenar oagravar una PA. Sus niveles en tejido pancreá-tico, pulmonar y en sangre aumentan durantela PA. El uso profiláctico de antagonistas dePAF produce una disminución en la inflama-ción local y en la necrosis acinar. Su inactiva-dor, la PAF Acetil-Hidrolasa (PAF-AH) dis-minuye la gravedad de PA y sus complicacio-nes pulmonares administrándolo aún despuésde la inducción de PA. Sin embargo, a pesarde prometedores resultados en fase II, un granestudio multicéntrico en fase III con Lexipafantno logró reducir la falla orgánica ni la mortali-dad en PA humana severa.

ICAM-1 (Intercelular Adhesion Molecule-1)Este mediador aumenta en la PA experi-

mental. Su bloqueo produce protección del dañoorgánico sistémico en varios modelos de PA.ICAM-1 tiene un papel importante en el reclu-tamiento de los neutrófilos.

Sustancia PEs un neuropéptido liberado por las termi-

naciones nerviosas de los tejidos y es un me-diador de la inflamación neurogénica. Se unea receptores de la Neurokinina-1 (NK-1) de

células efectoras. En el páncreas: actúa tam-bién como neurotransmisor de nervios aferen-tes, estimula la secreción de amilasa. Se handemostrado Sustancia P y receptores NK-1en el acino del páncreas de ratones. Cuandose induce PA, aumentan los niveles de ambos.Aún más, animales deficientes en receptoresNK-1 están protegidos de PA y casi comple-tamente libres de PA con daño pulmonar aso-ciado.

QuimiokinasSon un grupo de polipéptidos de bajo peso

molecular (8 a 10 kDA) y son componentesclaves de la vigilancia inmunológica. Se reco-nocen subgrupos o familias: C, CC, CXC, yCX3C. Las quimiokinas CC actúan principal-mente sobre los monocitos y las CXC actúansobre los neutrófilos.

Aunque la importancia de las quimiokinasen el proceso inflamatorio está actualmentereconocida, su rol en la PA permanece aúndesconocido. El Mob1, quimiokina de rata per-teneciente al grupo CXC, se eleva 1 hora des-pués de inducir PA con ceruleína, como tam-bién se obtuvo MCP-1 (CC) de acinos pan-creáticos, los que aumentaron la producciónpost estimulación con ceruleína.

Mediadores antiinflamatorios

IL-10 (Interleukina 10)En algunos modelos animales de PA, la IL-

10 actuó como factor protector. Agonistas sin-téticos del IL-10 disminuyeron la injuriapulmonar y la mortalidad por PA. La delecióndel gen de IL-10 o administración del anti-cuerpo monoclonal anti IL-10, aumentaron lasensibilidad de los animales a la PA. En unestudio clínico con IL-10 recombinante versusplacebo en pacientes que fueron a ERCP sedemostró un efecto protector, aunque tambiénexisten estudios con resultados contradictorios.

sTNFR (Receptor soluble de TNF) eIL-1ra (Antagonista de receptor IL-1)

Se forman en la fase inicial de la inflama-ción y antagonizan el efecto de TNFα y deIL-1β, disminuyendo la gravedad de la infla-

R. PONCE DE L.

135

mación local y sistémica. En cultivos celula-res, la IL-10 aumenta la producción de IL-1ray sTNFR;

C5a (Componente de Complemento C5a)Es un potente quimiotáctico que se genera

desde C5, a partir de la vía clásica y alternati-va de la activación del complemento. Es con-siderado un factor protector en el desarrollode la PA. La interrupción de la acción del C5apor deleción de su receptor o por alteración desu estructura molecular causa un aumento enla severidad de la PA y del daño pulmonarasociado a ésta.

Resumen

La PA es una inflamación gatillada por laactivación intracelular de las proenzimas pan-creáticas, particularmente de la tripsina. Losmediadores pro-y antiinflamatorios se liberaninicialmente de las células pancreáticas. Des-pués de la injuria acinar, se produce el despla-zamiento de los leucocitos desde la circulaciónhasta el acino pancreático dañado, atravesan-do la barrera endotelial vascular. Este procesode migración depende de moléculas de adhe-sión específicas para los leucocitos y estosson dirigidos hacia los sitios de inflamación,estimulados por sustancias quimiotácticas. Estees un proceso complejo, que incluye citokinasproinflamatorias, moléculas de adhesión, meta-loproteinasas, y citokinas quimiotácticas (qui-miokinas). En esta fase los mediadores tam-bién se liberan de los leucocitos. El equilibrioentre los factores pro-y antiinflamatorios de-termina el tipo de muerte celular. Los pro-inflamatorios favorecen la necrosis de la célu-la acinar, mientras los antiinflamatorios a laapoptosis. Cuando más grave es el daño localmayor es la producción de mediadores proin-flamatorios, que a su vez producen daño sis-

témico, y este puede llevar finalmente al de-sarrollo de una falla orgánica múltiple y lamuerte.

Implicancias clínicas

La PA es un modelo de inflamación. Elconocimiento de los factores inmunopatológicosde este proceso es importante para compren-der los eventos locales y sistémicos que deter-minan la gravedad de la enfermedad. Se hanhecho estudios para utilizar alguno de estosmediadores en el diagnóstico, en la predicciónde la gravedad y eventualmente como armaterapéutica.

Estudios han sugerido que la determinaciónde IL-6 tendría una mayor capacidad para pre-decir una evolución desfavorable de la PA alcompararla con los scores de Glasgow, Ransony APACHE. Estudios en proceso permitiránconfirmar este resultado. Por otra parte, eluso de Lexipafant, Infliximab en pacientes conPA no ha logrado resultados convincentes. Esde esperar que en un futuro cercano el uso dealgunos mediadores antiinflamatorios y anta-gonistas específicos de receptores de media-dores proinflamatorios permitan prevenir la pro-gresión de la PA hacia SIRS.

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Correspondencia a:Rodrigo Ponce De LucaE-mail: [email protected]

MECANISMOS INMUNOLÓGICOS EN LA PATOGENIA DE LA PANCREATITIS AGUDA

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(1) Departamento de Gastroenterología, Hospital FACH.

Esofagitis eosinofílica

Marcela Planzer del C.(1)

EOSINOPHILIC ESOPHAGITIS

XXVIII CURSO DE AVANCES EN GASTROENTEROLOGÍA

Introducción

En el esófago normalmente no se observaneosinófilos (Eos), sin embargo, es un órganoinmunológicamente activo, que al igual que elcolon, es capaz de reclutar estas células enrespuesta a múltiples estímulos, entre ellos elreflujo gastroesofágico patológico (RGE). Exis-ten otras patologías que se manifiestan por unmayor número de Eos en el esófago como esel caso de la esofagitis eosinofílica (EE) o eso-fagitis alérgica.

Esta es una entidad clínicopatologica carac-terizada por síntomas esofágicos y una densainfiltración de Eos, secundaria a reaccionesalérgicas o idiopáticas, que persiste despuésdel tratamiento prolongado con inhibidores dela bomba de protones (IBP). Esta enfermedadha sido descrita en niños y adultos con disfa-gia principalmente, o como manifestación deuna gastroenteritis eosinofílica. Se puede pre-sentar en forma aislada, en presencia de dis-fagia, impactación de alimentos y pirosis queno responde a medidas antirreflujo. El primerreporte en un paciente adulto fue descrito porLandres y col, posteriormente fue mejor ca-racterizada por Attwood y col.

Epidemiología

Aunque existen relativamente pocos datossobre esta patología, publicaciones de los años90 describían pacientes con múltiples anillosesofágicos, los cuales se atribuían a RGE. Laasociación con RGE se basa en la observaciónde biopsias de pacientes con anillos esofágicos

que presentaban hiperplasia de la lámina basal,alargamiento papilar y eosinófilos intraepite-liales, hallazgos que se observan en pacientescon reflujo.

Sin embargo, una revisión más cuidadosade estos casos plantea algunas dudas sobreesta asociación, dado que existen pacientesque no responden a la terapia con IBP o notienen evidencia objetiva de reflujo en estudiosde pHmetría de 24 horas.

El mayor estudio publicado se basa en 103niños que fueron identificados en la base dedatos de Hamilton County, Ohio. De estos 103casos, sólo 2,8% se identificaron antes de 2000,sugiriendo que esta enfermedad ha aumentadoen frecuencia. La incidencia global se estimóen 0,91 por 10.000 personas en el 2000, au-mentando a 1,28 en 2003. Incluso los autoresdel trabajo hacen notar que la incidencia seríamayor que la enfermedad inflamatoria intesti-nal en niños.

En adultos también se ha observado un au-mento de la incidencia. Un estudio, con unaobservación por un período de 16 años, mostróun aumento de prevalencia de 2 por 100.000habitantes a 27 por 100.000 habitantes.

En más frecuente en hombres entre 20-30años, aunque puede presentarse posteriormen-te. En una serie de 31 adultos (24 hombres y 7mujeres), con una edad promedio al diagnósti-co de 34 años (rango de 14 a 77), los sínto-mas, (predominantemente disfagia), estabanpresentes en un promedio de 4,5 años antesdel diagnóstico. En la población pediátrica, laenfermedad también es más frecuente en elsexo masculino (71%).

137

Manifestaciones clínicas

EE ha sido descrita en asociación con gas-troenteritis eosinofílica (GE), una entidad pocofrecuente que puede causar manifestacionescomo malabsorción, dismotilidad y ascitis de-pendiendo del área de la pared comprometi-da. En esta revisión nos limitaremos a analizarel compromiso esofágico aislado.

Los síntomas más frecuentes en los adultosson disfagia, impactación de alimentos, pirosisy dolor torácico, mientras que los niños se pre-sentan principalmente vómitos, regurgitacionesy dolor abdominal.

En población infantil existe historia de atopiaen más de la mitad de los casos, incluyendorinoconjuntivitis y posiblemente alergia alimen-taria. Historia familiar de atopia se ha obser-vado en hasta en el 74% de los pacientes. Elestudio endoscópico puede ser anormal en el68% de los casos. Un 92% de los pacientespuede presentar eosinofilia periférica.

Se ha descrito una gran variedad de hallaz-gos endoscópicos: estenosis (principalmenteproximales), anillos, surcos longitudinales, ulce-raciones, disminución de calibre, rigidez, múlti-ples pápulas blanquecinas (que pueden con-fundirse con cándida y que representan abs-cesos eosinofílicos) y pólipos esofágicos. Losanillos esofágicos serían consecuencia de lafibrosis de la lámina propria y de las papilasdebido a mediadores liberados por los Eos.También se ha descrito la asociación con ani-llos de Schatzki.

Patogénesis

Se desconoce la patogénesis de la EE. LosEos se establecen en el tracto gastrointestinaldurante el desarrollo embrionario, proceso re-gulado por el péptido eotaxina. Esta moléculaparece tener un rol central en el reclutamientode Eos mediados por antígenos, que se produ-ce en diversas situaciones como procesosinflamatorios o infecciosos.

Como se mencionó anteriormente, la aso-ciación con alergias es común, lo que haceplanteable que la EE sea una respuesta aantígenos ambientales, que pueden afectar lapiel, la vía aérea o directamente el esófago,

sin embargo, una minoría de estos pacientestiene historia de anafilaxia alimentaria. La re-lación con inflamación pulmonar se basa enhallazgos en que el depósito repetido de alér-genos o de citokinas TH 2 en el pulmón deratas, induce EE. Además en algunos pacien-tes existe una variación estacional de sus sín-tomas. Los linfocitos T y los mastocitos tam-bién están en mayor número en la mucosa,sugiriendo una inflamación de tipo crónico aso-ciado a TH2. La sobreexpresión de IL-5 indu-ce EE, y la neutralización de esta citokina pro-ducida por TH2 bloquea completamente la EEinducida por alérgenos o por IL-13.

Los Eos pueden liberar citokinas como IL-3,IL-5 y factor estimulante de colonias de granu-locitos y macrófagos (GM-CSF). Además pue-den causar inflamación local liberando una pro-teína catiónica citotóxica. Se plantea que estasería la causa de la disfagia, independiente delcalibre esofágico o la presencia de anillos, através de una alteración de la motilidad.

Diagnóstico

La EE debe sospecharse en pacientes consíntomas tales como vómitos, epigastralgia odolor torácico, disfagia y problemas pulmonaresobstructivos. Son predominantemente de sexomasculino y tienen altos niveles de Eos (> 20-24 Eos/campo de mayor aumento (cma)) en lamucosa esofágica, extensa hiperplasia epitelialy frecuentemente está el antecedente de atopia.

El diagnóstico diferencial entre EE y RGEse presenta en la Tabla 1. El número y locali-zación de los Eos son de utilidad para diferen-ciar entre EE y RGE. Hasta 7 Eos/campo(400 x) es más sugerente de RGE, entre 7 y 20Eos/campo podría corresponder a una combi-nación entre RGE y alergia alimentaria, y másde 20-24 Eos/campo es característico de EE.La ubicación anatómica de los Eos, tanto enesófago proximal como distal orientan a EE,mientras que la acumulación principalmente adistal es característico de RGE (Tabla 1).

Puede asociarse a eosinofilia periférica. Losniveles de IgE pueden estar elevados. Unahistoria de perforación o dolor intenso despuésde la dilatación esofágica de estenosis debenhacer pensar en este diagnóstico.

ESOFAGITIS EOSINOFÍLICA

138

Tabla 1. Diagnóstico diferencial entre Reflujo Gastroesofágico (RGE) y Esofagitis Eosinofílica (EE)

Características RGE EE

Características clínicas Reflujo ácido Disfagia y/o impactación de alimentosPirosisRegurgitación Historia familiardisfagia (posible) Reflujo (posible; no como síntoma principal)

Características endoscópicas Esofagitis (distal) Esófago felinoEstenosis distal Surcos verticalesEsófago de Barrett Estenosis distal y/o proximal

ExudadoDisminución de calibre esofágicoEdemaMucosa como papel crepé

Características histológicas < 10 eosinófilos por campo > 20 eosinófilos por campo esofagitisEsofagitis (generalmente distal) (proximal y/o distal, puede ser segmentaria)Metaplasia intestinal Hiperplasia de la zona basal

Aumento del tamaño de las papilasCapa superficial de EosMicroabscesos eosinofílicosFibrosis de la lámina propia

Los hallazgos endoscópicos más frecuentesson surcos longitudinales (80%), anillos mu-cosos (64%), disminución del calibre esofágico(28%), placas blanquecinas/exudado (16%) yestenosis (12%) (Figura 1). Es importante re-cordar que la endoscopía puede ser normal,por lo que si existe la sospecha clínica, debentomarse las biopsias correspondientes (Figura2).

Se deben excluir otras causas de infiltraciónde Eos en el esófago, tales como en infeccio-nes parasitarias o fúngicas, EII, síndromehipereosinofílico, leiomiomatosis esofágica, en-fermedades mieloproliferativas, carcinomatosis,periarteritis, vasculitis alérgica, esclerodermiae inducida por drogas.

Cuando el diagnóstico se confirma a travésdel estudio de biopsias esofágicas, se sugiereademás tomar biopsias de estómago y duode-no para determinar si existe sólo compromisode esófago, o el cuadro clínico forma parte deuna gastroenteritis eosinofílica.

Estudios baritados o pHmetría pueden ayu-dar a definir la anatomía esofágica o evaluarun probable reflujo.

Tratamiento

El tratamiento óptimo de la EE aún no se haestablecido, ya que la evidencia se limita aexperiencias clínicas, series de casos, y pe-queños grupos de pacientes. Existen diversosfactores que deben considerarse en la elec-ción del mejor tratamiento para cada paciente,como la edad, impacto de los síntomas o deltratamiento en la calidad de vida o comorbi-lidades. Terapias tales como esteroides sisté-micos o locales, eliminación de ciertos alimen-tos de la dieta o dietas elementales y dilata-ción esofágica.

Supresión de ácido: Como se mencionóanteriormente, la terapia antirreflujo habitual-mente no es exitosa o sólo se obtiene unarespuesta parcial. Sin embargo, puede ser útilen un subgrupo de pacientes en que la exposi-ción al ácido puede empeorar las lesionesinflamatorias del esófago. Pueden coexistir pa-cientes con RGE, por lo que se sugiere eltratamiento empírico con IBP.

M. PLANZER DEL C.

139

Dilatación esofágica: Se debe realizar demanera muy cuidadosa, ya que se asocia a des-garros mucosos profundos o perforación, sinque se sienta una gran resistencia del tejido alendoscopio o los dilatadores. Es por esto queeste procedimiento se reserva para aquellos ca-sos que no responden a tratamiento médico.

Dieta de exclusión: La eficacia de esta me-dida ha sido variable y mantenerla por largotiempo puede ser difícil, aunque puede ser útil enun subgrupo de pacientes, sobre todo en niños.

Corticoides: Tienen un impacto tanto en lasintomatología como en la eosinofilia, pero conel fin de reducir los efectos colaterales sisté-micos y actuar de manera local, es que setiende a utilizar esteroides tópicos, tales comola fluticasona propionato (220 µg/puff, dos ve-ces al día, sin espaciador). Se obtiene una me-joría sintomática a los pocos días de iniciada laterapia. Efectos adversos reportados incluyensensación de boca seca y candidiasis esofá-gica. La duración de la terapia es en promediode 6-8 semanas.

ESOFAGITIS EOSINOFÍLICA

Figura 2. Mucosa esofágica con hiperplasia de células basales del epitelio pavimentoso y acentuado infiltrado inflama-torio con linfocitos y hasta 25 eosinófilos por campo de mayor aumento (Gentiliza del Dr. Ricardo Santander, ClínicaAlemana).

Figura 1. A: Estrías longitudinales. B: Esófago de aspecto anillado (felino) (Gentiliza del Dr. Ricardo Santander,Clínica Alemana).

140

Preparados tópicos, tales como la budesonidaestán en desarrollo, lo que podría mejorar larespuesta terapéutica por el mejor contactocon la mucosa.

Antihistamínicos y cromoglicato: Un sub-grupo de pacientes puede responder a estaterapia.

Montelukast: Es un inhibidor de los leuco-trienos, que ha sido utilizado en pacientes congastroenteritis eosinofílica. Se obtiene mejoríasintomática, pero no histológica, siendo la tasade recaída muy rápida después de la suspen-sión de la terapia.

Mepolizumab: Es un anticuerpo monoclonalespecífico para IL 5, en un estudio piloto, ad-ministrado en infusión endovenosa 1 vez almes, demostró mejoría sintomática, endoscópicae histológica. Se necesitan más estudios paraevaluar su uso a largo plazo.

Pronóstico

El pronóstico a largo plazo de la EE sedesconoce, pero requeriría un tratamiento pro-longado como el asma. La evolución de losniños afectados al alcanzar la edad adulta tam-bién se desconoce. En adultos se ha observa-do que pueden progresar a una fibroestenosisdel esófago, en que el síntoma predominantees la disfagia intermitente. El riesgo de desa-rrollar metaplasia intestinal (esófago de Barrett),especialmente en aquellos con RGE concomi-tante, no se ha determinado. Además, los pa-cientes con EE presentan un mayor riesgo dedesarrollar otras formas de enfermedades gas-trointestinales relacionadas a los eosinófilos, porlo que deben ser sometidos a seguimiento ycontrol de todo el tracto gastrointestinal.

Conclusión

La EE es una causa de disfagia. Los gastro-enterólogos deben tener una alta sospecha clí-nica de esta enfermedad si las característicasclínicas y hallazgos endoscópicos están pre-sentes. La confirmación histológica, sin em-bargo, es esencial en el diagnóstico. Se debenobtener biopsias de esófago proximal y distal.La presentación clínica y el manejo de la EEen la niñez pueden diferir de la del adulto. Enniños, la terapia alimentaria es probablementeel tratamiento de elección, pero falta informa-ción de la eficacia de ésta en adultos. Losesteroides tópicos son el método más efectivoy conveniente para el tratamiento de la EE enadultos, con relativos pocos efectos adversos,sin embargo, un alto porcentaje de los pacien-tes recaen al suspender la terapia.

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Correspondencia a:Dra. Marcela Planzer del CampoE-mail: [email protected]

M. PLANZER DEL C.

141


(1) Hospital del Salvador.

Gastroenteritis eosinofílica

Andrea Cordova T.(1)

EOSINOPHILIC GASTROENTERITIS


Definición e incidencia

La gastroenteritis eosinofílica (GE), descritapor primera vez por Kaijser en 1937, es una raraentidad caracterizada por eosinofilia tisular einfiltración eosinófila del tracto gastrointestinal.

La sintomatología depende de la capa de lapared gastrointestinal y del sitio anatómico afec-tado. Los síntomas más comunes incluyen do-lor abdominal (90%), diarrea (60%), vómitos(60%), náuseas (50%) y distensión abdominalsecundaria a ascitis.

El diagnóstico se basa en: síntomas gastro-intestinales, infiltración eosinófila de la paredintestinal o hallazgos radiológicos típicos máseosinofilia periférica, ausencia de infiltracióneosinófila en órganos extradigestivos y exclu-sión de infección parasitaria y/u otras enfer-medades extraintestinales (conectivopatías,Churg-Strauss, linfoma, etc).

La GE se ha asociado a la presencia dealergia alimentaria, antecedentes personales ohistoria familiar de alergia (atopía, asma, póliposnasales o fiebre del heno); y a enfermedadesautoinmunes como esclerodermia, dermatomio-sitis y polimiositis.

La eosinofilia periférica está ausente en almenos un 20% de los pacientes, y por ello noes considerada como un criterio diagnóstico.

Puede afectar a cualquier grupo etario, seha descrito mayor incidencia entre la tercera yquinta década de la vida. Posee ligero predo-minio en el sexo masculino.

Etiopatogenia

La causa de la GE es desconocida y se han

postulado varios mecanismos patogénicos. Laeosinofilia tisular es el hallazgo principal quedefine la enfermedad. Se plantea que loseosinófilos se depositan en el espesor de lapared del tubo digestivo y que éstos a su vezson anormalmente activados por una pobla-ción de linfocitos T. Podrían haber antígenosalimentarios y/o medicamentos involucrados enel inicio del proceso inmunológico.

Clasificación y características clínicas

Clínica y conceptualmente se reconocen trespatrones de presentación según el compromi-so sea mucoso, muscular o seroso.

La forma más frecuente de afectación es lavariedad mucosa y submucosa (57,5%). Semanifiesta por pérdida de peso secundario amalabsorción, hemorragia digestiva y entero-patía perdedora de proteínas.

La afección de la capa muscular (30%) pro-duce retardo del vaciamiento gástrico y/u obs-trucción intestinal, por lo general, presentanfrecuentes episodios de dolor cólico abdomi-nal, asociados con náuseas y vómitos.

La forma menos frecuente de presentaciónes la que cursa con alteración de la capa serosa(12,5%) manifestándose con ascitis eosinófila.

Raramente se asocia a otras manifestacio-nes gastrointestinales como esofagitis, úlcerasduodenales, colangitis, colecistitis, colitis, ascitisy pancreatitis.

Histológicamente se caracteriza por la pre-sencia de edema e infiltrado inflamatorio, cons-tituido predominante o casi exclusivamente poreosinófilos.

142

A. CORDOVA T.

Diagnóstico

Laboratorio: la eosinofilia absoluta periférica(> 500 x mL) está presente en 80% de loscasos. Puede asociarse anemia ferropénicaleve. Las concentraciones séricas de IgE yvelocidad de sedimentación pueden encontrar-se elevadas.

Estudio de deposiciones: Puede apareceresteatorrea de grado leve o moderado en alre-dedor de un 30% de los pacientes. Se debedescartar la presencia de parásitos.

Radiología: Los hallazgos radiológicos sonlos típicos encontrados en enfermedades infil-trativas gastrointestinales. Las alteraciones pre-dominan en estómago e intestino delgado, sinembargo, puede afectar cualquier segmento deltracto digestivo.

El compromiso gástrico se manifiesta conengrosamiento de los pliegues gástricos, estre-chez y rigidez antral y/o masa irregular de lapared. En el intestino delgado y colon puedeaparecer engrosamiento de pliegues y otrasalteraciones, como dilatación de asas.

Endoscopia y biopsia: Puede mostrar zo-nas areolares de mucosa hiperémica gástricay duodenal asociada a disminución de pliegues,lesiones que semejan otras alteraciones comoaftas en colon o úlceras y zonas inflamatoriasen el aparato digestivo superior. En la colonos-copía se pueden encontrar alteraciones macros-cópicas en 10% de los casos.

Un 10% de las biopsias son negativas debi-do a mala técnica o muestra insuficiente (serequieren al menos seis muestras).

Laparoscopía y paracentesis abdominal:La paracentesis diagnóstica muestra exudadoestéril, rico en eosinófilos, a veces sanguino-lento. Puede asociarse a derrame pleural.

La laparoscopía puede ser extremadamenteútil ante diagnóstico dudoso. Los hallazgosmacroscópicos en la laparoscopía varían des-de una hiperemia peritoneal difusa a un cua-dro con pequeños implantes nodulares, que pue-de recordar el aspecto de una carcinomatosisperitoneal.

Otros estudios: Se ha descrito la apariciónde granulomas hepáticos ricos en eosinófilos,así como afectación de la vesícula biliar ycolangitis asociada.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial debe realizarse conaquellas patologías que cursan con síntomasgastrointestinales y eosinofilia periférica.

Lo primero que debe descartarse es la in-festación parasitaria (Strongyloides stercolaris,Ancilostoma caninum, Enterobius vermicularis,Schistosoma, etc).

Enfermedades malignas tales como linfoma,cáncer gástrico y cáncer de colon, pueden de-butar con cuadros obstructivos, eosinofilia ypresencia de masas en estudios baritados.

Reacciones de hipersensibilidad a fármacospueden dar infiltración de eosinófilos en el in-testino. Entre los medicamentos descritos seencuentra las sales de oro, azatioprina, cotri-moxazol, carbamazepina y enalaprila.

La enfermedad de Crohn y colitis ulcerosadeben ser sospechadas debido a la presenciade eosinófilos en la pared intestinal y a la res-puesta favorable al uso de esteroides.

El síndrome hipereosinofílico se acompañade marcada eosinofilia y compromiso gastro-intestinal. Para su diagnóstico debe existir com-promiso de otros órganos como corazón, pul-món, cerebro y riñones.

Los pólipos fibrosos inflamatorios se origi-nan en la submucosa y aparecen como póliposo nódulos. El granuloma eosinófilo se puedepresentar como masa antral, en ambas patolo-gías diagnóstico diferencial se establece con labiopsia.

La mastocitosis sistémica es una rara enti-dad que se manifiesta por la proliferación demastocitos en submucosa y serosa que en al-gunos casos se asocia a infiltración eosinófilade la mucosa.

Varias enfermedades del colágeno puedencursar con eosinofilia, como el síndrome deChurg-Strauss, poliarteritis nodosa, escleroder-mia, polimiositis y/o dermatomiositis.

Tratamiento

No existen estudios clínicos prospectivosrandomizados respecto al tratamiento. El ma-nejo está dado en base a casos aislados y aestudios prospectivos con series menores de20 casos.

143

En pacientes con síntomas leves parece ra-zonable intentar realizar una manipulación die-tética, especialmente en los casos que presen-ten intolerancia o alergia alimentaria. En aque-llos con diarrea leve el manejo con loperamidaha resultado exitoso.

En pacientes con síntomas moderados a se-veros se requiere terapia más agresiva. Laprednisona se administra a una dosis de 20 a40 mg/día. La respuesta aparece luego de 1 a2 semanas de uso, tras lo cual la dosis puededisminuirse paulatinamente, hasta su total sus-pensión al cabo de varias semanas. En ocasio-nes, resulta necesario administrar una dosisbaja de forma continuada (5-10 mg/día) paramantener la enfermedad totalmente controla-da. La budesonida ha sido utilizada con buenarespuesta. En caso de corticoresistencia, sepuede añadir azatioprina pero la eficacia a lar-go plazo de este fármaco es desconocida. Laadministración de ciclosporina o ciclofosfamidaha sido propugnada en casos graves, sin res-puesta a esteroides, aunque se carece de da-tos sobre su eficacia.

Existen una serie de tratamientos alternativos:• Cromoglicato sódico, estabilizador de mem-

brana de mastocitos ha sido efectivo enmanejo a corto y largo plazo. La dosis usa-da es de 800 mg/día dividida en cuatro to-mas.

• Ketotifeno, antihistaminico y estabilizadorde membrana, produce mejoría clínica, nor-malización de eosinofilia periférica y des-aparición del infiltrado eosinófilo dentro de1 a 4 meses de tratamiento a una dosis de2- 4 mg/día por 1 año.

• Montelukast, antagonista de leukotrienos,efectivo en algunos casos.

• Estudios inmunológicos se han focalizado enanticuerpos monoclonales humanizados diri-gidos contra la IL-5 (Mepolizumab) provo-cando disminución de la eosinofilia periféricay tisular, pero sin efecto sintomático.

Cirugía: debe evitarse siempre que sea po-sible. La aparición de hemorragia digestiva im-portante o perforación es escasa en esta en-fermedad.

Pronóstico

La GE tiene un buen pronóstico, se handescrito pocos casos de fallecimiento secun-darios a este proceso. La obstrucción intesti-nal es la complicación aguda más frecuente, ypuede aparecer en algunos casos un cuadrode desnutrición crónica asociado. No pareceexistir un riesgo aumentado de padecer cán-cer gastrointestinal. En cuanto a la evolución alargo plazo, no pueden extraerse conclusionesválidas, al no haberse realizado por el momen-to estudios apropiados de cohortes.

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Correspondencia a:Dra. Andrea Cordova TorcheE-mail: [email protected]

GASTROENTERITIS EOSINOFÍLICA

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(1) Unidad Gastroenterología Hospital Luis Calvo Mackenna.

Alergias alimentarias

Bessie Hunter M.(1)

FOOD ALLERGY


Definiciones

Reacciones adversas a alimentos se re-fiere a las alteraciones que ocurren luego deingerir un alimento, incluye intolerancia alimen-taria y alergia alimentaria (AA).

Intolerancia alimentaria: reacción anor-mal a un alimento ingerido que no muestraevidencia de reacción inmunológica, puede serde tipo metabólico por un error hereditariocomo intolerancia a carbohidratos (déficit delactasa o sacarasa/isomaltasa); de tipo farma-cológico en forma natural o por agregados quí-micos que producen efecto semejante a dro-gas (cafeína, tiramina, teobromina, histamina,triptamina, serotonina, feniletilamina); de tipotóxico por toxinas contenidas en el alimento(histamina en pescados) o por microorganismosque lo contaminan y secretan toxinas comoSalmonella, Shigella y Campylobacter.

Aversiones a alimentos pueden semejar unareacción adversa a alimento, pero no se repro-ducen cuando el paciente ingiere el alimentoen forma ciega.

Alergia alimentaria (AA): alteración me-diada inmunológicamente, se reconoció comoentidad en primera década del siglo XX; en1921 se comprobó la existencia de sensibiliza-ción pasiva inyectando pequeña cantidad desuero de un sujeto sensibilizado a uno no sen-sibilizado; en 1950 se hizo el primer estudiociego-placebo en sujetos que se sospechó te-nían alergia a la proteína de leche de vaca(APLV) y almidón de maíz. En 1960, Goldmanreportó la evaluación de 89 niños en quienesse sospechó APLV y el diagnóstico se consi-deró que existía cuando al retirar la leche de

vaca ocurrió la completa resolución de sínto-mas, y luego con la reintroducción de ella tresveces consecutivas, los síntomas se presenta-ron cada vez.

Prevalencia

Existen pocos estudios, en general la per-cepción pública es que el número de indivi-duos afectados es más que el que realmentepuede ser demostrado por estudios controla-dos. Mediante este tipo de estudios, se obtuvouna cifra de 2,4% en adultos, como reacciónadversa a alimentos (incluyó intolerancia y AA).En menores de 3 años, prevalencia de APLVfue 6%, con rango, según distintos estudios, de0,3 a 8%.

Las reacciones mediadas por IgE, paraAPLV, dan cuenta del 60% de estas reaccio-nes, alrededor de un 25% de esos niños man-tendrá la alergia en el segundo año de vida yalrededor de un 35% de estos últimos, desa-rrollarán reacciones alérgicas a otros alimen-tos.

Desde hace algunos años, se ha reconoci-do que AA ha tenido un aumento sustancialen la población pediátrica y se ha asociadoeste incremento a la mejoría de las condicio-nes higiénicas de algunos países, como se ob-servó en Alemania, en la década posterior a lareunificación, y en Singapur.

Se ha postulado un rol importante de lasexposiciones ambientales tempranas para la to-lerancia inmune y sería más preponderante quela predisposición genética. Existe interés enestablecer una relación entre la respuesta in-mune innata a los patógenos y flora entéricos

145

y la respuesta inmune específica a antígenossistémicos y de la dieta, reconociendo un rolobligado a la flora intestinal y, probablemente,un rol facilitador a los patógenos bacterianosentéricos para establecer la tolerancia inmune.La ausencia de una temprana exposición ainfecciones ha sido postulada durante los últi-mos 18 años, como una causa de aumento delas alergias, apoyado en la Teoría de la Higie-ne, propuesta en 1989 por Stratachan, en rela-ción a alergias respiratorias en niños británicos.La flora intestinal de niños de países desarro-llados se ha alterado en comparación con naci-dos en países en vías de desarrollo, con dismi-nución de colonización de especies antes domi-nantes, como es Bifidobacteria y también haocurrido discordancia entre la flora intestinal dela madre y del recién nacido. Los nacidos porcesárea pueden presentar prolongada alteraciónen la composición de la flora entérica y diferen-tes alteraciones en la función del sistema in-mune. En estudios que comparan flora intesti-nal de no alérgicos y alérgicos en países desa-rrollados, se ha observado que los últimos tie-nen reducción de Lactobacilos y anaerobios y au-mento de coliformes y Satphylococcus aureus.

Por otro lado, la predisposición genética esrelevante, historia familiar de enfermedadesatópicas es importante factor de riesgo; hayvarios genes candidatos identificados por clona-ción posicional, la mayoría de ellos relaciona-dos con respuestas de IgE, sin embargo, losresultados de un estudio poblacional en Islan-dia demostró que una concentración de IgAen el cuartil más bajo del rango normal es másfuertemente predictiva de enfermedad alérgicaque un nivel elevado de IgE. Previamente, sehabía sugerido que el retraso en la maduraciónde IgA (déficit transitorio de IgA) es impor-tante causa de sensibilización alérgica. Las con-centraciones de IgA en edad temprana de lavida, aún en cordón umbilical, son más altasen nacidos en países en desarrollo donde lasAA y de otros tipos son raras, comparadascon países desarrollados.

Genética

Es frecuente encontrar otras enfermedadesatópicas en individuos con AA, se ha realizado

estudios genéticos en atopia clásica, que hanmostrado una clara transmisión autosómica,aunque el patrón completo de herencia es pro-bablemente multigénico, sin embargo, es posi-ble que no representen realmente la suscepti-bilidad a AA. Estudios de susceptibilidad paraAsma identificaron regiones en los cromosomas2q, 5q31y 5q32, 6p, 6p21.3, 11q13, 12q, 14q,los que están vinculados con alteraciones ató-picas, con genes candidatos en IL-1, en gru-pos de IL-3/IL-4/IL-5/IL-9/IL-13, G-CSF, engen del receptor β-adrenérgico, en ComplejoMayor de Histocompatibilidad clase II, en TNF-α, en gen de Interferón-γ y en receptor decélulas T. Interesante es la descripción en queparece haber varias regiones de susceptibili-dad compartidas con Enfermedades Inflama-torias Intestinales Crónicas, en las cuales sepierde la tolerancia a la flora entérica, másque a algún antígeno de la dieta. Resultadosde estudios epidemiológicos apuntan a un rolcentral a las respuestas de tipo T y de Com-plejo Mayor de Histocompatibilidad en AA.

Patogenia

El tracto gastrointestinal forma una extensabarrera con el medio ambiente y provee su-perficie para procesar y absorber los alimen-tos ingeridos y eliminar los desechos de esteproceso. El sistema inmune asociado a estabarrera, es capaz de discriminar entre proteí-nas extrañas dañinas u organismos comensa-les y patógenos. Este sistema inmune está com-puesto por el sistema inmune innato y el adap-tativo, este último es específicamente compe-tente en inhibir las respuestas a antígenos nodañinos (tolerancia oral), pero es eficiente enmontar una respuesta frente a los patógenos.En niños, existe inmadurez del desarrollo devarios componentes de la barrera intestinal ysistema inmune, que se traduce en una reduc-ción de eficiencia de barrera mucosa, que pro-bablemente juega un rol importante en laalta prevalencia de AA durante los primerosaños de vida (Tabla 1).

A pesar de la evolución de esta eficientebarrera, casi un 2% de los antígenos alimen-tarios (aa) ingeridos son absorbidos y trans-portados a través del organismo en una forma

ALERGIAS ALIMENTARIAS

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B. HUNTER M.

inmunológicamente intacta, aún en intestinomaduro. En una serie clásica de experimentos,se usó suero de pacientes con AA para sensi-bilizar pasivamente a voluntarios y demostrarla rapidez con que los aa son absorbidos ytransportados a mastocitos cutáneos o intesti-nales. En otra serie de experimentos clásicos,en que también se sensibilizó a voluntarios consuero de pacientes alérgicos al huevo y pesca-do, se demostró, introduciendo alimentos enlocalizaciones específicas a lo largo del tubodigestivo, que los aa se absorben más rápida-mente desde el intestino delgado, colon y rectoy más lentamente desde esófago y estómago.

Aunque, aa intactos penetran a través deltracto intestinal y entran a la circulación, ellosgeneralmente no producen síntomas clínicosdebido a que la mayoría de los individuos ad-quiere tolerancia oral. La administración oralde un antígeno proteico, conduce a una inten-sa supresión de las respuestas inmunes sisté-micas humorales y celulares a la inmunizacióncon el mismo antígeno, esto es la toleranciaoral, y se ha postulado que la importancia fi-siológica de ella es que sería un mecanismopara prevenir las respuestas inmunes a aa ybacterias que normalmente son comensales enel intestino y necesarias para la digestión yabsorción. En las mucosas los antígenos solu-bles, como los alimentarios, son pobres inmu-

nógenos y diferentes dosis administradas víaoral pueden inducir ausencia de respuesta decélulas T antígeno específicas, o, pueden esti-mular la producción de citoquinas, tales comoTGF-β, que inhibe la proliferación de linfocitos,resultando en supresión de la respuesta inmu-ne y provocando indiferencia inmunológica co-nocida como tolerancia oral. Esta indiferenciainmunológica de las células T a las proteínasingeridas, se cree que resulta de: deleción,anergia de células T o por inducción de célu-las T reguladoras. La deleción clonal de célu-las T antígeno específicas por apoptosis, se hademostrado en modelos animales, puede con-tribuir a la tolerancia oral a antígenos de ladieta, pero su rol en humanos no sería signifi-cativo. La anergia de células T sería el meca-nismo más importante por el cual se induce latolerancia oral, se caracteriza por proliferaciónreducida luego de estimulación con antígenosy células presentadoras de antígeno funciona-les (APCs). Las células epiteliales intestinalesjuegan importante rol en la inducción de tole-rancia, actuando como células presentadorasde antígenos no profesionales, presentan losantígenos a células T vía moléculas del Com-plejo Mayor de Histocompatibilidad clase IIpero sin la apropiada presencia de moléculasco-estimuladoras para gatillar la respuesta delas células T en forma eficiente. Además, las

Tabla 1. Componentes de la barrera intestinal

Barreras fisiológicasImpiden la penetración de antígenos ingeridos:

Células epiteliales- una capa celular de epitelio columnarGlicocálix- capa de glicoproteínas y mucinas que atrapan partículasEstructura de la membrana de la microvellosidad intestinal- impide entradaUniones estrechas entre enterocitos adyacentes- impide penetración incluyendo pequeños péptidosPeristalsis intestinal- arrastra partículas en las deposiciones

Digestión de antígenos ingeridos:Amilasa salival y masticaciónÁcido gástrico y pepsina, enzimas pancreáticas y enzimas intestinalesActividad lisosomal en células intestinales epiteliales

Barreras inmunológicasImpiden la penetración de antígenos ingeridos:

IgA sérica antígeno específico presente en lumen intestinalLimpieza de antígenos que penetran la barrera gastrointestinal:

IgA e IgG séricas antígeno-específicasSistema reticuloendotelial

147

células dendríticas, que se ubican dentro delperímetro no inflamatorio de las placas dePeyer expresan IL-10 e IL-4, las que favore-cen la aparición de tolerancia. Finalmente, lainducción de células T reguladoras, puedenmediar la supresión al aa por la producción decitoquinas inhibitorias, como es TGF-β, IL-4 eIL-10. Las células T designadas como Th3 yTr-1, son importantes fuentes de TGF-β y sonproducidas por el tejido linfoide de la mucosaen respuesta a bajas dosis de antígenos y me-dian la tolerancia inhibiendo la activación delos linfocitos de su alrededor. La flora intesti-nal también juega un rol importante en la in-ducción de tolerancia, esto apoyado por estu-dios en animales criados en un ambiente librede gérmenes desde el nacimiento y no logranadquirir tolerancia. Generar células T regula-doras parece requerir un umbral de respuestainflamatoria a bacterias y se ha sugerido quela falta de una precoz estimulación inflamatoriapuede inhibir la producción normal de linfocitosproductores de TGF-β acarreando una altera-ción específica de la tolerancia oral a exposi-ciones de bajas dosis de antígenos. Por otrolado, estudios prospectivos indican que lactan-cia materna exclusiva puede promover el de-sarrollo de tolerancia oral y prevenir AA,dado por una exposición más baja a proteínasextrañas, presencia de IgA sérica que proveeprotección pasiva contra proteínas extrañas ypatógenos, factores solubles que inducen ma-duración más rápida de la barrera intestinal yrespuesta inmune del lactante. Niveles bajosde IgA sérica en leche materna se ha asocia-do con mayor prevalencia de APLV. Pero, enla leche materna se ha demostrado antígenosque sensibilizan y provocan síntomas en loslactantes.

Alérgenos alimentarios

La dieta humana es muy diversa, pero sonpocos los alimentos responsables de la mayo-ría de las AA. La sensibilización a alérgenosalimentarios puede ocurrir en el tracto gastro-intestinal después de la ingestión de un alimen-to tradicional o clase 1 para AA, o después dela inhalación de un alérgeno aéreo que tiene

reacción cruzada con un alimento específico,llamado clase 2 para AA.

Principales alérgenos alimentarios identifi-cados como de clase 1 son glicoproteínas so-lubles en agua, de 10 a 70 kd, estables altratamiento con calor, ácidos o proteasas.

La mayoría de los de tipo 2 son proteínasderivadas de plantas que no tienen propieda-des fisicoquímicas comunes, altamente lábilesal calor y difíciles de aislar, ocurriendo, a me-nudo, que los extractos para diagnóstico seande mala calidad. Un número limitado de alér-genos alimentarios de clase 1 y 2 han sidoidentificados, clonados, secuenciados y expre-sados como proteínas recombinantes.

Entre los principales alérgenos alimentariosde clase 1 está caseína con sus distintas frac-ciones (alfas1, alfas2 ,beta, K), suero de lechey sus fracciones (beta lactoglobulina, alfalacto-albúmina, albúmina del suero), clara de huevo(ovoalbúmina, ovomucoide y ovotransferrina),maní (vicilina, conglutina, glycinina), soya (G1glycinina de cadena ácida y profilina), pescado(parva albúmina), camarones (tropomiosina),proteínas que transfieren lípidos (relacionadascon patógenos de las plantas): manzana, da-masco, durazno, ciruela, maíz; estas proteínasque transfieren lípidos están ampliamente dis-tribuidas en el reino vegetal.

Con relación a los alérgenos de clase 2, seconsidera tienen reacción cruzada con otros,las PRs o “proteínas relacionadas con patoge-nia”, se encuentran en varios vegetales y fru-tas, son inducidas cuando la planta está afec-tada por patógenos, excoriaciones o stress am-biental como es calor o sequía. Se ha identifi-cado 14 familias de PRs, seis de ellas dancuenta de la mayoría de las reacciones cruza-das entre proteínas de plantas. Así, hay alérge-nos que son responsables de reacción cruzadapara “látex-frutas” (PR-2) que se ve entrelátex y palta, nueces, higos y kiwi, otro tipo(PR-4, que se induce cuando hay “heridas” enel fruto) entre tomate y papas, otra (PR-5)entre manzana y cereza. Las de tipo 10 sonhomólogas al principal alergeno polínico delabedul y son responsables de la reactividadcruzada entre polen de abedul y frutos de laespecie Rosacea como manzana, cereza, da-masco y pera o vegetales de la especie


148

Apiaceae tales como zanahoria, apio, perejil ynueces.

Mecanismos fisiopatológicos

En individuos susceptibles, una alteración enel desarrollo o en la tolerancia oral puede te-ner como consecuencia una respuesta de hi-persensibilidad a aa ingeridos. En forma tradi-cional se ha usado la clasificación de Gell yCoombs para referirse a las reacciones de hi-persensibilidad, pero AA involucra más de unode los clásicos mecanismos descritos.

Las reacciones de hipersensibiliadd en AAse dividen en dos grupos:

1) Reacciones mediadas por IgE: las re-acciones mejor caracterizadas de AA involu-cran respuestas mediadas por IgE o de hiper-sensibilidad inmediata o tipo I, ocurren por in-capacidad de desarrollar, o, alteración en latolerancia oral que resulta en excesiva pro-ducción de anticuerpos IgE alimento específi-co. Estos anticuerpos ligan con alta afinidad aFceRI de las células cebadas y basófilos ycon menos afinidad a FceRII (CD23) de ma-crófagos, monocitos, linfocitos, eosinófilos y pla-quetas. Cuando los aa penetran la barrera mu-cosa y llegan a las IgE unidas a células ceba-das o basófilos, se liberan mediadores que in-ducen vasodilatación, contracción de la mus-culatura lisa y secreción de moco, lo que tienecomo consecuencia síntomas de hipersensibili-dad inmediata. Las células cebadas activadasliberan, además, varias citoquinas que puedeninducir una respuesta de fase tardía mediadapor IgE, en las primeras 4 a 8 horas neutrófilosy eosinófilos invaden los sitios donde ocurrirála respuesta, se activan y liberan mediadorescomo peroxidasas, factor activador de plaque-tas, proteína básica mayor y proteína catiónicade eosinófilos. En las siguientes 24 a 48 horas,el área es infiltrada por linfocitos y monocitosy se instala un cuadro de mayor inflamacióncrónica. Si se repite la ingestion del aa, losmononucleares secretan Factor liberador dehistamina (HRF), citoquina que interactúa conIgE que está ligada a los basófilos, y en menorproporción a mastocitos, aumentando su capa-cidad liberadora de citoquinas.

2) Reacciones no mediadas por IgE: eltipo IV de hipersensibilidad mediada por célu-las ocurre en AA, en las que el inicio de lossíntomas se presenta varias horas después dela ingestión del aa sospechoso y, puede provo-car lesiones en la mucosa. Ocurre aumento deproliferación de linfocitos a aa en individuosalérgicos, pero también en individuos asinto-máticos. La hipersensibilidad tipo III mediadapor complejos antígeno-anticuerpo ha sido con-siderada como mecanismo fisiopatológico enpacientes con variados síntomas que presen-tan elevación sérica de estos complejos, perotambién están presentes en suero de indivi-duos normales. Complejos formados por IgG,IgA o IgM con β-lactglobulina se encuentranentre 1 y 3 horas después de la ingestión deleche de vaca en niños y adultos normales,pero complejos IgE-antígeno alimentario se en-cuentran más frecuentemente en pacientes conAA, sin embargo, existe poca base para AAmediada por complejos antígeno-anticuerpo. Lareacción tipo II antígeno-anticuerpo dependientede complemento, se produce cuando un anti-cuerpo específico liga un antígeno tisular desuperficie o un hapteno asociado con una cé-lula e induce activación del complemento, quegenera mediadores de inflamacion y resultadaño tisular. Existe muy poca evidencia queeste tipo de reacción de hipersensibilidad ten-ga participación en AA.

En muchas reacciones alérgicas los facto-res patogénicos se desconocen, pero se presu-me que participan mecanismos inmunes y den-tro de ellos reacciones de complejo antígeno-anticuerpo y mediadas por células, tipos III yIV de Gell y Coombs (Tabla 2).


Hipersensibilidad mediada por IgE: enratas se ha estudiado los cambios fisiológicosprovocados por ingestión del aa, ocurre rápi-do aumento de la secreción ácida gástrica, re-tardo del vaciamiento gástrico con hipotoníadel estómago y degranulación de mastocitoscon aumento de la histamina intraluminal y pro-teína de mastocitos sérica II de la rata, que essemejante a la triptasa en humanos. En el in-

B. HUNTER M.

149

testino, disminuye la absorción de Na, Cl yagua y aumenta la contractilidad ocurriendodiarrea y espasmo del colon. Al observar di-rectamente la mucosa, bajo visión endoscópica,luego de 30 minutos de instilar el alérgeno seobserva hiperemia y edema con aparición demucosidad espesa y petequias difusas.

1) Síndrome de alergia oral: se gatilla porproteínas de plantas, PRs, que tienen reaccióncruzada con alérgenos respiratorios. Los sín-tomas ocurren rápidamente de ingerido el alér-geno en orofarinx y, muy rara vez, comprome-ten otros órganos. Se presenta en alrededorde 50 a 70% de adultos que tienen alergias apólenes, especialmente abedul y ambrosia. Sín-tomas de corta duración, asociados con inges-tión de frutas y verduras frescas, entre ellosmelón, sandía, plátano, papa cruda, zanahoria,apio, manzana, pera, avellana y kiwi. General-mente, si se ingieren cocidos no ocurre la re-acción. Diagnóstico basado en la historia clíni-ca y prick test cutáneo positivo en pacientescon rinitis alérgica, pero usando el alérgeno enforma nativa.

2) Anafilaxis gastrointestinal: síntomas sepresentan desde minutos a 2 horas de ingeridoel alérgeno y consisten en náuseas, dolor ab-dominal cólico, vómitos y diarrea. Se ha ob-servado que ingestión frecuente del alérgenoparece inducir una desensibilización parcial delos mastocitos intestinales ocurriendo síntomasmenos intensos, como inapetencia y dolor ab-dominal periódico, pero existe malabsorción.Diagnóstico por historia clínica, determinaciónde IgE específica para alimentos, como pricktest cutáneo o RAST (Radioallergosorbenttest), y contraprueba oral con alérgeno sospe-

choso luego de eliminación de la dieta por 2semanas seguido de reaparición de síntomas.

Alteraciones mixtas mediadas por IgE einmunidad celular: se estudió en ratas y seobservó una extensa respuesta inflamatoriaeosinofílica asociada a Th2, que comprometíaesófago, estómago, intestino delgado y placasde Peyer, con manifestación de dismotilidadgástrica, gastromegalia y caquexia. Además,en ratas sensibilizadas con alérgenos respira-torios desarrollaron un cuadro de esofagitiseosinofílica.

Mediadas por inmunidad celular1) Enterocolitis inducida por proteínas

alimentarias: se presenta más frecuentemen-te entre 1 semana y 3 meses de edad, convómitos y diarrea prolongados, que a veces, seasocian con deshidratación. Los vómitos sepresentan entre 1 a 3 horas después de ali-mentarse, y si se mantiene el alérgeno se agre-ga diarrea con sangre, anemia, distensión ab-dominal y retraso pondoestatural. Los alérgenosque más frecuentemente provocan este cua-dro son la leche de vaca y fórmulas de soya,pero también en forma menos frecuente, porproteínas alimentarias traspasadas a través dela leche materna.

Un cuadro semejante se ha descrito en ni-ños mayores con ingestión de huevo, trigo,arroz, avena, maní, nueces, pollo, pavo y pes-cado. Puede asociarse con deshidratación en15% de los casos. En adultos, mariscos y crus-táceos pueden provocar un cuadro de náu-seas, dolor abdominal cólico y vómitos prolon-gados, deposiciones con sangre oculta, leuco-

Tabla 2. Manifestaciones digestivas de alergia alimentaria

Mediada por IgE Síndrome de alergia oralAnafilaxis gastrointestinal

Mixta, mediada por IgE e inmunidad celular Esofagitis eosinofílicaGatroenteritis eosinofílica

Mediada por inmunidad celular Enterocolitis inducida por proteínas alimentariasProctocolitis inducida por proteínas alimentariasEnteropatías inducidas por proteínas alimentariasEnfermedad celíaca

No clasificadas: anemia inducida por leche de vaca, artritis, migraña.


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citos en deposiciones (neutrófilos y eosinófilos)y presencia de cristales de Charcot-Leyden, lahistología yeyunal muestra aplanamiento vello-sitario, edema, aumento de linfocitos, eosinófilosy mastocitos. Se plantea que el aa induce se-creción de TNF-α de mononucleares de lamucosa y sería esta citoquina la responsablede diarrea e hipotensión.

Diagnóstico se basa en la resolución de lossíntomas, dentro de 72 horas luego de eliminarel antígeno causante, y la reintroducción pro-voca reaparición de los síntomas entre 1 y 4horas, en un porcentaje ocure deshidratación ehipotensión por los vómitos profusos, lacontraprueba debe ser efectuada bajo supervi-sión médica. Prick test cutáneo, para el alér-geno sospechoso, es negativo.

2) Colitis inducida por proteínas de ladieta: se presenta en los primeros meses devida, generalmente, por leche de vaca o soya,y la mayoría de los casos ocurren en niñosque se están alimentando con leche materna.Son niños que se ven sanos, con deposicionesformadas con sangre oculta o evidente y pue-de ocurrir anemia. Las lesiones se ubican enel colon distal, pueden ser parcelares y consis-ten en edema con infiltración de eosinófilos enepitelio y lámina propia, úlceras aftoides y san-grado, en casos graves hay destrucción de lascriptas y abundantes neutrófilos. Diagnósticocon la mejoría de los síntomas una vez exclui-do el alérgeno responable, dentro de las 72horas siguientes. La curación de lesiones de lamucosa pueden tomar 1 mes. Los prick testcutáneos son negativos para los alérgenos sos-pechosos. Se resuelve dentro de 6 meses a 2años de eliminación del alérgeno de la dieta.

3) Enteropatia inducida por proteínas dela dieta (no incluye Enfermedad celíaca): sepresenta en los primeros meses de vida condiarrea, esteatorrea en un 80% de los casos,retraso pondoestatural por malabsorción, ane-mia y vómitos. Test de D-xilosa alterado, sus-tancias reductoras en deposiciones, aumentode grasas en deposiciones. La leche de vacaes la causa más frecuente y también se haasociado con soya, huevo, trigo, arroz, pollo ypescado. Diagnóstico con identificación y ex-clusión de alérgeno responsable, con mejoriadentro de días o semanas. En endoscopía se

observa atrofia vellositaria parcelar, histologíacon importante infiltrado mononuclear y pocoseosinófilos, lesiones que puden tardar entre 6y 18 meses en curar bajo exclusión del alérgeno.

Métodos para evaluar reaccionesalérgicas a alimentos

La historia médica es la base para la hipó-tesis diagnóstica de AA, de gran ayuda es elregistro de la dieta ingerida para aproximar losposibles alérgenos que podrían estar involu-crados en el cuadro clínico, y la respuesta a ladieta de eliminación.

1) Prick test cutáneos: frecuentemente seusan en quienes se sospecha una reacción me-diada por IgE. El criterio para interpretarlosestá establecido, se efectúan con un extractode alimento glicerado, un control positivo (hista-mina) y negativo (suero salino), aplicándoloscon técnica de pinchazo. Cualquier alérgenoque provoque una reacción de al menos 3 mmmayor que el control negativo se considerapositivo, toda otra reacción menor se conside-ra negativa. Se ha sugerido que para leche,huevo y maní una reacción cutánea de 8 mmes diagnóstica para alergia a estos alimentos.Hasta que no se estandarice universalmentelos resultados, un test positivo indica la posibi-lidad que el paciente tenga reactividad sinto-mática a un alimento específico, su valor pre-dictivo positivo es de menos de un 50%; mien-tras que un test cutáneo negativo confirma laausencia de reacción mediada por IgE, su va-lor predictivo negativo es mayor de 95%, con-siderando que se ha usado extracos de ali-mentos de buena calidad. Hay excepciones alo planteado previamente, con relación a sen-sibilización mediada por IgE a varias frutas yverduras (manzanas, naranjas, plátanos, peras,melones, papas, zanahorias, apio) debido proba-blemente a la labilidad del alérgeno que no man-tiene sus propiedades en el preparado comer-cial; los niños menores de 1 año pueden tenerreacción alérgica alimentaria mediada por IgEen ausencia de prick test positivos, y los meno-res de 2 años pueden tener reacciones cutáneasmenos intensas por falta de reactividad y pue-de interpretarse como falsamente negativas.

B. HUNTER M.

151

2) Radioallergosorbent test o RAST o testde radioalergo absorbencia: identifica losanticuerpos tipo IgE, tendría menos sensibili-dad que prick test cutáneos. Actualmente, lamedición cuantitativa de IgE específica (CAPSystem FEIA; Pharmacia-Upjhon Diagnostics)ha demostrado ser más predictiva de AA me-diada por IgE, si los niveles específicos exce-den los “valores diagnósticos” es probable queel paciente experimente una reacción alérgicacon más de un 95% de probabilidad.

3) Pruebas de liberación de histaminapor basófilos: existen métodos semiautoma-tizados que requieren pequeñas cantidades desangre total para evaluar múltiples aa. Secorrelaciona estrechamente con RAST.

4) Provocación intragástrica bajo endos-copía: fue el primer examen usado hace 50años para diagnóstico de AA. Se instila pe-queñas cantidades de extracto alimentario (di-lución 1:10 del alimento en suero fisiológico) ala mucosa gástrica, se observa y clasifica se-gún puntaje. Hubo concordancia total entreeste examen y prueba de doble ciego, en cam-bio prick test y RAST fueron positivos sólo enla mitad de estos pacientes, pero pueden pre-sentar síntomas sistémicos y este procedimientono es más seguro que las contrapruebas ora-les.

5) Contraprueba doble ciego alimento-placebo controlada: es el “gold standard”para el diagnóstico de AA. La selección delalimento a usar se hace en base a la historiaclínica, y resultados de prick test y RAST. Elalérgeno a probar debe ser eliminado entre 7 y14 días antes, en reacciones no mediadas porIgE debe ser mayor tiempo; sin uso de antihis-tamínicos varios días y sin otros medicamen-tos concomitantes; hacer la prueba con estó-mago vacío; comenzar con una dosis poco pro-bable de gatillar síntomas e ir doblándola cada

15 a 60 minutos, según el tipo de reacciónsospechada.

En reacciones no mediadas por IgE, comoes la Enterocolitis inducida por proteínas, lacontraprueba requiere sobre 0,3 a 0,6 g/kg depeso del alérgeno sospechoso, aportado en unao dos dosis. En Esofagitis o Gastroenteritiseosinofílica puede ser necesario dar varias ve-ces el alérgeno en un período de 1 a 3 díaspara provocar los síntomas.

Tratamiento

La única terapia probada es la eliminacióndel alérgeno.

Se ha usado algunos medicamentos comoantihistamínicos, ketotifeno, corticosteroides,inhibidores de leucotrienos para modificar lossíntomas.

En investigación se encuentra el uso deanticuerpos anti-IgE.

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Correspondencia a:Dra. Bessie Hunter M.E-mail: [email protected]

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(1) Unidad de Gastroeneterología Infantil. Clínica Alemana de Santiago.

Intolerancia a la lactosa y otros disacáridos

Francisco Alliende G.(1)

LACTOSE AND OTHER DISACCHARIDES INTOLERANCE


Introducción

En una dieta occidental los hidratos de car-bono (H de C) aportan alrededor del 50% delas calorías y están representados en la si-guiente proporción: almidón (50%), sacarosa(30%), lactosa (6%), maltosa (1-2%) y otros(12%: trealosa, glucosa, fructosa, sorbitol, ce-lulosa, hemicelulosa y pectinas). Dentro de ella,los disacáridos (lactosa, sacarosa y maltosa)alcanzan una proporción importante, especial-mente en el lactante cuya única o principalfuente de alimentación es la leche.

Como requisito para su absorción, los disa-cáridos deben pasar previamente por un pro-ceso de hidrólisis en el cual las moléculas sonescindidas por enzimas de membrana sustrato-específicas (lactasa, sacarasa-isomaltasa yglucoamilasa). Como resultado, se libera glu-cosa, galactosa y fructosa, que son los mono-sacáridos que la componen. Estos a su vez,son absorbidos valiéndose de transportadoresubicados tanto en la membrana apical (SGLT-1y GLUT-5) como basolateral (GLUT-2) delenterocito.

Definiciones

El concepto de intolerancia a la leche esamplio y no se refiere exclusivamente a undefecto en la absorción de lactosa. Este térmi-no considera también, la intolerancia a la pro-teína de la leche en el que está involucrado elsistema inmune del individuo y cuya revisiónescapa a los objetivos del presente artículo.

Intolerancia a la lactosa. Síndrome clínico

caracterizado por la presencia de algunos delos siguientes síntomas: dolor abdominal, dia-rrea, náuseas, flatulencia y/o meteorismo, enrelación a la ingesta de lactosa. Intolerancia adisacáridos o a hidrato de carbonos se refierea lo mismo en forma amplia.

Malabsorción de lactosa. Fenómeno fisio-patológico caracterizado por absorción deficien-te de lactosa. Se manifiesta clínicamente comointolerancia a la lactosa y es consecuencia deuna ingesta de lactosa en cantidad superior ala capacidad de ser hidrolizada por acción dela lactasa. Igualmente, malabsorción de disa-cáridos o de hidratos de carbonos se refiere almismo problema en términos amplios.

Clasificación y presentación clínica

Deficiencia primaria de lactasa (hipolacta-sia del adulto)

Se estima que un 70% de la población mun-dial tiene deficiencia primaria de lactasa, re-presentando la causa más frecuente de intole-rancia a la lactosa. Se produce por una ausen-cia relativa o absoluta de actividad lactasa quese hace presente desde la infancia. Esta con-dición está determinada genéticamente por lapresencia de una variante del gen que codificala lactasa, ubicado en el brazo largo del cro-mosoma 2 (2q 21-22). Esta variante induceuna inhibición de la actividad lactasa en la mu-cosa intestinal. Se hereda en forma autosómicarecesiva mostrando tasas de incidencia variablesen diferentes grupos étnicos. Las diferenciasse explican probablemente, por las costumbresalimentarias de los pueblos originarios, permi-

153

tiéndose a lo largo de los años una suerte deselección de individuos con y sin capacidadpara digerir lactosa. Esto da a entender queen aquellas poblaciones que históricamente hanutilizado lácteos en su dieta tengan actualmen-te baja concentración de hipolactásicos. Entreellos destacan los pueblos del norte de Europa,norteamericanos caucásicos y algunos pueblosde África e India, que muestran una incidenciadel problema entre el 2 y 30%. Por el contra-rio, entre los pueblos con altos índices de hipo-lactasia (60-100%) se encuentran aquellos enque los lácteos no han sido fuente importanteen su alimentación, destacando los mediterrá-neos del sur, asiáticos, algunas tribus africa-nas, afroamericanos y sudamericanos. En Chile,no se cuenta con estudios a nivel poblacionalpero se estima una incidencia de hipolactasiadel adulto en torno al 35-45%.

La aparición de la hipolactasia es lenta yprogresiva y típicamente es más temprana enaquellas razas que tienen mayor incidencia deeste fenómeno. En torno al 20% de niños his-pánicos menores de 5 años presentan signosde hipolactasia en comparación con la ausen-cia del problema en niños anglo-americanosde la misma edad y condición nutricional.

Deficiencia secundaria de lactasaSe refiere a la deficiencia de actividad lacta-

sa resultante de un proceso patológico de baseque compromete la mucosa del intestino del-gado, entre los que se cuenta; gastroenteritisaguda, diarrea persistente, diarrea crónica,sobrecrecimiento bacteriano intestinal, medica-mentos, etc. Aún cuando es más frecuentedurante la infancia, se puede presentar a cual-quier edad. A modo de ejemplo; en una infec-ción por rotavirus se produce daño del epiteliodel intestino con pérdida de enterocitos quecontienen la enzima lactasa. Si el daño es ex-tenso se desencadenará el síndrome clínico deintolerancia a la lactosa. Parasitosis como lagiardiasis o cryptosporidiasis también puedendesencadenar intolerancia. Enteropatías cróni-cas como la enfermedad Celíaca y enferme-dad de Crohn o aquellas secundarias a fenó-menos inmunológicos o a desnutrición puedenasimismo, estar asociadas a déficit de activi-dad lactasa.

Hipolactasia del desarrollo(Deficiencia madurativa de lactasa)

La actividad lactasa del feto está en directarelación con la edad gestacional. Se ha de-mostrado que sólo después de las 34 semanasde gestación, se detecta una actividad lactasasuficiente como para recibir alimentación lác-tea. Esto corresponde a valores en torno al30% de lo encontrado en un recién nacido de40 semanas.

Deficiencia congénita de lactasaEnfermedad muy poco frecuente en la cual

el recién nacido presenta ausencia total o par-cial de actividad lactasa. Se reconoce por apa-rición de diarrea severa después de la primeraingesta de leche. Bajo esta condición el lac-tante se encuentra en riesgo vital mientras nose reconozca y trate su problema.

Deficiencia congénita de Sacarasa-IsomalasaLa codificación de esta enzima que es una

molécula con dos sitios activos, está radicadaen el cromosoma 3 y su deficiencia se heredaen forma autosómica recesiva. Dado que esresponsable de la hidrólisis del 100% de lasacarosa y de sólo parte de la hidrólisis de losalmidones, la deficiencia de esta enzima sehace evidente con la introducción de sacarosaen la dieta. Las manifestaciones clínicas sonsimilares a las observadas en la malabsorciónde lactosa. El tratamiento consiste en la elimi-nación de la sacarosa y en una disminución delos almidones de la dieta.

Deficiencia de GlucoamilasaEsta enzima hidroliza principalmente unio-

nes de glucosa a 1,4 de los subproductos de ladigestión del almidón. Su deficiencia es infre-cuente y dado que otras enzimas también tie-nen actividad sobre uniones a 1,4, no constitu-ye en sí un problema clínico significativo.

Malabsorción de Glucosa-GalactosaHeredado en forma autosómica recesiva,

se produce por un defecto en el transportadorque comparten ambos monosacáridos (SGLT-1)a nivel de la membrana apical del enterocito.Se presenta como una diarrea explosiva, des-hidratación y acidosis. Para tratar a estos pa-

INTOLERANCIA A LA LACTOSA Y OTROS DISACÁRIDOS

154

F. ALLIENDE G.

cientes debe administrarse fructosa como úni-co hidrato de carbono. Suele evolucionar ha-cia una mejoría espontánea a partir del segun-do semestre de vida.

Malabsorción de fructosaSe ha demostrado, tanto en niños como en

adultos, malabsorción de fructosa como causade dolor abdominal o diarrea. Dado que en suabsorción utiliza un transportador de membra-na (GLUT 5), su saturación explicaría la apa-rición de síntomas cuando la ingesta de fructosaes alta. El sorbitol, que se encuentra en formanatural en las frutas, y de estructura similar ala fructosa, es frecuentemente utilizado comoedulcorante. Puede tener un comportamientosimilar al de la fructosa cuando se ingiere porsobre la capacidad de ser absorbido.

Fisiopatología

En ausencia o deficiencia de actividad delas disacaridasas, los disacáridos de la dieta noson hidrolizados y por lo tanto tampoco absor-bidos. Lo mismo ocurre con la malabsorciónde monosacáridos. Rápidamente la flora bac-teriana colónica se adapta a la llegada de azú-cares e inicia la hidrólisis utilizando su propiamaquinaria enzimática. Esto resulta en la pro-ducción de ácidos grasos volátiles (acético,butírico y propiónico) y gases (metano, dióxidode carbono e hidrógeno). La presencia de disa-cáridos o monosacáridos en el intestino gruesotiene además efecto osmótico, a veces sufi-ciente como para producir diarrea. La produc-ción de gases es responsable de la apariciónde flatulencia, meteorismo y dolor abdominal;la presencia de ácidos grasos por otra parte,explica la acidificación de las deposiciones, queresulta en valores de pH menores a 5,5.

Diagnóstico

Dolor abdominal, diarrea, náuseas, flatulen-cia y meteorismo son signos, aunque inespe-cíficos, de intolerancia a carbohidratos. Unabuena historia clínica que relacione la presen-cia de algunos de estos síntomas con la ingesta

de leche y derivados o de algún otro carbohi-drato, resulta orientadora y da pié para reali-zar una prueba y contraprueba. Básicamenteconsiste en un régimen estricto sin el hidratode carbono sospechoso por un período de dossemanas, seguido de reintroducción del mis-mo. La desaparición de los síntomas al sus-pender el agente y su reaparición al reintro-ducirlo, es sugerente de intolerancia a ese car-bohidrato en particular.

La determinación del pH fecal aunque ines-pecífico y de baja sensibilidad, es de ayuda enel estudio de malabsorción de H de C. Si elpH es menor de 5,5 se asume presencia deácidos grasos volátiles, resultado como se hamencionado, de la digestión bacteriana decarbohidratos no absorbidos. Cabe destacar esosí, que lactantes alimentados con leche mater-na muestran un pH fecal normalmente másbajo, dado la insuficiencia relativa de lactasafrente a una carga elevada de lactosa, propiade la leche materna. La determinación de pHfecal en este grupo de niños en consecuencia,pierde valor diagnóstico.

Junto al pH fecal es aconsejable solicitar labúsqueda de sustancias reductoras en deposi-ciones, que tiene por objeto detectar la pre-sencia de azúcares como lactosa, glucosa,fructosa, galactosa y sacarosa (para la detec-ción de esta última se requiere que previa-mente se realice una hidrólisis a la muestra).Es una prueba menos sensible que el pH fecalpuesto que la digestión bacteriana de los H deC no absorbidos puede ser completa, produ-ciendo como resultado, una disminución del pHfecal sin que necesariamente se encuentrenazúcares en las deposiciones.

La prueba de aire espirado es un examenno invasivo y el más confiable para el diagnós-tico de intolerancia a H de C. Es más sensibleque la historia clínica y teóricamente se puederealizar a cualquier edad. Se le ha calculadouna especificidad entre 89 y 100% y una sen-sibilidad entre 69 y 100%. Consiste en cuanti-ficar la presencia de hidrógeno o metano en elaire espirado durante un período de 2 a 3 hrsdespués de la ingesta de una dosis estanda-rizada de H de C, equivalente a una cargadietética típica (para el caso de lactosa; 1-2 g/kgde peso, máximo 25 g; un vaso de leche con-

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tiene aproximadamente 12,5 g de lactosa). Unaumento significativo del hidrógeno o metanoen las muestras de aire espirado es sugerentede malabsorción del H de C suministrado. Elexamen se respalda en la existencia de unarelación directa entre la cantidad de hidrógenoo metano espirado y la producción de estosgases en el intestino por efecto de las bacte-rias sobre el carbohidrato en estudio. Habi-tualmente el incremento de hidrógeno y/o me-tano en el aire espirado de pacientes intoleran-tes se hace evidente desde los 60 min, tiempoque demora el H de C en alcanzar la floracolónica. Se pueden encontrar falsos (-) enpacientes con trastornos de motilidad, frente aluso reciente de antibióticos o en pacientes confloras no productoras de hidrógeno (observadahasta en un 15% de la población general). Porotra parte, falsos (+) se presentan frente a laingesta de una dieta rica en fibra el día previoal examen, sobrecrecimiento bacteriano intes-tinal y trastornos de motilidad. El uso de equi-pos que permitan cuantificar metano ademásde hidrógeno y una adecuada protocolizaciónde la toma de muestras, mejoran la precisióndel examen.

Una variante de la técnica anterior consis-tente en la marcación de la lactosa con 13C,mejora la sensibilidad de la prueba. A pesarde que se han publicado experiencias clínicasrecientes, su implementación es compleja y suuso actualmente está limitado al campo de lainvestigación.

La prueba de tolerancia a la lactosa, quemuestra una especificidad entre 77 y 96% yuna sensibilidad entre 76 y 94%, consiste en lamedición de los valores de glicemia por unperíodo de 2-3 hrs tras la ingesta de una dosisestandarizada de lactosa (2 g/kg; máximo 50 g).La digestión normal de la lactosa produce unaumento esperable de la glicemia. Si esto noocurre, el examen se considera compatible conmalabsorción del carbohidrato. Tiene una altatasa de falsos (+) (hasta 30%), principalmenteconsecuencia de la rápida respuesta insulínicade algunos individuos. En consideración a suinvasividad y menor confiabilidad, esta técnicadebiera reservarse para aquellas situacionesen que no es posible realizar la prueba de aireespirado.

También se cuenta con la alternativa demedir actividad enzimática en muestras de mu-cosa intestinal obtenidas por biopsias. Es unatécnica compleja que además no siempre secorrelaciona con el cuadro clínico, toda vezque una pequeña muestra de tejido no es ne-cesariamente representativa de lo que ocurreen el resto del intestino.

Últimamente se han publicado experienciasen las que se identifica el gen defectuoso parala codificación de lactasa, tanto en muestrasde sangre o mucosa intestinal, con técnica dereacción de polimerasa en cadena (PCR).Constituye una prueba genética específica(100%) y sensible (93%) de utilidad en estu-dios poblacionales teniendo en cuenta que iden-tifica individuos susceptibles y no necesaria-mente enfermos.

Tratamiento

Intolerancia a la lactosaLa suspensión de la ingesta de leche y deri-

vados a pacientes diagnosticados de intoleran-cia a la lactosa conlleva la desaparición de lossíntomas. Sin embargo, dado que estos pro-ductos son la principal fuente de calcio de ladieta, una ingesta insuficiente de ellos produci-rá un defecto de mineralización ósea duranteel desarrollo o incluso una desmineralizaciónprematura en el adulto. Debe asegurarse unaporte de calcio diario de 500 mg en niñosmenores y 1.000 mg en niños mayores y adul-tos, equivalente a la ingesta de dos y cuatroporciones de lácteos respectivamente. Dadoque la intolerancia suele ser parcial y evoluti-va, es probable que el paciente tolere ciertacantidad de lácteos, lo que debe titularse enforma individual. La dosis requerida puedealcanzarse en algunos casos, administrando pe-queñas alícuotas de lácteos a lo largo del día.Como alternativa, el asociar su administracióna sólidos producirá un retardo del vaciamientogástrico permitiendo así una digestión paulati-na sin sobrepasar la capacidad enzimática dis-ponible. Por otra parte, debe tenerse en cuentaque algunos derivados lácteos poseen menorcantidad de lactosa dado que ésta ha sido par-cialmente hidrolizada en el proceso de fabrica-

INTOLERANCIA A LA LACTOSA Y OTROS DISACÁRIDOS

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ción como ocurre con el yogurt, queso o le-ches que contengan lactobacilos (Tabla 1).

Si las medidas anteriores son insuficientespuede recurrirse a leches sin lactosa, amplia-mente disponibles en el mercado, o bien sus-pender los lácteos junto a la administración decalcio en las cantidades mencionadas en basea la administración de preparados farma-cológicos.

Finalmente, se tiene la alternativa de admi-nistrar suplementos enzimáticos de lactasa encápsulas o tabletas masticables, cuyo uso per-mite una ingesta de productos con lactosa prác-ticamente sin restricción.

Es frecuente que frente a una gastroenteritisaguda se restrinja el aporte de lactosa diluyen-do o suspendiendo la administración de leche.Sin embargo, estudios clínicos han demostradoque ésta es una práctica innecesaria e incon-veniente.

Intolerancia a otros hidratos de carbonoLa identificación de otro hidrato de carbono

como causante de la intolerancia, justifica lamodificación de la dieta en dirección a sus-pender o disminuir su aporte.

Conclusiones

La intolerancia a la lactosa es común enmuchos niños y en la mayoría de los adultos.

La intolerancia a la lactosa y a otros hidratosde carbono, es una causa frecuente de dolorabdominal. El diagnóstico es esencialmente clí-nico basado en la sospecha y ulterior prueba ycontraprueba. Para la confirmación del diag-nóstico es recomendable la prueba de aire es-pirado. El tratamiento consiste en disminuir osuspender el carbohidrato en problema, teniendola precaución de asegurar un adecuado aportede calcio.

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Tabla 1. Contenido de lactosa y calcio en productos lácteos (14,15)

Producto Contenido de lactosa (g) Contenido de calcio (mg)

Leche entera, 250 cc 12,25 276Leche descremada, 250 cc 11 306Yogurt natural semidescremado, 165 g 6,1 302Queso maduro, 100 g 0,7 720Helado de chocolate, 125 g 8,25 136

Correspondencia a:Dr. Francisco Alliende GonzálezE-mail: [email protected].

F. ALLIENDE G.

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(1) Gastroenterología Hospital Del Salvador, Universidad de Chile.

Colitis microscópica

Verónica León M.(1)

MICROSCOPIC COLITIS


Introducción

La diarrea crónica es una de las causasfrecuentes de consulta al gastroenterólogo, conuna importante repercusión en la calidad devida de los pacientes.

La prevalencia de diarrea crónica en la po-blación occidental varía dependiendo de las dife-rencias poblacionales y es reportada en 4-5%de la población general y en un 7-14% de lapoblación mayor de 60 años.

La búsqueda de su etiología muchas vecesinvolucra un exhaustivo y extenso estudio através de distintos elementos tanto clínicoscomo de laboratorio.

La colitis microscópica (CM) en el últimotiempo surge con mayor frecuencia como par-te del diagnóstico diferencial de diarrea cróni-ca en personas adultas.

Definición

La colitis microscópica (CM), constituye untipo de enfermedad inflamatoria intestinal, quese caracteriza por la presencia de diarrea cró-nica, secretora, sin sangre, con mucosa colónicamacroscópicamente normal y cambios histopa-tológicos concordantes con colitis.

Se reconocen 2 tipos diferentes de colitismicroscópica:- Colitis colagenosa (CC), caracterizada por

engrosamiento de la lámina de colágenosubepitelial, descrita por primera vez en 1976por Lindström.

- Colitis linfocítica (CL), caracterizada porinfiltración de linfocitos en el epitelio, des-crita por Lazenby y col en 1989.

Epidemiología

La colitis microscópica representa una cau-sa común de diarrea crónica en el mundo oc-cidental.

La prevalencia de CM varía entre un 7,7%y un 13% en pacientes con diarrea crónica ycolonoscopia normal.

La incidencia de CC y CL por separado escercana a la incidencia de enfermedad deCrohn y combinado se aproxima a la inciden-cia de colitis ulcerosa.

La mayor incidencia ha sido reportada enEuropa y América del Norte, pero hay unospocos casos descritos en África, Asia y Amé-rica del Sur. Un estudio epidemiológico en Sue-cia por un período de 5 años mostró una inci-dencia anual de 4,9/100.000 en CC y de 4,4/100.000 en CL.

Los pacientes con CC típica son mujeres deedad media. La mayor incidencia es alrededorde 65 años de edad y la proporción de muje-res/hombres es de 7:1.

En CL, el predominio de mujeres es menospronunciado con una proporción de 2,4:1, y lamayor incidencia es al igual que en CC alre-dedor de 60-65 años.

Etiopatogenia

Resulta incierto si la CC y CL están rela-cionadas. De hecho, la respuesta celular infla-matoria es similar en las dos patologías y porotro lado, en muchos casos se observa unaforma mixta con engrosamiento de la láminade colágeno y un número aumentado de linfo-citos intraepiteliales.

158

A pesar de estas similitudes, hay otras ob-servaciones que sugieren algunas diferenciasentre estas 2 condiciones como la proporciónentre mujeres y hombres y un aumento deHLA-1 con disminución de HLA-A3 en CL,lo que no se ha encontrado en CC.

Hay estudios de seguimiento a largo plazoque muestran que en el 50% de los pacientesla CL que es diagnosticada inicialmente se con-vierte a CC.

Esto ha inducido a algunos autores a sugerirque la morfología de la colitis microscópicatiene un espectro continuo con una sobreposi-ción importante entre CC y CL.

Sean entidades distintas o una la evoluciónde la otra, la patogenia de la enfermedad esdesconocida y probablemente sea multifactorial,aunque la hipótesis más ampliamente acepta-da es que sería secundaria a una pobre regu-lación de la respuesta inmune epitelial a antí-genos luminales o epiteliales. Es así como exis-ten varios factores que pueden influir:

1) Factores genéticosHay datos claros de predisposición genética.

Se han reportado casos de familias con CC,CL o con ambas enfermedades.

Hay estudios que muestran que el 12% depacientes con CL tienen una historia familiarde otras enfermedades intestinales como en-fermedad inflamatoria intestinal, enfermedadcelíaca o CC.

2) Factores inmunológicosLa infiltración linfocítica anormal del epite-

lio de la mucosa tanto en CC y CL sugiere laposibilidad de una reacción inmunológica abe-rrante de la mucosa a un agente luminal enindividuos predispuestos.

Considerando lo anterior, resulta importantela función de las células epiteliales intestinales(IECs), que junto con los linfocitos intraepi-teliales (IELs), son las primeras células quellegan a estar en contacto con agentes luminalesy regularían el tránsito epitelial de macromo-léculas y la permeabilidad paracelular asocia-da con la función de barrera contribuyendo ala función de inmunovigilancia e inmunorre-gulación local.

Se ha visto que las (IECs) expresan una

proteína transmembrana, CD1d, que es miem-bro de un complejo mayor de histocompa-tibilidad probablemente clase I, la que tendríaun rol en la respuesta inmune de la mucosacolónica.

Un estudio mostró que los pacientes conCM tienen una disminución significativa en elnivel de expresión de CD1d por IECs, lo queresulta en una inmunoreactividad no suprimidadel tejido linfoide asociado al intestino.

También se demostró que CD1d en las IECsinduce la producción de IL 10 (que tiene pro-piedades importantes antiinflamatorias e inmu-nosupresoras).

Además, la teoría de una respuesta inmuno-lógica frente a un agente luminal es sostenidapor la observación que la desviación del flujofecal a través de una ileostomía normaliza oreduce los cambios histopatológicos caracte-rísticos en CC. Después de restaurar la ileos-tomía, ocurre recurrencia de síntomas y dealteraciones histológicas.

3) Factores infecciososLos fundamentos para sostener esta hipóte-

sis son:- Una instalación súbita de CM en un subtipo

de pacientes y los efectos de varios anti-bióticos.

- Hallazgo de agentes infecciosos en dife-rentes estudios de pacientes con CM comoespiroquetas, E. coli (enteroagregante), yer-sinia enterocolítica, Campylobacter Jejuniy Clostridium difficile.

- Se ha visto exacerbación de los síntomasen CL principalmente en los meses de ve-rano.

4) DrogasEl concepto de que algunas drogas podrían

causar CM fue propuesto en la década de1990, siendo el primer caso publicado en 1994.

Beaugerie y Pardi publicaron el 2005 unsistema de score específico para CM inducidapor drogas basado en el número de casos re-portados, detalle de la cronología entre el mo-mento de exposición a la droga y el desarrollode diarrea, evolución de los síntomas despuésde retirar la droga y recurrencia de la diarreacon la reincorporación de la droga, exclusión

V. LEÓN M.

159

de otras posibles causas y demostración decaracterísticas histológicas sugerentes.

Así, se ha visto que 21 drogas tendríanrelación causa efecto con CM, dentro de lasque se cuentan acarbosa, aspirina, lansoprazol,antiinflamatorios no esferoidales (AINES), rani-tidina, sertralina y ticlopidina.

En relación a las drogas con mayor proba-bilidad de causar CM, cabe mencionar losAINES, que aumentarían la permeabilidad coló-nica, permitiendo que antígenos luminales en-tren a la lámina propia y desencadenen unarespuesta inflamatoria de la mucosa.

El lansoprazol podría estar relacionado, porsu acción en la bomba de protones colónica,afectando las secreciones colónicas y el pH,produciendo alteración de la flora colónica y lasolubilidad de las sales biliares.

En general las drogas y sus metabolitos pue-den afectar el colon directamente a través de suacción farmacológica o través de reacciones dehipersensibilidad idiosincrásicas. También pue-den actuar indirectamente en el colon por alte-ración de colonización de organismos gastroin-testinales.5) Ácidos biliares

La malaabsorción de ácidos biliares (que seve en pacientes con resección de íleon) puedecoexistir con CM, llevando a desarrollo de sín-tomas, lo que se ha visto en 27-44% de pa-cientes con CC y en 60% de pacientes conCL. Sin embargo, no se ha visto asociaciónentre CM y malabsorción de ácidos biliarespostcolecistectomía.6) Autoinmunidad

La prevalencia de enfermedades autoinmu-nes como artritis reumatoide, hipertiroidismo,diabetes mellitus, esclerodermia y enfermedadcelíaca están aumentadas en pacientes conCM. Se han hecho continuos esfuerzos paraasociar ambos tipos de colitis con varios haplo-tipos autoinmunes HLA, así como con marca-dores séricos inmunológicos.

Más de 25% de los pacientes con enferme-dad celíaca tienen también colitis microscópi-ca. De hecho, haplotipos HLA-DQ similares aaquellos encontrados en enfermedad celíaca(DQ2 y DQ1,3) han sido descritos en pacien-tes con colitis microscópica.

Se ha encontrando también una asociaciónde colitis linfocítica, pero no de colitis colage-nosa con la presencia de cualquier alelo DQ2/DQ8.

7) Alérgenos alimentariosSe ha visto en pacientes con CM en los que

se sospechó alergia alimentaria, que al agregarterapia antihistamínica con fexofenadina, se lo-gra en un período de 1 año mejoría clínica ehistológica.

Se cree que los alérgenos podrían inducirun aumento de infiltración eosinofílica y au-mentar el factor de crecimiento beta con ma-yor depósito de colágeno.

8) Disrregulación de la síntesis de colágenoEn la colitis colagenosa se ha visto que ade-

más existe un metabolismo anormal delcolágeno. En el colon normal, el epitelio de lamembrana basal está compuesto de colágenotipo IV, mientras que en la colitis colagenosa,el colágeno más prominente es de tipo VI yademás las bandas subepiteliales contienencantidades significativas de una glicoproteína“tenacina”, cuyo rol patogénico es desconoci-do.

De manera que la colitis colagenosa es unaalteración localizada de la matriz extracelularque involucra los miofibroblastos subepitelialespericrípticos y es el resultado de una degrada-ción reducida de la matriz más que de unasíntesis aumentada.

Fisiopatología de la diarreaLa severidad de la diarrea en CM se corre-

laciona con los cambios inflamatorios en lalámina propia, no con el engrosamiento de lalámina de colágeno.

Estudios de perfusión colónica muestran quela diarrea es predominantemente secretora de-bido a:1) Reducida absorción activa de sodio por le-

sión de células epiteliales y depósito decolágeno subepitelial.

2) Disminución del intercambio Cl-HCO3.3) Secreción aumentada de Cloro, gatillado por

aumento en la producción de PGE2.4) Disminución de la permeabilidad pasiva de

mucosa del colon.

COLITIS MICROSCÓPICA

160

5) Aumento en la producción de óxido nítrico(NO), que tiene una acción secretora en elcolon normal.


Los síntomas clínicos de CC y CL son simi-lares y la enfermedad no puede ser diferen-ciada en este terreno clínico, aunque el cursoa largo plazo de pacientes con CL puede sermás favorable que la CC.

El cuadro clínico es caracterizado por dia-rrea acuosa no sanguinolenta, con un volumende deposiciones que va desde 500 a 750 gr/día,con instalación súbita en el 42% de los casose insidiosa en el 58%. El curso clínico es prin-cipalmente intermitente (85% de los pacien-tes), aunque algunas veces es crónico (13%)y raramente se presenta como un episodio único(2%).

Otros síntomas asociados son dolor abdomi-nal y pérdida de peso en el 42% de los casosy en forma menos frecuente puede haber fati-ga, náuseas, incontinencia fecal y síntomasextraintestinales como artralgias, artritis ouveitis.

Aunque algunos pacientes pueden sufrir dediarreas severas, es raro que se produzca des-hidratación importante. En general el númerode deposiciones al día fluctúa entre 4 a 9 enmás del 60% de los pacientes.

En relación a la evolución, en un estudiocon 27 pacientes con CL seguidos por 38 me-ses, se vio disminución de la diarrea en 93%,con normalización histológica en 82% y no seobservó progresión a CC.

Por otro lado, un estudio en 65 pacientescon CC seguidos por un período de 10 años,encontró resolución de la diarrea en más del50% de los pacientes que reciben tratamientoy cerca de 30% puede experimentar persis-tencia de la diarrea sobre 10 años.

Se ha visto que la CC no tiene mayor riesgode desarrollar cáncer colorrectal, ni enferme-dades linfoproliferativas y tampoco hay evi-dencia de progresión a enfermedad de Crohn,comparado con la población general.

Las complicaciones son raras, puede haberdesgarros de la mucosa y perforación espon-tánea en menos del 1% de los casos.

El diagnóstico diferencial debe ser hechocon otras enfermedades inflamatorias intesti-nales, neoplasia y síndrome de intestino irrita-ble que se encuentra en un 28% de los pa-cientes con CM.

La CM se asocia a la presencia de otrasenfermedades concomitantes, principalmenteautoinmunes. Las más frecuentes son enfer-medad celíaca en un 16,7%, diabetes Mellitus,hipo o hipertiroidismo, asma bronquial, artritisreumatoide, espondilitis anquilosante y hepati-tis autoinmune.

Diagnóstico

1) LaboratorioLos exámenes de laboratorio son inespecí-

ficos. Puede haber anemia leve y discreta ele-vación de VHS.

En un 1/5 de los pacientes con CM se handetectado autoanticuerpos (+), principalmenteANA, factor reumatoideo, AMA y ANCA,sin embargo, no constituyen un standard parael diagnóstico.

En relación al estudio de deposiciones, pue-de haber leve esteatorrea y en algunos casoslos leucocitos fecales pueden ser positivos.

Recientemente se han analizado muestrasde deposiciones de pacientes con CC, encon-trando niveles mayores de marcadores inflama-torios tales como proteína X de eosinófilos(EPX), mieloperoxidasa (MPO) y triptasa, com-parado con grupo control, de manera que elanálisis de estos marcadores en deposicionesen el futuro podría ser usado como una herra-mienta no invasiva en pacientes en que sesospecha CC.

En la CM inducida por drogas el marcadorCD25 puede ser (+), pero se encuentra enetapa de investigación.

En los casos con enfermedad celíaca con-comitante se justifica realizar endoscopía di-gestiva alta con biopsia de duodeno, o en sudefecto anticuerpos antiendomisio y antitrans-glutaminasa.2) El enema baritado es normal.3) Colonoscopía

Por definición, la mucosa colónica tiene unaapariencia endoscópica normal. Sin embargo,

V. LEÓN M.

161

algunos autores han reportado que hasta en un30% de los pacientes puede haber alteracio-nes mínimas, tales como pérdida del contrastevascular, moderado eritema o leve edema. Enalgunos pacientes también se puede ver zonasde mucosa con desgarros, lo que se ha vistoasociado a mayor riesgo de perforación.

Histología

El término colitis microscópica implica queel diagnóstico es hecho por histología, aunquela apariencia endoscópica sea normal.

Se ha descrito la presencia de cambios histo-patológicos en forma difusa a través del colon,sin embargo, dichos cambios son más frecuen-tes en colon proximal, declinando la severidadhacia colon distal, de manera, que consideran-do esto es ideal tomar siempre biopsias decolon derecho. Hay evidencia que la CC pue-de presentarse en parches, con áreas de mu-cosa normal, principalmente a nivel de recto-sigmoides, encontrando una proporción de 27%de falsos positivos si las biopsias son tomadasa este nivel y hasta los 60 cm.

En un estudio retrospectivo de muestras de56 pacientes, el más alto rendimiento fue en-contrado en biopsias de colon transverso (83%)y colon derecho (70%), siendo más baja anivel de rectosigmoides (66%).

Los criterios diagnósticos desde el punto devista histológico para CL y CC son los si-guientes (Tabla 1):

El diagnóstico diferencial histopatológicodebe ser hecho con:

• Colitis infecciosa aguda (con infiltración neu-trofílica y destrucción de la superficie delos enterocitos).

• Inflamación eosinofílica, amiloidosis, formasquiecentes de colitis ulcerosa y enferme-dad de Crohn, colitis con cambios inflama-torios mínimos (en que sólo hay alteracio-nes estructurales de las criptas).

En general, se ha establecido que la intensi-dad y carácter de los cambios histopatológicosno tiene relación con la mayor severidad delcuadro clínico.

Formas histopatológicas atípicas de colitismicroscópica:- Colitis microscópica no especificada (NOS).- Variante con presencia de células gigantes

multinucleadas.- Coloproctitis linfocítica críptica.- Colitis colagenosa pseudomembranosa.

Tratamiento

No existen estudios grandes randomizadosen relación a tratamiento de colitis microscópi-ca. En consecuencia, las opciones terapéuti-cas están basadas principalmente en pequeñosestudios placebo controlados de pacientes conCC, ya que datos controlados de tratamientode CL aún no han sido publicados.

1) En primer lugar se debe tranquilizar alpaciente, ya que la CM no ha sido asociadacon aumento de la mortalidad o severo dete-rioro. Además la diarrea se puede resolverdentro de semanas con o sin tratamiento, pu-diendo ocurrir recaídas.

Tabla 1. Criterios histopatológicos para colitis microscópica

Parámetros histopatológicos Colitis linfocítica Colitis colagenosa

Linfocitos intraepiteliales Sobre 20 linfocitos p/c 100 enterocitos Variable Capa colágena subepitelial Entre 0-5 µm Sobre 10 µmInfiltración de células mononucleares Presente Presente (linfocitos y células plasmáticas en la lámina propia de la mucosa) Tamaño de criptas intestinales Normal Normal Proporción de criptas intestinales Normal Normal Forma de criptas intestinales Normal Normal


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Otro paso importante es detener el uso deAINE, si el paciente los está recibiendo, por laposible asociación entre estas drogas y la CMen algunos pacientes.

En los pacientes en que además se diagnos-tica en forma paralela enfermedad celíaca, sedebe instaurar una dieta libre de gluten.

2) El objetivo más importante del tratamien-to farmacológico es aliviar la diarrea, siendo laterapia de primera línea loperamida, en dosisde 4-8 mg/día en 3 dosis, pudiendo disminuirsegradualmente a la dosis mínima requerida sihay buena evolución.

3) Si no se obtiene mejoria sintomática conla loperamida, se podría usar un aminosalicilato.La sulfasalazina y mesalazina han sido usadosde manera extensa en CM, pero nunca hansido evaluados estrictamente en estudios con-trolados-randomizados. Ambas tienen propie-dades antiinflamatorias y antibacterianas y seusan en dosis de 3-4 g al día. La evaluaciónretrospectiva de sulfasalazina y mesalazina hanreportado efectos en 21-50% de los pacientescon CC o CL.

4) Otra posibilidad si no se obtienen resulta-dos es realizar una prueba terapéutica concolestiramina en dosis de 4 g cada 6 horas(principalmente en pacientes con malaabsorciónde ácidos biliares).

5) Si las terapias anteriores no son efecti-vas, se puede usar corticoides:a) La budesonida es el tratamiento mejor docu-

mentado en CC aliviando significativamentelos síntomas clínicos y la calidad de vida delos pacientes. La eficacia de la budesonida,comparada con placebo ha sido establecidaen tres estudios, en los que se observó dis-minución similar y apreciable del númerode deposiciones por día y mejoramientohistológico dado por reducción del grosorde la lámina de colágeno, no presentandoefectos adversos significativos. La dosis es-tablecida es de 9 mg/día por un período de6 a 8 semanas, aunque, se ha visto remi-sión clínica ya a las 2 semanas de trata-miento, por lo tanto, una duración más cor-

ta puede ser suficiente en muchos pacien-tes para inducir remisión clínica.La eficacia de budesonida a largo plazo esdesconocida, pero se ha visto que ocurrenrecaídas en 61% de los casos, principal-mente en los 3 primeros meses después desuspensión de la terapia.

b) Prednisona en dosis de 0,5 a 1 mg/kg/díalogra una reducción en la inflamación coló-nica, pero no en el engrosamiento de labanda de colágeno. Sin embargo, está aso-ciado con un riesgo mayor de efectos cola-terales comparado con budesonida y las re-caídas son frecuentes cuando la terapia essuspendida.

c) Prednisolona ha sido utilizada en pacientescon CC en dosis de 50 mg oral al día por 2semanas, sin embargo, no hay gran expe-riencia publicada, por lo que está en eva-luación.

6) Otras alternativas de tratamiento:a) Subsalicilato de bismuto ha sido probado en

pacientes con CC en dosis de 3 tabletas de262 mg en forma oral 3 veces al día por unperíodo de 8 semanas, logrando mejora-miento clínico e histológico hasta 8 mesesdespués de detener la terapia.

b) Probióticos definidos como microorganismosvivientes que al ser ingeridos actúan conefecto benéfico en el huésped alterando elbalance microbiológico en el intestino, pa-rece ser una alternativa de tratamiento con-siderando la hipótesis microbiana, sin em-bargo, se demostró en un estudio que laterapia con lactobacillus acidophilus ybifidobacterium animalis Subsp. Lactis por12 semanas en pacientes con CC no pre-senta diferencias significativas comparadocon placebo en relación a una adecuadarespuesta clínica.

c) Otros regímenes han sido efectivos en pe-queñas series de pacientes en quienes ladiarrea es resistente a esteroides. Estos in-cluyen metronidazol (400 mg 3 veces aldía) y para diarrea sintomática severa seha usado octreótide (50 a 100 µg cada 8horas subcutánea).

d) Terapia con inmunosupresores puede serconsiderada en pacientes resistentes a corti-

V. LEÓN M.

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coides, aunque hay escasos datos que sus-tenten esta alternativa.Se ha utilizado azatioprina con buenos re-sultados y metrotexate en dosis de 7,5 mga la semana, con respuesta clínica favora-ble a las 3 semanas de tratamiento.En general, se ha estimado que los pacien-tes con recaídas frecuentes pueden ser can-didatos a terapia inmunosupresora por lar-go plazo.

e) La cirugía ha sido considerada con buenosresultados para pacientes con CM severa,en quienes la terapia médica falla. En estoscasos, la ileostomía puede ser el procedi-miento de elección.En general, la proporción de pacientes querequiere tratamiento quirúrgico es pequeñaconsiderando el progreso de la terapia mé-dica.

Pronóstico

El pronóstico de CM a largo plazo es gene-ralmente bueno. De hecho, en un estudio de37 pacientes con CC y 44 con CL seguidos enforma prospectiva por un período de 37 me-ses, que fueron tratados con distintas interven-ciones, se vio suspensión de la diarrea a largoplazo en el 70% de los pacientes, con recaídasen 25 a 30%.

Conclusión

La CC y CL parecen ser una causa cadavez más sospechada y diagnosticada de dia-rrea crónica, especialmente en mujeres mayo-res y su resolución tiene un impacto significa-

tivo en la calidad de vida de los pacientes. Lamucosa colónica es de aspecto endoscópica-mente normal, por lo que el diagnóstico eshistológico. Tiene un curso benigno general-mente y la terapia médica es en la mayoría delas veces exitosa.

Los distintos estudios terapéuticos han sidoevaluados de preferencia en colitis colagenosa,siendo la budesonida la terapia mejor docu-mentada para lograr remisión.

Se requieren múltiples estudios en el futuropara establecer los factores etiológicos y fisio-patológicos responsables de este tipo de en-fermedad inflamatoria intestinal, cuyo diag-nóstico se hace cada vez más frecuente.

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Correspondencia a:Dra. Verónica León MuñozE-mail: [email protected]


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(1) Gastroenterología. Hospital del Salvador.

Colitis actínica

Regina Hernández P.(1)

RADIATION COLITIS


Introducción

La colitis actínica se define como el dañode la mucosa secundario a la terapia por ra-diación. Afecta principalmente las regiones desigmoides y recto, y su incidencia ha ido enaumento en los últimos años debido al incre-mento en la utilización de radioterapia (RT) enneoplasias malignas de órganos abdominales ypélvicos: cáncer de recto, cervicouterino, prós-tata, vejiga y testículos. La prevalencia esti-mada es entre 0,5% y 35% dependiendo de ladosis de radiación.

Se describen dos conceptos importantes deestablecer:- Dosis mínima tolerada o tolerancia mínima,

es la dosis que hace al 5% de los pacientestener lesión por radiación dentro de un pla-zo de 5 años.

- Tolerancia máxima: es la dosis en que 25-50% de los pacientes manifiesta injuria en5 años. Esto se expresa en 45-60 Gy paracolon, y 55-80 Gy para recto.

La dosis máxima tolerada por el tubo diges-tivo es muy cercana a la dosis terapéuticapara los tumores, siendo inevitable el daño.Las dosis consideradas habituales para RT sonentre 40 y 60 Gy por períodos entre 4 a 6semanas.

A su vez, la injuria producida a la mucosapuede clasificarse en daño agudo y un dañotardío o crónico:

Agudo: Ocurre durante la radiación o enlas primeras 2 semanas siguientes y se carac-teriza por diarrea, pujo, tenesmo y sangrado.Habitualmente estos síntomas son reversibles,

autolimitados, se resuelven dentro de 2 a 6meses y sólo requieren manejo sintomático.

Crónico: Aparece entre 6 meses hasta 2años posterior a la terapia. Es progresivo, pu-diendo presentarse con dolor abdominal, dia-rrea crónica, sangrado, estenosis, fístulas o per-foraciones.

De todos los pacientes, 70% desarrolla proc-titis crónica leve o moderada y el 5% severa.Un 50% de los pacientes afectados presentancomplicaciones como sangrado, estenosis, fís-tula y perforación (esta última ocurre en me-nos del 5% de los pacientes). Los síntomaspueden ser concomitantes con el daño genitouri-nario o de intestino delgado y pueden estable-cerse sin haber daño agudo previo.

Una importante complicación tardía es elincremento del riesgo de malignidad secunda-ria, incluyendo el cáncer colorectal que ocurreposterior a 10 años de la exposición. En laliteratura se encuentran casos principalmenteen pacientes que recibieron RT para cáncercervicouterino y luego desarrollaron cáncercolorectal. Los síntomas de neoplasia son si-milares a los de la colitis por radiación, y losmarcadores tumorales pueden ser normales.A diferencia de las neoplasias no asociadas aradiación, estos pacientes presenta generalmen-te lesiones no polipoídeas, infiltrativas difusaso ulceradas, e histológicamente tienen un im-portante componente mucinoso (carcinomasmucinosos descritos entre 25-55%, compara-do con un 10% de los no asociados a RT). Nose sabe la patogenia exacta, se cree que ha-bría displasia en el contexto de inflamacióncrónica similar a lo que ocurre en la colitisulcerosa.

165

Fisiopatología

La lesión por radiación deteriora la regene-ración normal del epitelio de las criptas quenormalmente ocurre en 5-6 días. La pérdidade superficie absorbente produce diarrea ymicroulceraciones, y hay interrupción de lasuniones celulares tipo tight junctions. El dañose asocia también a lesiones vasculares porisquemia, por insuficiencia vascular en la cir-culación colorectal, principalmente en la injuriacrónica.

El daño vascular se caracteriza por esteno-sis de arteriolas por fibrosis de la subintima,telangectasias de capilares y vénulas, degene-ración endotelial y formación de trombos. Enel daño agudo, los hallazgos son infiltradolinfoplasmocitario en la lámina propia (72%),fibrosis de la lámina propia (67%) y de lasubmucosa (89%), fibrosis de la grasa perirectal(78%), engrosamiento de la íntima y la submu-cosa arteriales (72%).

En la fase crónica se observa degeneraciónde células endoteliales y fibrosis, con célulasespumosas bajo la íntima, lo cuál se considerapatognomónico. Posteriormente hay fibrosissubmucosa, obliteración de pequeños vasos (en-doarteritis obliterante) y luego isquemia pro-gresiva e irreversible que se extiende desde laíntima a la submucosa y la serosa, con forma-ción de úlceras y fístulas, con necrosis y even-tual perforación.

Factores predisponentes

Existen diversos factores que aumentan elriesgo de injuria posterior a la radiación:

- Edad: mayores de 40 años.- Cirugías previas que por adherencias fijan

el intestino.- HTA, DM, enfermedad ateromatosa, por

aumento del riesgo de enfermedad vascularoclusiva.

- Agentes de QT: adriamicina, metotrexato,5-fluoracilo, bleomicina, aumentan la sensi-bilidad a la radiación.

- Pacientes con enfermedad inflamatoria in-testinal.

Diagnóstico

Ha habido esfuerzos desde hace varios añospor buscar la forma de establecer el diagnósti-co. En 1971, se realizaban estudios con angio-grafía que no mostraban un patrón patogno-mónico y tenían importante morbilidad asocia-da al procedimiento. Actualmente, en pacien-tes con daño agudo, el diagnóstico es clínicono siendo necesario realizar otros estudios, yaque los síntomas son autolimitados. En pacien-tes con daño crónico, el diagnóstico se esta-blece en base a tres aspectos:

- Clínica: Aparición de síntomas 6 mesesdespués de exposición pélvica a la radiaciónpor alguna neoplasia maligna.

- Estudios como hemograma, examen dedeposiciones para diarrea crónica, NU, creati-nina, electrolitos plasmáticos, albumina y prue-bas hepáticas ayudan a descartar otras causas.

- Imágenes: TC de abdomen y pelvis es elmejor método, pese a que los hallazgos deimagen no son específicos, muestra engrosa-miento de los segmentos afectados (principal-mente sigmoides y recto, en que el grosor nor-mal de la pared intestinal se define hasta 4mm de espesor), inflamación de la grasapélvica y del tejido perirectal. Permite evaluarcomplicaciones como estenosis y fístulas, y rea-lizar el diagnóstico diferencial con otras pato-logías (infecciones, colitis isquémica, enferme-dad inflamatoria intestinal).

- Colonoscopía: Se puede observar edemade mucosa, friabilidad y telangectasias, ulcera-ciones y áreas de necrosis en parche. En eldaño crónico se puede observar áreas de es-tenosis con mucosa de aspecto “granular”. Tie-ne la ventaja de poder tomar biopsias y reali-zar tratamiento local si es necesario. Se hasugerido la utilización de un score endoscópicopara estimar el grado de severidad de las le-siones encontradas, lo cual es de importanciapara decidir posteriormente el tratamiento.

Tratamiento

El tratamiento de la colitis actínica estarádefinido por 3 aspectos: presencia de sínto-mas, la severidad de éstos, y si el daño esagudo o es crónico. Los pacientes con daño

COLITIS ACTÍNICA

166

agudo o daño crónico con síntomas leves, tie-nen buen pronóstico, a los 6 meses el 35%remite espontáneamente y sólo se realiza ma-nejo sintomático con fármacos antidiarreicos,manejo del dolor y/o fibra vegetal para au-mentar la consistencia de las deposiciones. Sín-tomas más severos se tratan farmacológica-mente o con terapia local endoscópica, siendola principal indicación de tratamiento el san-grado.

1. Tratamiento farmacológico- 5 ASA: Es un fármaco indicado con fre-

cuencia, la más utilizada ha sido la sulfasalazina,pero existen algunos estudios con mesalazina.Sin embargo, el beneficio es muy limitado, sinpoder mostrar diferencias en cuanto a mejoríade los síntomas en el seguimiento de los pa-cientes.

- Sucralfato: Principalmente usado en ene-mas, ya que la vía oral no ha mostrado benefi-cios. El esquema de dosificación utilizado esde 20 ml de sucralfato al 10% en enema, 2veces por día. Los estudios han demostradoimportantes beneficios, con completo cese delsangrado o muy escaso sangrado (menor de 1vez por semana) en 34,8% de los pacientes alas 4 semanas, 53,8% a las 8 semanas, 73% alas 12 semanas y 88% a las 16 semanas detratamiento. En el seguimiento de largo plazo(promedio 45 meses), 20% tuvo recaída conbuena respuesta al repetir el tratamiento por 8a 12 semanas.

- Corticoides: No hay estudios concluyentesde corticoides vía oral como monoterapia, porlo cuál su uso no es recomendado. Estudios deenemas de hidrocortisona comparados con ene-mas de sucralfato, mostró que éste último te-nía mayor mejoría en la detención del sangra-do pero sin diferencias en el resangrado a lar-go plazo, considerando la importancia en cuan-to a costo de ambas terapias.

Existe comparación en la literatura de los 3fármacos anteriores (3 g vo de sulfasalazinamás 2 v/día de enemas de prednisona v/senemas de sucralfato 2 veces al día másplacebo, ambos por 4 semanas), en que ambosesquemas tuvieron mejoría clínica y endos-cópica, sin diferencias significativas entre ellas.

- Metronidazol: No ha sido estudiado como

monoterapia, pero si asociados a otros fárma-cos (mesalazina vo más enema de betameta-sona, con o sin metronidazol 400 mg por 3veces/d), observándose mayor reducción de ladiarrea y sangrado en el grupo con metroni-dazol. Sin embargo, no hay suficiente eviden-cia para recomendar su uso.

- Oxígeno hiperbárico: Es la inhalación deoxígeno al 100% con una presión de al menos1,5 atmósferas. Su mecanismo de acción po-dría explicarse por inhibición del crecimientobacteriano, preservación de la perfusión tisulare inhibición de producción de tóxicos. En va-rios sistemas promueve formación de nuevosvasos en áreas con aporte de oxígeno reduci-do promoviendo recuperación del tejido daña-do. No es considerado tratamiento de primeralínea, no hay suficiente evidencia para apoyarsu uso de rutina, pero podría usarse en pacien-tes que no responde a otros fármacos.

- Formalina: Induce necrosis de contacto.Se han publicado dos métodos de aplicación:vía endoscópica se introduce una gasa conformalina al 4% directo en el recto o se instilaformalina en el recto, en alícuotas. Los estu-dios realizados han sido en pacientes refracta-rios a otras terapias (enemas de corticoides, 5ASA y APC), mostrando mejoría del sangra-do y mantención de los niveles de hemoglobi-na post procedimiento y sin resangrado a los10 a 15 meses de seguimiento en ambas técni-cas (82% y 75% respectivamente), con 23%de pacientes con dolor rectal post procedimien-to, 6% incontinencia fecal y 25% de colitisaguda autolimitada.

2. Tratamiento endoscópicoSe han realizado estudios con Heater probe

y Nd YAG láser, sin embargo, no hay sufi-ciente evidencia y sólo han mostrado disminu-ción parcial del sangrado sin cambios en lanecesidad de transfusión. La técnica en ma-yor evaluación es el APC (0,6 a 1,5 l/min y 40a 50 w), cada 4 ó 5 semanas (Figura 4 y 5).APC ha demostrado ser efectivo en la deten-ción del sangrado (92%) y con demostraciónde mejoría endoscópica y estabilización de losniveles de hemoglobina, con disminución de lanecesidad de transfusión en seguimientos a 10-15 meses. Se ha observado también mejoría

R. HERNÁNDEZ P.

167

de síntomas como urgencia, incontinencia yfrecuencia de deposiciones.

Generalmente se requieren varias sesiones,promedio 3 a 4 por paciente, pero no se hanreportado complicaciones. La indicación es enpacientes que han sido refractarios al trata-miento farmacológico.

En relación a otros procedimientos endos-cópicos, se han realizado dilataciones endoscó-picas para estenosis cortas, pero no existenestudios controlados. No está validado el usode prótesis expandibles para las estenosis.

3. Tratamiento quirúrgicoEsta indicado en aquellos pacientes que no

han respondido a ninguna de las terapias ante-riores.

Prevención

- Sucralfato para la prevención del dañoagudo no tiene beneficio ni por vía oral ni ene-ma. No disminuye la diarrea durante la RTcomparado con placebo y aumenta los sínto-mas gastrointestinales como incontinencia (16%v/s 34%).

- 5 ASA: Sulfasalazina es eficaz y reco-mendada en dosis de 500 mg 2 v/día parareducir la incidencia y severidad del daño porradiación: 55% de los pacientes con sulfasa-lazina presenta diarrea moderada v/s 86% enpacientes con placebo, y menor incidencia dediarrea severas (0% v/s 16%), sin diferenciasde toxicidad por fármaco.

Mesalazina no es efectiva, al contrario seha observado que aumenta la diarrea y el gra-do de severidad de ésta, o bien no hay dife-rencias al compararla con placebo. Se encuen-tran en estudio nuevos derivados como elbalsalazide.

- Amifostina: Dado en pacientes 30 minutosantes y los primeros 15 días de la RT, esefectivo en disminuir la diarrea y sangrado tantoen daño agudo como crónico. Comparado conplacebo en la tercera semana de tratamiento

con RT fue 22% v/s 6%, y a la séptima sema-na 40% v/s 0%. No hay toxicidad reportada.A 26 meses de seguimiento, el sangrado rectalfue mayor en aquellos que recibieron menosde 1.500 mg, (50% v/s 14%).

- Misoprostol: Aún se encuentra en evalua-ción.

Recomendaciones

Prevención:- Se recomienda el uso de sulfasalazina 500

mg 2v/día durante la RT para ayudar adisminuir la diarrea.

Tratamiento:- Terapia según la experiencia de cada centro.- Preferir enemas de sucralfato (20 ml al

10% diluido en agua, 2v/d), en sangradocomo en tenesmo o dolor rectal. En casode dolor refractario podrían usarse corti-coides.

- Si no hay respuesta, realizar métodos endos-cópicos: APC o evaluar uso de oxígenohiperbárico y luego APC.

- Si aún hay recurrencia, evaluar uso de for-malina o cirugía.

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Correspondencia a:Dra. Regina Hernández PeñaE-mail: [email protected]

COLITIS ACTÍNICA

168


(1) Servicio Gastroenterología Hospital del Salvador y Clínica Indisa.

Síndrome de intestino irritable post infeccioso

Freddy Squella B.(1)

POST-INFECTIOUS IRRITABLE BOWEL SYNDROME


El concepto de Síndrome de Intestino irrita-ble post infeccioso (SII-PI) fue descrito porprimera vez en 1962 y corresponde a síntomastípicos del SII que se presentan después deuna infección gastrointestinal. Sin embargo, elestudio científico de los mecanismos fisiopato-lógicos es relativamente reciente. Se han de-mostrado anormalidades de la mucosa, refu-tando dogmas de la falta de alteraciones morfo-lógicas en el intestino del SII.

El síndrome de intestino irritable post infec-cioso ocurre en un 3 a 30% de los individuoscon gastroenteritis. Factores de riesgo conoci-dos son; género femenino y severidad de laenfermedad original, así como la toxicidad bac-teriana, factores psicológicos adversos, inclu-yendo neurosis, ansiedad, hipocondriasis y de-presión.

Uno de los estudios prospectivos más gran-des incluyó un total de 2.069 individuos quefueron expuestos a aguas contaminadas conpatógenos tipo E. Coli O157 y Campylobacteryeyuni. En este grupo 907 reportaron gastro-enteritis y el 27,1% cumplió criterios de SII-PI con predominancia del tipo diarrea vs 10,1%en un grupo control.

En otro estudio se aplicaron cuestionarios a840 individuos, con gastroenteritis y cultivosde deposiciones positivos para Campylobacteryeyuni. Después de excluir 46 con SII previoal cuadro, 103 cumplían con criterios Roma Ipara SII. Utilizando los criterios de Roma III,63% correspondían a predominio diarrea, 24%alternante y 13% predominio constipación.Parry et al, realizaron un estudio prospectivode caso y control encontrando una incidenciade SII-PI de 16,7%, con diarrea indolora en

5,6%. El riesgo relativo de desarrollar enfer-medades funcionales gastrointestinales seismeses después de una gastroenteritis bacterianacomparado con controles fue de 11,1 (95%intervalo de confianza, 4,4-27,9). En este estu-dio la dispepsia funcional no aumentó, sin em-bargo, Mearin y col, investigaron un brote deSalmonella enteritidis en España, y reporta-ron un riesgo relativo de desarrollar dispepsiade 5,2 (2,7-9,8), sólo un poco menor que paraSII, 7,8 (3,1-19,7). El riesgo elevado para de-sarrollar SII-PI posterior a la infección porCampylobacter yeyuni y Salmonella ente-ritidis aparentemente no sería específico, ob-servándose también en estudios de Shigellosis,así como también en la infección mixta porCampylobacter y Escherichia coli 0157. Es-tos estudios confirman que la severidad de lainfección inicial sería el predictor fundamentalpara desarrollar de novo SII.

Comorbilidad Psiquiátrica

En cuanto a la comorbilidad psiquiátrica hayestudios que indican la relevancia de las con-diciones preexistentes, lo cual fue confirmadopor Dunlop y col, quienes demostraron que ladepresión y el aumento de células enterocro-mafines eran factores de riesgo independien-tes para SII-PI, confiriéndole un riesgo relati-vo de 3,2 y 3,8, por cada desviación estándarque aumentaba. Sin embargo, la importanciade la comorbilidad psiquiátrica pareciera serde menor importancia en el desarrollo de SII-PI, ya que sólo un 26% tenían historia de an-siedad y depresión comparado con 54% de losindividuos sin SII-PI.

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Rol de la serotonina

Estudios previos han demostrado que au-mentos en las células inflamatorias y en lascélulas enterocromafines en la mucosa coló-nica que contienen serotonina es un hallazgocasi universal en las gastroenteritis por Cam-pylobacter yeyuni. Sin embargo, la correla-ción con la sintomatología permanecía aún sindemostrarse hasta que Dunlop y col, mostra-ron que aquellos que desarrollaban SII-PI mos-traban un aumento de las células enterocro-mafines y de los linfocitos en las biopsiasrectales, en comparación a controles de igualsexo y edad que también se habrían infectadosin desarrollar SII-PI. Los mismos autores mos-traron que los pacientes con SII-PI tenían ma-yores niveles plasmáticos postprandiales deserotonina al ser comparados con controlessanos y también con pacientes con SII de pre-dominio constipación, los que en contraste te-nían niveles menores de serotonina.

Rol de las citokinas Inflamatorias

Dos estudios han reportado recientementeun aumento de la expresión de interleukina-1β(IL-1β) en SII-PI. Mientras que Gwee y cols,utilizaron la biopsia rectal, Wang y cols, reali-zaron colonoscopia a todos sus pacientes yfueron capaces de proveer datos muy comple-tos acerca de los cambios regionales de lamucosa que seguían a la infección por Shigella.Demostraron aumento de la expresión demRNA de IL-1β en la región rectosigmoideay en el ileon, pero no en SII de origen noinfeccioso. El mismo trabajo es de mucho in-terés debido al estudio de los mastocitos querealiza.

Rol de los mastocitos

Los mastocitos se encontraban aumentadosen la mucosa del ileon terminal tanto en lospaciente con SII-PI como en los con SII-noinfeccioso, mientras que los mastocitos en elrecto se encontraban dentro de límites norma-les. Otros autores han reportado un númeroaumentado de mastocitos en SII no seleccio-nado. Estos autores también han demostrado

una relación entre los mastocitos y los nerviosde la mucosa. El número en estrecha relacióncon los nervios (< 5 µm) se correlacionósignificativamente con la severidad y frecuen-cia del dolor abdominal. Hallazgos similareshan sido reportados por Wang et al, quienesencontraron que en los pacientes con SII exis-tía una mayor densidad de fibras nerviosasalrededor de los mastocitos tanto en los SII-PIcomo en los SII-no infecciosos, al comparar-los con los controles. El estudio de Bologna esnotable debido a que es la primera vez que seutilizan biopsias para evaluar la liberación demediadores desde la mucosa. Mostraron unaumento de la liberación de histamina y triptasadesde los mastocitos. Esto es importante por-que los sobrenadantes de las biopsias se hanutilizado como trozos de intestino aislado enlos que se registra la actividad de nerviosaferentes. Esto mostró que dichos sobrena-dantes estimulaban en forma aferente, lo quepodría de alguna manera relacionarse con lahipersensibilidad visceral y el SII-PI, lo quehabía sido notado antes por Gwee y col. Otrostambién han notado un aumento en el númerode mastocitos activados próximos a los ner-vios entéricos tanto en el ciego como en elrecto de los pacientes con SII comparado conlos controles. Los mastocitos también parecie-ran ser importantes mediadores del aumentode la permeabilidad del intestino que se hareportado en el SII-PI. El estudio Walkertonde Salud, analizó un brote de gastroenteritisaguda en 2.300 residentes locales, causado porla contaminación del suministro de agua localpor E. coli y C. yeyuni. De los 105 nuevoscasos de SII que siguieron se observó que larazón lactulosa/manitol era > 0,02 en un 35%en comparación el 13% observado en los con-troles sin SII. El aumento de la permeabilidadimplica una desorganización de la barrera nor-mal y el acceso de productos bacterianos a lalámina propia, lo que podría ser el mecanismode perpetuación de la inflamación crónica.

Evidencias de Inflamación Crónica

Mientras la mayoría de los estudios hanutilizado a los pacientes con SII como contro-les negativos para marcadores de inflamación,

SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE POST INFECCIOSO

170

recientemente se ha demostrado que los pa-cientes con SII pueden mostrar niveles eleva-dos de mediadores inflamatorios. La maneramás directa de probar esto es examinar losmediadores inflamatorios en la mucosa. Se hareportado un novedoso método de parche demucosa en el que un trozo de papel filtroadosado a balones se comprime contra la mu-cosa rectal. Se analizaron las concentracionesde mieloperoxidasa y otros mediadores deneutrófilos como la lipokalina de neutrófilo hu-mano (LNH), en muestras de pacientes conSII, colitis ulcerosa y controles. Como era deesperar los niveles de mediadores fueron muyelevados en las muestras provenientes de pa-cientes con colitis ulcerosa activa, además losniveles de éstos mediadores en las muestrasde pacientes con SII eran similares a aquellasde pacientes con colitis ulcerosa inactiva, perosignificativamente mayor que los controles. Otroestudio utilizó la proteinuria tubular como mar-cador de cambios inflamatorios en 21 pacien-tes con SII. Siete pacientes tenían excreciónelevada de α1-microglobulina, algo que sólose observa en pacientes con SII- de predomi-nio diarrea. El origen del aumento de la infla-mación es desconocido, pero podría reflejaruna falla en la regulación de los mediadoresinflamatorios inducido por un episodio degastroenteritis aguda que un individuo prome-dio podría esperar anualmente. Un estudiogenético encontró que el polimorfismo deinterleukina 10 (IL-10), asociado a la produc-ción de IL-10 (homocigoto-1082’G) era signi-ficativamente menor en SII, 21% v/s 32% enlos controles. El tema de la inflamación cróni-ca y los síntomas tipo SII fue explorado porMinderhound et al, quienes demostraron sínto-mas tipo SII en un tercio de los pacientes concolitis ulcerosa y en 42% de pacientes conenfermedad de Crohn en remisión. Lo anteriorapoya la idea que la inflamación crónica pue-de dejar déficit permanente.

Efecto antiinflamatorio de los probióticos

McCarthy y col, demostraron beneficios enel modelo de ratón knockout para IL-10 en unmodelo de colitis utilizando dos bacterias

prebióticas, Lactobillus salivaris y Bifido-bacterium infantis. A partir de esta experien-cia se han utilizado en pacientes con SII. Elmismo grupo ha demostrado que no es nece-sario que la bacteria este viva para ser efecti-va. Ni debían ser administradas en forma oralsino que podían administrarse en forma subcu-tánea, demostrando que el efecto antiinfla-matorio es sistémico con una disminución ge-neralizada de las citokinas proinflamatorias.

Tratamientos antiinflamatorios en SII

El primer ensayo directo con prednisolonaen SII-PI resultó negativo. Este estudio, dobleciego, controlado, randomizado a 29 pacientescon SII-PI posterior a infección por C. yeyuni,se les indicó 30 mg de prednisolona vía oral aldía, por tres semanas. A pesar de que el re-cuento de linfocitos de la mucosa disminuyó,el número de células enterocromafines no, asícomo tampoco disminuyeron los síntomas deSII, más aún, la prednisolona fue mal toleradapor los pacientes con SII, lo que sugiere queno es un tratamiento exitoso. Un efecto anti-inflamatorio más adecuado y efectivo puedealcanzarse utilizando probióticos, ya que mu-chas veces la inflamación del intestino apare-ce como una reacción de la flora comensal ypor ende modificarla con probióticos aparececomo una alternativa atractiva dado su efectobeneficioso en otras condiciones inflamatoriascomo la inflación de reservorios ileoanales delileon. Los estudios con probióticos han dadoresultados diferentes. Sólo B. infantis ha de-mostrado mejoría en la intensidad de los sínto-mas así como en el dolor abdominal y disten-sión.

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Correspondencia a:Dr. Freddy Squella BoerrE-mail: [email protected]

SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE POST INFECCIOSO

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(1) Departamento de Gastroenterología Clínica Alemana de Santiago y Hospital Padre Hurtado. Universidad delDesarrollo.

Avances en la patogenia y tratamientode la diverticulitis

María Paula Vial C.(1)

ADVANCES IN THE PATHOGENESIS AND TREATMENT OF COLONICDIVERTICULAR DISEASE


Introducción

La enfermedad diverticular del colon corres-ponde a la quinta patología gastrointestinal másimportante en términos de gastos en salud, di-rectos e indirectos en países occidentales. Laincidencia exacta es desconocida, pero corres-ponde a una enfermedad endémica en la po-blación mayor de países desarrollados. Tieneuna alta prevalencia y sus complicaciones soncausa frecuente de consultas de emergenciaen gastroenterología.

Los divertículos corresponden a protrusiónessaculares de la mucosa a través de la paredmuscular del colon que contienen sólo muco-sa y submucosa cubiertas de serosa; siendorealmente seudodivertículos (falsos divertículos).Estos ocurren en las áreas débiles de la paredintestinal donde pueden penetrar los vasos san-guíneos.

La enfermedad diverticular se define como:- Diverticulosis: que corresponde a la pre-

sencia de divertículos dentro del colon.- Diverticulitis: consistente en la inflamación

de un divertículo.- Diverticulitis complicada se refiere a la per-

foración libre, la formación de abscesos,fístulas u obstrucciones secundarias al pro-ceso inflamatorio diverticular.

Epidemiología

La prevalencia exacta de la diverticulosisde colon es desconocida ya que muchos pa-cientes se mantienen asintomáticos, esta au-menta con la edad, estimándose en menos de5% en sujetos menores de 40 años, con unincremento de un 30% a los 60 años y alcan-zando hasta un 65% de la población a los 80años.

La distribución entre hombres y mujeres essimilar, con una pequeña preponderancia delsexo femenino. Esta distribución genérica va-ría con la edad; siendo más frecuente en hom-bres bajo 50 años, con una leve preponderan-cia femenina entre 50 a 70 años y una marca-da preponderancia femenina sobre los 70 añosde edad.

Existen variaciones geográficas tanto en laprevalencia como en la presentación clínica dela diverticulosis. Las naciones occidentales tie-nen una prevalencia que va del 5% al 45%dependiendo del método diagnóstico y edad dela población. La enfermedad diverticular enestos países es principalmente de colon izquier-do, presentándose en el lado derecho sólo enel 1,5% de los casos. La prevalencia en Áfri-ca y Asia es de 0,2% siendo mayor en elcolon derecho. Japón luego de adoptar un esti-

173

lo de vida occidental ha presentado un incre-mento en la prevalencia de la enfermedaddiverticular en el colon derecho; similar al in-cremento de la incidencia de la enfermedaddiverticular de colon izquierdo en los paísesoccidentales.

Patogenesis de la diverticulosis

La enfermedad diverticular del colon es elresultado de una compleja interacción entrefactores dietéticos, genéticos y de motilidadintestinal, que llevan a un aumento de la pre-sión intraluminal y a cambios en la resistenciaen algunas zonas de la pared colónica.

La baja ingesta de fibras se plantea comoun agente etiológico posible para el desarrollode enfermedad diverticular, como han demos-trado estudios de seguimiento de profesionalesde la salud, en que el riesgo relativo de pre-sentar enfermedad diverticular mayor para loshombres que ingieren poca fibra en su dieta yes menos común en los vegetarianos. La ac-tual teoría que postula a la fibra como un agenteprotector contra los divertículos y posterior-mente contra la diverticulitis sostiene que, lafibra insoluble provoca la formación de hecesmás voluminosas, disminuyendo así la efectivi-dad en la segmentación colónica. El resultadogeneral es que la presión intracolónica se man-tiene próxima al rango normal durante la acti-vidad motora.

Hay cuatro puntos bien definidos alrededorde la circunferencia del intestino, donde losvasos rectos penetran la capa muscular circu-lar. Los vasos ingresan a la pared de cadalado del borde de la tenia mesentérica y en las2 tenias antimesentéricas. No hay formaciónde divertículos distalmente a la unión recto-sigmoidea por debajo de la cual la tenia coalescepara formar una capa muscular longitudinal.

Al penetrar en la pared intestinal, los vasosrectos crean áreas de debilidad en dicha pa-red, a través de las cuales pueden herniarseporciones de la mucosa y submucosa colónicas.

En la formación de estos divertículos parti-cipan también cambios estructurales de la pa-red del sigmoides y otros segmentos del intes-tino, los que generan una disminución de la

resistencia de la pared frente a la presiónintraluminal, dentro de estos cambios se reco-nocen:1) Engrosamiento de la capa muscular circu-

lar, acortamiento de la tenia y estrecha-miento luminal.

2) Aumento del depósito de elastina entre lascélulas musculares y la tenia coli. La elastinatambién se dispone de manera contraída, loque produce acortamiento de la tenia y for-mación de racimos del músculo circular.

3) Se observan cambios estructurales en elcolágeno, que son similares pero de mayormagnitud a los que ocurren producto de laedad.

Cambios estructurales en la pared tambiénpueden ser responsables por la aparición dedivertículos a una edad más temprana en des-ordenes del tejido conectivo; como el síndro-me de Ehlers-Danlos, el síndrome de Marfany la enfermedad autosómica dominante de ri-ñón poliquístico.

La segmentación colónica ocurre como re-sultado de un aumento de la presión intra-colónica en ciertas áreas del colon. Dicha seg-mentación representa fuertes contraccionesmusculares de la pared colónica que sirvenpara hacer avanzar el contenido luminal o de-tener el pasaje del material. Las presiones delas cámaras individuales se elevan transitoria-mente por encima de los valores de presiónque se registran en la luz del colon no seg-mentado.

En la diverticulosis, se exagera la segmen-tación, provocando oclusión de ambos ''extre-mos" de las cámaras, produciendo altas pre-siones dentro de las mismas. Lo que favore-cería la herniación de la mucosa.

La base neurológica de la motilidad anormalobservada en estos pacientes es desconociday se encuentra en estudio.

Patogénesis de la diverticulitis

Este término representa un espectro de loscambios inflamatorios que van desde una in-flamación local subclínica hasta una peritonitisgeneralizada con perforación libre.

AVANCES EN LA PATOGENIA Y TRATAMIENTO DE LA DIVERTICULITIS

174

El mecanismo de aparición de diverticulitisgira alrededor de una perforación de undivertículo, ya sea microscópica o macroscó-pica. El antiguo concepto de obstrucción luminalprobablemente represente un hecho raro. Sepiensa que el evento primario seria la erosiónde la pared diverticular, por el aumento de lapresión intraluminal o las partículas espesadasde alimentos con la inflamación y necrosis focalresultantes, llevando a la perforación (micro/macro). La manifestación clínica de la perfo-ración depende del tamaño de la misma y dela respuesta del organismo. Perforaciones pe-queñas menores pueden quedar contenidas porgrasa pericólica y mesenterio, formando pe-queños abscesos. Perforaciones mayores lle-van a la formación de abscesos que puedenformar grandes masas inflamatorias que pue-den extenderse hacia otros órganos formandofístulas. La perforación libre asociada a perito-nitis difusa es una complicación grave infre-cuente.

Sangrado diverticular

La Enfermedad Diverticular es la causa máscomún de sangrado digestivo bajo masivo, res-ponsable de 30-50% de los casos. Se estimaque 15% de los pacientes con diverticulosissangrará en algún momento de la vida. A pe-

sar de esto, el sangrado se detiene espontá-neamente en 70-80% de los casos.

A medida que el divertículo se hernia, losvasos que penetran, responsables de la debili-dad de la pared intestinal, se extienden sobrela cúpula del divertículo. Separados de la luzintestinal sólo por un recubrimiento mucoso fino.

Con el tiempo la vasa recta se expone ainjuria en el lumen, llevando a un engrosa-miento de la intima y adelgazamiento de lamedia. Esto puede llevar a debilidad segmen-taria de la arteria predisponiendo a ruptura deesta en el lumen.

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Correspondencia a:Dra. María Paula Vial CerdaE-mail: paulita_vial yahoo.com.

M. P. VIAL C.

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(1) Unidad de Gastroenterología Infantil, Hospital San Juan de Dios. Facultad de Medicina. Universidad de Chile.

Síndrome de intestino corto

Teresa Alarcón O.(1)

SHORT BOWEL SYNDROME


Definición

El Síndrome de Intestino Corto (SIC) sedefine como la pérdida, congénita o adquirida,de una extensa área del intestino delgado quegenera inadecuada absorción enteral de nu-trientes. Más que anatómica, es una definiciónfuncional que se enmarca en el concepto deinsuficiencia intestinal.

La disminución de la superficie de absor-ción y aumento de la velocidad de tránsitointestinal da lugar a deshidratación, alteracio-nes de equilibrio electrolítico y ácido base. Ade-más, la insuficiencia nutritiva afecta el creci-miento y desarrollo en los niños y determinaen muchos casos dependencia de nutriciónparenteral prolongada, hasta que se logre laadaptación del segmento intestinal remanenteo, dependiendo de la evolución del caso, seopte por otras soluciones médicas o quirúrgi-cas. Junto con la alteración de la digestión yabsorción también experimentan severo dete-rioro las funciones hormonales y endocrinasintestinales.

La intensidad de las manifestaciones clíni-cas variará de acuerdo no sólo con la longituddel segmento o segmentos resecados sino tam-bién, con la función que estos cumplan desdeel punto de vista de la digestión y absorción.Son también trascendentes en la evolución delcuadro clínico, la indemnidad de la válvulaileocecal y la integridad del colon.

La clasificación de los pacientes con SICse basa en las características anatómicas delintestino remanente y la patogenia del proce-so. En los niños de acuerdo a la longitud del

intestino delgado (medido a lo largo del bordeantimesentérico durante la cirugía) las resec-ciones cortas respetan más de 100 a 150 cm;las largas dejan remanentes de 40 a 100 cm;y las masivas, menos de 40 cm. Se habla deresección extrema cuando el remanente tienelongitud inferior a 25 cm. En las dos últimascondiciones la probabilidad de insuficiencia in-testinal permanente es muy alta.

En el adulto se le define como complejosintomático que ocurre con remanente yeyuno-ileal menor que 200 cm. Se espera que conpérdidas de 30 a 50% de la longitud yeyuno-ileal se evidencie, a corto plazo diarrea y malab-sorción. Con resecciones equivalentes a 70%del intestino delgado, a largo plazo, se tendráun paciente con desnutrición severa.

Una adecuada determinación y clasificaciónanatómica al momento de la resección sueleser obstaculizada habitualmente, por la condi-ción dinámica y elástica del intestino. De allí,la necesidad de contar con mediciones estan-darizadas del intestino delgado durante la ciru-gía, en las evaluaciones radiológicas y necróp-sicas de los pacientes.

El intestino delgado crece progresivamentedesde la edad embrionaria hasta la adultez endonde alcanza, en promedio, longitudes de 600cm; correspondiendo 250 cm a yeyuno y 350cm a ileon, con una variabilidad importantedependiente de la raza y género.

Se sabe que en el tercer trimestre de gesta-ción su longitud se dobla: desde alrededor 130a 270 cm. Al nacimiento mide entre 210 a290 cm y el aumento en longitud es notable enel primer año de vida. Esta potencialidad de

176

crecimiento permite asumir que el pronósticofuncional y adaptativo de un prematuro conSIC será diferente y mejor que el de un neonatode término o un niño mayor. Lo mismo sepuede postular en SIC de un niño versus elde un adulto.

Etiología

Las causas de SIC son múltiples y varíande acuerdo con la edad. Los más afectadosson los neonatos y, entre ellos, los prematuros.

Se les ha clasificado en: a) Prenatales: des-tacan las atresias únicas o múltiples, síndromede “apple peel”, malrotación intestinal, vólvulosegmentario con conducto onfalomesentéricoo bandas intraabdominales, defectos de la pa-red abdominal; gastrosquisis u onfalocele, en-fermedad de Hirschsprung extensa o total concompromiso del intestino delgado; b) Neona-tales: vólvulo del intestino medio, enterocolitisnecrotizante (EN), trombosis arterial o venosaintestinal y c) Postnatales: vólvulo del intestinomedio, invaginación intestinal complicada, trom-bosis arterial, enfermedad inflamatoria intesti-nal, post traumática, angioma intestinal exten-so. De todas las causas mencionadas la másfrecuente es la EN que afecta especialmentea los prematuros y sería, probablemente con-secuencia de injuria isquémica asociada a as-fixia perinatal, colonización bacteriana del in-testino, alimentación enteral precoz en base afórmulas artificiales y otras, como hiperglo-bulia en el neonato de término. El “apple peel”es consecuencia del desarrollo anómalo de laarteria mesentérica superior. En la gastrosquisisse llega a SIC por isquemia o traumatismo delintestino expuesto. En niños mayores el vólvu-lo facilitado por masa tumoral y el trauma in-testinal adquieren connotación. En adultos sonimportantes los fenómenos isquémicos, la en-fermedad inflamatoria intestinal y la enteritisactínica.

Epidemiología

Hay pocos datos epidemiológicos en la lite-ratura médica pediátrica. Se estima que el SIC

tiene incidencia entre 2 y 5 casos por millón,aunque las series difieren bastante en cuantoa frecuencia de las causas más habituales.Un ejemplo lo constituyen las cifras de ENque fluctúan entre 14 y 43%. Queda claro quelos más afectados son los niños prematuros.El riesgo de muerte por SIC y sus complica-ciones es de 37,5%.

En Chile, no contamos con cifras para inci-dencia. Si hay comunicaciones referidas a EN,entre las cuales destaca la experiencia deMendez y col, quienes comunican incidenciade 1,8 por 1.000 recién nacidos vivos, de loscuales 85,4% eran prematuros. Su grupo deestudio estuvo constituido por 157 recién naci-dos con EN, atendidos en el Hospital GuillermoGrant Benavente, de Concepción en un perío-do de 15 años.


La enfermedad constituye en esencia, unsíndrome de malabsorción, fácilmente recono-cible por la presencia de diarrea de alto flujo,curso refractario, de tipo ácido, con esteatorreaen algunos casos, asociada a trastornos hidro-salinos y ácido base severos.

Evolución clínica

En las primeras etapas, inmediatamente des-pués de la resección intestinal predominaránlas alteraciones de la hidratación y ácido-base,eritema de pañal, excoriaciones perianales, úl-ceras de estrés. En el mediano y largo plazo,en el curso de la evolución se reconocen sig-nos carenciales para vitaminas y oligoelemen-tos. Posteriormente, es evidente la malnutricióncon detención del desarrollo pondoestatural máscomplicaciones sépticas, hepáticas, renales,pépticas, motoras intestinales y óseas.

Predictores de morbilidad y mortalidad

Longitud del intestino delgado y grueso, pér-dida de la válvula ileocecal y desarrollo decolestasia asociada a nutrición parenteral.

T. ALARCÓN O.

177

vula ileocecal, tanto así, que se les utiliza comopredictores de independencia o autonomía deNP. En tanto esta se logra, el remanente deintestino delgado experimenta cambios nota-bles, que ocurren en períodos variables; sien-do espectacular en los niños el crecimiento enlongitud hasta alcanzar, en la edad escolar yadolescente un desarrollo comparable con lonormal. Simultáneamente, es posible documen-tar cambios morfológicos que muestran hiper-plasia e hipertrofia de la mucosa intestinal, au-mento del tamaño de los pliegues, etc.

¿Qué otros factores favorecen o modulanla adaptación intestinal?. Se conocen actual-mente e incluso se les utiliza como agentesterapéuticos a:1. Los nutrientes presentes en el lumen intes-

tinal que constituyen un estimulo poderosopara el desarrollo de enzimas digestivas.

2. Hormonas entéricas, como el enterogluca-gon producido en las células L del íleon(GLP-2 = glucagon like peptide) que mejo-ran la absorción intestinal y el peso corpo-ral.

3. Sustancias estimulantes del crecimiento mu-coso, como glutamina y ácidos grasos decadena corta.

4. Factor de crecimiento epidérmico.5. Prostaglandinas y poliaminas.6. Hormona de crecimiento (hormona de cre-

cimiento recombinante humana).

Entre los factores adversos destacan:1. Hipersecreción ácida que facilita el desa-

rrollo de lesiones pépticas gastroduodenales,con hemorragias de origen esofágico ygastroduodenal, explicadas por hipergastrine-mia secundaria a disminución o ausenciadel factor inhibidor de gastrina.

2. Sobrecrecimiento bacteriano, secundario ala ausencia de válvula ileocecal, o fenóme-nos motores, como suboclusiones, presen-cia de asa ciega, hipo o aclorhidria secun-daria a la utilización de bloqueadores dehistamina o bomba de protones.

3. Sepsis a repetición por infección de catéteresde NP, hospitalizaciones prolongadas.

4. Selección de gérmenes resistentes.5. Dependencia de NP.6. Complicaciones quirúrgicas.

Sorprendentemente, no parece que la edadgestacional, número de episodios sépticos yetiología sean predictores de mortalidad.

Evaluación de la capacidad funcionalintestinal

La citrulina es un aminoácido no esencialproducido, esencialmente en los enterocitos, porlo que se le considera y puede utilizar comomarcador biológico de masa funcional intesti-nal. Sus niveles plasmáticos pueden medirsecon facilidad y son reflejo fiel de la pérdida demasa intestinal en el SIC, en pacientes condiferentes grados de atrofia vellositaria o du-rante los fenómenos de rechazo a intestinotrasplantado.

Manejo médico y pronóstico

El advenimiento de la nutrición parenteral(NP) y enteral (NE) ha modificado sustancial-mente el pronóstico, especialmente en neonatos.Junto a ellas el progreso tecnológico en venti-lación asistida -invasiva y no invasiva-, mejoríaen calidad de catéteres, manejo de infecciónintrahospitalaria y creación de unidades neona-tales de pacientes críticos y cuidados interme-dios con monitorización acuciosa han sido tras-cendentales. Hoy sobrevive cerca de 90% delos niños afectados por SIC.

El manejo inicial con NP se desarrolla habi-tualmente con los pacientes institucionalizados,en consideración a su gravedad. Una evolu-ción favorable debería permitir la utilización deNP ambulatoria; si las condiciones ambienta-les lo permiten, y el paso a NE lo antes posi-ble, dado su efecto protector de la funciónintestinal y estimulante de la autonomía de NP.La adquisición de autonomía de NP, será elresultado de la interacción entre la capacidadde adaptación del remanente intestinal, modu-lado por factores biológicos propios o aporta-dos en la terapia y el rol de múltiples condicio-nes adversas, destacando por su gravedad laenfermedad hepática.

Se reconoce como factores favorables elremanente colónico y la conservación de vál-

SÍNDROME DE INTESTINO CORTO

178

7. Enfermedad intestinal residual.8. Enfermedad hepática cuya presencia es si-

nónimo de gravedad mayor. Su origen esmúltiple: interrupción del circuito enterohe-pático, ectasia intestinal con sobrecrecimien-to y/o traslocación bacteriana, sepsis recu-rrente relacionada al catéter, prematuridadmás inadecuadas cantidades de macronu-trientes por NP en infusión continua, amino-ácidos insuficientes y aportes excesivos deglucosa, ácidos grasos poliinsaturados decadena larga, aluminio, hierro o cromo. Sila disfunción es muy severa puede ser de-terminante en la decisión de someter al pa-ciente a trasplante hepático aislado o aso-ciado a trasplante intestinal (TI).

Terapias médicas de rehabilitaciónintestinal

Utilizan los factores moduladores favorece-dores de adaptación intestinal, de los cualesson fundamentales: NE y manejo de la florasaprófita con antibióticos. Los probióticos noestán aún validados en SIC infantil.

Terapias quirúrgicas

Constituyen un aporte muy valioso al mane-jo de SIC. Múltiples y variadas al igual quesus rendimientos: creación de neoválvulas, flu-jo antiperistáltico, alargamiento de asa intesti-nal y el trasplante de intestino aislado o en

asociación con hígado y otras vísceras cuyopronóstico mejora cada día más.

Indicaciones para trasplante intestinal

La indicación de TI surge ante la evidenciade SIC severo con insuficiencia intestinal irre-cuperable. La decisión deberá sustentarse enlos criterios del Internacional Symposium onSmall Bowel Transplantation, Miami, FL,September 2003, semejantes a la comunica-ción de la American Society of Transplantation.

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Correspondencia a:Dra. Teresa Alarcón OrellanaE-mail: [email protected]

T. ALARCÓN O.

179


(1) Departamento de Gastroenterología, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.

Compromiso gastrointestinal en la enfermedad injertoversus huésped

Manuel Alvarez L.(1)

INTESTINAL INVOLMENT IN GRAFT -VERSUS- HOST DISEASE


Introducción

La enfermedad injerto versus huésped, tam-bién conocida como GVH por sus siglas eninglés (Graft-versus-Host), es la principal causade morbilidad y mortalidad posterior al tras-plante de médula ósea (TMO). Entre un 20 yun 80% de los pacientes con TMO puedendesarrollar esta enfermedad y hasta en un 40%de los pacientes la intensidad de la afectaciónes clínicamente relevante. Cerca de la mitadde los pacientes con GVH mueren debido aesta enfermedad o por complicaciones deriva-das de la terapia específica aplicada. El GVHpuede afectar cualquier órgano pero los másfrecuentemente comprometidos son el sistemagastrointestinal, la piel y el hígado. En estarevisión nos dedicaremos a analizar la afecta-ción gastrointestinal de la enfermedad injertoversus huésped.

Fisiopatología

Desde el punto de vista inmunopatológico laenfermedad injerto versus huésped es un inte-resante modelo a investigar. La principal hipó-tesis fisiopatológica del GVH sugiere que lascélulas inmunes que conlleva el injerto reac-cionaría contra los tejidos del huésped al serreconocidos como extraños y el huésped quese encuentra desprovisto de células inmunesproducto del condicionamiento quimioterápicosería incapaz de eliminar a estas células reac-

tivas provenientes del injerto. Este efecto inmu-noreactivo del injerto podría también tener unefecto beneficioso para el huésped al eliminarcélulas neoplásicas remanentes.

Factores predictores

Los factores de riesgo identificados para eldesarrollo de una enfermedad injerto versushuésped se enumeran en la Tabla 1. Entreestos factores es pertinente señalar los siguienteaspectos:- Además del claro papel de los antígenos

mayores de histocompatibilidad (HLA), losantígenos menores o asociados al sexo pre-

Tabla 1. Factores de riesgo para el desarrollode un GVH

- Disparidad de HLA entre donante y huésped re-lacionados

- Donante y huésped no relacionados, con HLAidénticos

- Disparidad de sexo- Paridad de la donante- Edad del receptor- Terapia de condicionamiento (quimioterapia / ra-

dioterapia)- Profilaxis incompleta- Fuente de células del injerto (médula/periférico)- Genética: NOD2/CARD15GVH = Enfermedad de injerto versus huésped

180

Cuadro Clínico

Las molestias gastrointestinales son muy co-munes después de un TMO, las que puedendeberse a variadas causas, por lo que una ade-cuada y completa evaluación clínica con espe-cial énfasis en el momento post TMO son muyimportantes en lograr un adecuado diagnósticoy tratamiento. Los síntomas de un GVH gastro-intestinal son inespecíficos e incluyen anorexia,náuseas, dispepsia, intolerancia alimentaria, vó-mitos, diarrea acuosa frecuentemente verdosa(secretora), dolor abdominal sordo, con exacer-baciones cólicas y hemorragia gastrointestinal.La gravedad de la sintomatología clínica gas-trointestinal se clasifica según el volumen dela diarrea (Tabla 2). Los síntomas digestivosaunque pueden ser la única manifestación deuna enfermedad de injerto versus huésped, enel GVH agudo se presentan en paralelo con laafectación de piel (eritema con descamaciónque compromete cualquier parte del organis-mo pero en especial cara y región palmo plan-tar) e hígado (patrón mixto o colestásico). Enel GVH crónico puede haber una afectaciónmultisistémica.

Los principales diagnósticos diferenciales sonla de infecciones gastrointestinales oportunis-tas (citomegalovirus), infección por Clostridumdifficile, toxicidad secundaria a quimioterapiao radiación, efectos laterales secundario afármacos o enfermedad péptica.

Estudio endoscópico

Debido a la inespecificidad de los síntomas,

sentan un papel no menor. Estos antígenosserían los responsables del mayor riesgo deGVH en los TMO en que el donante y elhuésped no están relacionados a pesar detener HLA idénticos como sucede cuandoel injerto se obtiene de bancos de cordónumbilical o cuando hay disparidad de sexoentre el donante y el receptor o cuando eldonante ha presentado múltiples embara-zos.

- Se considera cada vez más importante elpapel del condicionamiento (quimio y/o ra-dioterapia). Esto se evidenciaría en la ma-yor frecuencia de GVH cuando se realizantratamientos con una mayor toxicidad, loque alteraría y destruiría una mayor canti-dad de células y tejidos, lo que haría expo-ner una mayor cantidad de auto-antígenospreviamente escasos u ocultos, o nuevosantígenos que se desarrollaron producto dela quimio o radioterapia. Este factor podríaestar implicado en el GVH autólogo (TMOen que las células a trasplantar se obtuvie-ron previamente del mismo individuo).

- El status del gen NOD2/CARD15. Estegen está asociado a la enfermedad de Crohny la proteína de este gen expresada en elepitelio intestinal en el ámbito intracelularactuaría como un receptor para microor-ganismos. Esta observación sugiere un po-sible papel para la flora intestinal en estaenfermedad.

El factor temporal post TMO es muy im-portante como factor predictor de una enfer-medad injerto versus huésped. Aunque pue-den haber síntomas enteramente compatiblescon un GVH gastrointestinal antes de la terce-ra semana post TMO (se ha descrito un GVHhiperagudo), los síntomas en este período sonhabitualmente secundarios a los efectos de laquimio y/o radioterapia, a los fármacos o auna infección gastrointestinal oportunista. Elcuadro típico de un GVH se inicia posterior aldía 21 y afecta el sistema gastrointestinal, lapiel e hígado. Cuando el cuadro se presentaen los primeros 100 días, se clasifican comoGVH agudo y cuando se presenta posterior aldía 100 post TMO se clasifica como GVHcrónico.

Tabla 2. Indice de gravedad del GVHgastrointestinal agudo

Grado 0 Sin diarreaGrado 1 500-1.000 cc deposiciones/día, náuseas

y anorexiaGrado 2 1.000-1.500 cc deposiciones/díaGrado 3 1.500-2.000 cc deposiciones/díaGrado 4 > 2.000 cc deposiciones/día, íleo y do-

lor importanteGVH = Enfermedad de injerto versus huésped

M. ÁLVAREZ L.

181

en la mayoría de los centros con una alta ex-periencia en TMO el estudio endoscópico-histológico es parte de la evaluación integralde los pacientes con sospecha de GVH, yaque mientras antes se establezca el diagnósti-co y se inicie el tratamiento, el pronóstico esmejor. En un estudio con un reducido númerode pacientes se encontró que en 14 de 24pacientes la enfermedad injerto versus hués-ped se detectó sólo en el estudio histológicoobtenido del intestino y no en el de la piel.Aunque un estudio endoscópico normal no des-carta un GVH intestinal, existe un amplio es-pectro de afectación de la mucosa (Tabla 3).Los rasgos endoscópicos que sugieren la pre-sencia de un GVH intestinal incluyen hipe-remia, gastroduodenitis y pérdida difusa de lamucosa. El edema de la mucosa es un hallaz-go común pero inespecífico, mientras que ladescamación de la mucosa es inhabitual peroaltamente específica. Aunque cualquier partedel tubo digestivo puede estar comprometida,los sitios mayormente afectados son el antrogástrico, duodeno, íleon y recto.

Cuando el síntoma es principalmente dia-rrea y en especial si hay rectorragia el estudioendoscópico bajo está indicado. Cuando lossíntomas se localizan en el hemiabdomen su-perior, con dispepsia, intolerancia alimentaria,náuseas o vómitos, el estudio endoscópico altoestá indicado. Un 18% de los pacientes tienenun GVH limitado al tubo digestivo alto. Noexiste un protocolo para determinar el númerode biopsias necesarias a tomar y es necesarioresaltar que la plaquetopenia es común y aun-que rara vez existen complicaciones hemorrá-

gicas, se requiere sobre 30.000 a 50.000 pla-quetas para realizar el estudio endoscópico.Cuando el cuadro clínico es compatible y elestudio de deposiciones descarta una infec-ción, con una biopsia de piel compatible conun GVH, el estudio endoscópico e histológicono es mandatorio.

Estudio histológico

Existen criterios diagnósticos histológicos es-pecíficos para el diagnóstico de enfermedadinjerto versus huésped intestinal. El principalmarcador es la apoptosis de las células epite-liales, la cual puede estar acompañada de in-flamación de grado variable y de destrucciónepitelial. Sin embargo, estas mismas alteracio-nes pueden ser observadas en el período in-mediato post TMO secundario al efecto tóxicode la quimioterapia (día < 20 post TMO), porlo cual el estudio endoscópico-histológico serecomienda realizarlo posterior a la tercera se-mana. El estudio inmunohistoquímico paracitomegalovirus está siempre recomendado.

Profilaxis y tratamiento

Todos los protocolos de TMO incluyen ensu esquema medicamentos para prevenir eldesarrollo de GVH. El esquema más habitualincluye la administración de corticoides y ciclos-porina. Esquemas profilácticos alternativos in-cluyen entre otros medicamentos al meto-trexato, micofenolato, tacrolimus o sirolimus.

Cuando un GVH ya se ha desarrollado laterapia inicial consiste en la administración decorticoides intravenosos a dosis de 2 mg/kg/día de metilprednisolona. Se puede adicionarsegún el esquema tacrolimus o ciclosporina.Estos esquemas tienen efectividad variable peroen promedio están sobre el 50%. Terapias derescate que están asociadas a un alto riesgode complicaciones se enumeran en la Tabla 4.Entre los tratamiento específicos para el GVHintestinal se incluyen además de los corticoidessistémicos y tacrolimus, la budesonida oral, eluso de octreotide, 5-aminosalicílicos, colestira-mina, loperamida, antiespasmódicos y analgé-sicos de tipo opioides.

Tabla 3. Indice de afectación endoscópicasecundario a GVH

Grado 0 NormalGrado 1 Edema leve o eritema focalGrado 2 Edema moderado y eritema difusoGrado 3 Eritema difuso asociado a erosiones y/o

escaso sangradoGrado 4 Ulceración con exudado y marcada he-

morragiaGVH = Enfermedad de injerto versus huésped

ENFERMEDAD INJERTO VERSUS HUÉSPED SOBRE EL INTESTINO

182

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Correspondencia a:Dr. Manuel Alvarez LobosE-mail: [email protected]

M. ÁLVAREZ L.

Tabla 4. Terapias de rescate para el GVHgastrointestinal

Globulina antitimocitoAnticuerpos anti CD25 / Anti IL-2Anticuepos anti TNFα (Infliximab)Anticuerpos anti CD3 (Visilixumab)Pulsos de ciclofosfamida

GVH = Enfermedad de injerto versus huésped

183


(1) Servicio de Gastroenterología, Hospital DIPRECA.

Pancreatitis autoinmune

Sergio Muñoz C.(1)

AUTOINMUNE PANCREATITIS


Antecedentes

La Pancreatitis crónica (PC) es una entidadque habitualmente se desarrolla debido a unaserie de condiciones inflamatorias del tejidopancreático, que inducen calcificaciones y fi-brosis progresivas con destrucción irreversibledel tejido exocrino y endocrino del órgano, lle-vando a una insuficiencia pancreática global.

Por su parte, las enfermedades autoinmunes(AI) pueden afectar potencialmente a muchosórganos, siendo hasta hace poco la más cono-cida enfermedad pancreática AI la Diabetesmellitus (DM) tipo 1. Sin embargo, Sarles hace40 años sospechó en algunos pacientes com-promiso pancreático AI, que sólo en 1995 fueidentificado como entidad clínica por Yoshiday col, y conocida hoy como Pancreatitis Auto-inmune (PAI).

Generalidades

El término PAI o "Pancreatitis asociada aAI", describe un tipo especial de PC, distinta ala forma clásicamente descrita con calcifica-ciones, y que posee características clínicas,radiológicas, de laboratorio e histológicas úni-cas y cuya forma de presentación más fre-cuente es la de una masa pancreática infla-matoria, que se asemeja clínicamente a un Ade-nocarcinoma ductal, pero que a diferencia deéste, responde a corticoesteroides, los que in-ducen una rápida y sostenida resolución de laslesiones pancreáticas, pudiendo evitarse lamorbimortalidad de la cirugía.

Definición

La PAI es entonces un tipo de PC secun-daria a un proceso inflamatorio AI donde exis-te una severa infiltración linfoplasmocitaria confibrosis asociada del órgano y que responde aluso de corticoides.

Nomenclatura

Desde que Sarles y cols, en 1961 describie-ron una condición que llamaron "Esclerosisinflamatoria primaria del páncreas" sugiriendouna causa AI a esta entidad, muchos centroshan comunicado casos y series de casos, de-nominándose finalmente "Pancreatitis autoin-mune" por Yoshida y col.

Varios de los nombres usados para descri-birla están basados en su presentación clínica,hallazgos radiológicos o histología, incluyéndo-se entre ellos: "Pancreatitis crónica esclerosan-te", "Pancreatitis esclerosante linfoplasmocitariacon colangitis", "Pancreatitis crónica no alcohó-lica ducto-destructiva", "Pancreatocolangitisesclerosante", "Pancreatitis crónica idiopáticacentro-ductal", "Pancreatitis pseudotumoral","Pancreatitis crónica con estrechamiento ductal"y "Pancreatitis crónica idiopática tumefactiva",no estando claro si todos estos términos descri-ben una condición única, diferentes estados deuna misma enfermedad, o más de una entidad.

Epidemiología

La PAI es una enfermedad en general pocofrecuente y a pesar de que los reportes de

184

casos han ido en aumento los últimos 10 años,la prevalencia e incidencia global de la enfer-medad todavía son desconocidas.

En países como Corea, Japón, Italia y EstadosUnidos, se ha observado que la PAI puede repre-sentar entre el 4 al 11% de los casos de PC.

La PAI ocurre en ambos sexos, siendo dosveces más común en hombres que en muje-res; sin embargo, la PAI asociada al SíndromeSjögren (SS) ocurre más frecuentemente enmujeres.

La edad de presentación es variable, siendomás común entre los 50 a 60 años (rangoentre 30 a 80 años), pero la PAI asociada conotras enfermedades AI es frecuente a edadesmás tempranas.

En general, estigmas AI clínicos o bio-químicos pueden encontrarse en hasta el 40%de los pacientes con "Pancreatitis idiopática".

Etiopatogenia

Su etiología es desconocida y poco es loque se conoce sobre su patogénesis.

El sello de la PAI es el infiltrado linfoplas-mocitario periductal; en la variante centro-ductal, neutrófilos, linfocitos y células plas-máticas infiltran la totalidad de la pared de losductos, lo que sugiere que blancos potencialesde la injuria AI podrían ser antígenos (Ag) delepitelio ductal.

Al tipificar las células asociadas a la infla-mación de los ductos, se revela que la mayoríade ellas son linfocitos T (LT) CD4+ y CD8+, ysi se comparan pacientes portadores de PAIcon aquellos con otras formas de PC, los pri-meros tienen también mayor recuento en san-gre periférica de LT CD4+, los que secretangrandes cantidades de interferón gamma queactivaría la inflamación, probablemente debidoa moléculas que actúan como Ag reconociblespor estos LT, tales como la lactoferrina (LF)aberrante en células acinares, la anhidrasa car-bónica II (AC-II) aberrante en células ductales,o Ag HLA-DR en células pancreáticas aci-nares y ductales, encontrándose autoanticuer-pos (Auto-Ac) contra LF y contra AC-II ensuero de pacientes con PAI, ambos reconoci-dos como marcadores serológicos de esta en-

tidad, además del antinuclear (ANA) y el anti-músculo liso (ASMA).

Experimentalmente se comprobó en ratonesque la administración de LT CD4+ sensibiliza-dos con amilasa, así como la inmunización conLF o AC-II en neonatos sometidos a timectomía,pueden reproducir un modelo murino de PAI.

Kawa y cols, demostraron que la PAI estáasociada con un haplotipo particular de HLAen la población japonesa, en este caso elDRB1*0405-DQB1*0401.

La hipergammaglobulinemia es frecuente enPAI, sobretodo a expensas de la subclase G4de Inmunoglobulina (IgG4), que es un marca-dor sensible y específico de esta entidad.

Hamano y cols, encontraron niveles séricossignificativamente mayores de IgG4 en pacien-tes con PAI en contraste con otras patologíasbiliopancreáticas.

Kamisawa y cols, plantearon que la PAI setrataría de una "enfermedad sistémica AI aso-ciada a IgG4", basados en la existencia de cé-lulas cargadas de IgG4 en el páncreas y órga-nos extrapancreáticos, como linfonodos peri-pancreáticos, ductos biliares, vesícula biliar, duo-deno, médula ósea y glándulas salivares, y enla expresión de AC-II intracitoplasmática enpulmón, vía biliar y túbulos renales.

Otros Auto-Ac están en estudio, como elanti-PTSI (Pancreatic Secretory Trypsin Inhi-bitor), que también puede estar relacionado ala patogénesis de la enfermedad y que podríaservir como nuevo marcador diagnóstico.

Histopatología

La induración difusa y firme del páncreas alexamen macroscópico caracteriza a la PAI;en un subgrupo de pacientes, puede ser evi-dente una masa focal pancreática.

El sello histológico de la enfermedad es uninfiltrado periductal y perivascular, símil a un co-llar, de linfocitos y células plasmáticas; ocasio-nalmente pueden observarse granulomas nonecrotizantes de células epitelioides periductales.

La mayoría de los linfocitos en el infiltradoson LT CD8+ y CD4+, junto a escasos linfocitosB; por su parte, los septos interlobares estánengrosados por la proliferación de miofibro-

S. MUÑOZ C.

185

blastos e infiltrados por linfocitos y célulasplasmáticas.

En la PAI sistémica, vesícula biliar, ductosbiliares, hígado, riñones, pulmones, tiroides, mé-dula ósea y glándulas salivales, pueden pre-sentar un denso infiltrado linfoplasmocitario yproliferación de miofibroblastos, encontrándo-se células plasmáticas IgG4

+ infiltrando tantoel tejido pancreático como sitios de compromi-so extrapancreático.

Clasificación

Se han propuesto 2 subtipos: la Pancreatitisidiopática con desorganización ductal (PIDD)y la Pancreatitis esclerosante linfoplasmocitaria(PELP).

Algunos autores la clasifican también comoprimaria o secundaria dependiendo si está ono relacionada con otros procesos AI, lo quegenera confusión.

Además, las enfermedades AI pueden ma-nifestarse tardíamente en pacientes con diag-nóstico inicial de PAI.

La PAI además comparte muchos de loshallazgos clinico-patológicos de otras enferme-dades fibroesclerosantes idiopáticas, como laFibrosis retroperitoneal, la Mediastinitis escle-rosante, la Tiroiditis de Riedel, la Colangitisesclerosante primaria (CEP) y el Pseudotumororbital.

Manifestaciones Clínicas

Los pacientes con PAI presentan una granvariedad de síntomas, la mayoría de los cualesresponden a la terapia corticoesteroidal.

Kim y cols, mostraron en una larga serie decasos que 63% de los pacientes (rango 40-81%) presentó ictericia indolora (por crecimien-to de la cabeza del páncreas) y 35% dolorabdominal (frecuentemente leve), observándo-se también baja de peso, habitualmente sin ano-rexia, y muy infrecuentemente, Pancreatitis agu-da.

La DM puede estar presente en hasta 50%de los pacientes y habitualmente no hay histo-ria de abuso de alcohol.

Ocasionalmente existen síntomas asociadosal compromiso extrapancreático como la Ar-tritis reumatoídea, SS, Hipotiroidismo, Síndro-me mielodisplásico, Amiloidosis y Enfermedadinflamatoria intestinal que pueden preceder oseguir al compromiso pancreático.

Otras manifestaciones extrapancreáticas im-portantes incluyen el compromiso pulmonar,con nodulaciones difusas o segmentarias, infil-trados y adenopatías, y el compromiso renal,con insuficiencia renal leve o múltiples lesio-nes nodulares.

Laboratorio

Se encuentran anticuerpos anti-LF, anti AC-II, ANA, ASMA y Factor reumatoídeo, juntoa alza de la IgG4 sérica, que parece ser la másespecífica, pudiendo, sin embargo, existir so-breposición entre pacientes con PAI y otrasentidades.

Los niveles de Ca 19-9 también pueden es-tar elevados.

Imagenología

TAC de Abdomen (TAC)La apariencia clásica en PAI con compro-

miso pancreático difuso es el crecimiento delórgano en forma de "embutido" o "salchicha",con atenuación homogénea, moderado realcey halo periférico de hipoatenuación.

El compromiso pancreático focal, más co-mún en la cabeza del páncreas, típicamenteaparece como una masa con hipo o isoatenua-ción, la que junto al hallazgo de estenosis difu-sas o largas de los ductos pancreáticos medioses altamente sugerente de PAI.

La pérdida de la lobularidad y el discretocrecimiento de los linfonodos regionales sonfrecuentes. El compromiso de la grasa peri-pancreática usualmente es mínima. En PAIde larga data la involución de la cola del pán-creas es casi siempre evidente y pueden ob-servarse también lesiones focales pulmo-nares, renales, hepáticas y de tejidos blandosperiaórticos, los llamados "pseudotumores infla-matorios".

PANCREATITIS AUTOINMUNE

186

Tabla 2. Criterios diagnósticos de pancreatitis autoinmune. Hallazgos serológicos (uno requerido)

Serología Histología pancreato-biliar Histología no gastrointestinal

Alza IgG4 sérica Infiltración periductal Nefritis túbulointersticial con depósitos inmuneslinfoplasmocitaria o fibrosis dentro de la membrana basal tubular

Alza IgG ogammaglobulinas séricas Flebitis obliterativa Infiltración linfoplasmocitaria intersticial pulmonar

con aumento de las células plasmáticas IgG4+

Presencia de AcALF, Células plasmáticas IgG4+ Sialoadenitis crónica con aumento de las células

AcAAC-II, ASMA o ANA aumentadas en tejidos plasmáticas IgG4+

AcALF: Anticuerpos anti-lactoferrina; AcAAC-II: Anticuerpos anti-anhidrasa carbónica II; ASMA: Anticuerpos anti-músculo liso; ANA: Anticuerpos antinucleares; IgG4

+: Inmunoglobulina G subclase IgG4 positiva)

Tabla 1. Criterios diagnósticos de pancreatitis autoinmune. Hallazgos radiográficos (uno requerido)

Imagen al TAC ERCP o MRCP

Crecimiento difuso pancreático Estenosis pancreática ductal segmentariaAnillo periférico de hipoatenuación en halo Estenosis pancreática ductal focalMasa de baja atenuación en cabeza del páncreas Estenosis pancreática ductal difusa

TAC: Tomografía axial computada; ERCP: Colangiopancreatografía endoscópica retrógrada; MRCP: Colangiopancrea-tografía por resonancia magnética.

Colangiopancreatografía endoscópicaretrógrada (ERCP)

Clásicamente se observa una estenosis irre-gular o segmentaria de los ductos pancreáticosmedios, con apariencia en "cuentas de rosa-rio". Los ductos pancreáticos adyacentes a laestenosis suelen estar mínimanente dilatados,siendo otro hallazgo común la estenosis de laporción intrapancreática del coledoco.

Endosonografía (EUS)El hallazgo más común es el crecimiento

difuso o focal de la glándula, con un parénquimadifusamente hipoecogénico. La EUS asociadaa aspiración con aguja fina es una importanteherramienta diagnóstica.

Ecografía abdominal y Resonanciamagnética (RM)

La rol de ambas en el diagnóstico de la PAIno ha sido bien establecida.

Las imágenes de la eco abdominal son ines-pecíficas.

Los hallazgos a la RM y a la Colangiopan-

creatografía por resonancia (MRCP) en pa-cientes con PAI clásica incluyen el crecimien-to difuso de la glándula y como en la TAC, enla RM puede observarse un halo periféricohipoatenso; en la MRCP puede encontrarseuna estenosis difusa de los ductos pancreáticosmedios o pequeños.

Diagnóstico

La PAI es un diagnóstico sindromático ba-sado en una combinación de hallazgos clínicos,radiológicos, serológicos e histológicos, que aun-que específicos para el diagnóstico, pueden noidentificar el espectro total de la enfermedad.(Tablas 1 y 2).

Tratamiento

La PAI clásicamente responde a la terapiacon corticoides, que llevan a una rápida resolu-ción de las lesiones pancreáticas, estenosis ductaly obstrucción biliar, así como a una potencialmejoría de las anormalidades de laboratorio.

S. MUÑOZ C.

187

La propia terapia esteroidal puede usarsecomo herramienta diagnóstica en aquellos pa-cientes que presentan hallazgos sugerentes dePAI, realizándose un seguimiento con imáge-nes luego de iniciado el tratamiento, para eva-luar la respuesta.

El uso de corticoides no siempre es manda-torio, porque se han comunicado algunos ca-sos de resolución espontánea de las lesionespancreáticas.

Aunque algunos tumores también respondena corticoides, la resolución de la masa pan-creática es crítica para el diagnóstico de PAI.Si no existe suficiente evidencia o si la terapiaesteroidal falla, la biopsia quirúrgica debe con-siderarse, y si se objetiva histológicamente elcompromiso pancreático o de otros órganos, eldiagnóstico puede confirmarse aún en ausen-cia de hallazgos positivos al laboratorio.

Se recomienda iniciar el tratamiento conPrednisona 40 mg diarios vía oral (vo) por unasemana (rango 50 a 75 mg diarios vo), seguidade una disminución progresiva de 2,5 a 5 mgpor semana desde la dosis inicial, pudiendousarse la TAC para monitorizar la respuestadurante las primeras 2 a 4 semanas de trata-miento, observándose involución del crecimien-to glandular y disminución del halo de hipoate-nuación peripancreático.

Existe un subgrupo de pacientes que pue-den requerir terapia de mantención, recomen-dándose la Prednisona a dosis de 5 a 10 mgdiarios vía oral, hasta por 16 a 56 meses, se-gún las series coreanas y japonesas.

El rol de los agentes inmunosupresores comola Azatioprina todavía no está aclarado, siendoescasa la experiencia acumulada.

En la ictericia obstructiva por estenosis delcoledoco intrapancreático, puede usarse, juntoa la administración de esteroides orales, unstent en la vía biliar, pudiendo retirarse en ge-neral a los 2 a 3 meses de instalado si existebuena respuesta.

No está claro si la terapia esteroidal es ca-

paz de prevenir la pérdida de la funciónpancreática. También se desconoce si pacien-tes sometidos a resección pancreática parcialy diagnosticados tardíamente como PAI se be-neficiarían de la terapia esteroidal, para preve-nir la pérdida de la función pancreática rema-nente.

Pronóstico

En muchos pacientes la enfermedad remite,dejando algunas veces una glándula atrofiadacon o sin disfunción pancreática.

Se ha reportado recaídas luego de la terapiaesteroidal y post-pancreatoduodenectomía.

Conclusión

La PAI requiere de un alto índice de sospe-cha para su diagnóstico, que se basa en crite-rios radiológicos, serológicos e histológicos, yuna buena respuesta al tratamiento esteroidal.

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PANCREATITIS AUTOINMUNE

Correspondencia a:Dr. Sergio Emilio Muñoz CastilloE-mail: [email protected]

188


(1) Servicio de Gastroenterología, Hospital Clínico de la Fuerza Aérea de Chile.

Diarrea asociada a antibióticos

Cristián Muñoz T.(1)

ANTIBIOTIC-ASSOCIATED DIARRHEA


Consideraciones generales

La diarrea asociada a antibióticos (DAA)se define como aquella diarrea vinculada a laadministración de antibióticos y sin otra causaevidente. Esta puede desarrollarse desde po-cas horas después de iniciada la antibiótico-terapia hasta 6-8 semanas tras su suspensión.Su incidencia se ha reportado en 5-25% de lospacientes expuestos a antibióticos, variando deacuerdo a la definición utilizada de diarrea y alantibiótico involucrado.

La DAA suele ser consecuencia de altera-ciones en la ecología de la flora intestinal indu-cidas por antibióticos. La flora intestinal cons-tituye un ecosistema microbiano complejo quecumple un rol crucial en la homeostasis deltracto digestivo y cuyas alteraciones puedenllevar a una variedad de estados patogénicos.Se reconocen al menos 400 especies bacte-rianas distintas, donde el 99% de la flora estárepresentado por 30-40 especies. Estudios re-cientes utilizando técnicas de biología molecularsugieren que los principales géneros afectadospor acción de los antibióticos serían Bacteroidessp, Clostridium sp y Bifidobacterium sp. Lasalteraciones de la flora intestinal pueden con-ducir a una DAA producto de un trastorno enla función digestiva bacteriana (DAA “funcio-nal”) o por sobrecrecimiento de agentes pató-genos (DAA “infecciosa”), siendo el Clos-tridium difficile su representante más conoci-do.

Mecanismos fisiopatológicos

DAA debido a efectos directos de losantibióticos

Se han descrito cuadros de malaabsorcióncon dosis de neomicina mayores a 2 g/día,capaces de alterar la fase intraluminal en ladigestión de la grasa e inducir cambioshistológicos en la mucosa intestinal. En el casode la eritromicina, agonista de los receptoresde motilina, se plantea la aceleración del va-ciamiento gástrico como posible causa de dia-rrea, considerando su ausencia de efecto pro-quinético sobre el intestino delgado. Por suparte, el ácido clavulánico podría aumentar lamotilidad intestinal, sin embargo, la correlacióncon hallazgos manométricos no es clara. Fi-nalmente, estudios en modelos animales hansugerido que algunos antibióticos como clin-damicina, eritromicina y gentamicina podríanafectar la transmisión neuromuscular y el trans-porte epitelial.

DAA debido a funciones alteradasde la flora intestinal

Los cambios en la composición y cantidadde la flora intestinal inducidos por el uso deantibióticos pueden afectar la actividad meta-bólica beneficiosa llevada a cabo por ésta. Nor-malmente, la flora colónica metaboliza loscarbohidratos no digeridos que alcanzan el co-lon mediante fermentación, produciendo áci-dos grasos de cadena corta (AGCC) que pue-

189

den ser absorbidos fácilmente por los colo-nocitos. De esta manera, una alteración de laflora pudiera generar diarrea osmótica por au-mento de los carbohidratos intraluminales. Elmetabolismo de los ácidos biliares también pue-de verse alterado por el uso de antibióticos,debido a una disminución en la 7α-dehidroxi-lación bacteriana de los ácidos biliares prima-rios, generando una mayor concentración deácido quenodeoxicólico, el que tiene efecto ca-tártico sobre la mucosa colónica al inducir se-creción de agua y electrolitos. Si bien estosmecanismos resultan atractivos para explicarlos casos más benignos y numerosos de DAA,no se encuentran aún lo suficientemente docu-mentados.

DAA de origen infecciosoLa exposición a antibióticos crea un nicho

en la flora intestinal que puede favorecer elsobrecrecimiento de patógenos presentes pre-viamente o adquiridos desde el ambiente, sien-do Clostridium difficile el principal agenteinvolucrado. A pesar de que C. difficile escausa de sólo 15-25% de las DAA, es respon-sable de la mayoría de los casos más severos.Dado su relevancia se revisará posteriormenteen forma individual.

La relación causal de otros microorganismoscon DAA no está suficientemente demostra-da, quedando la duda en muchos casos si sonpatógenos reales o sólo comensales. La Klebsiellaoxytoca ha sido relacionada con el desarrollode colitis hemorrágica asociada a antibióticos,una complicación infrecuente del tratamientooral con penicilina o sus derivados. Sólo re-cientemente Högenauer y col, lograron desa-rrollar un modelo animal que permite cumplircon los postulados de Koch. La alteración dela flora colónica y el sobrecrecimiento de ce-pas de K. oxytoca productoras de citotoxinaserían los responsables del cuadro, condiciónque regresa tras suspender los antibióticos. Enpacientes hospitalizados añosos o con enfer-medades debilitantes se ha planteado que ce-pas de Clostridium perfringens tipo A pro-ductoras de enterotoxina, Staphylococcusaureus y sobrecrecimiento de Candida (≥ 105

UFC/mL de deposición) pueden ser causa deDAA. En el caso de Candida sp su rol como

posible agente de DAA ha sido controversialpor muchos años y hasta la fecha no hay evi-dencia convincente al respecto. Se ha tambiénreportado el sobrecrecimiento de Salmonellasp como posible causa de DAA, pero se re-quieren mayores estudios para confirmarlo.

Infección por Clostridium difficile

El Clostridium difficile es un bacilo gram-positivo aerobio formador de esporas capaz decolonizar y proliferar en el colon de pacientescon alteración de su flora normal. Representauna de las infecciones nosocomiales más fre-cuentes en países desarrollados, con una inci-dencia en pacientes hospitalizados de 0,1-2%.Su presencia se ha detectado en 20-25% delos pacientes adultos hospitalizados, de los cua-les un tercio desarrolla infección clínica y elresto corresponden a portadores asintomáticos.Si bien es un patógeno esencialmente intra-hospitalario, se estima que 3-5% de la pobla-ción adulta sana sería portadores de éste. Susesporas se encuentran ampliamente distribui-das, especialmente en el ambiente hospitalario,siendo la vía feco-oral la principal forma deadquirir la infección.

Para producir enfermedad es necesario quese trate de una cepa toxigénica debido a queC. difficile no invade la mucosa colónica. Es-tas cepas patógenas producen dos exotoxinas:toxina A (enterotoxina) y toxina B (citotoxina).Ambas toxinas son capaces de producir dañotisular en humanos, sin embargo, es infrecuen-te que la enfermedad sea causada por cepasexclusivamente productoras de toxina B. Es-tas toxinas se unen a receptores de la mem-brana apical de los colonocitos, desde sontransportadas al citoplasma, sitio en el que in-terfieren con proteínas intracelulares para in-ducir alteraciones del citoesqueleto que se tra-ducen en reacción inflamatoria y muerte celu-lar. El espectro clínico de la infección por C.difficile varía desde una diarrea leve benigna,hasta una colitis severa, megacolon tóxico, com-plicaciones intraabdominales y sepsis poten-cialmente fatal. La diarrea generalmente co-mienza 4-9 días después de iniciada la antibio-terapia, pero puede desarrollarse hasta 8 se-

DIARREA ASOCIADA A ANTIBIÓTICOS

190

C. MUÑOZ T.

ciales entregaron resultados controversiales so-bre la relación entre terapia antisecretora áci-da e infección por este microorganismo. Estu-dios prospectivos posteriores han sugerido queel uso de inhibidores de bomba de protones(IBP) puede constituir un factor de riesgo realpara la infección por C. difficile. Yearsley ycol, en un estudio controlado prospectivo re-cientemente publicado, encontraron un riesgocasi 2 veces mayor de desarrollar diarrea porC. difficile en pacientes hospitalizados que es-taban recibiendo antibióticos y eran expuestosa IBP. Considerando el amplio uso de estosfármacos en la práctica clínica actual, un pe-queño riesgo adicional podría significar un im-portante aumento en el número de casos deesta entidad.

Rol de los probióticosEl uso de probióticos representa una herra-

mienta atractiva debido a que persigue contri-buir con la restauración de la flora intestinalnormal. Dentro de los probióticos estudiadosse encuentran levaduras no patógenas (Sac-charomyces boulardii) y bacterias intestina-les (Lactobacillus sp). Evidencia creciente su-giere que S. boulardii podría disminuir la inci-dencia de DAA cuando se utiliza asociado aantibióticos “problema”, incluso en pacientescolonizados por C. difficile. En el tratamientode un primer episodio de diarrea por C. diffi-cile, la asociación sistemática de probióticos ametronidazol o vancomicina no reviste utilidad,debido a que no cambia significativamente latasa de recidiva, sin embargo, la adición de S.boulardii a la terapia antibiótica en pacientescon infección recurrente es capaz de reducirla probabilidad de una nueva recurrencia.

Clostridium difficile recurrente, un dolor decabeza para el clínico

Se estima que aproximadamente 15-30% delos pacientes con un tratamiento inicial exitosopresentarán una recurrencia de la infección, ycerca de la mitad de ellos desarrollarán unnuevo episodio tras la suspensión de metroni-dazol o vancomicina. Estas recurrencias songeneralmente precoces respecto a la finalizaciónde la terapia (primeros 2-10 días), pero se hanreportado casos tardíos de 2 semanas y hasta

manas de finalizada ésta. Prácticamente cual-quier antibiótico puede vincularse al cuadro,pero los más frecuentemente asociados sonpenicilinas de amplio espectro, cefalosporinasy lincosamidas. En nuestro medio el test diag-nóstico más utilizado es la detección de toxinaA con técnica de ELISA, que permite tenerresultados rápidos y con sensibilidad de 75-85%. Las técnicas de cultivo y citotoxicidadfecal directa tienen el inconveniente de mayorcomplejidad, baja disponibilidad y entregan re-sultados no antes de 48 horas. Métodos dePCR se encuentran en evaluación y no estántodavía disponibles para uso clínico.

El manejo de la infección por C. difficile sebasa en medidas generales, suspensión o cam-bio del antibiótico “culpable” de ser posible yantibioterapia específica. El metronidazol orales el tratamiento de elección (250 mg cada 6horas o 500 mg cada 8 horas por 10 días),excepto en embarazadas y mujeres en lactan-cia. Si bien existen estudios recientes que su-gieren que la vancomicina oral podría ser me-jor en pacientes gravemente enfermos, la te-rapia con metronidazol es tradicionalmente con-siderada de efectividad equivalente, más bara-ta que la vancomicina y sin riesgo de seleccio-nar gérmenes resistentes.

Inhibidores de bomba de protones¿un factor de riesgo a considerar?

Existen factores de riesgo bien establecidospara la infección por C. difficile, incluyendouso de antibióticos, edad > 65 años, comorbi-lidad significativa, quimioterapia o inmunosupre-sores, sondas nasoenterales, cirugía gastrointes-tinal, estadía en UCI, residencia en casas dereposo y hospitalización prolongada. A estosconocidos factores de riesgo se ha planteadoque pueda agregarse el uso de fármacos anti-secretores ácidos.

La inhibición de la secreción ácida gástricaelimina un mecanismo defensivo potencial con-tra bacterias y esporas. En el caso del Clos-tridium difficile, la existencia de un pH gás-trico > 4,0 hace posible que sobrevivan tantolas formas vegetativas directamente ingeridasdesde el ambiente como aquellas que puedandesarrollarse a partir de esporas deglutidas anivel del estómago. Estudios retrospectivos ini-

191

2 meses post antibióticos. Para el diagnósticode infección recurrente resulta fundamental laexclusión de causas alternativas de diarrea asícomo la confirmación con toxina positiva endeposiciones.

La base fisiopatológica de la recurrencia seencontraría en la reinfección del paciente me-diante re-ingesta de esporas desde el ambien-te o a partir de esporas persistentes en el tractogastrointestinal. Estudios de análisis univariadohan mostrado que la edad avanzada, enferme-dades debilitantes y exposición adicional a anti-bióticos constituyen importantes factores deriesgo para la recurrencia de la infección, sinembargo, existe evidencia creciente que su-giere que el determinante mayor sería una res-puesta inmune deficiente a Clostridium diffi-cile, con fracaso en el desarrollo de anticuerposdirigidos contra sus toxinas. De esta manera,los pacientes con títulos insuficientes de anti-cuerpos específicos (fundamentalmente IgGanti-toxina A) tienden a recaer tras la suspen-sión de metronidazol o vancomicina.

No se cuenta con un esquema terapéuticoinfalible ni recomendaciones basadas en la evi-dencia. Frente a una primera recurrencia, al-gunos autores plantean en pacientes compen-sados y de bajo riesgo el uso de sólo medidasgenerales, sintomáticas y suspensión en lo po-sible del antibiótico “culpable”, apelando a larecuperación de la flora colónica y su antago-nismo sobre el Clostridium difficile. En pa-cientes añosos o más comprometidos se reco-mienda un segundo curso del mismo antibióti-co utilizado en el episodio inicial (habitualmen-te metronidazol) por 14 días. En el caso deuna segunda recurrencia, esquemas “tapered-pulsed” de vancomicina oral han mostradobuenos resultados, siendo su premisa el permi-tir que las esporas (resistentes a antibióticos)se conviertan en formas vegetativas sensiblesdurante el retiro paulatino de la vancomicina osu administración en días alternos. Una alter-nativa es la asociación a colesteramina o sac-charomyces boulardii. Frente a pacientes conrecurrencias múltiples puede ser necesario uti-lizar cursos prolongados de vancomicina oralen forma diaria o en días alternos. El uso deinmunización (inmunoglobulina o vacuna) y te-rapias en desarrollo, como se verá a continua-

ción, ofrecen la posibilidad de nuevas herra-mientas para enfrentar este difícil problema.

Nuevas terapiasSe ha ensayado el Tolevamer un polímero

aniónico soluble, que actúa ligando toxinas delclostridium, secuestrándolas en el lumen intes-tinal e impidiendo su unión a receptores coló-nicos. Las experiencias en modelos animalessugieren superioridad al metronidazol. Se en-cuentran en curso estudios de eficacia y segu-ridad en humanos. Existen reportes clínicos yexperimentales que avalarían la terapia coninmunoglobulina IgG anti-toxina A, teniendocomo objetivo conseguir pasivamente títulos deanticuerpos específicos que permitan la reso-lución de la infección. Por su parte, estudiosclínicos con vacuna toxoide han mostrado sucapacidad para inducir una potente respuestainmune humoral en voluntarios sanos. Las ex-periencias iniciales en pacientes con infecciónrecurrente parecen alentadoras, pero se re-quiere de estudio adicionales para establecersu real eficacia y conseguir su aprobación porla FDA.

OPT-80 es un antibiótico macrólido con po-tente actividad in vitro contra Clostridiumdifficile y escasa absorción sistémica. Un es-tudio clínico fase IIb/III de OPT-80 en pa-cientes con diarrea asociada a C. difficile seencuentra actualmente en curso. Ramoplanina,un nuevo antibiótico glucolipopéptido no absor-bible, ejerce su actividad bactericida en contrade microorganismos gram-positivos inhibiendola biosíntesis de su pared celular. Su sitio deacción diferente a la vancomicina (bloquea lasíntesis de peptidoglucano vía lípido II) podríaconvertirla en una importante alternativa tera-péutica considerando los reportes iniciales decepas de C. difficile resistentes a ésta. Elvalor clínico y lugar de la ramoplanina en lainfección por C. difficile se definirá a partirde los resultados de estudios fase III.

Aspectos esenciales en el manejo de DAA

Resulta fundamental distinguir si se trata deuna DAA leve o de una DAA severa. En estaúltima categoría se incluyen pacientes de altoriesgo (ancianos y/o portadores de polipatología)

DIARREA ASOCIADA A ANTIBIÓTICOS

192

o con criterios de gravedad (fiebre, dolor ab-dominal, rectorragia, deshidratación, leucocitosise hipoalbuminemia). En formas leves de DAAsuele ser suficiente el uso de medidas genera-les y la suspensión del antibiótico “problema”(de ser posible), pudiendo evaluarse el uso deprobióticos. Si es necesario continuar con laterapia antibiótica, se puede considerar su sus-titución por otra de menor riesgo y la detec-ción de C. difficile con tratamiento específicosi resulta positivo. En el caso de DAA profu-sa, febril, disenteriforme, persistente post sus-pensión de antibióticos o en paciente de altoriesgo es obligatorio la búsqueda de C. difficiley su tratamiento de resultar positivo. El estu-dio endoscópico no es indispensable, pero po-dría evaluarse en casos puntuales para la bús-queda de pseudomembranas o colitis hemo-rrágica derecha.

Las medidas de control y vigilancia epide-miológica son esenciales en la prevención dela infección por C. difficile, responsable nosólo de cuadros individuales sino de brotes epi-démicos intrahospitalarios. Las medidas más

importante parecieran ser una adecuada políti-ca de control de antibióticos y medidas higiéni-cas como el lavado de manos y uso de guan-tes.

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Correspondencia a:Dr. Cristián Muñoz TroncosoE-mail: [email protected]

C. MUÑOZ T.

193


(1) Departamento de Gastroenterología, Pontificia Universidad Católica de Chile.

Hepatitis autoinmune

Alejandro Soza R.(1)

AUTOINMUNE HEPATITIS


Introducción

La hepatitis autoinmune es una importantecausa de enfermedad hepática que afecta conmayor frecuencia a mujeres jóvenes, dandocuenta de aproximadamente el 20% de las he-patitis crónicas. Fue descrita inicialmente en1942, siendo conocida como hepatitis lúpica ohepatitis crónica activa. Se caracteriza por seruna enfermedad inflamatoria predominantemen-te periportal, asociada a hipergamaglobulinemia,frecuentemente con autoanticuerpos detecta-bles y buena respuesta a tratamiento inmunosu-presor.

Patogenia

El paradigma actual sobre la patogenia dela hepatitis autoinmune puede resumirse en elconcepto de que un agente ambiental es capazde gatillar un proceso autoinmune en un sujetogenéticamente predispuesto. La forma exactaen que la genética determina la alteración auto-inmune no se ha aclarado, pero los principalesactores involucrados en el proceso son: el com-plejo de histocompatibilidad mayor humano(HLA), el antígeno y el receptor de linfocitos.El principal efector involucrado en el daño he-pático en la hepatitis autoinmune es el linfocitoT CD4 positivo. El daño probablemente seamediado por apoptosis por la vía del receptorde TNF o el ligando de Fas.

Predisposición inmuno-genéticaSe ha descrito una asociación entre HLA

DR3 y DR4 con hepatitis autoinmune. No sólo

estos HLA confieren mayor riesgo, sino que adiferente evolución clínica. Así, por ejemplo, lapresencia de HLA DR3 se asocia a formasmás graves y de presentación más temprana,mientras que HLA DR4 se asocia a una for-ma de aparición más tardía y con mejor res-puesta a corticoides. Estas asociaciones va-rían según el grupo étnico.

Antígenos involucradosDentro de los antígenos que pueden estar

involucrados se pueden distinguir antígenos re-lacionados a agentes ambientales y autoantí-genos. Diversas infecciones virales como lahepatitis A y C, herpes virus y Epstein-Bar sehan reportado como gatillantes de hepatitisautoinmune. Ciertos medicamentos como mino-ciclina, nitrofurantoína, metildopa, diclofenaco,interferón y atorvastatina se han asociado ainducción de la enfermedad. Estos antígenosambientales posiblemente gatillen el procesoinflamatorio mediante mimetismo molecular conautoantígenos. El autoantígeno más estudiadoen relación a la hepatitis autoinmune es el re-ceptor de asialoglicoproteína.

Características clínicas y clasificación

La hepatitis autoinmune afecta mayorita-riamente a mujeres jóvenes, pero puede versea toda edad. Los síntomas son variables, yaque la enfermedad tiene un curso fluctuante.No es raro que la enfermedad se diagnostiquepor alteraciones de laboratorio en personas queno presentan síntomas. Pueden existir sínto-mas inespecíficos como fatigabilidad, náuseas,

194

A. SOZA R.

dolor abdominal y dolores articulares. Un cuartode los pacientes debutan como una hepatitisaguda ictérica similar a una hepatitis viral. Enestos pacientes no es raro que la enfermedadya esté en etapa de cirrosis, lo que indica quepuede haber una etapa de enfermedad sub-clínica que precede en forma considerable elinicio de los síntomas. Ocasionalmente la he-patitis autoinmune puede presentarse como unahepatitis aguda fulminante, con ictericia, dismi-nución de la protrombina y encefalopatía. Un25% de los enfermos se presentan con sínto-mas propios de la cirrosis como ictericia,coluria, ascitis, encefalopatía o hemorragiavariceal.

Algunos pacientes presentan manifestacio-nes extrahepáticas de la enfermedad, particu-larmente enfermedades autoinmunes de otrosórganos como tiroiditis, anemia hemolítica auto-inmune, púrpura trombocitopénica inmuno-lógica, diabetes mellitus y síndrome autoinmunepoliglandular.

La hepatitis autoinmune se clasifica habi-tualmente en tipo 1 y 2. Algunos autores hanpropuesto la hepatitis autoinmune tipo 3, ca-racterizada por presencia de anticuerpos anti-SLA (soluble liver antigen), pero la utilidadde esta clasificación es discutida, ya que suevolución clínica es similar a la tipo 1.

Hepatitis autoinmune tipo 1Es la forma más frecuente y puede verse a

cualquier edad. Habitualmente se presenta conanticuerpos anti-nucleares (ANA) o anti-mús-culo liso (ASMA). La presencia de ASMArefleja casi siempre la existencia de anticuerposanti-actina.

Hepatitis autoinmune tipo 2Se presenta en niños y adolescentes. Su

marcador más característico es la presenciade anticuerpos anti-microsomales de hígado-riñón (LKM-1), que reflejan anticuerpos con-tra un epítope del citocromo P450 (CYP2D6)o contra un antígeno de hígado-citosol (ALC-1).

Diagnóstico

No existe una manifestación clínica o exa-men de laboratorio aislado que permita diag-

nosticar con certeza esta enfermedad, por loque se emplea una combinación de criteriosclínicos, de laboratorio e histológicos. Los ha-llazgos de laboratorio incluyen elevaciones va-riables de las transaminasas (SGOT/AST ySGPT/ALT) con valores normales o mínima-mente elevados de fosfatasas alcalinas y gamaglutamil transpeptidasa (GGT). Puede haberelevación de la bilirrubina, disminución de laalbúmina y prolongación del tiempo de protrom-bina.

Característicamente los niveles de inmuno-globulina G (IgG) están elevados. Como partede la evaluación, los marcadores serológicospara hepatitis virales son negativos. La mayo-ría de los pacientes presenta algún autoan-ticuerpo. Los más frecuentes son:1. ANA: Anticuerpos anti-nucleares (anti-nu-

clear antibodies).2. ASMA: Anticuerpos anti-músculo liso (anti-

smooth muscle antibodies).3. ALKM-1: Anticuerpos anti-microsomales

de hígado riñón (anti-liver kidney microso-mal antibodies).

4. Otros anticuerpos: Anti-asialoglicoproteína(ASGP), anti-actina (AAA), anti-antígenosoluble hepático (SLA), anti-citoplasma deneutrófilo (ANCA).

La histología obtenida en la biopsia hepáticaes uno de los principales elementos del diag-nóstico, siendo los hallazgos característicos lahepatitis de interfase (“necrosis en sacabo-cado”) y la presencia de inflamación con célu-las plasmáticas. Pueden verse rosetas y oca-sionalmente células gigantes multinucleadas.Junto con los cambios inflamatorios, puedenobservarse grados variables de fibrosis, desdeperi-portal a fibrosis en puente o cirrosis hepá-tica.

El diagnóstico requiere que se excluyan otrascausas de enfermedad hepática como hepati-tis virales, consumo excesivo de alcohol o ex-posición a medicamentos hepatotóxicos. Se handesarrollado criterios diagnósticos que permi-ten obtener un puntaje y clasificar en hepatitisautoinmune probable o definitiva (Tabla 1). Supropósito es más bien para fines de investiga-ción, ya que su utilidad es limitada en pacien-tes individuales. Actualmente se está trabajan-

195

Tabla 1. Criterios diagnósticos de hepatitis autoinmune

Criterio Score Observaciones

Sexo femenino +2FA/GPT Se calcula dividiendo el número de veces que está elevada la FA sobre< 1,5 +2 el valor máximo normal del laboratorio por el número de veces que está1,5-3,0 0 elevada la GPT sobre el valor máximo normal del laboratorio> 3,0 -2

Globulinas o IgG sobre límite normal> 2 +31,5-2,0 +21,0-1,5 +1< 1,0 0

ANA, ASMA o LKM-1 Títulos determinados por inmunofluorescencia indirecta (células Hep-2> 1/80 +3 para ANA). En niños, títulos bajos son siempre significativos,1/80 +2 particularmente LKM-1, por lo que al menos se suma +11/40 +1< 1/40 0AMA (+) -4

Marcadores virales hepatitis Se considera IgM HAV, HBsAg, IgM HBc, anti-HCV y PCR HCV.Positivos -3 Otros marcadores como CMV o Epstein Bar pueden ser relevantesNegativos +3 si hay sospecha clínica

Drogas Historia de exposición actual o recientes a drogas hepatotóxicasPositivos -4 conocidas o sospechadasNegativos +1

Consumo alcohol promedio< 25 g/día +2> 60 g/día -2

Histología hepática Los cambios biliares se refieren a cambios ductales sugerentes de cirrosisHepatitis de interfase +3 biliar primaria y/o reacción ductular periportal importante. Otros cam-Infiltrado predominantemente bios se refieren a características histológicas sugerentes de otra etiologíalinfoplasmocitario +1Rosetas de hepatocitos +1Ninguna de las anteriores -5Cambios biliares -3Otros cambios -3

Otras enfermedades autoinmunes +2 Cualquier enfermedad autoinmune actual o pasada en el paciente ofamiliar de primer grado

Criterios opcionales aditivos Otros auto-anticuerpos se refiere a aquéllos relacionados a hepatitisPositividad de otros auto-anticuerpos +2 autoinmune (p-ANCA, anti-LC1, anti-SLA, anti-ASGPR, anti-LP, etc).HLA DR3 ó DR4 +1 Los HLA DR3 y DR4 son de importancia en Europa y Japón. Se pue-

de asignar 1 punto por otros HLA cuya asociación con hepatitis auto-inmune está descrita en poblaciones particulares

Respuesta a terapia La respuesta a la terapia puede ser definida en cualquier momento.Completa +2Recaída +3

InterpretaciónPre-tratamiento> 15 Hepatitis autoinmune definitiva10-15 Hepatitis autoinmune probablePost-tratamiento> 17 Hepatitis autoinmune definitiva12-17 Hepatitis autoinmune probable

HEPATITIS AUTOINMUNE

196

do en un sistema simplificado. La respuesta altratamiento es un criterio importante del diag-nóstico.

Tratamiento

No todos los pacientes con hepatitis autoin-mune requieren tratamiento. Se aceptan cier-tos criterios para comenzar el tratamiento:1. Transaminasas sobre 10 veces el valor máxi-

mo normal.2. Transaminasas sobre 5 veces el valor máxi-

mo normal en presencia de gammaglobu-linas (o IgG total) sobre 2 veces valor máxi-mo normal.

3. Necrosis en puente o multiacinar en la biop-sia hepática.

Dentro de las indicaciones relativas están lapresencia de síntomas (fatiga, artralgia, icteri-cia) y hepatitis de interfase en la biopsia. Seconsidera que mayoría de los niños debierarecibir tratamiento al momento del diagnósti-co.

Los medicamentos más utilizados son loscorticoides (prednisona) y la azatioprina. Exis-ten dos esquemas ampliamente utilizados parainiciar el tratamiento, que se resumen en laTabla 2. La decisión del esquema a utilizardepende en gran parte del perfil de efectos

adversos y de las enfermedades concomitan-tes del paciente.

El tratamiento se continúa hasta lograr laremisión (Tabla 3), o hasta que se evidencianefectos adversos del tratamiento. La remisiónhistológica es más lenta, obteniéndose habi-tualmente unos 6 a 12 meses después de laremisión clínica y bioquímica. Se recomiendamantener al paciente en remisión por al menos2 años antes de intentar la suspensión gradualdel tratamiento. La decisión de suspender tra-tamiento debe ser tomada con precaución, yaque la enfermedad recure en un 80% de lospacientes. Uno de los factores que mejor pre-dice la recaída es la presencia de actividadinflamatoria histológica, motivo por el cual serecomienda realizar una biopsia hepática antesde planear una suspensión de tratamiento.

Aproximadamente un 10% de los pacientesno responde al tratamiento inicial. Esta situa-ción es más frecuente en pacientes cirróticos,los más jóvenes, aquellos con un período pro-longado de síntomas antes de comenzar el tra-tamiento y en pacientes con HLA D3 y B8.En estos casos se han utilizado terapias desegunda línea que incluyen ciclosporina, mico-fenolato y tacrolimus.

La opción de trasplante hepático está indi-cada en aquellos pacientes con falla de trata-miento y complicaciones de la cirrosis hepáti-ca. Si bien la enfermedad puede recurrir en un

Tabla 2. Esquemas de tratamiento para hepatitis autoinmune

Monoterapia Tratamiento combinadoPrednisona (mg/d) Prednisona (mg/d) Azatioprina (mg/d)

Semana 1 60 30 50Semana 2 40 20 50Semana 3 30 15 50Semana 4 30 15 50Mantención hasta obtener respuesta 20 10 50

Razón para preferencia Citopenia Mujer postmenopáusicaEmbarazo OsteoporosisCáncer Diabetes

AcnéInestabilidad emocionalHipertensión

A. SOZA R.

197

20 a 30% de los pacientes trasplantados, habi-tualmente se controla bien ajustando el nivelde inmunosupresión.

Pronóstico

La hepatitis autoinmune no tratada puedetener un curso progresivo y llevar a la cirrosishepática. Afortunadamente, el tratamiento ade-cuado puede evitar que esto ocurra en la ma-yoría de los pacientes y la sobrevida reportadacon tratamiento es mayor de 90% a 10 años.Incluso en pacientes que debutan con cirrosis,el tratamiento puede llevar a reducción de lafibrosis y reversión de la cirrosis hepática enalgunos casos. En los pacientes en que la en-fermedad ha avanzado hacia una cirrosisdescompensada o se presentan como una he-patitis fulminante, el trasplante hepático es unabuena opción, con excelente sobrevida.

Tabla 3. Definiciones de respuesta a tratamiento de la hepatitis autoinmune

Respuesta Definición

Completa Alguno de los siguientes: o Alguno de los siguientes:- Mejoría clínica marcada con normalización - Mejoría marcada de los síntomas y

de GOT o GPT, bilirrubina e inmunoglo- mejoría de al menos un 50% de todas lasbulinas dentro de 1 año (y sostenida al pruebas hepáticas en el primer mes demenos por 6 meses en terapia de tratamiento, con caída progresiva demantención) GOT o GPT a menos de 2 veces el

- Biopsia hepática que muestre a lo más máximo normal dentro de los siguientesactividad mínima 6 meses

- Biopsia hepática dentro de 1 año quemuestre sólo actividad mínima

Recaída Alguno de los siguientes después de o Reaparición de síntomas de intensidadrespuesta completa (con o sin síntomas): suficiente como para requerir aumento o- Aumento de GOT o GPT más del doble reintroducción de inmunosupresión, con

de lo normal cualquier aumento de transaminasas,- Biopsia hepática con actividad inflamatoria luego de una respuesta

Correspondencia a:Dr. Alejandro Soza RiedE-mail: [email protected]

Bibliografía

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HEPATITIS AUTOINMUNE

198


(1) Servicio de Gastroenterología, Hospital Naval “Almirante Nef”. Viña del Mar.

Síndrome de sobreposición

Karen Hola Ch.(1)

OVERLAPPING SYNDROME


El término de Síndrome de Sobreposiciónha sido adoptado por los hepatólogos para des-cribir aquellos casos de enfermedad hepáticacrónica con componente de autoinmunidad yque presentan características mixtas de enfer-medad hepática colestásica e inflamatoria, tantosimultáneamente como en diferentes momen-tos en el mismo paciente.

Existen formas variantes de Hepatitis Auto-inmune (HAI) y Cirrosis Biliar Primaria (CBP)y de HAI y Colangitis esclerosante Primaria(CEP), también se han publicado casos de so-breposición de Colangitis Autoinmune (CAI)y HAI. La co-existencia de CBP y CEP escontroversial.

Variantes de sobreposición

HAI y CBPEste síndrome fue primeramente descrito el

año 1970. Un 5-8% de los pacientes con HAIpresentan características clínicas, bioquímicasinmunológicas e histológicas compatibles conCBP y un 4,8-19% de los pacientes con CBPpresentan manifestaciones de HAI.

El cuadro afecta principalmente a mujerescon edad media. Las manifestaciones clínicasson inespecíficas, la bioquímica hepática mues-tra un patrón mixto con presencia de citolisis ycolestasis y en el estudio histológico se apre-cia la coexistencia de hallazgos de colangitiscon hepatitis de interfase.

No existen criterios diagnósticos definidospara este síndrome. La mayoría de los autoresutilizan los establecidos por Chazouillères y col,requiriéndose para el diagnóstico al menos dos

de tres criterios para cada una de las entida-des.

HAI:a) GPT sérica más de 5 veces el límite supe-

rior a la normalidad.b) Inmunoglobulina G al menos dos veces el

límite superior a la normalidad y/o anticuer-pos antimúsculo liso positivo.

c) Histología compatible con hepatitis de inter-fase moderada a severa.

CBP:a) Fosfatasas alcalinas (FA) dos veces el lí-

mite superior de la normalidad y/o gama-glutamiltranspeptidasa (GGT) al menos 5veces el límite superior a la normalidad.

b) Anticuerpos antimitocondriales (AMA) po-sitivos.

c) Lesión de los conductos biliares en el estu-dio histológico.

Sin embargo, otros autores consideran quelos criterios de Chazouillères se establecieronen forma arbitraria y no tienen una sensibili-dad demostrada, por lo que proponen que eldiagnóstico debe realizarse en aquellos pacien-tes que presentan una clasificación de proba-ble en el sistema de puntuación del grupo in-ternacional de HAI, asociado a positividad deAMA y presencia de daño ductular en el estu-dio histológico.

Tratamiento

La baja prevalencia de esta asociación haceimposible realizar estudios o ensayos terapeú-

199

ticos controlados, manteniendo las controver-sias en el tratamiento. Algunos autores reco-miendan comenzar el tratamiento con ÁcidoUrsodeoxicólico (AUDC) (13-15 mg/kg/día) ysi esta terapia no induce una adecuada res-puesta bioquímica, agregar prednisona (10-15mg/kg/día). El rol de otros inmunosupresores(Azatioprina 1-1,5 mg/kg/día) en el manejo deestos pacientes no es claro, pero su utilidaddemostrada en HAI la hace una atractiva al-ternativa a los corticoides, para la terapia alargo plazo. En los pacientes con HAI-CBPresistentes a corticoides, se ha considerado eltratamiento con Ciclosporina A.

En pacientes que desde el inicio presentanniveles de GPT mayor a 5-10 veces el valornormal o que tienen evidencias de hepatitissevera de interfase o lobulillar a la biopsia, sedebe considerar el tratamiento inmunosupresordesde el inicio.

En un estudio, Chazouillères y col conclu-yen que la terapia combinada parece ser su-perior a la monoterapia con AUDC en rela-ción a la progresión a la fibrosis, por lo que latendencia actual es a asociar estos dos trata-mientos.

HAI-CEPExisten casos bien documentados, tanto en

adultos como en niños, siendo más frecuente enestos últimos. La prevalencia ha sido evaluadarecientemente en pacientes con CEP confirma-da colangiográficamente, donde un 7,4% cum-plía criterios para HAI definitiva o probable.

El cuadro debe ser sospechado en casos deHAI que no responde a inmunosupresión. Es-tos pacientes se benefician con terapia mixtaen base a AUDC e Inmunosupresores, lo queparece ofrecer una sobrevida mejor que en laclásica CEP.

HAI-CAISe presenta generalmente en mujeres quie-

nes tienen un patrón bioquímico de hepatitis ycolestasis, con biopsia que muestra hepatitisde interfase y lesiones de los ductos biliarescon AMA negativos. Responden a terapia com-binada de inmunosupresión y AUDC.

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Correspondencia a:Dra. Karen Hola ChamyE-mail: [email protected]

SÍNDROME DE SOBREPOSICIÓN

200


(1) Servicio de Gastroenterología, Hospital Clínico Universidad de Chile.

Autoinmunidad y enfermedad por hígado grasoalcohólico y no alcohólico

José Miguel Valera M.(1)

AUTOINMUNITY IN ALCOHOLIC AND NONALCOHOLIC FATTY LIVERDISEASE


El hígado graso no alcohólico (HGNA) oesteatosis hepática, con o sin esteatohepatitis(EHNA), incluyendo grados variables de infla-mación y fibrosis, se asemeja a la injuria hepá-tica producida por el alcohol.

Se estima la incidencia de HGNA en lapoblación general entre un 15 a 20%, asocián-dose frecuentemente a resistencia a insulina ya la presencia de factores de riesgo como laobesidad, diabetes e hiperlipemia.

Su patogenia no está aclarada aún, pudien-do presentarse como simple esteatosis en al-gunos, como EHNA y enfermedad progresivaen otros. Existirían factores diferenciales encada paciente en la distribución de la grasa delorganismo, sistemas antioxidantes y genéticos.

La insulino resistencia frecuentemente aso-ciada a EHNA gatilla un aumento de la grasapor lipólisis, con mayor captación de ácidosgrasos por los hepatocitos y sobrecarga delsistema oxidativo β mitocondrial. En la progre-sión del daño estarían involucrados el estrésoxidativo, citokinas pro-inflamatorias y ladisfunción mitocondrial.

Autoinmunidad

En relación a mecanismos inmunitarios aso-ciados a la progresión del HGNA y alcohólicose sabe que en ambas condiciones contribuyeal daño el estrés oxidativo y los productos anti-génicos de la peroxidación lipídica, existiendotítulos aumentados de anticuerpos IgG contra

estos productos, cuya elevación se asocia aldesarrollo de fibrosis y cirrosis. En la enfer-medad alcohólica la presencia de estos anticuer-pos, hipergamaglobulinemia y linfocitos T cito-tóxicos contra auto-proteínas sugieren pérdidade tolerancia inmune y la presencia de un es-tado inflamatorio tipo hepatitis crónica activa.

Particularmente en HGNA se ha comuni-cado la presencia de autoanticuerpos no órga-no específicos, principalmente anticuerpos anti-nucleares (ANA) y anti músculo liso (AML).Su frecuencia varía en algunos estudios entre14 y 35% para ANA (vs 5% en poblacióngeneral) y 5-6% para AML.

Dos aspectos relevantes por aclarar son sila presencia de estos anticuerpos se asocia amayor severidad de la inflamación y/o fibrosisen la EHNA y si coexisten en estos casoselementos histológicos de autoinmunidad.

Existen pocos trabajos sobre esta asocia-ción: Cotler y col, observaron una frecuenciade ANA en EHNA de 34%, de severidad ehistología similar en relación a la presencia oausencia de ANA, incluyendo el aumento decélulas plasmáticas en algunos casos (15%) ysiempre predominando los criterios histológicosde esteatohepatitis.

En otro estudio de Loria y col, encontraronANA (+) en el 21,4% de 84 pacientes conHGNA y AML en 4,7% sin correlación conseveridad histológica en los casos biopsiados(sólo 26 pacientes), encontrándose con unamayor frecuencia de ANA que en poblacióngeneral y una relación estadísticamente signi-

201

ficativa entre los títulos de éste (≥ 1/100) y lainsulino resistencia.

En algunos estudios con ANA(+) entre 12y 35% de pacientes con EHNA el tratamientoesteroidal no disminuyó las transaminasas, porlo cual su significancia no está aclarada enesta condición, pudiendo ser secundarios a in-flamación o necrosis hepatocelular sin un rolpatológico.

Por otro lado, dada la alta frecuencia deHGNA en la población general, puede coexis-tir con alguna hepatopatía autoinmune, comodescribieron Brunt y cols, los que encontraronEHNA en 6% (5/81) de pacientes con cirrosisbiliar primaria. En este sentido, se han comu-nicado casos en que el diagnóstico presuntivode EHNA previo a la biopsia "enmascaraba"otras condiciones confirmadas por la histología,como hepatitis autoinmune y cirrosis biliar pri-maria.

En suma, la relación de estos marcadoresinmunológicos, particularmente ANA con laEHNA, no está bien aclarado, faltando mayo-res estudios prospectivos que definan su even-tual rol patológico en la severidad de la enfer-medad y elementos de autoinmunidad en lahistología. Con los pocos datos disponibles a lafecha puede inferirse que los marcadores nose correlacionan con estos dos aspectos y su-gieren la importancia de la biopsia hepática en

pacientes con riesgo de EHNA y anticuerpospositivos.

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AUTOINMUNIDAD Y ENFERMEDAD POR HÍGADO GRASO

Correspondencia a:Dr. José Miguel Valera MillasE-mail: [email protected]

202


(1) Sección Gastroenterología y Hepatología, Hospital Salvador. Universidad de Chile. Clínica Alemana de Santiago,Universidad del Desarrollo.

Enfermedades autoinmunes sistémicasy compromiso hepático

Rodrigo Zapata L.(1)

AUTOINMUNE SYSTEMIC DISEASES AND LIVER DAMAGE


Introducción

Dentro de las diferentes funciones hepáti-cas destaca la homeostasis inmunológica. Elhígado es un órgano que favorece la inducciónde la tolerancia periférica. Los hepatocitos es-tán comprometidos con la función de limpiezade antígenos externos y toxinas absorbidas des-de el tracto gastrointestinal. Estos antígenosno son ignorados por el sistema inmune, sinoque se inducen tolerancia periférica hacia di-cho antígeno. La inoculación experimental deun antígeno en el sistema venoso portal o deldrenaje de un órgano trasplantado alogénicolleva a un fenómeno de tolerancia antígeno-específico que evita la respuesta de hipersen-sibilidad de tipo retardada al reexponer a dichoantígeno o frente al rechazo del alotrasplante.Esto revela que existe un fenómeno de regula-ción activa de la respuesta del sistema inmunelocalmente en el hígado, que finalmente favo-rece la tolerancia periférica. Las bacteremiaspor traslocación bacteriana intestinal conllevana la inducción de una efectiva respuesta inmu-ne que limpia la infección del hígado e impideuna infección crónica. Además, las endotoxinasbacterianas absorbidas en el tracto intestinalpueden determinar la activación de las célulasde Kupffer y células estrelladas del hígado yla consiguiente activación de la cascada pro-inflamatoria en forma local que puede deter-minar inflamación y daño hepatocelular. To-dos estos complejos mecanismos participan enla génesis de un potencial daño hepatocelular.

En pacientes con enfermedades autoinmunessistémicas (EAS) es frecuente apreciar unadisregulación de estos mecanismos de defen-sa, lo cual sumado al uso de medicamentoshepatotóxicos e inmunosupresores determinauna respuesta anormal del hígado frente a lasnoxas previamente expuestas y el consiguien-te daño hepatocelular.

Los pacientes con EAS como el lupus erite-matoso sistémico, artritis reumatoídea, síndro-me de Sjögren y esclerodermia pueden pre-sentar evidencias de enfermedad hepática aso-ciada. El compromiso hepático es variable ypuede ser asintomático y manifestarse sólocomo una leve alteración de las transaminasaso puede debutar como una cirrosis con insufi-ciencia hepática grave. Estos pacientes habi-tualmente están en tratamiento con numerososmedicamentos (corticoides, anti-inflamatorios,antibióticos, antimaláricos, metotrexate, etc) quecon cierta frecuencia pueden a su vez ser causade compromiso hepático (Tabla 1).

Muchas enfermedades sistémicas puedenafectar al hígado, pero el significado clínico yespecificidad del compromiso hepático comohemos indicado es muy variable. Como con-cepto general, antes de atribuir alguna altera-ción de pruebas hepáticas a una EAS asocia-da, debe excluirse otras patologías, ej. Hepati-tis por virus B y C, uso de medicamentoshepatotóxicos, esteatohepatitis, etc.

Los pacientes con una hepatitis autoinmunetambién tienen un mayor riesgo relativo de de-sarrollar una EAS, y por otra parte aquellos

203

con una EAS tienen un mayor riesgo relativode desarrollar una hepatitis autoinmune. Deesta forma los pacientes con estas patologíasdebiesen controlarse y monitorizarse por la po-sibilidad de desarrollar una nueva enfermedadautoinmune durante su evolución.

Cabe agregar que en los últimos años sehan encontrado otros auto-anticuerpos de im-portancia que son altamente específicos deEAS e incluso se relacionan con su pronósticofuturo. Así ocurre con los anticuerpos anti-CCP (anti-cyclic citrullinated peptide), especí-ficos de artritis reumatoídea, cuya investiga-ción podría explicar algunos eventos pato-génicos (ej. citrulinación de proteínas: conver-sión enzimática de arginina a citrulina) que yase ha observado "in situ" en "tejidos inflama-dos" (severa citrulinación de fibrina y otrasproteínas en depósitos de fibrina en tejido arti-cular afectado de pacientes con artritisreumatoídea). Experiencias muy recientes handemostrado la presencia de anti-CCP tambiénen pacientes con enfermedades hepáticascomo en la hepatitis autoinmune (9-11% posi-tividad Anti-CCP) y en cirrosis biliar primaria(4% positividad Anti-CCP). Esto podría serparte de la producción característica de auto-anticuerpos por estas patologías hepáticas ocon menor probabilidad ser predictivas del de-sarrollo futuro de una artritis reumatoídea yser uno de los puntos comunes que explicanun compromiso hepático en algunas EAS.

Lupus eritematoso sistémico (LES)

El LES es una enfermedad inflamatoriaautoinmune multisistémica asociada al desa-rrollo de auto-anticuerpos, que afecta prefe-

rentemente la piel, riñones, sistema cardio-vascular y sistema nervioso central. Los pa-cientes requieren cumplir con criterios clínicosy de laboratorio estrictos para distinguir estapatología de otras patologías del tejido conec-tivo. Se estima que 1/1.000 de las personaspuede llegar a desarrollar LES, y en esta po-blación es frecuente el síndrome antifosfolípido.

El compromiso hepático en el LES se con-sidera en general infrecuente y poco impor-tante, determinando daño significativo funcio-nal hepático con ictericia en menos del 4% deltotal de pacientes con LES. Sin embargo, enlas últimas décadas se han documentado va-rios casos de pacientes con patología hepáticasignificativa asociada, y ya no se cree que estan "infrecuente".

Runyon y col, evaluaron a 238 pacientesque cumplían con los criterios clásicos de LESy observaron que el 21% de ellos (50/238 ca-sos) presentaban una alteración de las prue-bas hepáticas, en algún momento de la evolu-ción del LES no explicable por otras causasque no fuese el LES o su terapia. Muchospacientes habían recibido prednisona para eltratamiento del LES, que podía alterar las prue-bas hepáticas. La alteración de transaminasasen general era discreta y generalmente menosde 4 veces el límite máximo de la transaminasa.De los 50 pacientes con pruebas hepáticasalteradas: en 20% la elevación de las transa-minasas coincidió con una reactivación delLES; en 25% de los casos los pacientes pre-sentaron ictericia; e incluso se registró morta-lidad por disfunción hepática grave en 3 casos(3/238: 1,2%); 33/50 pacientes (66% casos)tuvieron biopsia hepática que demostró un sin-número de alteraciones incluyendo: inflama-ción portal inespecífica, hepatitis crónica y gra-

Tabla 1. Hepatotoxicidad de medicamentos usados en EAS

Medicamento Frecuencia (%) Biopsia

Aspirina Dosis dependiente NecroinflamatoriaAINE < 1% Colestasis o hepatitisFenilbutazona < 5% Necroinflamatoria, colestasis, granulomasSales de Oro 1% ColestasisAlopurinol < 0,1% GranulomasMetotrexato variable Fibrosis

ENFERMEDADES AUTOINMUNES SISTÉMICAS Y COMPROMISO HEPÁTICO

204

R. ZAPATA L.

que la hepatitis autoinmune (término actual dela "hepatitis lupoide") y la hepatitis asociada aLES han sido definidas como entidades dife-rentes, ambas comparten mecanismos autoin-munes con la presencia de hipergamaglobu-linemia, autoanticuerpos como anticuerposantinucleares (ANA) y anticuerpos anti-mús-culo liso, (ASMA) por lo que es difícil en oca-siones su diferenciación.

La causa más frecuente de ictericia en pa-cientes con LES es la anemia hemolítica, se-guido de hepatitis virales y drogas hepatotóxicas(azatioprina, metotrexate, corticoides, AINE,ciclofosfamida, etc). Otras causas de ictericiaque deben investigarse incluyen: autoinmunidad,Síndrome de Budd-Chiari, infartos hepáticos oenfermedad venooclusiva. Otras causas de ic-tericia más infrecuentes en LES son la hiper-tensión portal idiomática, hepatitis granulo-matosa, hiperplasia nodular, y cirrosis biliar pri-maria.

Síndrome antifosfolípido (SAP)

El "Síndrome de Hughes" (SAP) fue descri-to por primera vez en 1983 y se caracterizapor la presencia de fenómenos trombóticosvenosos y arteriales recurrentes, abortos es-pontáneos y trombocitopenia. Uno de cada cin-co pacientes con trombosis venosa profundasería ocasionado por el SAP y se piensa quela prevalencia de esta patología en la pobla-ción general podría ser tan alta como 1/500-1.000 personas. Se caracteriza por la presen-cia de anticuerpos antifosfolípidos (anticardio-lipinas o anticoagulante lúpico). Las trombosispueden afectar venas profundas de extremi-dades inferiores y también órganos internoscomo el hígado, riñones, cerebro y suprare-nales. El SAP puede ser "primario" o "secun-dario" a otra patología como el LES.

La manifestación más frecuente del SAPen el hígado es el Síndrome de Budd-Chiari.Pelletier y col, demostraron 4 casos de SAPen un grupo de 22 pacientes con Síndrome deBudd-Chiari. Todos los pacientes eran muje-res, 2 eran SAP primario y 2 fallecieron. Otrasmanifestaciones hepáticas del SAP incluyen:infarto hepático durante el embarazo, hepatitisautoinumne, hiperplasia nodular regenerativa,

dos variables de cirrosis. El hallazgo histológicomás frecuente fue la esteatosis hepática enmás del 30% de los casos con afección hepá-tica.

Matsumoto y cols, evaluaron mediante es-tudios clínicos, de laboratorio y anatomía pato-lógica a 52 pacientes fallecidos con LES. Nin-gún paciente falleció debido a una complica-ción hepática. Un 30% de estos pacientes pre-sentaba alteración de al menos dos tests defunción hepática. Los hallazgos histopatológicosmás frecuente incluyeron: congestión hepática(40 casos, aunque podía tratarse de un fenó-meno terminal); hígado graso (38/52: 73%);arteritis (11/52: 21%); signos de colestasis (9/52:17,3%); peliosis hepática (6/52: 12%); hepati-tis crónica (6/52: 12%); hepatitis reactiva ines-pecífica (5/52: 9,6%); colangiolitis (4/52: 7,7%)hiperplasia nodular regenerativa hepática (3/52:5,7%: una lesión con nodularidad difusa en au-sencia de fibrosis); hemangioma (3/52: 5,7%)e infarto hepático en un caso (1/52: 1,9%). Lapresencia de congestión hepática y colestasiapodrían tratarse de fenómenos terminales, peroel hígado graso que constituye un hallazgo fre-cuente en pacientes con LES se consideraríauna condición más específica en LES. Deberecordarse que algunos hallazgos de daño he-pático pueden relacionarse al uso de medica-mentos, muchos autores mencionan que la ex-posición a dosis elevadas de corticoides es unfactor predisponerte a cambios grasos delparénquima hepático.

Otra entidad que se ha descrito en pacien-tes con LES es la hepatitis colestásica converdaderos "cilindros canaliculares de bilis".

Otros estudios de pruebas hepáticas en pa-cientes con LES (Gibson T y col y Miller M ycol) demuestran frecuentemente alteración delas pruebas hepáticas (hasta en el 55% de loscasos) y en más de la mitad de los casos sinuna causa para estos cambios que no fuese laenfermedad reumatológica.

En 1959, se acuñó el término "hepatitislupoide" para pacientes que presentaban unahistología semejante a la de pacientes con LESy compromiso hepático. Todos estos pacientespresentaban una hepatitis crónica activa connecrosis en sacabocado y un importante infil-trado inflamatorio linfoplasmocitario. A pesar

205

enfermedad venooclusiva, trombosis de la venaporta.

Artritis reumatoidea (AR)

La AR en una artritis inflamatoria y des-tructiva caracterizada por una infiltración lin-focítica de las articulaciones sinoviales con for-mación granulomatosa de nódulos extra-arti-culares subcutáneos que afectan predominan-temente las superficies extensoras del ante-brazo y codo o tendón de aquiles. Afecta aaproximadamente al 1% de la población adultasiendo más frecuente en población de 40 a 50años, siendo más frecuente en mujeres (3:1).Existe una cierta predisposición genética conuna fuerte relación con algunos alelos HLA-DR y algunas teorías sugieren la acción deagentes infecciosos que pudiesen gatillar la en-fermedad. Los parientes de primer grado depacientes con AR tienen casi 4 veces mayorriesgo de desarrollar AR. En algunos casos sepresenta una triada clínica: esplenomegalia,leucopenia y AR conformándose el Síndromede Felty.

La elevación de fosfatasa alcalina es muyfrecuente en pacientes con AR (> 50% ca-sos), sin embargo, en muchos casos (2/3) seestima que son fosfatasas de origen óseo puesla GGT suele ser normal al igual que lastransaminasas, y por estudios de isoenzimasde fosfatasas alcalinas que revelan un com-promiso hepatobiliar en sólo un 30% de loscasos.

En un estudio de autopsias de 188 pacientescon AR realizadas entre 1958 y 1985, antesdel uso de metotrexate (Ruddermann et al,1997), el 23% presentaba evidencias de híga-do graso. Es estos pacientes con esteatosishepática un 11% presentaba signos de fibrosis,un 2,7% de cirrosis y en 5% signos de ami-loidosis.

Hay reportes aislados que han demostradoasociación con: (a) Cirrosis biliar primaria ycon (b) Hiperplasia nodular regenerativa coninfiltración linfocítica de sinusoides, en espe-cial en pacientes con síndrome de Felty, dondesuele apreciarse signos de hipertensión portal(ascitis y várices esófago-gástricas). La pato-genia de la hiperplasia nodular regenerativa es

desconocida pero se le atribuye un rol al uso demedicamentos tóxicos o a la trombosis venosaportal subyacente en algunos pacientes.

Dentro de los medicamentos que se hanusado en AR destacan lo salicilatos (poten-cialmente hepatotóxico), sales de oro (que pue-de producir colestasia intrahepática por meca-nismos de hipersensibilidad o necrosis hepa-tocelular grave en casos con dosis acumula-das significativas) y metotrexate (que puedeasociarse a fibrosis hepática de grado variableen especial con dosis acumuladas mayores a1,5 gramos).

Síndrome de Sjogren (SS)

El SS es una enfermedad autoinmune, infla-matoria, crónica, de causa no precisada, queafecta principalmente las glándulas exocrinasde la boca y ojos determinando boca seca (xe-rostomía) y ojo seco (keratoconjuntivitis sicca).Esta patología puede tener manifestacionessistémicas que incluyen: fatiga, dolores articu-lares y musculares, neuropatía periférica, etc.En algunos casos puede conllevar a la apari-ción de linfoma. Existe una forma primaria (noasociada a otra enfermedad autoinmune) y unaforma secundaria (asociada a otra condiciónautoinmune como la AR, LES, polimiositis oescleroderma). Se estima que alrededor del1% de la población presenta esta patología,siendo más frecuente en mujeres (9:1). Lossíntomas se inician entre los 30 a 60 años.

La cirrosis biliar primaria es relativamentefrecuente en los pacientes con SS primario ysecundario. En un estudio con 300 pacientescon SS primario se demostró que el 7% de lospacientes presentaban evidencia de enferme-dad hepática generalmente asintomática conelevación de pruebas hepáticas. El 6,6% detodos los pacientes con SS primario, presenta-ban a su vez anticuerpos antimitocondriales(AMA+) por inmunofluorescencia y de ellosel 60% presentaban fosfatasas alcalinas ele-vadas. La biopsia hepática realizada en lospacientes con AMA +, demostró carácterísticashistopatológicas de colangitis crónica semejan-tes a los observados en la CBP en etapasiniciales (etapa I), incluso en aquellos confosfatasas alcalinas normales. Un 27% de los


206

pacientes con SS primario presentaba anticuer-pos contra piruvato deshidrogenasa (a-PDH)mediante Elisa. Por otra parte, el síndrome deSicca es muy frecuente (75%) en los pacien-tes con cirrosis biliar primaria.

En los últimos años se ha observado unacierta relación entre SS y hepatitis por virusC. Por muchos años se ha sospechado queinfecciones virales pueden potencialmente serla causa del SS. Los estudios iniciales euro-peos demostraban que entre el 14-19% de lospacientes con SS presentaban anticuerpos con-tra virus de hepatitis C (por Elisa). Sin embar-go, la mayoría de estos pacientes tenían estu-dio de PRC-RNA viral negativo. La infeccióncrónica por virus de hepatitis C puede simulartodas las características clínicas, histológicas einmunológicas de un SS "primario". El virus dehepatitis C es un virus sialotrópico y de hechohasta el 50% de los pacientes con hepatitiscrónica por virus C presentan evidencias mor-fológicas de sialoadenitis, pero generalmentesin síntomas de sequedad bucal. Sin embargo,histológicamente la sialoadenitis de los pacien-tes con hepatitis C se caracteriza por un infil-trado linfocítico predominantemente pericapilar,a diferencia del infiltrado del SS que es peri-ductal. En suma, la hepatitis por virus C esuna causa infrecuente de SS primario exceptoen pacientes con crioglobulinemia. Se reco-mienda descartar hepatitis C en todo pacientecon SS que presente evidencia de compromisohepático (tanto de laboratorio como clínico) oen pacientes con crioglobulinemia. Según al-gunos autores en estos casos debiese hablarsede SS secundario a hepatitis C, más que de SS"primario".

De esta forma todo paciente con un SSprominente debiese ser evaluado con fosfatasasalcalinas y en caso de estar elevadas con de-tección de AMA.

Esclerodermia o esclerosissistémica (ES)

La ES es una enfermedad autoimmune multi-sistémica de etiología no precisada, cuya inci-dencia es de 1/100.000 habitantes por año. Esmás frecuente en mujeres (4:1). Puede seruna esclerodermia localizada o sistémica.

Reynolds y cols, describieron en 1970 a 6pacientes con cirrosis biliar primaria clásica ygrados variables de esclerodermia y CREST(Calcinosis, Raynoud, dismotilidad esofágica yesclerodactilia). Desde entonces esta asocia-ción se denomina Síndrome de Reynolds y hasido claramente documentada.

Más del 25% de los pacientes con ES pre-sentan anticuerpos anti-mitocondriales positi-vos, y de los pacientes con ES un 25% pre-sentan anticuerpos anti-centrómero.

En un estudio post-mortem de 57 pacientescon ES, el 8% presentaba signos histológicosde daño hepatocelular.

Polimiositis (PM)

Es una enfermedad autoinmune con infla-mación muscular, caracterizada por compro-miso proximal, generalmente simétrico que evo-luciona lentamente en un período de meses.La dermatomiositis se asocia además de com-promiso cutáneo característico. Un 30% seasocian a otras EUS y hasta un 10% a neo-plasias, especialmente en hombres con derma-tomiositis. La elevación de LDH, CPK y SGOTse debe al compromiso muscular. Ocasional-mente se han descritos casos de hepatitis cró-nica activa y a síndromes colestásicos como lacirrosis biliar primaria (particularmente cuandola PM se asocia a otras EAS (ej. Sjogren).

Polimialgia reumática (PR)

Es una enfermedad que se observa primor-dialmente en pacientes con más de 65 años deedad, la cual conlleva dolor en los musculaturade la parte superior de brazos y en muslosgeneralmente con VHS elevada. Algunos pa-cientes pueden llegar a desarrollar una arteritisde células gigantes (arteritis temporal).

Un 15% de los pacientes con PR presentanalteración de las transaminasas, con histologíavariable: hígado graso, necrosis focal, y en al-gunos casos granulomas hepáticos. Se ha de-mostrado asociación con hepatitis granulomatosae infiltración linfocítica que regresan con tera-pia esteroidal.

R. ZAPATA L.

207

Crioglobulinemia y vasculitis

Los pacientes con crioglobulinemia mixtaesencial pueden presentar hepatomegalia y al-teración de pruebas hepáticas que pueden re-presentar grados variables de enfermedad he-pática desde alteraciones hepatocelulares ines-pecíficas hasta hepatitis crónica activa de gra-do variable y cirrosis. Algunos presentan mar-cadores de infección antigua por virus de he-patitis B. La crioglobulinemia a su vez puedeobservarse asociada a hepatopatías crónicascomo hepatitis crónicas virales y en cirrosisbiliar primaria siendo difícil definir cuál fue lanoxa primaria.

Poliarteritis nodosa (PAN)

La poliarteritis nodosa es una vasculitis sis-témica caracterizada por neuropatía, hiperten-sión y disfunción renal. Una elevación discretade las transaminasas ocurre en el 30% de es-tos pacientes. Un 30-40% de estos pacientespresentan serología positiva para virus de he-patitis B (HBsAg+). Por otra parte alrededorde un 1% de los pacientes con hepatitis Bevolucionan con PAN.

Los pacientes con PAN pueden presentardaño arteriolar hepático característico coninfartos hepáticos, aneurismas arteriales hepá-

ticos y en algunos casos se ha comunicado lapresencia de hiperplasia nodular regenerativacon grados variables de hipertensión portal.La arteriografía hepática puede jugar un roldiagnóstico en estos casos sospechosos.

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Correspondencia a:Dr. Rodrigo Zapata LarraínE-mail: [email protected]


208


(1) Hospital Clínico Regional de Concepción.

Definiciones y clasificación de las enfermedadesinflamatorias intestinales

Andrés Jorquera E.(1)

DEFINITIONS AND CLASSIFICATION OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE

ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES

Definiciones

Enfermedad de Crohn

Se trata de una enfermedad inflamatoria cró-nica cuya etiología se desconoce pero que sur-ge como consecuencia de factores genéticosy ambientales. Afecta a ambos sexos en for-ma similar, suele iniciarse en edades tempra-nas de la vida y compromete habitualmente elileon distal. Sin embargo, puede comprometercualquier segmento del tubo digestivo en for-ma segmentaria.

Es importante conocer algunas definicionesoperacionales recientemente publicadas en elconsenso europeo de diagnóstico y tratamien-to de enfermedad de Crohn. (ECCO).

RemisiónPuntaje del índice de actividad de la enfer-

medad de Crohn (CDAI) < 150.

Enfermedad activaSe consideran tres categorías. Leve, mode-

rada y severa de acuerdo con el puntaje deCDAI.

Leve: Equivalente a CDAI 150-220. Ej.Paciente ambulatorio, sin dificultad para ali-mentarse, baja de peso < 10%, sin elemen-tos de obstrucción, fiebre, deshidratación,masa abdominal ni sensibilidad, PCR nor-mal o elevada.Moderada: Equivalente a CDAI 220-450.

Ej. Paciente con vómitos intermitentes, bajade peso > 10%, tratamiento para enferme-dad leve inefectivo, masa abdominal sensi-ble. PCR elevada.Severa: Equivalente a CDAI > 450. Ej:Caquexia, IMC < 18, evidencia de obstruc-ción o absceso. Síntomas persistentes a pe-sar de tratamiento intenso, PCR elevada.

Respuesta a tratamientoDisminución de CDAI de 100 ptos, aunque

en algunos trabajos consideran 70 puntos.

RecaídaSe utiliza para definir la aparición de sínto-

mas en un paciente con diagnóstico de ECque se encontraba en remisión.

RecurrenciaSe utiliza para definir la reaparición de le-

siones después de una resección quirúrgica.Recurrencia morfológica es la aparición de

nuevas lesiones después de una resección com-pleta, habitualmente en la anastomosis o el neoileon terminal, detectada por endoscopia, ra-diología, o cirugía. Se gradúa según los crite-rios de Rutggerts: 0, sin lesiones. 1, menos de5 lesiones aftoideas. 2, más de 5 lesionesaftoideas con mucosa entre ellas normal o le-siones más extensas en parche o lesiones lo-calizadas en la línea anastomotica ileocolónica(< 1 cm). 3, ileitis aftoidea difusa con mucosa

209

difusamente inflamada. 4, ileitis difusa con úl-ceras extensas, nódulos o estenosis. La con-gestión o edema solos no se consideran signosde recurrencia.

Recurrencia clínica es la aparición de sínto-mas de EC después de una resección quirúrgica.

Recaída precozRecaída a menos de 3 meses de haber lo-

grado remisión con tratamiento. Su implican-cia en el tratamiento necesita ser definida.

Patrón de RecaídasInfrecuente, una o menos por año. Frecuente,

dos o más por año. Continua, síntomas persis-tentes de EC activa sin períodos de remisión.Se recomienda no usar el término “enferme-dad crónica activa”.

Enfermedad refractaria a corticoidesPacientes con enfermedad activa pese a cua-

tro semanas de prednisolona 0,75 mg/kg/día.(equivalente a prednisona 0,75 mg/kg/día).

Enfermedad dependiente a corticoidesa. Incapacidad de reducir dosis de prednisolona

10 mg/día (o equivalente), o budesonida3 mg/día, a tres meses de haberlos iniciadosin recurrencia de actividad.

b. Tener una recaída antes de tres meses desuspendidos los corticoides.

Enfermedad localizadaCompromiso de EC menor de 30 cm de

extensión, habitualmente aplicada a localiza-ción ileocecal, pero también puede aplicarse aenfermedad de colon o de intestino delgado.

Enfermedad de Crohn extensaCompromiso de > 100 cm en cualquier lo-

calización.

Paciente nuevoPaciente con EC activa de reciente diagnóstico

que no ha recibido tratamiento previo para EC.

Colitis ulcerosa

Se trata de una enfermedad inflamatoria cró-nica cuya etiología no se conoce que puede

comprometer desde el recto hasta la totalidaddel colon en extensión variable. Se caracterizapor un compromiso continuo y simétrico de lamucosa. El síntoma cardinal es la diarrea consangre y mucosidades.

Las definiciones de extensión y actividad dela clasificación de Montreal se resumen en lasTablas 2 y 3.

Es importante destacar dos definicionesoperacionales respecto del comportamiento dela enfermedad al tratamiento con corticoides,recientemente publicadas.

Colitis dependiente de corticoidesIncapacidad de discontinuar los corticoides

sin tener recaída. Se aplica a aquellos pacien-tes que no pueden disminuir los corticoidesdesde cierta dosis por reaparición de los sínto-mas o reaparición de síntomas antes del mesde suspendidos.

Colitis refractaria a corticoidesFalta de respuesta a dosis de 1 mg/kg/día

de prednisona por un mes.

Clasificación

La enfermedades inflamatorias intestinalesidiopáticas (EII) son un grupo heterogéneo deentidades clínico-patológicas, con característi-cas comunes y únicas, y una amplia variedadde manifestaciones intestinales y extra intesti-nales.

En respuesta a una necesidad práctica sehan hecho esfuerzos por clasificar a las EIIusando elementos clínicos y epidemiológicos.En Roma (1991), se propuso una clasificaciónpara la EC basada en la localización anatómi-ca, el comportamiento clínico predominante(estenosante, penetrante o inflamatorio) y lahistoria de cirugías. Posteriormente, en Viena(1998), se propuso una clasificación basada entres elementos fenotípicos: Edad, localizacióny comportamiento clínico. Esta clasificación seha utilizado en un gran número de trabajosclínicos y de investigación de patogénesis ehistoria natural de la EC.

Desde 1998 a la fecha, se ha avanzado enel descubrimiento de marcadores moleculares

DEFINICIONES Y CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES

210

A. JORQUERA E.

y serológicos relacionados con las EII. Ade-más son reconocidas las limitaciones de la ac-tual clasificación. También era necesario reeva-luar la clasificación de la CU e insistir en eladecuado uso del término colitis indeterminada.

Por todo lo anterior es que, en el año 2003,un grupo de expertos se dio a la tarea deresumir los avances recientes e intentar esta-blecer una clasificación integral clínica, mole-cular y serológica de las EII, cuyos resultadosfueron presentados en el Congreso Mundialde Gastroenterología de Montreal de 2005.

Clasificación clínica de la Enfermedad deCrohn

La EC es una enfermedad clínicamente he-terogénea con una variedad de elementos clí-nicos fenotípicos y demográficos que se hanutilizado para identificar grupos de pacientesque difieren en su historia natural, complica-ciones y respuesta a tratamientos.

Puntos relevantes: Modificaciones a la cla-sificación de Viena (Tabla 1).1. Introducción de una categoría de edad se-

parada para aquellos con inicio precoz dela enfermedad. Pacientes de 16 años y me-nos.

2. Permitir una doble localización anatómicaen el caso de compromiso alto. L4 puedeser aislado o sumado a las otras localiza-ciones.

3. La inclusión de la enfermedad perianal comoun “modificador” (p) en el comportamien-to, pudiendo existir en forma concomitante(sumado) a los otros.

Edad del diagnósticoLa edad de inicio de la enfermedad es un

elemento que pudiera implicar una mayor pre-disposición genética o una temprana o másintensa exposición a algún factor ambiental (aunno determinado) causante o permisivo. Existeevidencia de que el fenotipo varía de acuerdoa la edad de inicio de la enfermedad y pudieraestar relacionado con algunos genotipos. De-bido a que existen algunas diferencias en lapresentación y los genotipos entre niños y adul-tos, es que se propuso hacer una categoría deedad separada para aquellos que comienzansu enfermedad antes de los 16 años.

Localización de la enfermedadEn la antigua clasificación de Viena la loca-

lización L4 referida al tubo digestivo proximalo “alto” era mutuamente excluyente con lasotras localizaciones, lo cual era una limitacióncuando coexistía en un paciente el compromi-so proximal y distal. Esto ha sido más evidenteen la actualidad debido a la mayor disponibili-dad de técnicas para estudiar el intestino del-gado. EnteroTAC, capsula endoscópica, ente-roscopía. La nueva clasificación de Montreal

Tabla 1. Clasificación de Viena y Montreal para EC

Viena Montreal

Edad del diagnóstico A1 ≤ 40 años A1 ≤ 16 añosA2 > 40 años A2 17-40 años

A3 > 40 años

Localización L1 Ileal L1 IlealL2 Colónica L2 ColónicaL3 Ileocolónica L3 IleocolónicaL4 Compromiso alto L4 Compromiso alto aislado*

Comportamiento B1 no penetrante, no estenosante B1 no penetrante, no estenosanteB2 estenosante B2 estenosanteB3 penetrante B3 penetrante

p enfermedad perianal**

* L4 puede ser sumado como un “modificador” a las otras localizaciones cuando coexistan** p es un modificador que puede sumarse a los otros cuando exista enfermedad perianal concomitante.

211

permite la coexistencia de compromiso L1-L3sumado a L4.

Si bien los sitios de compromiso tienden aser estables en el tiempo, pueden aparecerotras localizaciones con los años, extenderseun sitio de compromiso después de una resec-ción o desaparecer algunos con el tratamiento.Por lo anterior es que se recomienda, paraefectos de la clasificación, considerar como la“verdadera” localización de compromiso aaquella con la mayor extensión previo a laprimera resección.

Comportamiento de la enfermedadLa clasificación de Viena tiene algunas li-

mitaciones. Las categorías no necesariamenteson independientes de la localización. Muchasveces existe desacuerdo entre observadores ala hora de asignar el tipo de comportamiento,ya que estos suelen coexistir, dificultando de-terminar cual es el comportamiento primario.Por ejemplo, fístula con estenosis distal a ella.Además el comportamiento puede cambiar através del tiempo. Típicamente de ser B1 aB2 o B3. Por lo anterior, se recomienda ser

flexibles con la categorización considerando unplazo de 5 años para reevaluar la categoríaasignada al inicio de la enfermedad.

Otro aspecto relevante es la evidencia queexiste para considerar la enfermedad perianal(fístulas y abscesos) como un fenotipo dife-rente al de la fístula entérica. Si bien existeasociación entre ellas, especialmente en pa-cientes con compromiso del colon, la mayoríade los pacientes con fístulas perineales no tie-nen fistulas entéricas. Se propuso considerar ala enfermedad perianal como una variable“modificadora” del fenotipo, indicado con unap, pudiendo agregarse a las categorías de com-portamiento cuando coexistan (B1p, B2p o B3p).

Clasificación clínica de la colitis ulcerosa

No existía un sistema de clasificación paraCU en la clasificación de Viena. Contar unsistema de clasificación sería beneficioso parala investigación clínica y genética. Las clasifi-caciones existentes estratifican a los pacientespor extensión y por actividad clínica de la en-fermedad (Tablas 2 y 3).

Tabla 3. Clasificación de Montreal para actividad de la colitis ulcerosa

Severidad Definición

S0 Remisión clínica Asintomático

S1 Leve Hasta cuatro deposiciones por día con o sin sangre, sin compromiso sistémico,marcadores de inflamación normales (VHS < 30 mm/hr)

S2 Moderada Más de cuatro deposiciones por día con mínimo compromiso sistémico

S3 Severa Seis o más deposiciones sanguinolentas por día, pulso > 90 l pm, Hb < 10,5 gr/dl,VHS > 30 mm/hr

Tabla 2. Clasificación de Montreal para extensión de CU

Extensión Lugar

E1 Proctitis ulcerosa Compromiso limitado al recto, distal a la unión rectosigmoidea

E2 Colitis ulcerosa izquierda (colitis distal) Compromiso se extiende hasta el ángulo esplénico

E3 Colitis ulcerosa extensa (pancolitis) Compromiso se extiende proximal al ángulo esplénico


212

Una de las limitaciones de los actuales sis-temas de clasificación es que sirven para pre-decir solo evolución clínica a corto plazo. Noexisten índices de evolución de la enfermedada largo plazo. Uno de los pocos estudios queintento evaluar actividad de la enfermedad alargo plazo, permitió clasificar a los pacientesen tres grupos: Remisión prolongada, síntomasintermitentes y actividad continua. La principalconclusión es que la actividad de la enferme-dad durante los primeros 3 años, predice laevolución de la enfermedad en los cinco añossiguientes.

Otro aspecto a considerar es que al igualque la EC la CU es dinámica en su evolución,existiendo una clara tendencia a extenderseen su compromiso con los años. En menormagnitud existe también la regresión de la ex-tensión. La Clasificación de Montreal sugiereconsiderar como parámetro la mayor exten-sión observada.

Hasta hoy no existe evidencia suficiente paraconsiderar la edad de inicio de la CU como uncriterio de clasificación en subgrupos.

Marcadores serológicos y clasificación delas EII

Los dos marcadores serológicos más estu-diados en las EII son los anticuerpos anticito-plasma de neutrofilos (ANCA) y los anticuer-pos anti Saccharomyces cerevisiae (ASCA).Otros marcadores que mejoren la sensibilidady especificidad diagnóstica servirán en el futu-ro para subclasificar las EII. Los mayores pro-gresos se han hecho con la intención desubclasificación la EC con la identificación denuevos marcadores: anti-OMPC, anti-I2 y anti-CBr1. Existen datos actuales que sugieren quela combinación de ASCA, ANCA, antiOMPCy anti-I2 pueden ayudar a subclasificar a lospacientes con EC, especialmente se asocian aun comportamiento más severo y a mayor ne-cesidad de cirugía.

Debido a la prevalencia variable de estosmarcadores y su inadecuada sensibilidad no serecomienda su uso como método diagnósticoen la práctica clínica diaria.

Marcadores genéticos y clasificación delas EII

Si bien el descubrimiento de las mutacionesdel gen NOD2/CARD15 han significado ungran avance en el estudio de la patogenia dela EC, la evidencia aun no es suficiente paraintegrar a NOD2/CARD15 ni a otros marca-dores genéticos a una clasificación clínica (4).

Las variantes del NOD2/CARD15 son máscomunes en los pacientes caucásicos con ECque en los controles sanos. También se hademostrado un efecto dosis efecto: En unmetanálisis, para la población descendiente deJudíos, se estimo que el riesgo de desarrollarEC en un heterocigoto simple es de 2,4 y elriesgo de un paciente con dos alelos mutados(homocigoto simple mutado o heterocigoto com-puesto) es de 17,1 (12). Sin embargo, en po-blación de Asia, África y Afroamericanos estaasociación es débil o incluso inexistente. Inclu-so en población del norte de Europa esta aso-ciación es menor que en el centro de Europa.

Se han asociado las mutaciones del NOD2/CARD15 a una mayor tendencia a la localiza-ción ileal, a un comportamiento más severo dela enfermedad (estenosis, fístulas) y a una ma-yor necesidad de cirugías. Sin embargo la mag-nitud de estas asociaciones aun es débil.

Otros genes y locus estudiados son: La re-gión IBD5, el MDR1, DLG5 y TLR4 cuyosresultados sugieren que existirían diferenciasétnicas y geográficas en la enfermedad y al-guna relación genotipo-fenotipo.

El objetivo inicial de integrar los marcado-res serológicos y genéticos a la clasificaciónde Montreal es interesante pero aun prematu-ro, el estado actual de las investigaciones per-mite estimar que en los próximos 5 a 10 añosesto pudiera ser posible.

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Correspondencia a:Dr. Andrés Jorquera EscanillaE-mail: [email protected]


214


(1) Departamento de Gastroenterología. Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.

Rol de la endoscopía en la enfermedadinflamatoria intestinal

Pablo Cortés G.(1)

ENDOSCOPY IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE


Introducción

La evaluación endoscópica del tubo digesti-vo tiene un importante papel en el diagnósticoy manejo de los pacientes con EnfermedadInflamatoria Intestinal (EII) siendo actualmen-te el método más sensible para evaluar loscambios de la mucosa intestinal y que permitea la vez la obtención de tejidos para su evalua-ción histológica.

Estas características la convierten en la téc-nica de elección para confirmar el diagnósticoclínico de EII permitiendo diferenciarla de otraspatologías intestinales, distinguir entre ColitisUlcerosa (CU) y Enfermedad de Crohn (EC),evaluar su extensión y actividad, monitorear larespuesta al tratamiento y realizar vigilanciade cáncer colorrectal en pacientes con enfer-medad colónica de larga data, a lo que seagrega su papel terapéutico en el manejo decomplicaciones como estenosis o sangrado in-testinal.

La principal herramienta actualmente dispo-nible es la colonoscopía con ileoscopía distal ycon una menor indicación la endoscopía diges-tiva alta. La introducción en la última décadade nuevas técnicas endoscópicas que permi-ten una evaluación más detallada de los cam-bios a nivel de la mucosa intestinal (cromoen-doscopía, magnificación, Narrow-band Imaging)y de nuevos instrumentos que permiten la eva-luación de segmentos no alcanzables previa-mente (enteroscopía de doble balón, cápsulaendoscópica) o de la profundidad de la paredintestinal y estructuras adyacentes (ultraso-

nografía endoscópica) confirman el papel cla-ve del estudio endoscópico y abren nuevascampos en los cuales su utilidad debe ser de-mostrada.

Diagnóstico de EII y diferenciaciónentre EC y CU

El diagnóstico de la EII siempre debe estarbasado en las manifestaciones clínicas, en lascaracterísticas endoscópicas, histológicas yeventualmente radiológicas. El valor del estu-dio endoscópico sin histología es limitado, dadoque los cambios macroscópicos de la mucosacolónica en la EII pueden ser muy similares aotras colitis: ya sean infecciosas, inducida pordrogas, colitis isquémica o secundaria a radia-ción. La toma de biopsias es fundamental paraesta distinción con otras colitis así como en ladiferenciación entre la EC y la CU.

Las diferentes estrategias de tratamiento tan-to médico como quirúrgico para la EC y la CUobligan a un diagnóstico específico. La colonos-copía con ileoscopía es el procedimientoendoscópico de elección para lograr este obje-tivo al permitir la visualización directa del tubodigestivo bajo, incluyendo los últimos cm delíleon distal. Son características de la EC lacolitis segmentaria o en parches, la indemni-dad del recto, el compromiso del íleon terminaly la enfermedad anal o perianal. Orientan tam-bién a este diagnóstico la presencia de úlcerasaftoides, úlceras bien delimitadas o serpiginosasy la mucosa en empedrado. Por contraposi-

215

ción, el compromiso continuo desde el ano aproximal, la indemnidad de la válvula ileocecal,la pérdida del patrón vascular normal, erosio-nes y la ocasional inflamación periapendicularsugieren una CU. El complemento de estoscriterios colonoscópicos con la evaluación histo-lógica permiten un diagnóstico específico encerca de un 90% de los pacientes. Es impor-tante destacar que la efectividad de la evalua-ción endoscópica en la diferenciación de am-bas enfermedades una vez iniciada la terapiaes menor, describiéndose que hasta un terciode los pacientes con CU tratada puede tenercompromiso en parche y un 15% indemnidadrectal tanto endoscópica como histológica.

Aproximadamente en uno de cada 10 pa-cientes el estudio colonoscópico no permite undiagnóstico certero entre ambas patologías. Enestos, la detección de compromiso intestinalmás proximal puede confirmar una EC.

La EDA puede detectar alteraciones comoeritema, granularidad, lesiones aftoides, úlce-ras, y estenosis en hasta un 60% de pacientescon EC. Aunque estas alteraciones son inespe-cíficas, se ha descrito una mayor detección degranulomas en la histología principalmente anivel duodenal por lo que algunos autores re-comiendan incluir el estudio alto en todo pa-ciente con EC o colitis indeterminada.

La búsqueda de lesiones en el intestino del-gado se ha realizado tradicionalmente con es-tudios radiológicos. La introducción recientede la Cápsula Endoscópica (CE) permite unavisualización endoscópica directa de esta mu-cosa demostrándose más sensible que diver-sos métodos radiológicos. La utilidad de la CEen pacientes con colitis indeterminada ha sidodemostrada hasta ahora en series pequeñassiendo sus principales limitaciones la ausenciade complemento histológico y el riesgo de re-tención debido a lesiones estenosantes.

Estudios recientes le asignan un papel limi-tado a la enteroscopía por empuje por su limi-tado alcance. La aparición de la enteroscopíacon doble balón, con su demostrada capacidadde explorar la mayor parte del intestino delga-do sumado a la posibilidad de obtener mues-tras para estudio histológico e incluso de reali-zar terapia endoscópica permiten anticipar, ala espera de estudios que lo confirmen, un

papel fundamental en el diagnóstico de la ECcomo en su diferenciación de otras patologíasintestinales.

La Ultrasonografía Endoscópica permite laevaluación de la pared intestinal con una claradiferenciación entre las capas que la compo-nen lo que en teoría podría permitir la diferen-ciación entre CU y EC al detectar compromi-so predominante de la capa mucosa en la pri-mera y transmural en la segunda. Aunque exis-ten algunos estudios que apoyan su utilidad nose ha usado mayormente en la práctica clíni-ca.

Evaluación de Extensión, Actividad yMonitorización de repuesta

La evaluación de la extensión del compro-miso colónico es importante para determinarel pronóstico de la enfermedad, dirigir la tera-pia médica, la eventual indicación quirúrgica yestratificar el riesgo de neoplasia. La detec-ción endoscópica de la inflamación macros-cópica no siempre se correlaciona con la histo-logía por lo que la evaluación de la extensiónde la colitis (pancolitis, colitis izquierda, recto-sigmoiditis o proctitis) se debe basar en el es-tudio histológico. Por esto es esencial la tomade biopsias tanto en mucosa alterada como enla endoscópicamente normal.

Aproximadamente la mitad de los pacientespresentan cambios en la extensión durante laevolución de su enfermedad lo que justifica larevisión endoscópica en nuevas crisis permi-tiendo además descartar infecciones coexis-tentes como Citomegalovirus o Clostridiumdifficile que pueden exacerbar los síntomas y/oexplicar una mala respuesta a la terapia imple-mentada. Si la colonoscopía es considerada dealto riesgo por la gravedad de la crisis la reali-zación de una colonoscopía izquierda es sufi-ciente para lograr este último objetivo.

La endoscopía permite una evaluación obje-tiva de la actividad de la enfermedad y conello podría predecir la necesidad de modificarel tratamiento médico o quirúrgico planificado,Así, en la CU la curación de la mucosa es elmejor parámetro para evaluar la respuesta altratamiento pero no siempre existe una buena

ROL DE LA ENDOSCOPÍA EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

216

P. CORTÉS G.

correlación entre la respuesta clínica y la endos-cópica. En la EC los criterios de actividad paraevaluar la respuesta al tratamiento médico(Crohn's Disease Activity Index, CDAI) noincluyen la evaluación endoscópica, existiendocriterios endoscópicos que no han mostradouna correlación significativa con los síntomasu otros indicadores de actividad de la enfer-medad. Actualmente no existe evidencia querealizar colonoscopías de control para evaluarla intensidad o curación de la mucosa tengaalgún beneficio clínico sobretodo si el pacienteha respondido sintomáticamente o se encuen-tra con la mejor terapia médica disponible. Suuso protocolizado se reserva para estudios queevalúen la eficacia de nuevas terapias.

La revisión endoscópica de anastomosisileocolónicas puede ayudar a evaluar la recu-rrencia de la enfermedad en pacientes con ECsometidos a resecciones quirúrgicas aunque elcompromiso histológico y/o endoscópico nosiempre predice la recurrencia clínica.

Vigilancia de Cáncer Colorrectal (CCR)

Los pacientes con CU y colitis de EC tie-nen un mayor riesgo de CCR. La duración dela enfermedad, la extensión del compromisocolónico, el inicio antes de los 15 años de edad,presencia de “backwash” ileitis y concomitan-cia con colangitis esclerosante son factoresque incrementan este riesgo.

Actualmente existen protocolos de vigilan-cia recomendados para pacientes con CU conextensión igual o mayor a colitis izquierda ocon colitis de Crohn con compromiso mayor aun tercio del colon (en ambos casos determi-nada por compromiso endoscópico e histológico)y con una duración de la enfermedad mayor a8 años. En ellos se recomienda la realizaciónde colonoscopía cada uno o dos años con tomade biopsias en los 4 cuadrantes cada 10 cm loque implica la obtención de al menos 32 mues-tras en pacientes con pancolitis. El propósitode estas biopsias aleatorias es vigilar la apari-ción de displasia o cáncer invasor, recomen-dándose actualmente la colectomía total en loscasos en que se demuestra displasia de altogrado o de bajo grado multifocal. El manejo de

la displasia de bajo grado unifocal es contro-versial existiendo evidencia reciente que apo-ya la colectomía. Desgraciadamente la capa-cidad diagnóstica de esta estrategia es baja alevaluar sólo una pequeña superficie de la mu-cosa colónica.

La cromoendoscopía y magnificación sontécnicas que permiten seleccionar áreas demucosa alteradas existiendo estudios recientesque demuestran un significativo aumento en ladetección de lesiones dentro de un plan devigilancia de CCR en pacientes con EII. Elpapel de la Imagen de banda estrecha (NBI)aún no a sido establecido en este contextopero promete resultados similares.

Lesiones solevantadas y pólipos requierenser biopsiados y evaluados separadamente. Laslesiones polipoídeas deben ser completamenteresecadas y el área de mucosa plana adya-cente debe ser biopsiada. Si se demuestradisplasia en el pólipo pero no en la mucosaadyacente éste debe ser manejado como unpólipo esporádico. Si se demuestra displasiaen la mucosa adyacente o la lesión no esresecable o es de aspecto no polipoídeo (Dys-plasia associated lesion or mass DALM) estáindicada la colectomía.

Actualmente existe sólo evidencia indirectaque la estrategia de vigilancia descrita sea efec-tiva en reducir el riesgo de muerte por CCRasociado a EII.

Terapia endoscópica:Dilatación de estenosis

La estenosis luminal es más frecuente en laEC dado su compromiso transmural. Una le-sión estenosante en un paciente con CU esneoplásica en hasta un 25% v/s 11% en pa-cientes con EC por lo que la evaluaciónhistológica en fundamental.

La dilatación por balón se ha utilizado envarias series para tratar estenosis benignas prin-cipalmente de pacientes con EC con compro-miso de ileon distal, colon o anastomosis qui-rúrgicas, con un éxito de entre 51 a 85% aun-que la recurrencia es alta. El uso concomitan-te de esteroides inyectados en el área dilatadamuestra resultados más duraderos pero no

217

existen estudios controlados que avalen su uso.El desarrollo de endoprótesis biodegradablespodría en el futuro lograr mejores resultadosestando en la actualidad contraindicado el usode prótesis permanentes. La disponibilidad deenteroscopía de doble balón amplía en formaimportante el alcance de la dilatación endos-cópica existiendo en la literatura sólo descrip-ción de casos que reportan su uso exitoso enpacientes con estenosis de intestino delgado.

Conclusión

El papel de la endoscopía en la evaluación ymanejo de pacientes con EII es fundamental,con indicaciones bien establecidas y otras enconstante evolución y evaluación. Avances re-cientes en la capacidad de explorar endoscó-picamente regiones previamente no alcanzablespor esta técnica, en la evaluación de alteracio-nes de la mucosa no detectables a la visióndirecta y en su potencial terapéutico permitenpredecir un importante avance en el manejode estos pacientes.

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Correspondencia a:Dr. Pablo Alejandro Cortés GonzálezE-mail: [email protected]

ROL DE LA ENDOSCOPÍA EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

218


(1) Anatomía Patológica Clínica Las Condes y Universidad de Chile.

Rol de la histología en la enfermedadinflamatoria intestinal

Luis Contreras M.(1)

HISTOPATHOLOGY IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE

Introducción

La presente revisión pretende describir loscriterios morfológicos en biopsias endoscópicasde colon que nos permitan diagnosticar y se-parar en lo posible los cuadros de Colitis Ulce-rosa Idiopática y Enfermedad de Cröhn juntocon sus diagnósticos diferenciales.

Al examinar una biopsia endoscópica de co-lon en este contexto el anatomopatólogo debeintentar responder las siguientes preguntas:a. La mucosa colónica ¿está normal o infla-

mada?b. ¿Hay características de EII?, si las hay,

¿Son ellas compatibles con diagnóstico deColitis ulcerosa o Enfermedad. de Cröhn?

c. ¿Hay alteraciones sugerentes de Colitis detipo infeccioso?

d. ¿Muestra la biopsia características de otrasformas de inflamación?

Para responder a las preguntas enunciadasel patólogo debe examinar los siguientes as-pectos:a. Arquitectura de la mucosa.b. Celularidad de lámina propia.c. Infiltrado inflamatorio y su distribución (pre-

sencia de polimorfo nucleares (PMNs), cé-lulas plasmáticas, linfocitos, macrófagos,granulomas, etc).

d. Anomalías epiteliales.e. Depósito de proteínas extracelulares (colá-

geno, amiloide, etc), pigmentos intracelulares(hemosiderina, pseudomelanosis, etc) y sudistribución.

Mucosa colónica normal

La mucosa colónica normal se caracterizapor:a. Superficie de la mucosa prácticamente pla-

na con a lo menos 6 criptas por mm conescaso estroma entre ellas.

b. El epitelio columnar superficial debe estarintacto sin erosiones con un contenido nor-mal de mucina en las células caliciformes.

c. Las criptas no deben estar ramificadas ydeben alcanzar la muscular de la mucosa.

d. Pueden existir linfocitos a través de todo elespesor de lámina propia o formando acú-mulos o folículos linfoides (complejos linfo-glandulares).

e. La densidad celular estromal debe ser ma-yor hacia la superficie alcanzando una re-lación de tercio superior o superficial/basal2:1 sin células gigantes ni granulomas. Nodebiera haber más de 1 a 2 PMNs en crip-tas ocasionales).

Colitis ulcerosa idiopática

Es una enfermedad Inflamatoria Colónicacaracterizada por inflamación crónica no granu-lomatosa, que compromete la mucosa colónicasin compromiso de otros segmentos del intesti-no, pero con manifestaciones extraintestinalesde frecuencia variable. Típicamente el com-promiso es mayor en el recto y puede com-prometer todo el colon, en general el compro-miso es continuo partiendo desde distal haciaproximal.


219

Hallazgos Histopatológicos en fase activa• Superficie mucosa villiforme.• Distorsión de criptas con acortamiento, bi-

furcación y calibre variable de éstas.• Infiltrado inflamatorio mucoso difuso de pre-

dominio polimorfonuclear.• Plasmocitosis basal.• Abscesos crípticos, criptitis.• Disminución de células caliciformes.• Metaplasia a células de Paneth (Las célu-

las de Paneth son constituyentes normalesdel colon derecho, pero más allá del colontransverso, ellas no son normales, son pro-bablemente metaplásicas).

Hallazgos histopatológicos en fase inactivaLa Colitis Ulcerosa tiene fases de remisión

inducidas tanto por la terapia o por su historianatural, durante este período al igual que enfase activa la colonoscopia puede ser normal,sin embargo, los aspectos histológicos revelanlo siguiente:• En general hay resolución de focos de

criptitis.• La distorsión persiste, pero luego de largos

períodos de inactividad el remodelamientoresulta en una mucosa casi normal.

• El epitelio regenerativo madura con reapa-rición de células caliciformes.

• La plasmocitosis se resuelve gradualmenteluego de períodos prolongados de inactividad.

• La curación puede ser más avanzada a ni-vel rectal.

• La curación puede ser irregular, de tal for-ma que algunas zonas de mucosa puedencurar más rápido que otras, resultando enun patrón focal o en parches, en casos deterapia local con enemas de corticoides, lamucosa rectal puede presentar una morfo-logía prácticamente normal con compromi-so de segmentos más proximales, por loque los antecedentes clínicos tienen impor-tancia crucial en la interpretación de estoshallazgos.

Diagnóstico diferencial:El diagnóstico diferencial de la Colitis

Ulcerosa Idiopática incluye otras condicionesinflamatorias en las cuales no siempre existeuna etiología clara, dentro de estos los cuadros

clínico-patológicos que pueden simular colitisulcerosa están:• Enfermedad de Crohn.• Colitis infecciosa.• Colitis asociada a medicamentos (AINEs).• Colitis isquémica.

Colitis ulcerosa idiopática y cáncercolorectal

Los pacientes portadores de Colitis UlcerosaIdiopática tienen una mayor frecuencia de cán-cer colorrectal, riesgo que parece estar rela-cionado con la extensión (mayor en Pancolitis)y duración de la enfermedad (más importanteluego de 10 años de enfermedad). Los marca-dores histológicos que señalan la complicaciónde esta enfermedad inflamatoria por un procesoneoplásico son la presencia de displasia y le-siones elevadas asociadas a displasia (DALM).La detección de la displasia mediante la eva-luación histopatológica convencional de lasbiopsias colonoscópicas sigue siendo el valorde referencia (gold standard) para la identifi-cación de los pacientes que presentan esteriesgo. La displasia en Colitis Ulcerosa Idio-pática morfológicamente puede ser elevada yprotruir hacia el lumen formando las llamadaslesiones o masas asociadas a displasia (DALM).Los pacientes con Colitis Ulcerosa Idiopáticatambién pueden presentar adenomas esporádi-cos y su riesgo de evolucionar a carcinomasno es diferente al de la población general.

La cuidadosa evaluación por parte delpatólogo de los diversos grados de displasia esde vital importancia ya que la presencia dedisplasia de alto grado en pacientes con largaevolución o asociadas a colangitis esclerosantepueden ser indicación de colectomía total.

Enfermedad de Crohn (enteritis regional)

Enfermedad Inflamatoria caracterizada porfoco(s) segmentario(s) de inflamación crónicatransmural bien delimitado(s) que afectan cual-quier segmento del tracto alimentario, con pre-sencia de granulomas epitelioideos no casei-ficantes. Los segmentos más frecuentemente

ROL DE LA HISTOLOGÍA

220

comprometidos del tubo digestivo son intestinodelgado y colon. Las lesiones tienden a sersalpicadas presentando segmentos del tubo di-gestivo sin compromiso, entre las zonas afec-tadas. Las fístulas entero-entéricas son fre-cuentes. También presenta manifestacionesextraintestinales.

Hallazgos histopatológicos en Enfermedadde Cröhn• En biopsias aisladas distorsión de la arqui-

tectura mucosa en todo similar a Colitis Ul-cerosa Idiopática, incluyendo abscesos críp-ticos focales, sin embargo, con característi-cas distintas que a continuación se detallan.

• Áreas de inflamación crónica microscópi-cas saltadas.

• Infiltrado inflamatorio mucoso con exten-sión a submucosa.

• Presencia de granulomas epitelioídeos nocaseificantes (detectados en aproximada-mente el 30% de los casos).

• Úlceras aftoides, fisuras y fístulas.

Granulomas en Enfermedad de CröhnTienden a ocurrir temprano en la enferme-

dad, son más frecuentes en pacientes jóvenes,son más comunes y numerosos en el colonque a nivel de intestino delgado.

Diagnóstico diferencialColitis Ulcerosa. Enfermedades Intestina-

les Asociadas con Granulomas.Infecciones: Bacterias (Tuberculosis, Chla-

mydia, Yersinia, Sífilis y Salmonellas), hongos(Histoplasmosis) parásitos. Cuerpo extraño:Aire, Bario, Alimentos, Mercurio, Mucina, Tal-co, Sutura, etc.

Misceláneos: Reacción a neoplasias. Reac-

ción a drogas. Idiopáticas: Síndrome de Behçet.Sarcoidosis. Artropatías reactivas.

Número de muestras y diagnóstico de en-fermedad inflamatoria intestinal

En general a mayor número de muestrasmejor es el diagnóstico de enfermedad infla-matoria intestinal. En lo personal recomiendotomar las muestras señalando el sitio de toma,esto puede ser efectuado a través de mues-tras numeradas o muestras separadas por seg-mento examinado (a lo menos 4 por segmen-to), las muestras así separadas nos permitiránver la naturaleza difusa o segmentaria de laslesiones, su profundidad e indemnidad o com-promiso del íleon distal.

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Correspondencia a:Dr. Luis Contreras MeléndezE-mail: [email protected]

L. CONTRERAS M.

221


(1) Gastroenterología, Hospital Naval Almirante Nef, Viña del Mar. Facultad Medicina Universidad de Valparaíso.

Enfermedad inflamatoria intestinal y embarazo

María Teresa Vergara A.(1)

INFLAMMATORY BOWEL DISEASE IN PREGNANCY


La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII)es una patología crónica que afecta al adultojoven en época reproductiva. Es común quetanto mujeres como hombres pregunten acer-ca del efecto de la enfermedad en su descen-dencia, función reproductiva y sexual, el resul-tado del embarazo y la posible implicancia deéste en su enfermedad. Hay pocos estudiosprospectivos controlados que entreguen infor-mación para avalar los datos. La mayoría deestos derivan de estudios observacionales decasuísticas pequeñas. La mayoría de las muje-res y hombres con EII pueden esperar un niñosano que no sufra de prematuridad o bajo peso.Se ha estimado que alrededor del 25% de laspacientes conciben después de realizado eldiagnóstico de EII.

Las mujeres con Colitis Ulcerosa (CU) pre-sentan una fertilidad comparable a la pobla-ción normal, excepto después de ser someti-das a reservorio ileoanal. Sin embargo, el 23%de ellas experimenta una demora en la con-cepción de más de 12 meses. Las mujerescon Enfermedad de Crohn (EC) quiescenteson tan fértiles como la población normal. ElCrohn activo reduce la fertilidad por variosmecanismos que incluyen el compromiso infla-matorio ovárico y de las trompas de falopio,dispareunia por enfermedad perianal y ciru-gías previas. Las mujeres con EII reciben conmayor frecuencia tratamiento por infertilidad.El miedo al embarazo y a un resultado adver-so pueden ser los principales factores.

Se ha visto que estas pacientes tienen me-nos hijos que la población general pero, encierto modo, es voluntario y se ha atribuido a

dificultades para intimar, imagen corporal, ac-tividad de la enfermedad, cirugía, dolor cróni-co, miedo al embarazo e inadecuado consejomédico. El riesgo de subfertilidad seguida deintervención quirúrgica debe ser discutido con lasmujeres con EII y esto puede influir la deci-sión respecto al momento de los embarazos.

El curso del embarazo sí puede ser afecta-do por la actividad de la enfermedad, de ahí laimportancia de un embarazo planeado optimi-zando el manejo terapéutico antes de la con-cepción. Se ha visto que si la concepción ocu-rre durante un período de remisión, alrededorde un tercio de las pacientes recae durante elembarazo lo que es esperable en pacientes noembarazadas con EC en un período de 9 me-ses. En cambio, si la concepción ocurre en elmomento de actividad de la enfermedad dostercios de las pacientes cursarán con la enfer-medad activa y de estos, dos tercios presenta-rán mayor severidad.

En las pacientes que permanecen en remisióno presentan actividad leve de la enfermedad,el riesgo de aborto espontáneo es de 10% lo quees similar a la población general. Esta cifra au-menta cuando la enfermedad está activa.

El riesgo de muerte fetal aumenta con laactividad de la enfermedad durante el emba-razo, lo que ocurre en el 60% de los embara-zos de las mujeres con Crohn severo, en 20-40% de los embarazos con CU severa y en el60% de las mujeres con CU fulminante querequieren cirugía. La cirugía durante el emba-razo en las EII es rara vez necesaria y resultafrecuentemente en la pérdida del mismo. Cuan-do se realiza de urgencia deben aplicarse las

222

M. T. VERGARA A.

mismas indicaciones que en las mujeres noembarazadas.

El riesgo de parto prematuro es dos a tresveces más alto que lo normal en pacientes conEII activa. Los mecanismos involucrados in-cluyen agentes infecciosos, producción altera-da de prostaglandinas o deterioro del controlneurológico del músculo liso.

Mucho se habla del impacto de estas enfer-medades sobre el embarazo pero poco se sabede la influencia del embarazo sobre la enfer-medad.

Existen en la literatura estudios que sugie-ren que el embarazo influenciaría el curso dela EC. A medida que la paridad crece, la ne-cesidad de cirugía disminuye, tendiendo aser mayor su intervalo cuando se compara conpacientes nulíparas. Se especula que el emba-razo puede tener un efecto favorable en elsistema inmune y que éste sea causado por elgran esfuerzo para mantener a la paciente enremisión durante la gestación. Se necesitan es-tudios prospectivos bien diseñados, con segui-miento a largo plazo, para responder estasinterrogantes.

La decisión de la mejor vía del alumbra-miento en estas pacientes debe ser estableci-da según las necesidades obstétricas, teniendoen cuenta la opinión del gastroenterólogo paraevitar complicaciones perianales.

Las mujeres con enfermedad quiescente oen actividad leve al término del embarazo, elparto debe ser por vía vaginal. La cesárea sereserva para la enfermedad perianal activa.

Las pacientes en las que se ha realizado unreservorio ileoanal también tendrían indicaciónde cesárea ya que estudios recientes sugierenque el parto vaginal aumenta el riesgo de inju-ria del esfínter anal, lo que puede tener conse-cuencias en la función del reservorio a largoplazo.

La episiotomía debe evitarse en la EC enlo posible por la alta tasa de compromisoperianal secundario a falla en la cicatrización,si bien siempre será mejor una episiotomía queuna laceración no controlada. Por último enlos casos de pacientes con colostomía o ileos-tomía el parto puede ser por vía vaginal, perosi el riesgo obstétrico está aumentado por otrasrazones debe recurrirse a la cesárea.

Tratamiento médico de las EII durante elembarazo

Ácido 5-aminosalicílico: Todos los amino-salicilatos (sulfasalazina,mesalamina, balsa-lazide) son clasificados como categoría B ex-cepto la olsalazina que es C.

La fertilidad de la mujer no es afectada porsu uso. La sulfasalazina y la sulfapiridina atra-viesan la placenta y las concentraciones fetalesson similares a los niveles maternos.

No se ha visto aumento de defectos congé-nitos. La droga no aumenta las anormalidadesfetales o los abortos espontáneos. Son consi-deradas seguras en dosis promedio de 3 g/día.Se recomienda suplementación con folatos almenos 3 mg al día.

Los 5-ASA son compatibles con la lactan-cia; raramente se han asociado con diarrea enel niño. Si esto ocurre hay que suspender lalactancia.

Corticoides: (categoría C)Los corticoides son metabolizados por la

placenta; el feto sólo es expuesto al 10% de ladosis materna. No hay evidencia que seanteratogénicos en humanos o que reduzcan lafertilidad. Los efectos adversos en el embara-zo son similares a los de las mujeres no emba-razadas. Combinados con contraceptivos ora-les pueden aumentar su concentración plas-mática pero no hay evidencias de que estehecho sea clínicamente relevante. Su uso enel embarazo no ha demostrado un aumento delas malformaciones fetales o complicaciones.

Ciclosporina: (categoría C)La ciclosporina ha sido usada en mujeres

con CU severa que no responden a los este-roides para evitar una colectomía, condiciónque tiene alto riesgo de pérdida del embarazo.

Los estudios en mujeres que usan la drogapor Artritis Reumatoidea no muestran un au-mento de defectos congénitos; sin embargo,se desconoce los efectos de la droga a largoplazo en el embarazo y se debe recomendar alas pacientes en edad fértil una adecuada con-tracepción.

223

Azatioprina y 6-Mercaptopurina:(categoría D)

Estos fármacos se utilizan para el manejode la enfermedad crónicamente activa. Si larespuesta al tratamiento es efectiva puede sercontinuada con seguridad. La droga cruza laplacenta, pero el hígado fetal carece de lasenzimas requeridas para convertirla en meta-bolito activo. Aunque esto parece proteger alfeto de efectos teratogénicos en el embarazotemprano, los efectos tardíos en el sistema in-mune fetal son desconocidos. Se debe reco-mendar una contracepción adecuada cuandose usa la droga.

Metotrexato: (categoría X)El metotrexato es conocidamente teratogé-

nico y una contracepción efectiva es esencialpara las mujeres que la usan. El fármaco esun antagonista de los folatos y una suplemen-tación con ácido fólico previene su toxicidad.

La droga no afecta la fertilidad. Las muje-res que desean embarazarse deben desconti-nuar el tratamiento bajo supervisión médica almenos tres meses antes de suspender la con-tracepción y continuar usando el ácido fólico.

Anticuerpos Anti Factor de necrosistumoral: (categoría B)

Hay evidencia de que el uso de infliximab yadalimumab es de bajo riesgo en el embarazo.

Metronidazol: (categoría B) No existe evidencia en humanos de que su

uso aumente el riesgo de aborto espontáneo odefectos congénitos. La droga se transfiere ala leche materna y no debe usarse durante lalactancia.

Quinolonas (categoría C)El Ciprofloxacino y otras quinolonas tienen

alta afinidad por los tejidos óseos y cartílagos;sin embargo, esto no ha sido confirmado enhumanos.

El Ciprofloxacino se ha usado durante elembarazo sin aumento de la incidencia de abor-to espontáneo o anormalidades congénitas.Existiendo otras posibilidades de tratamientodebe evitarse en el primer trimestre. Los da-tos que existen de su uso durante la lactanciason limitados.

En suma, en las mujeres con EII durante laedad fértil el factor más importante en rela-ción al tratamiento es enfatizar la importanciade planear el embarazo cuando la enfermedadestá quiescente. Si la concepción ocurre cuan-do la enfermedad está activa, la inducción dela remisión con terapia médica conlleva menosriesgo que continuar el embarazo sin trata-miento. Pese a los avances actuales en el ma-nejo de esta patología, es importante enfrentarel tema en una discusión abierta y cuidadosacon la pareja, antes de la concepción.

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Correspondencia a:Dra. María Teresa Vergara AlbarracínE-mail: [email protected]

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL Y EMBARAZO

224


(1) Hospital del Salvador. Clínica Santa María.

Manifestaciones extraintestinales.¿Cómo enfrentarlas?

Jocelyn Slimming A.(1)

MANAGEMENT OF EXTRAINTESTINAL MANIFESTATIONS OF INFLAMMATORYBOWEL DISEASE


Las manifestaciones extraintestinales estánpresentes en 20% a 40% de los pacientes conenfermedad inflamatoria intestinal (EII) lo cualtiene un impacto relevante en la morbilidad eincluso en la mortalidad de los pacientes.

Puede afectar prácticamente cualquier ór-gano, sin embargo, los órganos más frecuente-mente comprometidos son articulaciones, ojos,piel y árbol biliar (Tabla 1).

Respecto a la fisiopatología de las manifes-taciones extraintestinales existen evidencias defactores genéticos e inmunológicos compro-metidos, pero también de complicaciones di-rectamente predispuestas por la enfermedadinflamatoria. En este sentido se pueden men-cionar las alteraciones nutricionales, anemia,colelitiasis, nefrolitiasis, estados de hipercoa-gulabilidad, estenosis o compromiso extradiges-tivo por fístulas hacia otros órganos.

El gen NOD2/CARD15 que se relacionacon el compromiso ileal y fibroestenosante dela Enfermedad de Crohn también se ha rela-cionado con la presencia de sacroileitis, lo querefuerza la importancia de la carga genética.

Las manifestaciones extraintestinales queson mediadas por mecanismos inmunológicosson las que pueden tener un curso indepen-diente de la enfermedad inflamatoria de base,ya sea porque se inician previo al debut oporque sus crisis no se relacionan con la acti-vidad de la EII. Entre las más frecuentes eimportantes destacan pioderma gangrenoso,compromiso articular axial (sacroileitis, espón-dilo artritis anquilosante), uveítis y colangitisesclerosante primaria.

Pioderma gangrenoso

Se caracteriza por lesiones cutáneas ulce-rativas que se presentan en el 5% de los pa-cientes con colitis ulcerosa y 2% en enferme-dad de Crohn, su frecuencia es algo mayor enmujeres entre los 20 y 50 años.

Se manifiesta principalmente como lesionespustulosas confluentes o nódulos fluctuantesque se ulceran, con bordes violáceos, erite-matosos y sensibles. Puede ser única o múlti-ple y de tamaños variables. Se ubican princi-palmente en cara anterior de tibia o dorso delpie pero puede afectar cualquier zona, inclu-yendo la pared abdominal en relación aostomías, e incluso hay casos descritos concompromiso en mucosas, bazo, hígado y pán-creas.

En general no se recomienda biopsia por laconocida relación entre eventos traumáticos ydesarrollo de pioderma gangrenoso y sólo sereserva para casos en que se hace indispensa-ble descartar otras patologías. Histológicamentese caracteriza por la evidencia de absceso es-téril con marcado infiltrado neutrófilo.

En el 50% de los casos se relaciona conactividad de la EII y el tratamiento de éstalogra mejorar la manifestación cutánea. Si nohay brote digestivo, el tratamiento consiste enuso de esteroides sistémicos o intralesionales.Se han utilizado inmunomoduladores comoazatioprina, 6-mercaptopurina, micofenolatomofetil, ciclofosfamida, ciclosporina o tacro-limus con respuestas variables. También sehan utilizado altas dosis de inmunoglobulina con

225

buena respuesta. Existen publicaciones de ca-sos y estudios retrospectivos que sugieren be-neficios con el uso de infliximab y la publica-ción de un caso refractario a infliximab querespondió con el uso de adalimumab.

Artropatía axial

Incluye la sacroileitis y la espondilitis anqui-losante. Afecta al 3-10% de los pacientes conEII siendo levemente más frecuente en pa-cientes con enfermedad de Crohn y en hom-bres que en mujeres (2:1).

Se presenta con dolor lumbar asociado arigidez matinal o posterior al reposo. El exa-men físico revela flexión de columna y expan-sión torácica limitada. El cuadro puede evolu-cionar a rigidez de la columna

Los hallazgos radiológicos incluyen erosio-nes sacro ilíacas bilaterales y son más fre-cuentes en los pacientes sintomáticos, llegan-do a estar presente en más del 50% de loscasos.

Alrededor de 56% de los pacientes tienenHLA B27 positivo, siendo menor que en laspelviespondilopatías idiopáticas.

El tratamiento está orientado a la resoluciónde los síntomas y a la disminución de las lesio-nes óseas. El uso de antiinflamatorios no este-roidales (AINEs) sirve para el control del do-lor y la rigidez, pero se debe ser cauteloso porel riesgo de reactivación de la EII. Los inhibi-dores COX-2 selectivos parecen ser una alter-nativa eficaz y segura a los AINEs según es-tudios prospectivos, aunque son necesarios ma-yores estudios para confirmarlo.

La sulfasalazina es un fármaco ampliamen-

Tabla 1. Manifestaciones extraintestinales de la EII

Manifestaciones músculo esqueléticas HematológicasArtopatía periférica Anemia por déficit de fierroArtropatía axial Anemia de enfermedad crónicaOsteoporosis TromboembolismoOsteonecrosis Síndrome mielodisplásicosOsteopatía hipertrófica Anemia hemolítica autoinmunePolicondritis Trombocitosis

Oculares Renales y urológicasEpiescleritis NefrolitiasisUveítis Uropatía obstructivaConjuntivitis Fístula enterovesicalKeratitis Nefritis intersticialRetinitis Pulmonar

Dermatológicas BronquiectasiaEritema nodoso PleuritisPioderma gangrenoso Fibrosis intersticialSíndrome de Sweet BronquiolitisEritema multiforme Alteración de pruebas función pulmonar

Manifestaciones orales NeurológicoEstomatitis aftosa Neuropatía periféricaGranulomatosis orofacial MiopatíaPioestomatitis vegetans Mielopatía

Hepatobiliares CardiovascularColangitis esclerosante primaria MiocarditisColelitiasis PericarditisEsteatosis hepática EndocarditisGranulomatosis hepática Amiloidosis secundaria

MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES. ¿CÓMO ENFRENTARLAS?

226

J. SLIMMING A.

te utilizado para el tratamiento de las pelvies-pondilopatías y está demostrada su eficacia enreducir la rigidez matinal y mejorar el estadogeneral. La mesalazina tiene eficacia limitaday parece no ser superior a sulfasalazina.

Los corticoides no parecen tener efecto te-rapéutico alguno a la hora de enlentecer laprogresión o mejorar la afectación axial y tie-nen potenciales efectos secundarios deletéreossobre el sistema osteo articular por lo que suuso no esta recomendado

Los inmunomoduladores no han sido eva-luados específicamente en relación a la artro-patía axial en EII, sin embargo, pareciera queel rol de azatioprina es limitado. El metotrexatoha mostrado efectos beneficiosos en la pelvies-pondilopatía idiopática, pero no se ha estudia-do en pacientes con EII.

La terapia biológica ha sido utilizada conbuenos resultados en el tratamiento de casosrefractarios al manejo habitual. El Infliximabha sido evaluado en estudios prospectivos conbuena respuesta. El Etanercept, un bloqueadordel receptor de FNT, también ha demostradoser eficaz en el tratamiento de las pelviespon-dilopatías, sin embargo, su eficacia en EII nose ha demostrado por lo que su uso parecemenos justificado.

Uveítis

No es la manifestación ocular más frecuen-te pero si de mayor riesgo. Se presenta en0,5-3% de los pacientes con EII, es 4 vecesmás frecuente en mujeres que hombres y seasocia en 75% de los casos con manifestacio-nes articulares.

Clínicamente se caracteriza por dolor ocu-lar, visión borrosa, fotofobia, cefalea e irido-espasmo. Al examen se observa ojo rojo pro-fundo y, cuando hay compromiso de cámaraanterior, pupila miótica. Puede ser bilateral, deinicio insidioso y de evolución crónica. El diag-nóstico adecuado y derivación oportuna sonfundamentales para evitar la pérdida de la visión.

El tratamiento incluye cicloplégicos, esteroi-des tópicos y sistémicos. Se ha reportado laeficacia de infliximab en el tratamiento deuveítis.

Colangitis esclerosante primaria(CEP)

Es la manifestación hepatobiliar más fre-cuente de la EII, se presenta en 5% de lospacientes con colitis ulcerosa, por otro lado, el75% de los pacientes con CEP tienen colitisulcerosa. Es más frecuente en hombres queen mujeres (2:1) y la edad de presentación esalrededor de los 40 años.

La CEP es una enfermedad colestásicacrónica que afecta el árbol biliar, es progresi-va y puede llevar a daño hepático crónico.La sobrevida media es de 12 años y puedecomplicarse con colangiocarcinoma. Clínica-mente puede manifestarse con prurito, icteri-cia y laboratorio de síndrome colestásico. Eldiagnóstico se establece con colangioresonan-cia o colangiografía retrograda endoscópicaque muestran estenosis y dilatación de losconductos intra y extrahepáticos. La biopsiahepática revela fibrosis periductal (en tela decebolla), proliferación dutal e inflamación periportal.

El tratamiento farmacológico no ha demos-trado ser efectivo, las dilataciones repetidaspor vía endoscópica han demostrado, en unestudio, aumento de la sobrevida. Existen re-portes de casos con uso de Infliximab conresultados variables, sin embargo, este fárma-co se ha relacionado con reactivación de he-patitis autoinmune.

En resumen, frente a un paciente con mani-festaciones extraintestinales de su EII se debeevaluar si la EII de base se encuentra activa oinactiva. Si está activa el primer esfuerzo debeir orientado a tratar la crisis ya que incluso lasmanifestaciones extraintestinales que tienen uncurso independiente tienden a mejorar. Si nohay respuesta o si la EII se encuentra inactivase debe tratar dirigidamente la manifestaciónextraintestinal realizando el estudio adecuadopara tener diagnóstico preciso con el apoyo delos subespecialistas correspondientes.

Por último las manifestaciones extraintes-tinales se deben buscar dirigidamente ya quelos pacientes no las refieren en forma espon-tánea y de esta forma podremos optimizar lacalidad de vida y evitar complicaciones poten-cialmente riesgosas e irreversibles.

227

Bibliografía

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MANIFESTACIONES EXTRAINTESTINALES. ¿CÓMO ENFRENTARLAS?

Correspondencia a:Dra. Jocelyn Slimming A.E-mail: [email protected]

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Colitis indeterminada

Luis Álvarez L.(1)

INDETERMINATE COLITIS


Introducción

La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII)clásicamente ha sido clasificada en 2 entida-des con características clínicas, patológicas yde laboratorio claramente definidas como sonla Colitis Ulcerosa (CU) y la Enfermedad deCrohn (EC). Esta clasificación está validadafundamentalmente por las diferencias en tera-pia, pronóstico, complicaciones asociadas y re-puesta a cirugía. Sin embargo, existe un grupode pacientes con EII cuyo diagnóstico diferen-cial entre CU y EC no es fácil de establecer yse clasifican como Colitis indeterminada (CI).

La CI es un término introducido a la prácti-ca médica por Price y Morson el año 1978, enun estudio de sobreposición de caracteresanatomopatológicos de CU y EC en muestrasde colon, en pacientes sometidos a colectomíaspor cuadros de colitis fulminante. Este esque-ma de diagnóstico de CI, es decir, basado enpiezas operatorias de colon es el conceptobase defendido por los patólogos para diag-nosticar CI.

Posteriormente, el término de CI se amplióa grupos clínicos en que las característicasclínicas, endoscópicas, histológicas, radiológicasy serológicas no permitíann establecer el diag-nóstico diferencial entre CU y EC.

Otra condición en que se hace el diagnósti-co de CI, es en muestras de biopsias de mu-cosa colónica cuyas caracteres histológicas nopermiten clasificar la EII. Este concepto deCI no debe ser considerado, por cuanto lasmuestras de biopsias no permiten una evalua-ción de la totalidad de la pared colónica, limi-

tando su utilidad principalmente en casos dedifícil interpretación.

La controversia si el diagnóstico de CI debehacerse solo en presencia de muestras de co-lon resecado, como lo promueven los patólogos,o frente a la imposibilidad de hacer el diagnos-tico diferencial con todos los antecedentes dis-ponibles, como indican los clínicos: se analizóen el Congreso Mundial de Gastroenterologíaen Montreal el año 2005, donde se sugirió queel concepto de CI debería ser utilizado paralos casos con resección de colon, y en loscasos en que los estudios clínicos, endoscópicos,radiológicos y serológicos no logren realizar eldiagnostico diferencial de EII deben ser diag-nosticados como "Enfermedad Inflamatoria In-testinal no clasificable" (IBDU, sigla en in-glés).

Incidencia e historia natural

Son escasos los estudios que evalúan la in-cidencia de CI, reportes europeos sitúan laincidencia entre 1,6 a 2,4/100.000 de CI y laincidencia de EII entre 7,3 a 13,6/100.000, esdecir entre 13 y 20% de los casos nuevos secatalogaron de CI. Wells demostró que de 46casos diagnosticados como CI según el crite-rio anatomopatológico, al analizar los antece-dentes clínicos, endoscópicos y radiológicos,29 fueron catalogados como EC o CU, es de-cir, menos de la mitad se mantuvieron como CIdespués de un escrutinio exhaustivo de los an-tecedentes. En base a estos datos se puedeestimar que la incidencia de CI es de alrededor

229

del 5-10% de los casos diagnosticados de EII.La distribución entre sexos es similar y la edadmedia de diagnóstico es entre los 36 a 39 años.

En relación a la historia natural de la CIesta ha sido evaluada en una serie de trabajos,de donde se desprende que el 50% de loscasos diagnosticados con un período de obser-vación promedio de 8 años fueron reclasificadosposteriormente como CU en 2/3 de los casosy EC 1/3 del total de ellos.

El 5% de los casos de EII corresponden aCI que se mantienen sin ser reclasificados enel largo plazo.

Desde un punto de vista clínico la presenta-ción más habitual publicada corresponde a co-litis fulminante, es decir, cuadros de diarreahemorrágica asociada a dolor y fiebre que noresponden a terapia intensiva con esteroidesendovenosos por un lapso de 7 días. Otroscasos son clínicamente de menor gravedad,pero se caracterizarían por tener una mayortasa y severidad de recurrencia y mayor posi-bilidad de colectomía.

En población infantil se ha publicado unaincidencia mayor que en población adulta conun 30% de presentación inicial de EII y conuna mantención del diagnóstico de CI a 7 añosde seguimiento de un 20% versus un 5% enpoblación adulta.

Anatomía patológica

La CI representa un segmento de un es-pectro de características anatomopatológicasdentro de la EII, donde en ambos extremos sehallan la CU y la EC respectivamente.

Macroscópicamente a nivel de Colon se ob-serva la presencia de una extensa ulceracióncon áreas de mucosa conservada, con un com-promiso mayor al 50% de la superficie muco-sa estudiada. Aunque el compromiso es difusotiende a ser de mayor cuantía a nivel de colonproximal (colon derecho y transverso) y fre-cuentemente con respeto de mucosa rectal.Se puede observar dilatación de un segmento(Tabla 1).

Microscópicamente el hecho dominante esla ulceración severa y extensa, destacando enlos casos de presentación fulminante la pre-

sencia de fisuras en forma de V o tipo cortede cuchillo, a diferencia de las fisuras serpi-ginosas que caracterizan a la EC. La inflama-ción linfoide es transmural con ausencia deagregados linfoides. También se pueden ob-servar cambios inflamatorios tipo CU comocambios arquitecturales y metaplasia de célu-las de Paneth (Tabla 2).

El diagnóstico diferencial no solamente im-plica a la CU y EC, sino a causas infecciosasentre las que destacan Clostridium difficile,Citomegalovirus, Yersinia enterocolítica, lasque pueden causar cuadros de colitis fulmi-nante.

Terapia médica

No existen a la fecha estudios clínicos ran-domizados de terapia médica en CI, pero elmanejo sería similar al de la CU, con terapiatópica para cuadros de proctitis y protosigmoi-ditis. 5-ASA en casos colitis izquierda y panco-litis, esteroides en casos agudos y Azatioprinay 6-mercaptopurina en casos refractarios y de-pendientes de esteroides. También hay repor-tes de uso de Infliximab en casos refractarios.

Tabla 2. Aspectos morfológicos microscópicos en CI

Extensa ulceración con zona de transición a mucosaadyacente normalInflamación linfoide transmural sin agregados linfoidesAusencia de granulomas epiteloides bien definidos dis-tante de las criptasMúltiples ulceras en "V" sin tejido inflamatorio alre-dedorFisuras penetrantes hasta la capa muscular propia"knife-like"

Tabla 1. Aspectos morfológicos macroscópicos en CI

Ulceración extensaCompromiso de transverso y colon derecho más se-vero que colon distalCompromiso mayor al 50% de la superficie mucosaEnfermedad usualmente difusa, pero se puede pre-sentar sin compromiso rectalDilatación tóxica puede estar presente

COLITIS INDETERMINADA

230

Colitis indeterminada y cirugía

La anastomosis con reservorio ileo-anal esla cirugía que se realiza con mayor frecuenciaen los pacientes con CU por colitis fulminanteo megacolon tóxico, la evidencia actual mues-tra una incidencia baja de complicaciones delreservorio en pacientes con CI comparablescon pacientes con CU (falla del reservorio,fístulas, sepsis pélvica e inflamación del reser-vorio). En suma el reservorio ileo-anal no estacontraindicado en pacientes con CI.

Colitis indeterminada y marcadoresserológicos

El uso de marcadores serológicos (ASCA,pANCA) en pacientes con CI mostró que unpatrón ASCA+/pANCA- predice EC en un80% y un patrón ASCA-/pANCA+ lo es deCU en un 63%. El 48% de los pacientes conCI mostró un patrón ASCA-/pANCA-, los cua-les se mantuvieron con diagnóstico de CI a 9,9años de seguimiento.

En la actualidad no existe un marcador es-pecífico de CI, siendo esta su mayor debilidaden el uso de ellos.

Colitis indeterminada y cápsulaendoscópica

Estudios efectuados en los últimos años hanevaluado la utilidad de la cápsula endoscópicacomo ayuda diagnóstica en EII, donde la pre-sencia de úlceras (+ de 3), estenosis, eritema,extensa áreas de edema mucosa han sidoconsideradas como lesiones indicadoras de EC.Este criterio diagnóstico para EC de + de 3ulceras no tiene aceptación generalizada y hayautores que plantean que el diagnóstico dife-rencial de las lesiones de Intestino delgado esmás amplio que el de EII, donde las lesiones

secundarias por AINE’s son frecuentes. Ade-más la presencia de úlceras de intestino delga-do ha sido observada en sujetos controles sa-nos sometidos a cápsula endoscópica. El usode cápsula endoscópica diagnóstica es motivode controversia en pacientes con CI.

Conclusiones

La CI y la EII no clasificable, correspondena diagnósticos temporales en la mayoría de loscasos, hasta que el diagnóstico de CU o ECsea establecido, aunque un grupo de pacientesse mantenga como tal en el tiempo.

No se debe catalogar como CI a casos ba-sados sólo en muestras de biopsias.

El diagnóstico de CI no debe ser una con-traindicación de cirugía tipo reservorio ileo-anal,pues su pronóstico parece ser similar a lospacientes con CU y mejor que los pacientescon EC en la cual esta contraindicado.

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Correspondencia a:Dr. Luis Alvarez López.E-mail: [email protected]

L. ÁLVAREZ L.

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(1) Sección de Gastroenterología, Hospital Clínico de la Universidad de Chile y Clínica Las Condes.

Enfermedad de Crohn perianal

Rodrigo Quera P.(1)

PERIANAL CROHN'S DISEASE


La enfermedad perianal en la enfermedadde Crohn (EC) incluye toda las anomalías ano-rectales (fisura, fístula, abscesos, úlceras, es-tenosis, neoplasia, hemorroides, replieguescutáneos y maceración perianal) que puedenpresentar los pacientes con EC durante la evo-lución de su enfermedad. Estudios de segui-miento han mostrado que aproximadamente un50% de los pacientes con EC pueden presen-tar alguna patología perianal durante su evolu-ción. De todos estos cuadros uno de los másfrecuentemente discutidos en la literatura es elde las fístulas perianales, las cuales puedenestar asociadas a otras patologías perianalescomo abscesos, estenosis, etc.

Fístulas Perianales

Las fístulas perianales son una manifesta-ción frecuente de la EC con una incidenciaque varía entre el 14 - 38%, siendo un impor-tante problema de morbilidad por el riesgo dedesarrollar estenosis anal, incontinencia anal(hasta un 70% de los pacientes con fístula) yla necesidad de cirugía (hasta en el 40% delos pacientes). El riesgo es mayor en pacien-tes con compromiso de colon izquierdo y rec-to, llegando incluso a un 90% en este grupo depacientes. Las fístulas se producen por elon-gación de las úlceras ubicadas en el recto distal,por fisuras anales que se extienden dado elesfuerzo al defecar o cuando glándulas analesubicadas en la base de las criptas anales seinfectan. El tratamiento de está patología hacambiado considerablemente con la incorpora-ción de la terapia biológica, principalmente

infliximab, de tal manera que actualmente eltratamiento de estos pacientes debe ser indivi-dualizado. Un adecuado manejo de los pacien-tes con fístula perianal se fundamenta en unadecuado diagnóstico del tipo de fístula, suscaracterísticas anatómicas, el compromiso ono del recto y descartar la presencia de abs-cesos perianales.

Para determinar el tipo de fístula, y por lotanto su tratamiento, es fundamental la clasifi-cación anatómica de la enfermedad perianal.La dos clasificaciones más utilizadas son lasde Hughes-Cardiff (se basa en la presenciade ulceras, fístulas/abscesos estenosis, valo-rando además la existencia de patología localy la actividad inflamatoria asociada) y la deParks modificada (Tabla 1), siendo está últimala más precisa desde el punto de vista anató-mico al utilizar el esfínter anal interno y exter-no como referencia para clasificar las fístulasen simples (superficiales, interesfinterianas ytransesfinterianas bajas) y complejas (transes-finterianas altas, supraesfinterianas, extraesfin-terianas, orificio interno por encima de la líneadentada, múltiples orificios externos).

Además de una correcta clasificación ana-tómica hay que realizar una evaluación ex-haustiva de la fístula, la que debe incluir ins-pección, tacto rectal, endoscopia (permitirá des-cartar compromiso macroscópico de la muco-sa rectal), exploración bajo anestesia combi-nado con resonancia magnética de pelvis ouna endosonografía rectal. En la evaluaciónclínica debe descartarse la existencia de abs-cesos perianales y cuantificar el drenaje a tra-vés de los orificios fistulosos. La evaluación

232

R. QUERA P.

bajo anestesia, realizada por cirujanos con ex-periencia, es considerada como la exploracióndiagnóstica más fiable, llegando a detectar yclasificar correctamente el 90% de las fístulasy abscesos perianales. Sin embargo, la reso-nancia de pelvis puede ser superior a la eva-luación bajo anestesia en predecir la apariciónde síntomas y riesgo de cirugía. La Endoso-nografía tiene una sensibilidad y especificidadmuy similar a la resonancia. Estudios han mos-trado que estas dos últimas técnicas puedencambiar el manejo quirúrgico en el 10-15% delos casos. Schwartz y cols. Demostraron que

los tres procedimientos presentaban una confia-bilidad superior al 85% y que la combinaciónde dos de ellos conseguía realizar un diagnós-tico correcto en el 100% de las ocasiones.

Los objetivos del tratamiento de las fístulasson mejorar los síntomas y evitar sus compli-caciones. El tratamiento debe ser lo más con-servador posible, evitando la cirugía o al me-nos cuando sea imprescindible, realizarla enun período de inactividad. Como hemos men-cionado, el tratamiento se basará en los sínto-mas, presencia o no de compromiso rectal y lacomplejidad de la fístula (Figuras 1 y 2). Para

Tabla 1. Clasificación de Parks

Tipo de Fístula Descripción

A. Superficial Trayecto fistuloso por debajo de ambos esfínteresB. Interesfinteriana Trayecto entre ambos esfínteres en el espacio interesfinteriano y llega a la pielC. Transesfinteriana Trayecto fístuloso atraviesa el esfínter anal externo desde el espacio interes-

finteriano por donde llega a la pielD. Supraesfinteriana Trayecto fístuloso atraviesa el espacio interesfinteriano y penetra en el elevador

del ano antes de ir hacia la pielE. Extraesfinteriana Trayecto se origina en el recto, atraviesa el elevador del ano y por fuera del

esfínter anal externo alcanza la piel

Figura 1. Tratamiento dela Enfermedad FistulosaPerianal Simple.

233

evaluar los síntomas se debe considerar lasescalas de actividad que incluyen el drenajede las heces a través de las fístulas, dolor,restricción de la vida sexual, tipo de enferme-dad perianal, y el grado de induración. El objeti-vo del tratamiento es preservar la función ano-rectal y se basa en el uso de antibióticos, inmu-nosupresores (azatioprina, 6-mercaptopurina,ciclosporina y metrotexato) e infliximab, losque se combinan con tratamientos quirúrgicosdel tipo drenajes de abscesos y colocación deseton. Cuando existe compromiso rectal, debeasociarse tratamiento local.

Aunque los corticoides sistémicos formanparte del tratamiento habitual de la EC activa,estos no son una indicación de primera líneaen el tratamiento de las fístulas activas debidoa sus efectos sobre la cicatrización de los teji-dos aumentando el riesgo de compromiso delos tejidos y formación de nuevas fístulas. Encambio los corticoides tópicos por su efecto anivel local y menores efectos secundarios, pue-den ser usados en caso de existir compromisode recto y de canal anal.

Dado que no existen estudios controladosque valoren la eficacia de la mesalazina y los

5-ASA derivados en pacientes con fístula ac-tiva, no es posible sugerir su uso como trata-miento específico de las fístulas activas.

En la actualidad, los antibióticos (metroni-dazol y ciprofloxacino) siguen siendo la terapiamás utilizada, pero debido a los escasos resul-tados a largo plazo generalmente deben ir aso-ciados a otras estrategias. El metronidazol po-see actividad anaeróbica e inmunosupresora,por lo que es de elección en caso de sobrecreci-miento bacteriano intestinal secundario a este-nosis y se ha utilizado en pacientes con absce-sos y fístulas, principalmente perianal. La do-sis habitual es de 15-20 mg/kg/día por un pe-ríodo de 3-12 meses, con buena respuesta enmenos de la mitad de los pacientes. Sus ma-yores problemas son la recidiva de las fístulasal suspender el tratamiento y el riesgo de com-plicaciones sobre todo en caso de uso crónico.Entre los efectos adversos agudos destaca elsabor metálico, náuseas, glositis y epigastralgiay entre los crónicos el compromiso del sistemanervioso central (encefalopatía, convulsiones)y la neuropatía periférica sensorial. Debido aestos dos factores limitantes, estudios han de-mostrado que el ciprofloxacino, 15 mg/kg/día

Figura 2. Tratamientode la Enfermedad Fistu-losa Perianal Compleja.

ENFERMEDAD DE CROHN PERIANAL

234

entre 3 a 12 meses, tiene los mismos resulta-dos que el metronidazol. Sin embargo, tambiénpresenta el riesgo de recidiva al suspenderlo yla presencia de efectos secundarios tales comocefaleas, náuseas, diarrea post antibióticos, rashcutáneo, nefropatía y rotura de tendón de Aqui-les. Dejaco y cols han demostrado que losresultados de ambos antibióticos pueden mejo-rar al asociarlos con inmunosupresores comola azatioprina.

La azatioprina y su metabolito activo (6-mercaptopurina) han demostrado ser útiles enel tratamiento de las fístulas perianales. Laeficacia de ambos fármacos, como ocurre engeneral en la enfermedad inflamatoria intesti-nal, son dosis dependientes y los mejores re-sultados se alcanzan con dosis de azatioprinade 2-3 mg/kg/día y 1,5 mg/kg/día de 6-mercap-topurina. El efecto terapéutico se puede eva-luar en general a las 8-12 semanas de trata-miento, con estudios que demuestran un cierreen el 50% de los pacientes tratados frente al20% en el grupo placebo, siendo la edad > 40años y la enfermedad perianal de corta dura-ción los dos factores que se han relacionadocon una mejor respuesta al tratamiento. Estosfármacos deben utilizarse principalmente enpacientes que no responden al tratamiento an-tibiótico o en aquellos que presentan una reci-diva precoz o fístulas complejas, con un con-trol adecuado de hemograma y pruebas hepá-ticas. La duración del tratamiento no ha sidoaún definida en estudios controlados. Metro-texato, vía intramuscular, ha demostrado serefectivo con un 56% de respuesta de cierre yreducción del flujo e las fístulas. Existen estu-dios que han evaluado ciclosporina en infusióncontinua en dosis de 4 mg/kg/día en pacientesque no han respondido al tratamiento conesteroides, metronidazol y azatioprina. Las ta-sas de respuesta son de alrededor de un 80%a la semana de tratamiento y la frecuencia derecidiva después del cese de la ciclosporinaoral es cercana a un 80%, sugiriendo su utili-dad como una terapia de rescate para inducirel cierre de la fístula en espera del efecto deotros inmunosupresores. Tacrolimus (0,2 mg/kg/día) ha demostrado, en estudios pequeños,ser un tratamiento seguro y efectivo, sin em-bargo necesitamos estudios con un mayor nú-

mero de pacientes para determinar su realefectividad en este grupo de pacientes conEC.

La eficacia de infliximab en pacientes confístula refractaria a tratamiento habitual ha sidodemostrada, disminuyendo incluso el númerode hospitalizaciones y cirugías. Estudios con-trolados han demostrado que los mejores re-sultados se obtienen con la dosis de 5 mg/kgen tres infusiones (0, 2 y 6 semanas), alcan-zando una mejoría clínica cercana al 70% yconsiguiendo un cierre completo de las fístulasen el 55% de los pacientes. Estudios tambiénhan demostrado la eficacia de infliximab comotratamiento de mantención cada 8 semanas.Para evitar efectos de inmunogenicidad y pro-longar su efecto sobre la fístula se recomiendautilizar siempre infliximab asociado con inmu-nosupresores, incluyendo esteroides. La com-binación de infliximab con seton se ha relacio-nado con una mayor eficacia y duración de larepuesta, evitando incluso la aparición de abs-cesos perianales tras el cierre en falso delorificio fistuloso. Aunque terapias no farma-cológicas como dieta elemental, nutrición paren-teral y oxígeno hiperbárico han sido utilizadasen este grupo de pacientes, no existen datossuficientes que permitan recomendarla.

Frente a pacientes con dolor, tensión enro-jecimiento y fluctuación perianal y si existe unabsceso perianal la estrategia es drenar lo an-tes posible con una simple incisión, siendo lomás conservador posible, dejando un seton dedrenaje en caso de fístula y asociando cipro-floxacino y/o metronidazol. El tratamiento qui-rúrgico de las fístulas perianales depende de laexistencia de proctitis, actividad inflamatoriaasociada y de la localización y tipo de fístula.Es importante controlar la actividad inflamatoriaintestinal. En las fístulas bajas simples (super-ficiales, transesfinterianas bajas e interesfin-terianas) y en ausencia de proctitis activa pue-de realizarse fistulectomía. En cambio cuandoexiste proctitis se prefiere colocar un seton dedrenaje a la fistulectomía. Si las fístulas soncomplejas o altas y afectan al esfínter externo,en presencia de proctitis se prefiere una ciru-gía conservadora para evitar el riesgo de in-continencia (que en estos casos puede llegar aser de un 50%), una opción es colocar un

R. QUERA P.

235

seton. Si no existe proctitis se puede realizaruna exéresis y drenaje del trayecto fistuloso.Se debe evitar realizar una ileostomía o colos-tomía temporal dado que el tránsito se podrárestaurar de manera muy excepcional. Aun-que la efectividad del uso de sellante de fístulasperianales ha sido descrita, estos estudios aúnson pequeños y retrospectivos. En caso defístulas rectovaginales o anovaginales se apli-carán los mismos criterios que en las fístulasperianales complejas, aunque en estos casosel porcentaje de respuesta es inferior.

En relación a otras patologías perianales esimportante mencionar que la hemorroidectomíaestán, en general, contraindicados en pacien-tes con EC debido al riesgo de estenosisanorectal, proctectomía. La fisura anal en pa-cientes con EC es generalmente indolora ysana espontáneamente en el 80% de los casosy la cirugía debe ser realizada sólo en pacien-tes seleccionados. Las estenosis anorectalesgeneralmente están asociadas a inflamaciónrectal y/o fístulas complejas. Estos pacientespueden ser tratados con dilataciones, aunqueexiste el riesgo de daño del esfínter e inconti-nencia anal. Finalmente, el riesgo de neoplasiassiempre debe ser considerado en pacientes con

fístula perianal, casos de carcinoma de célulasescamosas, células básales y adenocarcinomahan sido publicados en la literatura.

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Correspondencia a:Dr. Rodrigo Quera PinoE-mail: [email protected]

ENFERMEDAD DE CROHN PERIANAL

236


(1) Unidad de Gastroenterología, Clínica Sta María, Santiago.

Ileitis: ¿Será siempre sinónimo de enfermedadinflamatoria intestinal?

Juan Guillermo Mella S.(1)

IS ILEATIS ALWAYS RELATED TO INFLAMMATORY BOWEL DISEASE?


El compromiso inflamatorio del ileon no essinónimo de Enfermedad Inflamatoria Intesti-nal. Si bien, la ileitis es una manifestación fre-cuente de la Enfermedad de Crohn o puedeestar asociada a la Colitis Ulcerosa (“backwashileitis”), en su diagnóstico diferencial deben serconsideradas otras patologías como lo han de-mostrado múltiples reportes de casos indivi-duales e investigaciones en series de pacien-tes.

Las posibles causas de una ileitis incluyenetiologías inflamatorias (Enfermedad de Crohn,Colitis Ulcerosa -“backwash ileitis”), infeccio-sas (Cytomegalovirus, Yersinia, Salmonella,Campylobacter, Tuberculosis, Mycobacteriumavium-intracellulare, Anisakis etc), por fár-macos (Antiinflamatorios no esteroidales,fármacos antineoplásicos), radioterapia, Enf.Behcet, Lupus Eritematoso Sistémico, ArtritisReumatoide, Esclerodermia, Poliarteritis No-dosa, Púrpura de Schönlein-Henoch, Granulo-matosis de Wegener, etc.

La detección de una ileitis es en algunospacientes un problema que plantea dificultadesen la interpretación etiológica, en la elecciónde una adecuada alternativa terapéutica y enque el pronóstico es incierto. Es un diagnósti-co que ha surgido con mayor frecuencia du-rante los últimos años debido al mayor númerode pacientes inmunocomprometidos, al mayoruso de algunos fármacos y, especialmente, por-que su diagnóstico se ha facilitado por el avancey uso más difundido de métodos de diagnósti-co (ecotomografía, tomografía axial compu-

tarizada, ileocolonoscopía, enteroscopía y cáp-sula endoscópica).

Las manifestaciones clínicas de una ileitisdependen de su etiología, de la extensión yseveridad del proceso inflamatorio, de la co-existencia o no con procesos inflamatorios enotros segmentos del tubo digestivo y de laspatologías asociadas. Los pacientes con unaileitis pueden presentar dolor abdominal, dia-rrea, fiebre, sangrado digestivo, anemia, hipo-albuminemia, obstrucción o perforación intesti-nal. Sin embargo, en ocasiones la ileitis es unhallazgo de una ileocolonoscopía de control ode otros exámenes de imagen realizados a su-jetos asintomáticos o en estudio por otras pa-tologías.

Una de las causas frecuentes de ileitis noasociadas a Enfermedad Inflamatoria Intesti-nal es el uso de antiinflamatorios no esteroidales(AINEs). Las complicaciones a nivel intestinalpor el uso de estos fármacos se manifiestanprincipalmente en la región ileocecal y puedenpresentarse como ulceraciones (a veces múlti-ples), estenosis de ileon, formación de dia-fragmas mucosos y perforación intestinal. Supatogenia está relacionada con la retención deestos fármacos a nivel de la válvula ileocecal,posibilitando su efecto corrosivo que ademáses potenciado por la supresión local de la sínte-sis de prostaglandinas que prolonga el tiempode contacto del fármaco con la pared intestinal.

Los AINEs son la causa más frecuente deúlceras de intestino delgado inducidas por fár-macos. La ileitis puede estar presente hasta 1

237

año después de la suspensión de los AINEs.Algunos pacientes son asintomáticos y otrospueden presentar dolor en el cuadrante infe-rior derecho del abdomen, anemia ferropénicao hipoalbuminemia. El daño transmural y laformación de estenosis en el ileon en algunospacientes puede llevar a una presentación clí-nica similar a una Enfermedad de Crohn. Enocasiones, el diagnóstico diferencial es com-plejo en pacientes en que coexiste una Enfer-medad de Crohn y el uso de AINEs, conside-rando que el uso de estos fármacos puedeexacerbar o complicar la evolución de una En-fermedad de Crohn.

Los resultados de 2 estudios recientes, rea-lizados mediante cápsula endoscópica en pa-cientes usuarios de AINEs, demuestran la pre-sencia de lesiones de intestino delgado enaproximadamente 70% de ellos, en compara-ción con aproximadamente 10% de los contro-les. El riesgo de sufrir complicaciones gastro-intestinales serias en pacientes usuarios deAINEs es mayor en pacientes mayores de 60años de edad, pacientes en tratamiento conco-mitante con esteroides o con el antecedentede complicaciones previas por AINEs. En unestudio reciente de 1.900 ileocolonoscopias con-secutivas realizadas a pacientes sin enferme-dades intestinales previamente conocidas, seidentificaron 40 casos (2%) con ileitis ulcerosa,33 de los cuales eran usuarios de AINEs. Laslesiones se presentaron como ulceraciones múl-tiples rodeadas por áreas de mucosa normal.Ninguno de ellos desarrolló enfermedades es-pecíficas durante 3,2 años de seguimiento. Porlo tanto, ante el hallazgo de una ileitis, es im-portante considerar el efecto de los AINEs in-geridos hasta varios meses antes, ya que cons-tituyen una causa importante de lesiones infla-matorias reversibles en el intestino delgado.

La ileitis por Cytomegalovirus (CMV) pue-de afectar a pacientes portadores de una inmu-nodeficiencia, pacientes en tratamiento inmu-nosupresor, pacientes con Enfermedad Infla-matoria Intestinal, Lupus Eritematoso Sisté-mico, Enfermedad de Behcet. Sin embargo,también se han reportado algunos casos deenteritis por CMV en pacientes aparentemen-te inmunocompetentes, principalmente en su-jetos de edad avanzada y con comorbilidad. El

compromiso de intestino delgado correspondea aproximadamente al 4,3% de todas las in-fecciones gastrointestinales por CMV y puedemanifestarse por síntomas que incluyen dolorabdominal, vómitos, fiebre, baja de peso, san-grado digestivo y perforación intestinal. Es unaenfermedad poco frecuente pero de alta mor-talidad, especialmente en pacientes de mayoredad o cuando ha existido un retardo en elinicio de tratamiento. Desde el punto de vistaendoscópico, las lesiones por CMV pueden pre-sentarse como lesiones erosivas o ulceradas,con hemorragias mucosas, secundarias a dañoisquémico de la mucosa. Aproximadamente20% de los pacientes VIH (+) y 10% de pa-cientes trasplantados en tratamiento inmuno-supresor presentan alguna vez una enferme-dad gastrointestinal por CMV. En pacientescon Enfermedad Inflamatoria Intestinal, la en-teritis por CMV puede provocar una evolucióndesfavorable y debe ser especialmente sospe-chada en casos severos refractarios a trata-miento esteroidal.

Las infecciones por Yersinia pueden pre-sentarse con una ileitis y un cuadro clínicosimilar al de una apendicitis aguda o una for-ma inicial de una Enfermedad de Crohn. Setrata de un cuadro poco frecuente, de transmi-sión fecal-oral, en pacientes en contacto conanimales que presentan un síndrome diarreicofebril con dolor abdominal, principalmente enfosa ilíaca derecha. El diagnóstico puede con-firmarse mediante el cultivo de deposiciones.Las complicaciones son poco frecuentes (per-foración intestinal, apendicitis, intususcepciónintestinal, septicemia, complicacionessupurativas extraintestinales, etc).

La infección por Salmonella typhi o para-typhi es otra posible etiología de ileitis, la cualestá asociada a un cuadro febril prolongado,con síntomas abdominales y hepatoespleno-megalia (fiebre tifoídea). Corresponde a unaenfermedad infecciosa, que se transmite poringestión de alimentos contaminados con de-posiciones humanas, de incidencia decrecienteen nuestro país. La hemorragia digestiva y laperforación intestinal son complicaciones quepueden presentarse tras semanas de evolucióny se deben a la hiperplasia linfática en la re-gión ileocecal.

ILEITIS: ¿SERÁ SIEMPRE SINÓNIMO DE ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL?

238

El compromiso intestinal de la Tuberculosisafecta principalmente a la región del ileon ydel ciego. Pueden presentarse lesiones ulcera-das, compromiso transmural, a veces sangra-miento, de manera similar a una Enfermedadde Crohn, tanto en pacientes inmunodeprimidoscomo inmunocompetentes, con o sin enferme-dad pulmonar asociada. La infección porMycobacterium Avium-Intracelulare puedepresentarse como una ileitis y afecta a pacien-tes inmunodeprimidos.

La anisakiasis intestinal (Anisakis simplex)puede afectar a personas que ingieren pesca-do crudo contaminado con larvas del parásito.Una de las zonas más frecuentemente afecta-das es el ileon terminal lo que puede manifes-tarse clínicamente con dolor en fosa ilíaca de-recha (simulando una apendicitis aguda) o consignos de obstrucción intestinal, a veces aso-ciados a manifestaciones alérgicas y alzas fe-briles.

En la Enfermedad de Behcet, las ulcera-ciones intestinales son infrecuentes y se pue-den presentar en la región ileocecal. Lesionesulceradas asociadas a daño isquémico intesti-nal por vasculitis se ha reportado en pacientescon Lupus Eritematoso Sistémico, Artritis Reu-matoide, Esclerodermia, Poliarteritis Nodosa,Púrpura de Schönlein-Henoch, Granulomatosisde Wegener, etc.

Las úlceras primarias o idiopáticas del in-testino delgado corresponden a lesiones cuyaetiología es desconocida y cuya incidencia esimposible de determinar. La mayoría de estaslesiones se localiza en el ileon terminal. Estaslesiones pueden corresponder a un hallazgo enpacientes asintomáticos o presentarse con do-lor abdominal cólico intermitente (por obstruc-ción intestinal incompleta), hemorragia digesti-va o perforación intestinal (más frecuente enlas úlceras del yeyuno). Las biopsias de estaslesiones revelan signos inflamatorios ines-pecíficos, sin granulomas ni alteraciones vas-

culares, a veces con infiltrado eosinófilo. Lapresencia de estas lesiones debe ser sospe-chada en pacientes con hemorragia digestivao dolor abdominal persistentes con evidenciasde obstrucción de intestino delgado.

Existen por lo tanto muchas etiologías quedeben ser consideradas en el diagnóstico dife-rencial de una ileitis. Tras su detección es im-portante distinguir a la Enfermedad de Crohnde otras etiologías, considerando todos los an-tecedentes clínicos, los datos de laboratorio yla imagenología. En algunos pacientes, no esposible establecer inicialmente el diagnósticocon certeza por lo que la observación de laevolución y las reevaluaciones periódicas con-tribuirán a un adecuado manejo de estos ca-sos. El significado de la detección de una ileitisen pacientes asintomáticos, en quienes no selogra detectar una etiología determinada, esaun incierto. Algunos de estos pacientes per-manecen asintomáticos al cabo de varios añosde seguimiento.

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Correspondencia a:Dr. Juan Guillermo Mella S.E-mail: [email protected]

J. G. MELLA S.

239


(1) Servicio de Gastroenterología de Clínica Las Condes y Hospital Salvador, Santiago, Chile.

Helmintos como moduladoresde la inflamación intestinal

Jaime Lubascher C.(1)

HELMINTHS IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE

Introducción

Las enfermedades inflamatorias intestinales(EII) son un grupo emergente de patologíascomplejas que han aumentado su incidenciaen todo el mundo. Este incremento en su inci-dencia se ha asociado al mayor desarrollosocioeconómico y mejoras en el saneamientoambiental de los países. La patogenia actualse asocia a una disregulación del sistema in-mune a nivel intestinal, que lleva a una pérdidade tolerancia inmunológica frente a antígenosen el lumen intestinal, con el consiguiente dañoproducido por los mediadores de las inflama-ción intestinal tanto humorales como celularessobre la pared intestinal. Esta revisión tienepor propósito demostrar cómo este aumentode enfermedades mediadas inmunológicamentepuede deberse a la pérdida de exposición delos individuos a parásitos intestinales (helmintos)y cómo éstos pueden a su vez inducir circuitosde regulación capaces de prevenir y tratar pa-cientes con EII.

Etiología de las enfermedadesinflamatorias intestinales

Las EII aparecen como una respuesta exa-gerada y no controlada frente a estímulos enel contenido intestinal. Las células inflamatoriasestán presentes normalmente en la mucosa in-testinal para protegerla de potenciales agentesdañinos luminales. Los pacientes con colitisulcerosa (CU) o enfermedad de Crohn (EC)

no son capaces de controlar esta excesiva ac-tividad inflamatoria, la que termina por produ-cir un severo daño tisular que explica las lesio-nes histopatológicas características y que setraducen en las manifestaciones clínicas de laenfermedad que conocemos. Es por esto quelos tratamientos más efectivos a la fecha vandirigidos a frenar la inflamación y la inmunidadcelular utilizando medicamentos potentes (corti-coides, inmunosupresores, anti-TNF y otros)capaces de prevenir el daño tisular. Desgracia-damente, son fármacos que no están exentosde efectos colaterales y requieren de un es-tricto control.

Los modelos animales de EII han demos-trado una respuesta inmune exagerada de lin-focitos T helper tipo 1 (Th1). Esta respuesta esintensa, caracterizada por producción de inter-leukina 12 (IL-12), IL-2, interferón-γ (IFN-γ)y factor de necrosis tumoral α (TNF-α). Lareacción linfocitaria Th2 se caracteriza por laproducción de IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Cuan-do estas respuestas se generan en forma des-controlada y polarizada ya sea Th1 o Th2 sepueden producir una serie de enfermedades.Las patologías que se asocian a una respuestaTh1 son además de la EC, la esclerosis múlti-ple, diabetes tipo 1, artritis reumatoide y pso-riasis. Asociadas a respuesta Th2 tenemos larinitis alérgica, asma bronquial y dermatitisatópica. La colitis ulcerosa presenta elemen-tos de ambas respuestas Th1 (IFN-γ) y Th2(IL-4).

El individuo sano tiene múltiples sistemashomeostáticos de control del sistema inmune


240

J. LUBASCHER C.

que le permiten inhibir o moderar su respues-ta. Como el IFN-γ producido por linfocitos Th1que es capaz de inhibir el desarrollo y prolife-ración de linfocitos Th2. A la vez que los lin-focitos Th2 inhiben la acción de linfocitos Th1a través de la secreción de citoquinas respon-sables de este mecanismo homeostático decontrarregulación (Figura 1).

La causa de esta pérdida de la regulacióninmune intestinal es aún desconocida pero yase ha demostrado la participación de factoresgenéticos y ambientales. Así como la muta-ción Card 15/NOD2 da cuenta de una mayorsusceptibilidad para desarrollar una EC, variasotras alteraciones genéticas también se hanpropuesto como predisponentes pero ningunade ellas explica por si sola el rápido aumentode incidencia de la EC. La influencia negativadel tabaquismo sobre la aparición y mala evo-lución de la EC, así como el efecto protectoren la CU. La apendicetomía antes de los 20años disminuye la incidencia de CU. El riesgode contraer EII varía también en relación a lageografía, siendo éstas más frecuentes en paí-ses del norte de Europa y América, de climastemplados y de mayor saneamiento ambiental.De estos argumentos surge la hipótesis de quela infección por helmintos podría ser protecto-ra contra las EII y otras enfermedades autoin-munitarias. La pérdida de la colonización por

helmintos asociado a situaciones geográficasmenos propicias para su desarrollo, mejoríasen la higiene y hábitos alimenticios podrían ex-plicar el incremento en la incidencia de las EIIglobalmente.

Enfermedad inflamatoria intestinaly helmintos

Estudios en modelos animales: Se idea-ron para demostrar que la exposición a hel-mintos intestinales era capaz de limitar la re-acción inflamatoria tipo Th1. En un modelo decolitis experimental con ratones expuestos aSchistosoma mansoni se demostró una dismi-nución de la actividad Th1 y un aumentó de larespuesta Th2 con una disminución significati-va en el grado de colitis. Esta experiencia serepitió en otros modelos utilizando: otros pará-sitos (Hymenolepis diminuta, Trichinellaspiralis, Trichuris muris y Heligmosomoidespolygyrus entre otras), ratones deficientes enalgún mediador de inflamación (IL-10), anti-IL-12, anti-TNFα, y anticuerpos monoclonales,todos capaces de inhibir la colitis inducida.

Estudios clínicos: Las evidencias epidemio-lógicas, observaciones de casos y estudios enanimales sugieren con fuerza el rol de loshelmintos para prevenir e incluso tratar pa-

Figura 1. Muestra cómoun individuo con su car-ga genética al recibir lainfluencia del ambiente,puede producir una re-acción inflamatoria tipoTh1 que si no es inhibidao autorregulada puededesencadenar una enfer-medad autoinmune. Porel contrario, si está colo-nizado por helmintos seproduce un estímulo delinfocitos Th2 que inhi-ben la nociva reacciónTh1 con la consiguienteprevención del descon-trolado proceso inflama-torio.

241

cientes con EII, de aquí surge la necesidad derealizar ensayos clínicos utilizando un helmintoque sea seguro y eficaz para su uso en huma-nos. Se decidió utilizar Trichuris suis un hel-minto cuyo huésped es el porcino que estáestrechamente relacionado con Trichuristrichiura que coloniza humanos. T. suis pue-de colonizar humanos pero de forma autolimi-tada. Actualmente sólo se ha descrito un casoreciente de infección por T. suis en un pacien-te tratado con enfermedad de Crohn. Sus hue-vos se pueden obtener fácilmente de las for-mas adultas extraídas de porcinos haciéndoloscrecer en un ambiente libre de patógenos. Lascaracterísticas que hacen de T. suis un buencandidato para tratar humanos se detallan enla Tabla 1. Summers y col, fueron los prime-ros en demostrar el efecto beneficioso de lacolonización por T. suis en pacientes con EII,comprobando que es seguro su uso en pacien-tes con inflamación intestinal. Los mismos in-vestigadores han publicado nuevos estudios conun mayor número de pacientes con similares ypromisorios resultados tanto en EC como enCU.

Tabla 1. Características favorables de Trichuris suispara su uso en humanos

Gran similitud y relación con el helminto humanoTrichuris trichiuraLa colonización en humanos es autolimitadaNo es capaz de multiplicarse en el huéspedNo se le ha demostrado potencial patogénicoPermanece confinado sólo al intestino del huéspedEl huésped elimina huevos inmaduros de T. suisNo puede propagarse o contagiar a contactos directa-menteLos huevos se obtienen mediante un estricto y con-trolado proceso libre de bacterias y virus

Conclusiones

Es clara la relación entre el aumento de laincidencia de EII y la mejoría de la higieneambiental, esto ha llevado a una disminuciónde la colonización por helmintos de las perso-nas, con la consiguiente falta de respuesta Th2capaz de inhibir la Th1 a otros antígenos. Deeste modo aumenta la susceptibilidad a pre-sentar EII y otras enfermedades autoinmunesy alérgicas en individuos predispuestos. La ad-ministración de huevos de T. suis ha demos-trado ser segura y efectiva para controlar laactividad de las EII. Sin duda que estas inves-tigaciones abren nuevos caminos para el ma-nejo y la prevención de las EII y otras patolo-gías autoinmunitarias. Es por esto que estosantiguos helmintos moduladores de la inflama-ción intestinal aparecen ahora como una nue-va alternativa terapéutica.

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Correspondencia a:Dr. Jaime Fernando Lubascher CorreaE-mail: [email protected]

HELMINTOS COMO MODULADORES DE LA INFLAMACIÓN INTESTINAL

242

Introducción

Los aminosalicilatos han sido utilizados du-rante varias décadas para el tratamiento de laColitis Ulcerosa (CU) y la Enfermedad deCrohn (EC). Por muchos años el único fárma-co disponible fue la sulfasalazina, pero hoy sedispone de la mesalazina o 5-aminosalicilato(5-ASA), en diferentes preparaciones farma-céuticas. En este artículo se revisan los princi-pales aspectos del rol de la mesalazina en lasEnfermedades Inflamatorias Intestinales (EII),intentando entregar elementos básicos respec-to a lo que se debe saber para su uso y algu-nas recomendaciones prácticas.

¿Qué debemos saber?

1. Consideraciones farmacológicasLa mesalazina ejerce su actividad en forma

tópica, es decir, cuando es aplicada directa-mente sobre la mucosa intestinal, teniendo unefecto antiinflamatorio que se relaciona con laconcentración que alcance a ese nivel. Poresta razón, para lograr un efecto terapéuticose requiere que llegue a la zona del tubo di-gestivo comprometida. Por otra parte, si seentrega la mesalazina en el intestino delgadosano, es rápidamente absorbida y acetilada,por tanto desaparece del lumen intestinal ensu forma activa y no alcanza a ejercer suacción en el sitio que se requiere (Ej. colon).Es por ello que se precisa de un mecanismoespecial para que, administrada en forma oral,sea liberada en el sitio indicado. Por cierto,que si se indica por vía rectal, para tratar lainflamación de recto y colon distal, ello no esnecesario.

La sulfasalazina consiste de 5-ASA unido asulfapiridina mediante un enlace azo. Esta mo-lécula no es absorbida en el intestino delgadoy alcanza el ciego. En el colon, por efecto deazo reductasas bacterianas, se rompe el enlaceazo y se liberan ambos componentes. 5-ASApuede, así, ejercer su acción antiinflamatoriasobre la mucosa colónica. La molécula desulfapiridina no tiene efecto terapéutico en elcaso de las EII, sólo sirve como un transporta-dor que lleva a 5-ASA hasta el colon, pero esla que explica la gran mayoría de los efectosadversos de la sulfasalazina.

Con el fin de eliminar la sulfa, se han desa-rrollado diferentes sistemas alternativos detransporte y liberación de mesalazina, para queella pueda llegar a porciones distales del tubodigestivo, sin que sea absorbida. Estos son:1) mesalazina cubierta con resinas acrílicasque se disuelven sobre determinado pH, con loque se consigue su liberación en el íleon ycolon. Eugradit-S se disuelve a pH 7 (Asacol)y Eugradit-L se disuelve a pH 6 (Salofalk,Claversal); 2) mesalazina incorporada a micro-gránulos cubiertos por una membrana semi-permeable de etil celulosa, diseñada para libe-rar controladamente el fármaco a lo largo deltubo digestivo, desde el estómago hacia distal(Pentasa); 3) mesalazina unida mediante enla-ce azo a una molécula que sirva de transpor-tador para llevarla hasta el colon: balsalazida,que consiste en 5-ASA unida a un derivadoinerte de ácido alanino-benzoico (Colazal) yolsalazina, que consiste en dos moléculas de5-ASA unidas entre sí por un enlace azo(Dipentum). Además, la mesalazina puede serentregada en forma tópica mediante suposito-rio, enema o espuma. Los supositorios tiene


(1) Unidad de Gastroenterología, Clínica Santa María.

5-ASA: ¿Qué debemos saber? y ¿cómo indicarlos?

Sergio Carvajal C.(1)

MESALAZINE IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE


243

5-ASA: ¿QUÉ DEBEMOS SABER? Y ¿CÓMO INDICARLOS?

efecto en el recto y los enemas pueden alcan-zar hasta el ángulo esplénico.

2. Inducción de la remisión en Colitis UlcerosaDiversos estudios y meta-análisis han com-

probado la superioridad terapéutica de 5-ASAversus placebo en la mejoría o inducción de laremisión en CU activa leve a moderada, exis-tiendo una tendencia a un efecto dosis depen-diente. Si se compara 5-ASA con sulfasalazina,no existen diferencias significativas en cuantoa su efecto. En términos generales puede es-tablecerse que en CU leve a moderada, mesa-lazina induce la remisión en 20 a 30% de lospacientes y mejoría o remisión en 40 a 70%de ellos. Respecto a la dosis, no existen estu-dios que haya identificado la dosis óptima autilizar. Se ha visto que dosis menores a 2 g/díase asocian a un comienzo de acción muy lentoy que serían necesarias dosis mayores a 3 g/díapara alcanzar remisión endoscópica.

Las dosis más altas de mesalazina no seasocian a mayores efectos adversos y puedenser más eficaces que las dosis bajas. Al res-pecto, la tendencia es significativa si se consi-dera la mejoría clínica, pero sólo marginal si seevalúa la remisión clínica. Una buena estrate-gia para alcanzar concentraciones altas en lamucosa, es la combinación del uso oral y rectal.

3. Mantención de la remisión en ColitisUlcerosa

Sin terapia de mantención, el 70 a 80% delos pacientes experimentarán una nueva crisisde actividad de CU en el plazo de un añodespués de haber logrado la remisión de unacrisis inicial. Se ha demostrado que el uso deaminosalicilatos reduce estas cifras a 30 a 50%.Efectivamente, los trabajos demuestran clarasuperioridad de mesalazina respecto al placebo.En la comparación de mesalazina con sulfa-salazina, un meta-análisis reciente de la basede datos Cochrane mostró que la sulfasalazinaes marginalmente superior a los seis mesespero no a los doce meses. En esta diferenciatambién puede influir que, en la mayor partede los estudios examinados, la tolerancia a lasulfasalazina fue uno de los criterios de ingreso,con lo que se aminora la incidencia de efectosadversos y el retiro de ese grupo de pacientes.

La olsalazina muestra resultados inferioresa los de sulfasalazina, lo que puede estar de-terminado por la alta tasa de retiro de los pa-cientes por su efecto adverso principal, que esla diarrea (10% de los casos), o porque fueronmal catalogados como recaída de la enferme-dad en vez de efecto adverso.

La dosis óptima de mesalazina para mante-ner la remisión no se ha establecido. La ma-yor parte de los autores apoyan el uso de unadosis menor que la utilizada para la enferme-dad activa. Existen artículos que muestran unaleve tendencia de mayor efecto con las dosismás altas, pero no significativa. Por tanto, enla actualidad, no hay buena evidencia para esarecomendación.

4. Uso tópico de mesalazina en Colitis UlcerosaLa mesalazina puede ser administrada en

supositorios, espuma y enemas. Ello es parti-cularmente útil en los pacientes con rectitis,rectosigmoiditis y colitis izquierda. En este caso,la mesalazina llega directamente a la mucosainflamada, alcanzando altas concentraciones ycon menor riesgo de efectos adversos que porvía oral.

Diversos estudios evidencian la efectividadde la terapia tópica en el manejo de la CUdistal leve a moderada. Mesalazina tópica essuperior a placebo, a los corticoides tópicos ya mesalazina oral. Además, se ha observadoque la combinación de la vía oral y rectal tieneefectividad adicional, tanto en la colitis distalcomo en enfermedad más extensa.

Respecto a la mesalazina tópica como tera-pia para mantener la remisión, los resultadosde numerosos estudios clínicos también de-muestran buena efectividad. La remisión a unaño se mantuvo en 52 a 92% de los pacientescon mesalazina vía rectal versus 21 a 38% delos que utilizaron placebo. También hay suge-rencias que es más efectiva que la vía oral.En la mayor parte de los casos se ha estudia-do el uso diario, pero hay evidencia que apoyasu uso menos frecuente (cada segunda o cadatercera noche).

Si bien los estudios apoyan el uso de mesa-lazina tópica como terapia de primera línea enla CU distal activa, leve a moderada, y en lamantención de la remisión, su indicación debe

244

S. CARVAJAL C.

ser especialmente discutida con el paciente,pues debe considerarse su preferencia perso-nal, en cuanto a la vía de administración. Tam-bién, debe tenerse en cuenta que el uso deenemas tiene un alto costo en dinero.

5. Tratamiento de la Enfermedad de Crohnactiva

En este ámbito, los estudios controlados hanproducido resultados variables y contradicto-rios. A comienzos de los años 80 se observóque sulfasalazina, en dosis de 4 a 6 g/día pro-dujo una modesta ventaja respecto al uso deplacebo, pero sin alcanzar una diferencia esta-dística. En cuanto a mesalazina, la mayor par-te de los estudios no han mostrado que seasuperior al placebo. Un trabajo con pocos pa-cientes (Tremaine, 1994) mostró un efecto po-sitivo y otro estudio (Singleton, 1993) tambiénmostró beneficio con dosis de 4 g/día. Sin em-bargo, un meta-análisis que incluyó los pacien-tes de este último (Hanauer, 2004) reveló unareducción en el índice de actividad de EC(CDAI) de 63 puntos versus 41 puntos en elgrupo placebo, lo cual alcanzó diferencia esta-dística, pero los mismos autores concluyeronque la significancia clínica de ello no es clara.

Por tanto, es bastante discutible que la mesa-lazina haya sido adoptada como la terapia deelección de primera línea en la EC activa levea moderada. En efecto, se ha reportado que el75% de los médicos la utiliza ante esta situa-ción clínica. Esta indicación aparece en variasguías clínicas, fundamentadas en el ya comen-tado mínimo beneficio de la dosis de 4g/día.Sin embargo, en recomendaciones más actuales,se hace ver esta situación y no se recomiendael uso de 5-ASA, ya que no hay evidenciaconvincente que sea mejor que el placebo.

6. Mantención de la remisión en Enferme-dad de Crohn

La mayor parte de los estudios no muestranbeneficios al utilizar 5-ASA para mantener laremisión de EC obtenida mediante tratamientomédico. Un meta-análisis publicado en 1997(Camma) y una revisión Cochrane del año 2005(Akobeng) concluyen que mesalazina no tienebeneficios sobre el placebo en esta situación.

Por tanto, la práctica de utilizar terapia de

largo plazo con mesalazina, como mantenciónen la EC, es actualmente desaconsejada.

En el caso de EC que ha sido llevada aremisión mediante resección quirúrgica, el usode mesalazina se muestra levemente superioral placebo en evitar la recurrencia, con alrede-dor de un 13% de reducción del riesgo. Elbeneficio es más evidente en aquellos pacien-tes con compromiso exclusivo del intestino del-gado. Por tanto una recomendación en esteaspecto puede ser considerar el uso de mesa-lazina en casos seleccionados.

7. Prevención del cáncer de colon en Coli-tis Ulcerosa

Es conocido que el riesgo de desarrollar uncáncer de colon está aumentado en los pa-cientes con CU, especialmente mientras ma-yor es la cantidad de años de enfermedad ymás extenso el compromiso colónico. Hoy exis-ten varios estudios que muestran una reduc-ción del riesgo de cáncer en aquellos pacien-tes con CU usuarios de 5-ASA, comparadoscon los no usuarios. Esta reducción podría de-berse a la menor actividad inflamatoria o a unefecto directo de la mesalazina. Existe acuer-do en que esta acción benéfica de 5-ASAdebe ser comprobada con mayores estudios.

En lo referente al riesgo de cáncer en laEC, que también está aumentado, no hay da-tos respecto a algún efecto de 5-ASA.

8. 5-ASA y embarazoNo hay evidencias de daño fetal o perinatal

ocasionado por los aminosalicilatos. Por el con-trario, diversas series han demostrado que noexiste mayor tasa de anomalías congénitas enrecién nacidos de madres que usaron estosfármacos durante el embarazo. Sulfasalazina,mesalazina y balsalazida están clasificadas enla categoría B de riesgo en el embarazo por laFDA, mientras que olsalazina se ubica en ca-tegoría C.

Es sabido que las complicaciones del emba-razo son menores en mujeres con EII biencontrolada, lo que sumado a la falta de terato-genicidad de estos fármacos, indican que 5-ASA debe ser mantenido durante el embarazoy la lactancia. En el caso de sulfasalazina serecomienda utilizar, conjuntamente, ácido fólico,

245

para evitar el efecto que tiene la sulfa en esteaspecto.

El uso de 5-ASA durante la lactancia hasido asociado a la aparición de diarrea en loslactantes. La recomendación es que deben sermantenidos en este período, pero con vigilan-cia sobre la potencial aparición de este efectoadverso.

9. Efectos adversosComo concepto general se puede señalar

que la sulfasalazina provoca efectos adversosen forma muy frecuente y que el componentesulfapiridina es el principal responsable de ellos.En efecto, esta razón fue una de las que llevóa desarrollar los diferentes preparados demesalazina (que no contienen sulfa). Se esti-ma que las reacciones alérgicas o la intoleran-cia a mesalazina es 10 veces menor que consulfasalazina.

Más del 30% de los pacientes refieren pre-sentar algún efecto adverso con el uso desulfasalazina. Ellos son fiebre y rash por hi-persensibilidad, náuseas, vómitos, cefalea, ma-lestar epigástrico, mialgias, etc. En muchos ca-sos debe suspenderse el fármaco. Otro efectoque debe tenerse presente es que, en los hom-bres se asocia a infertilidad, pues reduce elnúmero y la motilidad de los espermatozoides.

Los estudios con series grandes de pacien-tes tratados con mesalazina muestran que latasa de efectos adversos es igual a la delplacebo y que la suspensión del fármaco porintolerancia también es equivalente a placebo.El incremento en las dosis no se asocia a ma-yores efectos adversos. Sin embargo, se hanreportado casos de efectos adversos con to-dos los preparados de mesalazina: anemiahemolítica, neutropenia, hepatitis, nefritis inters-ticial, pancreatitis y pericarditis.

Olsalazina produce diarrea en el 10% de lospacientes, por lo que su tasa de suspensión, essignificativamente mayor que con mesalazina.

10. Mesalazina MMXMesalazina MMX (multi matrix system) es

una nueva preparación farmacéutica de me-salazina, que contiene 1,2 g por tableta, con unsistema que libera la mesalazina en el colon ypermite un contacto prolongado de ella con la

mucosa. Se administra sólo una vez al día.Fue desarrollada con el objetivo de disminuirel número de tabletas que deben ingerir lospacientes y agregar la facilidad de sólo unatoma diaria. Ello pues la adherencia a la tera-pia, que es uno de los factores más importan-tes en el éxito terapéutico de 5-ASA, es unode los puntos críticos tratándose de un fárma-co que debe ser ingerido por plazos muy pro-longados.

Este sistema consiste de matrices lipofílicase hidrofílicas cubiertas por un material gastro-resistente que se degrada a pH 7. La tabletapierde su cobertura al llegar al colon y el siste-ma de matrices lleva a que se forme un gelque permite el aporte prolongado de 5-ASA ala mucosa. Los estudios clínicos publicadosmuestran que es efectiva en la terapia de CU,con un buen perfil de seguridad. Ello debe serconfirmado en el futuro. En USA, reciente-mente, fue aprobada por la FDA.

¿Cómo indicarlos?

Considerando la información resumida en lasección anterior, en esta parte del artículo seentregará algunas recomendaciones prácticasrespecto al uso de 5-ASA en las EII. En cier-tos casos existen indicaciones bastante acep-tadas, pero en muchos otros aspectos no sedispone de evidencia suficiente para recomen-daciones categóricas, y por tanto ellas quedanmás bien en el ámbito de las opiniones de losexpertos.

Existe una clara indicación del uso de 5-ASA en el tratamiento de la CU activa leve amoderada y en la mantención de la remisiónen esta enfermedad. En la práctica, la efecti-vidad de mesalazina es la misma que la obte-nida con sulfasalazina. Así mismo, en la ac-tualidad se considera que los diferentes prepa-rados de 5-ASA son equivalentes en sus re-sultados.

La gran ventaja de mesalazina respecto a sul-fasalazina es que produce menos efectos ad-versos. Por esta razón se ha ido transformandoen el fármaco de elección. Son poco frecuen-tes los problemas derivados de su uso. Duran-te la terapia se debe controlar la función renal.

5-ASA: ¿QUÉ DEBEMOS SABER? Y ¿CÓMO INDICARLOS?

246

Se sugiere que para tratar CU activa ladosis inicial sea entre 2 y 3 g/día. En casoscon síntomas más marcados, con compromisoendoscópico más intenso o si no hay respuestaadecuada a esa dosis, se puede indicar dosismás elevadas. Puede utilizarse 4 a 5 g/día, sinaumentar los efectos adversos. Debe tenersepresente que con olsalazina, las dosis más altasocasionan más diarrea como efecto adverso.

En cuanto a la dosis necesaria para mante-ner la remisión, se piensa que la dosis debieraser menor que la utilizada en la etapa activa,por tanto, entre 1 y 2 g/día. Sin embargo, encasos más problemáticos o si la dosis de in-ducción fue alta, debiera utilizarse dosis demantención mayores.

El uso vía rectal de mesalazina es una ex-celente alternativa dada su alta efectividad.Los supositorios tienen efectos en el recto ylos enemas alcanzan hasta el ángulo esplénico.En el caso de enfermedad distal puede usarsesólo la vía rectal como terapia. Otra opción,incluso en la CU extensa, es la combinación dela vía oral y la vía rectal, lo que permite utilizarmenor dosis oral y conseguir una muy buenaefectividad terapéutica. Las dosis utilizadas enel caso de supositorio son 0,5 a 1,5 g/día y enenema 1 a 4 g/día.

En la mantención de la remisión de la en-fermedad distal la terapia tópica puede utili-zarse en administración cada segunda o cadatercera noche.

En el caso de mujeres embarazadas conCU, la mesalazina debe mantenerse durante lagestación y la lactancia, pues su uso se consi-dera bastante seguro. El riesgo de efectosdeletéreos es mayor si la enfermedad se reac-tiva que el bajo riesgo que puede tener el usodel fármaco. Durante la lactancia se puedeproducir diarrea en el niño, por lo cual estodebe vigilarse.

Respecto a la presentación farmacológica,si se ratifica la efectividad de mesalazinaMMX, ello podría mejorar la adherencia de lospacientes en la terapia a largo plazo, ya que se

utiliza en una toma diaria en vez de las dos atres veces necesarias en el caso de la mesa-lazina tradicional.

En el caso de la Enfermedad de Crohn acti-va, la situación es completamente distinta, pueslos estudios han ido orientando a que mesalazinano es superior a placebo. Por tanto, hoy endía, es completamente válido no indicarla enesta situación clínica. Algunas guías de mane-jo recientes, están en esta línea. Si se decideutilizar mesalazina, debe indicarse dosis altas,de 4 g/día o más.

Para la mantención de la remisión en laEnfermedad de Crohn, la mesalazina no estáindicada. Una excepción, en la que puede serconsiderada, son casos seleccionados, en quela remisión ha sido alcanzada mediante resec-ción quirúrgica y el compromiso es exclusivoen el intestino delgado.

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Correspondencia a:Dr. Sergio Carvajal CabreraE-mail: [email protected]

S. CARVAJAL C.

247


(1) Unidad de Gastroenterología, Facultad de Medicina, Universidad de Los Andes.

Esteroides: ¿Qué debemos saber?y ¿cómo indicarlos?

Ismael Correa L.(1)

CORTICOSTEROIDS IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE

Mecanismos de acción de los corticoides

1. GeneralidadesLos glucocorticoides poseen diversos efec-

tos fisiológicos sobre una amplia gama de cé-lulas y tejidos de la economía. Participan en lahomeostasis de la glucosa, en el metabolismoproteico y lipídico, en el desarrollo y en laapoptosis. Son producidos en respuesta al estréspor la corteza adrenal y están regulados por eleje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.

Estos poseen un potente efecto inmuno-supresor y antiinflamatorio mediado principal-mente por la inhibición de la citoquinas proinflamatorias y la inducción de la apoptosis enlas células del sistema inmune como lostimocitos, monocitos y linfocitos.

Su acción biológica es mediada por un re-ceptor intracelular, el cual pertenece a la super-familia de receptores nucleares tales como losde las hormonas sexuales, tiroideas, mineralo-corticoides, vitamina D y ácido retinoico. Estees codificado por un gen ubicado en elcromosoma 5 que contiene nueve exones.

Un splicing alternativo del ARN mensajeropermite generar dos isoformas. La forma clá-sica (RGα) que se expresa en todas las célu-las a nivel citoplasmático, y la isoforma alter-nativa (RGβ) el cual no posee los últimos 15aminoácidos del su extremo C terminal lo queimpide la unión de los esteroides. Se ubicaconstitucionalmente en el núcleo.

La expresión variable de estas dos isorfor-mas, con un predominio del RGβ, contribuye ala corticoresistencia como se ha demostrado

en el asma y la colitis ulcerosa (CU). Por otrolado, la expresión de la isoforma α se incre-menta en un ambiente con citocinas pro infla-matorias como el factor de necrosis tumoralalfa (TNF-α) y la interleucina 1 (IL-1). Porúltimo, se ha descrito una forma alternativa enla transcripción del RGa (RGα-B) la cual seexpresa en algunos tipos celulares y tendríauna mayor afinidad por determinados promo-tores de genes en determinadas circunstan-cias, lo que permitiría una regulación tejido es-pecífico de la función de los glucocorticoides.

El receptor está constituido por tres domi-nios: uno central que se une al ADN, unocarboxiterminal donde se encuentra el sitio deunión de la hormona y coactivadores (proteínadel golpe de calor 70, inmunofilina p23, fosfo-proteina p23 y de la proteína del golpe de ca-lor 90 (hsp90)) y finalmente el N terminal. Encondiciones basales la hsp90 permite mante-ner un estado conformacional adecuado conuna alta afinidad por su ligando y mantener elreceptor retenido en el citoplasma. Una vezproducida la unión al receptor este se trasladaal núcleo donde ejerce su acción de diversasmaneras.

2. Mecanismos básicos de la acción de losglucocorticoidesA. Regulación genómicaI. Regulación de la actividad génica pormecanismos ADN dependientes.a) Activación de la expresión génica: en el

núcleo el receptor forma un dímero y seune a sitios promotores que poseen ele-


248

I. CORREA L.

mentos respondedores de glucocorticoides(GRE). Estos elementos respondedores va-rían de un promotor a otro lo que permitela expresión diferencial de los genes. Estaunión a los elementos respondedores pro-duce un cambio alostérico que permite lainteracción con una serie de cofactores in-dispensables para el remodelado de la cro-matina y su posterior accesibilidad para latrascripción por parte de la ARN poli-merasa.

b) Represión de la actividad génica: en ciertascondiciones el receptor puede interactuarcon elementos respondedores de glucocorti-coides negativos ya sea por competenciacon otros promotores o por la interaccióndel elemento respondedor negativo y delreceptor con factores de trascripción ensitios adyacentes de la cromatina.

II. Regulación de la actividad génica pormecanismos ADN independiente

Los glucorticoides también ejercen su ac-ción a través de mecanismos independientesde la unión a elementos respondedores de glu-cocorticoides. El receptor de los glucorticoidesinteractúa con una serie factores de trascripciónimplicados en el proceso inflamatorio, como elAP-1, NF-κB y los STAT 3 y 5, modulando laexpresión de citocinas, chemoquinas y molé-culas de adhesión entre otras.

B. Regulación no genómicaMuchos de los efectos de los glucorticoides

son de acción inmediata. Estos no se explica-rían por sus efectos genómicos sobre la modu-lación de la trascripción, ya que estos requie-ren en promedio 18 horas para ser efectivos.

Se ha propuesto que los glucorticoides soncapaces de intercalarse en la membrana cito-plasmática alterando sus propiedades físico-químicas lo que a su vez alteraría la estructuray función de sus proteínas. Es así como en lascélulas del sistema inmune activadas estas dis-minuyen su capacidad metabólica reflejada enuna disminución de la actividad de la Na-KATPasa, bombas de calcio dependientes deATP y reacciones oxidativas.

En las células endoteliales se produce unaactivación de la oxidonitro sintetasa (eNOS).

El receptor de glucorticoides interactúa con lafosfatidilinositol 3 hidroxikinasa (PI3K), la quea su vez fosforila la Akt. Esta última fosforilay activa la eNOS, lo que ha demostrado tenerun efecto protector en un modelo de isquemia-reperfusión.

3. Mecanismos anti inflamatorios de losglucocorticoidesI. Regulación de los genes de moléculasantiinflamatorias

En algunos tipos celulares los glucorticoidesaumentan la expresión de moléculas anti infla-matorias, presumiblemente mediante un meca-nismo ADN dependiente. Entre las proteínasanti inflamatorias cabe destacar la interleucina10 (IL-10), el antagonista del receptor de lainterleucina 1 y la lipocortina 1 o anexina 1.

II. Represión del factor de transcripciónproteína de activación 1 (AP-1)

El AP-1 es un factor de transcripción claveen la activación de numerosos genes de molé-culas pro inflamatorias. El complejo AP-1 estácompuesto por homo o heterodímeros de fac-tores de transcripción Fos (c-Fos, FosB, fra1y fra2) y Jun (c-Jun, JunB y junD). Las inter-leucinas pro inflamatorias, TNFα e IL-1β, in-ducen la fosforilación de C-jun vía la c-Jun Nterminal kinasa (JNK) y su posterior interaccióncon promotores de numerosos genes pro infla-matorios.

Los glucocorticoides pueden disminuir o re-primir la trascripción de AP-1 al interactuarfísicamente con la subunidad c-Jun o aumen-tando la expresión de la MAPK fosfatasa 1(MKP-1) que previene la fosforilación de c-Jun.

III. Represión del factor de transcripciónnuclear kappa B (NF-κB)

El factor de transcripción NF-κB tiene unrol preponderante en la modulación y amplifi-cación de la respuesta inflamatoria. Básica-mente el NF-κB está compuesto por dos sub-unidades, p50 y p65 (RelA), que en su formainactiva se encuentran en el citoplasma unidasa una proteína inhibitoria (I-κB). Múltiplescitocinas pro inflamatorias (TNF, IL-1, IL-2,IL-17) inducen la fosforilación de I-κB y laconsiguiente dimerisación y traslocación al nú-

249

cleo del NF-κB activado donde aumenta laexpresión de numerosas citocinas pro infla-matorias.

Gran parte de la acción anti inflamatoria delos glucocorticoides es mediada por una disrup-ción de la acción del NF-κB. El receptor deglucorticoides interactúa con la subunidad p65del NF-κB reprimiendo su capacidad de trans-cripción. Aumentan la expresión I-κB. Compi-ten con los coactivadores (coactivador del re-ceptor esteroidal 1 (SRC-1) o proteína del ele-mento respondedor de cAMP (CREB) nece-sarios para la transcripción y finalmente estereceptor puede interactuar a nivel del promo-tor de los genes activados por la p65, fosfori-lando la ARN polimerasa e impidiendo así sutranscripción.

Por otro lado, existe evidencia que los gluco-corticoides tienen efectos sobre las proteínasdesacetiladoras de las histonas (HDAC) conla consiguiente condensación de la cromatinay represión de la transcripción. Recientementese ha descrito una resistencia a los corticoidesen la enfermedad pulmonar obstructiva cróni-ca mediada por una inactivación de las HDACmediada por humo del tabaco y el stress oxi-dativo.

IV. Inhibición de la actividad de las kinasasMAP (MAPK)

Las MAPK están implicadas en las señali-zaciones intracelulares de varios receptores decitoquinas pro inflamatorias. En general losglucocorticoides interfieren en su fosforilaciónnecesaria para su activación y posterior seña-lización.

V. Inducción de la apoptosis en las célulasinflamatorias

Otro importante mecanismo de acción delos glucocorticoides como agentes antiinfla-matorios es la indución de la muerte celularprogramada o apoptosis en células del sistemainmune (timocitos, monocitos y eosinófilos). Losmecanismos que regulan la susceptibilidad a laapoptosis por los glucorticoides a nivel especí-fico de cada tipo celular no son del todo cono-cidos y probablemente tiene que ver con ba-lance en la inducción de factores pro o antiapop-tóticos.

En las células del sistema inmune la regula-ción de la apoptosis depende por un lado derepresión de las citocinas pro inflamatorias y defactores de la transcripción necesarios para man-tener o perpetuar la viabilidad de las célulasinmunes. Esto lo realizan modulando la acciónde los factores de trancripción NF-κB y AP-1ya descritos, así como la regulación de facto-res pro y antiapoptóticos de la familia Bcl-2.

Los linfocitos T poseen un mecanismo par-ticular de inducción de la apoptosis al aumen-tar la expresión del receptor de glucocorticoidesen forma diferencial con respecto a otras cé-lulas de la economía.

4. Mecanismos de acción de lo glucocorti-coides sobre las células del sistema inmune

Los glucocorticoides aumentan la apoptosisde las células dendríticas (células presentado-ras de antígenos) y disminuyen la expresión demoléculas necesarias para inducir la respuestainmune (HLA II y B7). También disminuyenla expresión de CCR7, molécula necesaria paramigración hacia los nodos linfáticos. Aumen-tan la producción de las citocinas IL-4 e IL-10y disminuyen la producción de IL-12.

Por otra parte, los glucorticoides afectan lasíntesis y secreción de la IL-2 y el IFNγ porlos linfocitos, que en conjunto con el cambiode secreción de citocinas por las células den-dríticas favorecen un patrón Th-2. Ademáspromueven la apoptosis de estos.

Finalmente, glucorticoides disminuyen la ex-travasación en los sitios de inflamación modu-lando la expresión de las moléculas de adhe-sión y disminuyen su capacidad fagocítica.

Uso clínico

GeneralidadesLos corticoides son probablemente uno de

los fármacos con mayor uso en la medicina,por ser la inflamación crónica un proceso pa-tológico común a muchas patologías de muydiversas etiologías.

Dentro de la enfermedad inflamatoria intes-tinal estos tienen un rol preponderante en sutratamiento, siendo en la actualidad, uno de losprincipales fármacos para la inducción de laremisión.

ESTEROIDES: ¿QUÉ DEBEMOS SABER? Y ¿CÓMO INDICARLOS?

250

En la terapia de mantención no tienen nin-guna indicación, por su ineficacia clínica y susmúltiples efectos adversos, muchos de los cua-les con una morbilidad elevada. Destaca entreotros sus efectos adversos óseos y una mayorprobabilidad de complicaciones sépticas post-quirúrgicas en el caso de la EC.

Los pacientes que requieren uso de corticoi-des tienen una enfermedad más severa. Es asícomo los pacientes que han requerido uso decorticoides para la inducción de la remisión tie-nen una mayor probabilidad requerirlos nueva-mente o de cirugía en el año siguiente de su uso.

En términos generales los corticoides oralesse utilizan para tratar las crisis o brotes mode-rados y los endovenosos para tratar los brotesgraves o los leves o moderados con respuestaparcial o nula.

En el caso de los corticoides endovenososno existen trabajos comparativos que demues-tren una mayor efectividad en el uso de unadosis única o la infusión continua.

Tampoco existe evidencia en la mejor pautade descenso de estos una vez obtenida la re-misión. Es así como la fórmula más utilizadaes de disminuir de 10 mg semanal hasta unadosis de 15-20 mg, para descender posterior-mente a 5 mg semanales hasta su suspensión.

Finalmente, cabe destacar la utilidad de losla terapia biológica (infliximab) en la inducciónde la remisión, tendientes a modificar su histo-ria natural (top-down versus step-up), todo locual puede modificar los esquemas actualmenteaceptados sobre el uso de los corticoides en laenfermedad inflamatoria.

Colitis ulcerosaEl tratamiento de los brotes de CU viene

determinado tanto por la gravedad de estos(índice de Truelove y Witts) así como por laextensión de la enfermedad. En términos ge-nerales tienen una tasa de respuesta completade 50-60% y de respuesta parcial de 30% atreinta días.

Inducción de la remisiónCrisis leve

La indicación de terapia esteroidal está indi-cada cuando los salicilatos (orales, tópicos ouna combinación de ambos) no consiguen in-

ducir una remisión en un plazo de 2 a 4 sema-nas, independiente de la extensión. General-mente para un brote leve puede utilizarse lavía oral a una dosis inicial de 1 mg/kg/día ydeberá evaluarse su respuesta en un plazo de2 semanas. En caso que no se produzca mejo-ría deberá tratarse como brote grave.

Crisis moderadaEn estos casos se debe iniciar tratamiento

con esteroides orales independiente de la ex-tensión a dosis de 1 mg/kg/día de prednisona.Se evaluará su respuesta clínica a las 2-4 se-manas, de no existir respuesta se tratará comobrote grave.

Crisis graveDesde un punto de vista clínico se incluyen

como pacientes con brote grave aquellos confracaso a tratamiento esteroidal con brote mo-derado y los pacientes con un índice deTruelove y Witts > 14 puntos (brote grave).En estos pacientes está indicado el tratamien-to esteroidal endovenoso equivalentes a dosis1 mg//kg/día de prednisona (hidrocortisona 300-400 mg/día). Tradicionalmente se ha conside-rado un período de 7-10 días para evaluar larespuesta clínica. Ante el fracaso existen tresalternativas terapéuticas: ciclosporina, infliximabo cirugía.

Tratamiento esteroidal tópicoEl tratamiento con esteroides tópicos es efi-

caz en la inducción de la remisión de los bro-tes leves a moderados en la colitis distal tantocomo tratamiento único y como coadyuvantesen la colitis extensa cuando los síntomasrectales son preponderantes. No se disponede estudios comparativos entre los distintos ti-pos de esteroides. Estos fármacos son de unaeficacia similar o inferior a los salicilatos tópi-cos y existe evidencia limitada que demuestreque la asociación de esteroides y salicilatostópicos es superior a cualquiera de los dosfármacos por separado.

Mantención de la remisiónLos esteroides tanto tópicos como orales no

tienen ningún rol en la mantención de la remi-sión.

I. CORREA L.

251

CorticorefractariedadSe define a esta como la falta de respuesta

(no mejoría de los índices de actividad) tras 5-7 días de tratamiento con esteroides endove-nosos a dosis equivalentes a 1 mg/kg/día deprednisona. Se debe descartar infección porcitomegalovirus. Las alternativas terapéuticasdisponibles actualmente son la ciclosporina,infliximab o la cirugía.

CorticodependenciaAunque no existe consenso en la definición

de esta, podría definirse como la reapariciónde actividad clínica al reducir o retirar la dosisde esteroides sistémicos o como la necesidadde esteroides sistémicos en dos ocasiones enun período de 6 meses o en tres ocasiones enun período de un año. Esto ocurre en un 20-25% de los pacientes que responden total oparcialmente a los esteroides sistémicos. Laalternativa terapéutica es el uso de los inmuno-moduladores (azatioprina o 6 mercaptopurina).

Enfermedad de Crohn

Los elementos que nos ayudan en la deci-sión terapéutica de una EC activa son el gradode actividad, su ubicación (ileal, ileocólica,colónica u otra), su comportamiento (inflama-toria, estenosante o perforante), su curso (corti-codependencia, corticorrefractariedad, otro),respuesta a terapias previas, efectos adversosde las terapias, manifestaciones extraintes-tinales y el parecer informado del paciente. Entérminos generales la budesonida induce la re-misión en el 51-60% de los casos en un perío-do de 8-10 semanas y los corticoides oralesinducen la remisión en 60-70% en forma com-pleta y parcial en un 26% en un plazo de unmes.

Inducción de la remisión médicaEnfermedad íleo-cólica leve

La budesonida, 9 mg al día, es el fármacode elección. Es superior al placebo y a 4 g/díade 5-ASA. Se prefiere a los corticoides oralespor su menor tasa de efectos adversos aunquetiene una menor efectividad.

Enfermedad íleo-cólica moderadaLa budesonida en dosis de 9 mg/día o los

corticoides orales en dosis de 40-60 mg/día deprednisona o su equivalente.

Enfermedad íleo-cólica severaLos corticoides endovenosos a dosis equi-

valente de un 1 mg/kg de prednisona, aunqueen estos pacientes también se puede conside-rar el uso de biológicos como primera línea.

Enfermedad colónicaCon brote moderado se puede utilizar cor-

ticoides en dosis 1 mg/kg/día de prednisona.En caso de brote grave se debe utilizarcorticoides endovenosos a dosis equivalentesde 1 mg/kg/día de prednisona.

Mantención de la remisiónLos esteroides tanto tópicos como orales no

tienen ningún rol en la mantención de la remi-sión.

CorticodependenciaAunque no existe consenso en la definición

de esta, podría definirse como la reapariciónde actividad clínica al reducir (prednisona 10-15 mg/día o budesonida 3 mg/día) la dosis deesteroides sistémicos dentro de los tres mesesde iniciados o como la necesidad de esteroidessistémicos por una recaída dentro de tres me-ses de terminado el uso de esteroides. La al-ternativa terapéutica es el uso de los inmuno-moduladores (azatioprina o 6- mercaptopurina),metotrexato, infliximab o cirugía.

CorticorefractariedadSe define a esta como la falta de respuesta

(no mejoría de los índices de actividad) tras 2-4 semanas de tratamiento con esteroides adosis equivalentes a 0,75-1 mg/kg/día de predni-sona. Se debe descartar complicaciones sépti-cas propias de la enfermedad (abscesos). Lasalternativas terapéuticas son el uso de inmuno-moduladores, metrotexato, infliximab si se de-sea una respuesta rápida o la cirugía.

ESTEROIDES: ¿QUÉ DEBEMOS SABER? Y ¿CÓMO INDICARLOS?

252

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Correspondencia a:Dr. Ismael Correa LiraEmail: [email protected]

I. CORREA L.

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EDITORIAL

ARTÍCULOS ORIGINALES· Diagnóstico de la metaplasia intestinal gástrica

antral y angular por cromoendoscopía.· Test inmunológico para hemorragia oculta:

Correlación con hallazgos colonoscópicos

ARTÍCULO DE REVISIÓN· Imágenes de banda angosta (IBA):

ARTÍCULO ESPECIAL· Burrill B. Crohn: 1884-1983

CASOS CLÍNICOS· Metástasis gástricas de melanoma cutáneo.· Colitis diverticular.· Pólipos colónicos con cambios

"tipo-elastofibroma".

REVISTA DE REVISTAS

TEST RADIOLÓGICO

DOCUMENTOS· Análisis de páginas web sobre Constipación

NOTICIAS· Simposium sobre Enfermedad Celíaca

se realizará en Chile

SIMPOSIO· Hipertensión portal y hemorragia digestiva.

CURSO INTERNACIONAL DE AVANCES YCONTROVERSIAS EN GASTROENTEROLOGÍA

6, 7 y 8 de Septiembre de 2007Club de Golf Sport Francés, Lo Beltrán 2500, Vitacura

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CURSO PARA ENFERMERAS ESPECIALIZADAS ENENDOSCOPIA

Inscripción gratuita, cupo limitado para 120 participantes.Teléfonos: (56-2) 3954547 - (56-2) 3954209 - Sra. Ximena Ramírez

Director: Dr. Pedro Llorens

Secretarios Ejecutivos: Dr. Armando Godoy y Dr. Rubén Romero

Comité Científico: Dr. Zoltán Berger, Dr. Luis ContrerasDr. Felipe Court, Dr. René EstayDr. Alex Navarro, Dr. Cristián OvalleDr. Rodolfo Plass y Sra. Ximena Ramírez

Invitados Extranjeros: Dr. Jerome Waye (Estados Unidos)Dr. Matatoshi Dohmoto (Japón)Dr. Toshiaki Kamiya (Bolivia)Dr. Carlos Zapata (Perú)

Presidenta Sociedad EE: Sra. Ximena RamírezPresidente ACHED: Dr. René EstayProfesor Invitado: Dr. Carlos Reyes

Organiza Departamento de Gastroenterología y Unidad de Endoscopia de Clínica Tabancura,con el auspicio de la Sociedad Chilena de Gastroenterología, Asociación Chilena deEndoscopia Digestiva, Asociación Chilena de Hepatología y Asociación Interamericana deGastroenterología

Además, participarán destacados especialistas y docentes de distintas universidades, hospitales,clínicas y centros de investigación de Chile, en conferencias, simposios, temas de controversia ycasos clínicos, en tópicos rigurosamente seleccionados por su interés científico, clínico y docente.

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Vol 18N° 2 • Abril-Junio 2007

pp 99-252ISSN 0716-8594

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7 - p

p 99

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hepatitis autoinmune

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