heterociclicos de uso farmaceutico

9/19/2006 1

HETEROCICLOS

CAP 1. HETEROCICLOS DE USO FARMACEUTICO

CLASIFICACIONNOMENCLATURAESTRUCTURAREACTIVIDADSINTESIS

Consultar en: www.uah.es/otrosweb/quimica_organicaDocencia/lic de Farmacia/Heterociclos de Uso farmacéutico

9/19/2006 2

HETEROCICLOS

N

CH3CH3

O

NH

F

OH OH

OH

O

O

O

CH3H CH3

CH3

H

O

OOH

CH3H

H

NH

CH3 NH2

O

OO

CH3O

OCH3

Cl

N

CH3

O

SO

N

NH

CF3

N

NH S

N

NCH3

CH3

S

N

HO OMe

Cl

N

CH3

O

SO

N

NH

CH3

CH3

OMe

OH

OH

CH3

NH

O42

O

CH3

F

F H

H H CH3

OOCEtCH3OH

SCH2FO

N

N

O

CH3

N

ON

AtorvastatinaLIPITORPfizerHipercolesterolemia

SimvastatinaZOCORMerck & CoHipercolesterolemia

AmlodipinoNORVASCPfizerHipertension

LansoprazolPREVACIDTakeda-AbbottUlcera

OlanzapinaZYPREXAEly LillyEsquizofrenia

EritropoietinaPROCRITJ&J/AmgenAnemia

ClopidogrelPLAVIXSanofi-ABMSSíndromecoronario

EsomeprazolNEXIUMAstraZenecaReflujo gástrico

SalmeterolFluticasona ADVAIRGlaxoSmithKlineAsma

RisperidonaRISPERDALJohnson&JEsquizofrenia

10 FARMACOS MAS VENDIDOS 10 FARMACOS MAS VENDIDOS (JUL 2004(JUL 2004--JUN 2005)JUN 2005)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

S. Class, Chem. & Eng. News, 5 Dec. 2005, pag 20

9/19/2006 3

HETEROCICLOS

0

5

10

15

20

25

30

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

HET NO HET

30%

70%HET NO HET

¿POR QUE ESTUDIAMOS HETEROCICLOS DE USO FARMACEUTICO?

NCE y NBE 1994-2004. PRODUCTOS HETEROCICLICOS

“To Market, To Market” Ann. Rep. Med. Chem. vols. 30-40

1994-2004, 356 FARMACOS

9/19/2006 4

HETEROCICLOS

AMINAS AMIDAS

N NN

NH N

H

NH

N NH

S O

NH

NH

NH

O NH

O

NH

NH O O O O O O

Heterociclos aromáticos

Heterociclos no aromáticos

Piridina Piridazina

Piperidina Piperazina

Isoquinolina Pirrol Tiofeno Furano

Pirrolidina

Indol

Piperidin-2-ona Pirrolidin-2-ona

Tetrahidro-piridina

PirrolinaTetrahidro-furano

Dihidro-furan-2-ona

Tetrahidro-piran-2-ona

Tetrahidro-pirano

ENAMINAS ESTERES ETERES

9/19/2006 5

HETEROCICLOS

N NN

N

N

N

N

NH

NH

NH

N N

NH

S O

NH

N

S

N

O

N

NH

NS

NO

N

NH

ONH

6 miembros y benzoanálogos 5 miembros y benzoanálogos

Piridina Piridazina Pirimidina Pirazina

Piperidina Piperazina

Quinolina o Quinoleina

Isoquinolina o Isoquinoleina

Pirrol Tiofeno Furano

Pirrolidina

Indol

Imidazol Tiazol Oxazol

Pirazol Isotiazol Isoxazol

Tetrahidrofurano

HETEROCICLOS AROMATICOS. NOMBRES VULGARES MAS CORRIENTES

9/19/2006 6

HETEROCICLOS

H H

HH

H H

H H

HH

H H

..

...

..

. ..

..

I II III

CARBOCICLOS AROMATICOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

9/19/2006 7

HETEROCICLOS


9/19/2006 8

HETEROCICLOS


9/19/2006 9

HETEROCICLOS

N

H

H

H H

H

N:

. ..

...

δ+

δ+

δ+

δ−

N N N N N+

+

+- - -

PIRIDINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

9/19/2006 10

HETEROCICLOS

NNH H

H

H H

N

N:

.. .

.. .

..

δ+

δ+

δ+

δ−

δ−

N

N

N

NN

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

N

---

+

++

+

+ +

- --

PIRIMIDINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

9/19/2006 11

HETEROCICLOS

N

N

NN δ+

δ+

δ+

δ−

δ−

δ+

δ+δ+

δ−δ−

δ+ δ

PIRIDAZINA Y PIRAZINA, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

Revisar formas canónicas

9/19/2006 12

HETEROCICLOS

N

H

H

H H

H

HN

H

+

+

. ..

...

δ+

δ+

δ+

NH

NH

NH

NH

NH

++ +. . . .. .

+

+

SALES DE PIRIDINIO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

9/19/2006 13

HETEROCICLOS

O

H

H

H H

H

O +

:

. .

..

..

δ+

δ+

δ+

OO O OO++¨ ¨

¨ ¨¨

¨+

+

+

¨¨

SALES DE PIRILIO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

9/19/2006 14

HETEROCICLOS

N

OH

N

O

HN

O

H

O OO O

N

O

HN

O

H

N

O

H+

_

O O O O+

+

4-Hidroxipiridina 4-Piridona

_

_

2-Pirona

+

_

+

_

+

_ _

+

HIDROXIPIRIDINAS Y PIRONAS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

9/19/2006 15

HETEROCICLOS

H

H H

H

-

-

---¨.

. .

.

NH

NH

NH

NH

NH

++++

---

-

N

H

H

H

H

H

.

..

.¨

ANION CICLOPENTADIENILO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

PIRROL, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

NHδ+

δ− δ−

δ−δ−

9/19/2006 16

HETEROCICLOS

Z

H

HH

H

: Z=O FuranoZ=S Tiofeno

. .

..¨

S

O

S

O

0.52 D

1.42A

1.71A

1.37A

0.71 D

1.44A

1.37A

1.35A

1.87 D

1.68 D

FURANO Y TIOFENO, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

z δ+

δ− δ−

δ−δ−

9/19/2006 17

HETEROCICLOS

N

N

H

S

N

O

NN

z

ImidazolTiazol Oxazolδ+

δ−

δ− δ−

NN

H

HH

H

.. . .

..¨

N

NH

N

NH

N

NH

N

NH

N

NH

N

NH

-+++

---

-++

1,3-AZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

9/19/2006 18

HETEROCICLOS

NN

HS

NO

NN

Hz

Pirazol

Isotiazol Isoxazolδ+

δ−

δ−

δ−NN

HH

H

... .

..¨

NN

H

NN

HN

N

HN

N

HN

N

H

NN

H

-+++ ---

- ++

1,2-AZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

9/19/2006 19

HETEROCICLOS

NN

N

HN

NN

H

NN

N

H

NN

N

HNN

N

H

NN

N

HN

NN

HN

NN

H

NN

N

H

NN

NN

HN

NNN

HNN

NN

H

1,2,3-triazol

δ+

δ−

δ−

1,2,4-triazol

1H 2H 1H

δ+

δ−

δ−

1H 1H 4H

benzotriazol

tetrazol

δ+

TRIAZOLES Y TETRAZOLES, ESTRUCTURA Y FORMAS TAUTOMERICAS

9/19/2006 20

HETEROCICLOS

N

H

H

H

H

H

H

HN

quinolina

.

..

. ..

....

..

δ− δ+

δ+

N

H

H

H

H

H NH

¨

. .. .

....

indol δ−

δ+

N N N N N

+

---

+

....+

NH

NH

NH

NH

NH

-+

--

+

....+

BENZOHETEROCICLOS, ESTRUCTURA Y FORMAS RESONANTES

9/19/2006 21

HETEROCICLOS

N XH

N XH NH

X

N

XH

N OH

N OMe

N OMe

229 (3.85) 230 (3.78) 270 (3.55) 300 (3.70) 305 (3.70)

λmax(EtOH)log ε log ε log ε

N

OH

N

O

H+

_

TAUTOMERIA DE DERIVADOS DE PIRIDINA

9/19/2006 22

HETEROCICLOS

N

NH

N

N

H

No es posible distinguir un N de otroIgual en pirazol

NH

OEtN

H H

OEt

Z

OH

Z

O

HH

I II

Z=S predomina IZ=O, NR predomina II

TAUTOMERIA EN AZOLES

9/19/2006 23

HETEROCICLOS

REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO π-DEFICIENTESUSTITUCIÓN ELECTRÓFILA

N

NE

N

EH

N

EH

N

EH

N

E

N E N

E

E+

+

E+

N-sustitución

+

+ +

-H+

¿Por que no se forma?

Buen gruposaliente

9/19/2006 24

N

N NuNu_

N NuH

N NuH

N NuH

N

H Nu

N

Nu

-H

_

_ __

Aromatización

_

Prod. secundario

HETEROCICLOS

REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO π-DEFICIENTESUSTITUCIÓN NUCLEOFILA

9/19/2006 25

NH

NH

+ EH

NH

EH N

HE

H NH

E

NH

+

EH

NH

EH

NH

E

-H+

Prod. secundario

E++

+

+-H+

HETEROCICLOS

REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO π-EXCEDENTESUSTITUCIÓN ELECTROFILA

9/19/2006 26

NH

NH

NuH

NE

Nu_

N

_

No estabilización

NuH

E+

HETEROCICLOS

REACTIVIDAD DE UN HETEROCICLO π-EXCEDENTESUSTITUCIÓN NUCLEOFILA

9/19/2006 27

HETEROCICLOS

O

O

O

OH HO+

OH

O

OH

O

O

O

O O

O

O

OHOH_

O

NH2

O

NH2H2N+

OH

NH2

OH

H+H+

_

_

H+

enolato

enol

H+H+

enol

FORMACION DE ENLACES C-C: CONDENSACION ALDOLICA

CATALISIS ACIDA

CATALISIS BASICA

ENAMINAS

9/19/2006 28

HETEROCICLOS

O

S HS H

OS H

OH

O

NH2 HNH2

+H

ONH

H

OH

H+

_

FORMACION DE ENLACES C-HETEROATOMO

9/19/2006 29

HETEROCICLOS FORMACION DE ENLACES C-C CON DESHIDRATACION

OH

NH2H2N+

OH

H

NH2

OH

H

NH2

OH2+

H

NH2+

H

NH2

H+-H+ H+

9/19/2006 30

HETEROCICLOS

O

H

NH2 HNH2

+H

O

H

NH

H

OH2+

H

NH

+H

H

N H

H

NH

H

FORMACION DE ENLACES C-HETEROATOMO CON DESHIDRATACION

9/19/2006 31

HETEROCICLOS

X X

C-C

+_

+ _

SINTONES

SINTESIS, ESTRATEGIAS

Prof. Elias J. CoreyHarvard UniversityPremio Nobel Química 1990

9/19/2006 32

HETEROCICLOS

X XX

XX X

C-HET C-C

+_

+_

+_

+ _

SINTONES SINTONES

C-HET C-C

+_

+_

+_

_ +

SINTESIS DE HETEROCICLOS, ESTRATEGIAS

9/19/2006 33

HETEROCICLOS

RNH2

O O

H

NH2O

H

OH

H

OHNH OH

H

OHN

OHNH

NH

+N

+

-OH_

SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (5+1) PARA H. HEXAGONAL

X

C-HET

+_

+_

X

9/19/2006 34

HETEROCICLOS

O O

H H

NR

H H

OH OH

RNH2

N O

H H

ROH NR

H H

OH

NR

H

OHNR

H

NR

+

-OH_

+

SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (4+1) PARA H. PENTAGONAL

X X

C-HET

+_

+_

9/19/2006 35

HETEROCICLOS


O

O

ONH

HOH

OHNH

OH

H

OHNH

+H

OHNH

NH

+N

NH2

-OH_

X X

C-C

+_

+ _

9/19/2006 36

HETEROCICLOS


O

O

OOHN

HOH

OOH

N

OH

HO

O

O

R

NH2

HO

ONH2

HOH

O

R

N

H

ON

OH

H

ON

OH

ON

H

O

R

NH2

H

H

-OH_

-OH_

_

_

-H+-H+

X X

C-C

+_

+ _

9/19/2006 37

HETEROCICLOS

SINTESIS DE HETEROCICLOS, EJEMPLO DE ESTRATEGIA (3+2) PARA H. PENTAGONAL

X X+_

+_

O

R

HX

O

-OH_

-OH_

OH

R

HX

O

O XH

ROH

X

ROH

OH

H

X

ROH

H

X

ROH

HX

R

H

X

R

H+H+

++

9/19/2006 38

heterociclicos de uso farmaceutico

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