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Hepatologie 4
Leberzirrhose & Komplikationen
Hauptvorlesung Innere Medizin
Sommersemester 2017
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Schaden
Zirrhose
gesunde Leber
Schaden
Entzündung + Fibrose
voll reversibel
wiederholt, „2nd hit“
HCC
Chronische Leberschädigung
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Leberzirrhose Umbau der Läppchenarchitektur
• Bindegewebige Septen (→)
• Regeneratknoten (*)
• Verlust funktioneller Leberzellmasse
*
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Leberfibrose
Vermehrte Synthese der extrazellulären
Matrix (ECM)
Kapillarisierung der hepatischen Sinusoide
Aktivierung von hepa- tischen Sternzellen (Schlüsselzelle)
Verschiedene Schädigungs- mechanismen
Gesunde Leber Fibrose Zirrhose
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Hammel et al. N Engl J Med 2001; Wanless IR et al. Arch Pathol Lab Med 2000
Reversibilität der Leberfibrose
vor Drainage 30-35 Wochen später
sekundär biliäre Fibrose (Drainage)
Hepatitis B (NUC Therapie)
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• häufigste Ursachen: ca. 50 - 60 % Alkohol / NAFLD
ca. 30 % Hepatitis (B, C, D)
• Häufigkeit:
9. häufigste Todesursache
Männer : Frauen 2 : 1
Ursachen und Häufigkeit der Leberzirrhose
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Latente Zirrhose: keine Beschwerden ca. 15-25 %
Manifeste Zirrhose:
• eingeschränkte Leistungsfähigkeit + rasche Ermüdbarkeit 60-80 %
• abdominelle Beschwerden 50-60 %
• Gewichtsabnahme 30-40 %
• Libido- u. Potenzverlust 25-35 %
• generelle Blutungsneigung ca. 10 %
• Sistieren der Monatsblutungen
Klinische Symptome der Leberzirrhose
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Untersuchungsbefunde Leber derb, knotig
Hautzeichen
Spider naevi
Weissnägel
Palmarerythem
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Untersuchungsbefunde
Aszites Beinödeme Ikterus „Bauchglatze“ Gynäkomastie
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Untersuchungsbefunde
Caput medusae
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Varizen Ascites Spontane bakterielle Peritonitis
Hepatorenales Syndrom
Hepatische Encephalopathie
Portale Hypertonie
Leberinsuffizienz • Ikterus • Gerinnungs-
störung
Malnutrition Muskelschwund
Pathophysiologie der Leberzirrhose
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Gestörte Gerinnung
• Quick
• PTT
• Fibrinogen
• Faktoren II, VII, IX, X,
V, IX, XII, XIII
• AT III, Proteine C + S
Andere Proteine
• Albumin
erhöhte Blutungsneigung
Synthesefunktion der zirrhotischen Leber
wichtigstes Plasmaprotein
→ Ödeme, Aszites
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Parameter 1 Punkt 2 Punkte 3 Punkte
Gesamtbilirubin < 2 mg/dl 2-3 mg/dl > 3 mg/dl
Serumalbumin > 3,5 g/dl 2,8-3,5 g/dl < 2,8 g/dl
INR < 1,7 1,7-2,2 > 2,2
Aszites keiner medikamentös therapierbar
therapierefraktär
Enzephalopathie keine Grad I-II Grad III-IV
Child-Pugh Score
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Child-Pugh Score und Prognose
0
50
100
Üb
erl
eb
en
(%
)
5 10 15 0 Jahre
A
C
B
Child-Klasse Punkte Letalität/ 3 Monate
A 5-6 4 %
B 7-9 14 %
C 10-15 51 %
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MELD Score
Kamath et al. Hepatology 2001 Wiesner et al. Liver Transplant 2001
4%
27%
76%
85% 3-Monats-Mortalität MELD score =
9.57×log Krea mg/dL+
3.78×log Bili mg/dL+
11.20xlog INR +
6.43
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mittleres Überleben
A kompensierte Zirrhose 9 Jahre
B nach der ersten <2 Jahre Dekompensation
Ginès Hepatology 1987
Kompensierte versus dekompensierte Leberzirrhose
Dekompensation:
Erstes Auftreten von klinischen Komplikationen bei Leberzirrhose z.B. Aszites, Ösophagusvarizenblutung oder Enzephalopathie
Überleben
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Sonographische Diagnose der Leberzirrhose
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Indikation für transjuguläre Leberbiopsie
• Ausgeprägte Gerinnungsstörung
• Massiver Aszites
• Ausgeprägte Fettleibigkeit
• Erfolglose perkutane Leberbiopsie
• Anschließend geplante vaskulärer Eingriff (z.B. TIPS)
F4
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Portale Hypertonie
Beispiele Prähepatisch Pfortader- oder Milzvenenthrombose präsinusoidal (Pr) Schistosomiasis Intrahepatisch sinusoidal (S) Zirrhose postsinusoidal (Po) Veno-occlusive disease Posthepatisch Budd-Chiari Syndrom Constiktive Pericarditis
Pr
Po S prähepatisch
posthepatisch
intrahepatisch
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Portale Hypertonie
Druckgradient P = Fluss (Q) x Widerstand (R)
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Leberzirrhose:
Umgehungskreisläufe
Paraumbilikalvene
Ösophagusvarizen
Bauchwand -venen
Rektumvarizen/ Hämorrhoiden
Splenomegalie/ Shunts
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Portale Hypertonie
NO
Splanchnische Vasodilatation
Effektives arterielles Blutvolumen
RAAS ADH
Pathophysiologie
Wasser Retention
Verdünnungs Hyponatriämie
Renale Vasokonstriktion
Hepatorenales Syndrom
Natrium Retention
Ascites
Portaler Inflow
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Porto-systemischer Druckgradient
Porto-systemischer Druckgradient = WHVP - FHVP
WHVP: Geblockter Lebervenendruck FHVP: Freier Lebervenendruck
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Pathophysiologie
Splanchnische Vasodilatation
Aszites
Refraktärer Ascites
Hepatorenales Syndrom
Po
rtal
e
Hyp
ert
on
ie (
HV
PG
)
Zeit
Überleben
Varizen
Varizen- Blutung
6mmHg
12mmHg
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DD des Aszites
Malignome
Herzinsuffizienz
Tuberkulose
Verschiedene (renal, pankreatisch, biliär)
Chronische Leber- erkrankungen
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Serum - Aszites Albumin Gradient
Hoch > 11g/l Tief < 11g/l („Transsudat“) („Exsudat“)
Zirrhose Peritonealkarzinose Kardiopathie Tbc-Peritonitits Metastasenleber Pankreatogener Aszites Fulm. Leberversagen Galleleck Budd-Chiari Syndrom Nephrotisches Syndrom Pfortaderthrombose
Albumin (Serum) – Albumin (Aszites)
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Aszitespunktion
( )
Indikation:
Erstmanifestation Aszites
-Stationäre Aufnahme
-Klinische Verschlechterung
-Fieber
Kontraindikationen:
keine
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Behandlung des Aszites
I. Trinkmengenbeschränkung + Kochsalzrestriktion
II. Aldosteronantagonisten (Spironolacton)
III. Schleifendiuretika in niedriger Dosierung
Ziel: 500-1000g Gewichtsabnahme pro Tag
Gegebenenfalls zusätzlich Parazentese (Aszitespunktion) mit Albumin-Substitution
Bei refraktärem Aszites eventuell TIPS
Patientenkomfort Verbesserung der Herz- und Lungenfunktion Risiko der Nabelhernie Geringeste Priorität: ↓Aszites - kein Einfluss auf das Überleben
Indikation:
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Refraktärer Aszites: Aszites Pumpe (ALFA-Pump)
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Hepatorenales Syndrom
Hauptkriterien
• Chronische (oder akute) Lebererkrankung
• Erniedrigte glomeruläre Filtrationsrate (Krea >130umol/L oder
Krea Cl <40ml/min)
• Kein Schock, keine Infektion, keine nephrotoxischen Medi
• Keine Verbesserung nach Volumenexpansion (1.5l)
• Keine Proteinurie, normaler Ultraschall
Nebenkriterien • Urinvolumen <500ml/d • Urin Natrium<10mmol/l • Urin Osmolalität > Plasma Osmolalität • Ec im Urin < 50 HPF • Serum Na < 130mmol/l Arroyo Hepatology 1996
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Hepatorenales Syndrom
Refraktärer Aszites
HRS Typ 2
HRS Typ 1 Üb
erl
eb
en
swah
rsch
ein
lich
keit
Therapie: Terlipressin/Albumin
ev. TIPS
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Spontane Infektion des Aszites von Zirrhose-
patienten (meistens Darmbakterien: E. coli etc.)
Spontan bakterielle Peritonitis (SBP)
•
Diagnostik:
„Must Do“ Zellzahl Neutrophile > 250
Kultur Blutkulturflaschen
Therapie: 3. Gen. Cephalosporine (z.B. Ceftriaxon) 5-10d Albumin d1: 1.5g/kgKG & d3 1g/kgKG
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Portale Hypertension: Varizen
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Varizenblutung
Rezidivblutung 70%
Primärprophylaxe
Sekundärprophylaxe
Akute Blutung
Varizenentwicklung 50%
1. Varizenblutung 5-15%/Jahr
Mortalität: 20%
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Ösophagusvarizen bei Leberzirrhose
Normal Grad 2 Grad 3
Grad 1: komplett reprimierbar
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Lokalisation der Blutung
Mittlerer Ösophagus
Unterer Ösophagus
Kardia
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Varizenblutung - Risikofaktoren
• große Varizen
• Endoskopische Zeichen • Cherry red spots • Red whale marking
• Child-Pugh Klasse C
• HVPG > 12mmHg
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Primärprophylaxe der Ösophagusvarizenblutung
• Nur bei großen Varizen
• nicht kardioselektiver Beta-Blocker
– Ziel Reduktion der HF um 25% oder HF 50-55/min
• Varizenligatur
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Ligatur (Banding) von Ösophagusvarizen
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• Kreislaufstabilisation
• Somatostatin oder Terlipressin i.v. und Varizenligatur; Varizenstent
• Prävention von Infekten: Ciprofloxacin 2x500mg für 7 Tage
• unstillbare Blutung: TIPS
Akute Varizenblutung
Ligatur
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Sengstaken-Blakemore-Sonde
Linton-Nachlas-Sonde: nur ein birnenförmiger Balon
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TIPS Transjuguläer intrahepatischer portosystemischer Shunt
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• Beta-Blocker
• Varizenligatur
• TIPS=Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt
• ev. Chirurgischer Shunt
Sekundärprophylaxe der Ösophagusvarizenblutung
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NH3
• Nahrungsproteine
• Blut
• Bakterien (50%)
Harnstoff Glutamin
Enzephalopathie
Zirrhose Porto-systemische Shunts Verminderte Funktion
Hepatische Enzephalopathie • Ammoniak • Glutamat • GABA/Benzodiazepine • Falsche Neurotransmitter • Serotonin
Reversible Hirnfunktionsstörung
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Hepatische Enzephalopathie: Auslösende Faktoren
Protein- Exzess
GI-Blutung
Alkohol
Sedativa/ Hypnotika
HCC Operationen
TIPS
Infektionen
Diuretika
↓Plasma- Volumen
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Grad I: Verwirrtheit, veränderte Stimmung Grad II Schläfrigkeit, Verhaltensstörung, Flapping tremor Grad III: Stupor, deutlich verwirrt Grad IV: Koma
Hepatische Enzephalopathie: Klinik
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Hepatische Enzephalopathie: Klinik
Flapping tremor
Zeichnung
Handschrift
Zahlenverbindungs- Test
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Hepatische Enzephalopathie: Therapie
• Korrektur der auslösenden Faktoren
• Proteinarme Diät (nur im Akutstadium)
• Lactulose
• Antibiotika (z.B. Neomycin, Rifaximin)
• L-Ornithin L-Aspartat (HepaMerz®)
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Pulmonale Komplikationen
Porto-pulmonale Hypertonie • mittlerer Pulmonalarteriendruck>25mmHg
• erhöhter Pulmonalarterieller Widerstand
• Keine Linksherzinsuffizienz
Hepato-pulmonales Syndrom • chronische Lebererkrankung
• PaO2<70mmHg (im Sitzen ↓,
Orthodeoxie)
• intrapulmonale Shunts anat. Shunt
hypoxisches Blut Pulm.-ven.
Blut
Alveole
Kapillare
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Lebertransplantation – eine Erfolgsgeschichte
Dutkowski et al. Gastroenterology 2010
1963 erste humane Leber Transplantation (T. Starzl)
erste 7 Patienten starben innerhalb 0-75 Tagen
Überlebens-Benefit durch OLT ab MELD 15-18
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![Page 52: Hepatologie 4 Leberzirrhose & Komplikationen · Spontane bakterielle Peritonitis Hepatorenales Syndrom Hepatische Encephalopathie Portale Hypertonie Leberinsuffizienz •Ikterus •Gerinnungs-](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070616/5d4d0b0588c9932c688b98c4/html5/thumbnails/52.jpg)
Lebertransplantation: Kontraindikationen
• Unkontrollierte extrahepatische Infektion (Sepsis)
• Extrahepatische Neoplasie
• Irreversibler Schaden von anderen Organen
• Fehlende Compliance
• Alter ?
• Malignomanamnese ?
• Alkoholische Zirrhose ?
• Pfortaderthrombose ?
relative Kontraindikationen
Ausnahme: HCC
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Transplantation bei Leberversagen
>15 Jahre Zeit
Leb
erf
un
ktio
n
Akutes Leberversagen (5%)
UNOS 1
100%
Chronisches Leberversagen
UNOS 2B
UNOS 2A
Akut-auf-chronisches Leberversagen (95%)
HU-Listung
MELD-Allokation
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Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
75-85% aller HCC finden sich auf dem Boden einer Leberzirrhose
Prognose
Tumor- ausdehnung
Leber- funktion
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HCC: Symptome
Unspezifische Allgemeinsymptome:
• AZ-Verschlechterung
• Gewichtsabnahme
Spezifischere Spätsymptome:
• Ikterus
• Verschlechterung der Leberfunktion
• Hämobilie oder Hämoperitoneum/Aszites
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Risikofaktoren HCC
Hohes Risiko Zirrhose Chronische Virushepatitis B Chronische Virushepatitis C NASH Aflatoxin-Exposition Niedrigeres Risiko Hämochromatose-Zirrhose α1-Antitrypsin-Mangel Rauchen Alkohol Kontrazeptiva seltenere erbliche Erkrank.
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Hepatitis B –Träger • Asiaten/innen M ≥ 40 / F ≥ 50 Jahre • Afrikaner/innen ≥ 20 Jahre • Hepatitis assoziierte Leberzirrhose • Familienanamnese für HCC
Nicht-alkoholische Steatohepatitis (mit relevanter Fibrose?) Leberzirrhose (jeglicher Ätiologie)
HCC Screeningempfehlungen
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HCC – ein arteriell vaskularisierter Tumor
![Page 59: Hepatologie 4 Leberzirrhose & Komplikationen · Spontane bakterielle Peritonitis Hepatorenales Syndrom Hepatische Encephalopathie Portale Hypertonie Leberinsuffizienz •Ikterus •Gerinnungs-](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070616/5d4d0b0588c9932c688b98c4/html5/thumbnails/59.jpg)
T1, nativ T1, früharterielle Phase
T1, portalvenöse Phase T1, leberspezifische Phase
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HCC: Diagnosestellung
• Zumeist nur >1cm sicher beurteilbar, <1cm Verlaufskontrolle in 3 Monaten • Typisches Kontrastverhalten (CT, MRT, Kontrast-Sono): frühe arterielle KM-Aufnahme, Wash-out in der portal-venösen Phase • Typischer Befund aus Bildgebung ausreichend für Diagnosesicherung; Biopsie nicht unbedingt erforderlich
• In unklaren Fällen: Biopsie und histologische Diagnosesicherung
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Stadium 0 1 Herd <2cm, Child-Pugh A
Resektion
5 J.-ÜL 50-70% Stadium A 1 Herd <5cm
3 Herde <3cm Transplantation (Mailand Kriterien)
Radiofrequenzablation (bei Komorbiditäten)
Stadium B multinodulär Chemoembolisation
Stadium C Pfortaderinvasion
N+, M+, PS1-2
Radioembolisation (Pfortaderinvasion N0, M0)
Sorafenib systemisch
mittl. ÜL ca.16 Mon.
mittl. ÜL <3 Mon.
Stadium D PS>2, Child-Pugh C
Supportive Therapie
Kurativ
Palliativ
Therapie des Hepatozellulären Karzinoms
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HCC: Prognose nach BCLC Stadium
(vgl. auch Marrero Hepatology 2005)
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Stand 22.04.2016
![Page 64: Hepatologie 4 Leberzirrhose & Komplikationen · Spontane bakterielle Peritonitis Hepatorenales Syndrom Hepatische Encephalopathie Portale Hypertonie Leberinsuffizienz •Ikterus •Gerinnungs-](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070616/5d4d0b0588c9932c688b98c4/html5/thumbnails/64.jpg)
HCC: Lokalablative Verfahren
Komplette Nekrose < 3cm in >50% Komplette Nekrose > 3cm in <15% Max. Größe 5cm
• Radiofrequenzablation (RFA) • Laserinduzierte Thermotherapie (LITT) • Kryoablation
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Transarterielle Chemoembolisation (TACE) Wirkprinzip:
• Intratumorale art. Injektion von Chemotherapeutika
• Embolisation der Äste der A. hepatica mit Mikropartikeln
Signifikante Verängerung der
Überlebenszeit (5-J. ÜL ca. 25%)
Vorteil: auch bei Tumoren >5cm möglich!
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SIRT: Yttrium90
Selektive interne Radiotherapie - Wirkprinzip: Embolisation der Äste der A. hepatica mit Y-Mikropartikeln reiner beta-Strahler
![Page 67: Hepatologie 4 Leberzirrhose & Komplikationen · Spontane bakterielle Peritonitis Hepatorenales Syndrom Hepatische Encephalopathie Portale Hypertonie Leberinsuffizienz •Ikterus •Gerinnungs-](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070616/5d4d0b0588c9932c688b98c4/html5/thumbnails/67.jpg)
Sorafenib: Systemische Therapie
Multikinaseinhibitor Raf/MEK/ERK, PDGFR und VEGF
Medianes Überleben (n= 602; Child-Pugh A): Supportive Therapie 7,9 Mo. → Sorafenib p.o. 10,7 Mo.
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Hand-Fuss-Syndrom = palmoplantare Erythrodysesthesie
Maculopapulöses Exanthem
Prävention:
1. Sanierung von Hyperkeratosen und Rhagaden
2. Vermeidung von Druckstellen
3. Intensive Pflege der Haut
Therapie:
1. Urea, topische Corticosteroide
2. Sorafenib Dosis-Reduktion oder Abbruch
from Hauschild & Volkenandt
Sorafenib: Nebenwirkungen Haut
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Fragen ?