Hindemith no tenia en els seus orígens res d'aristocràtic o burgès. Era fill d'un treballador manual d'una petita ciutat, i va assistir a l'Hoch Conservatorium de Frankfurt amb ajuda d'una beca que cobria totes les despeses. Hindemith va aprendre a tocar el violí sent un infant. A causa de l'oposició paterna a les seues ambicions musicals, va abandonar sa casa als onze anys, i va tocar en cafès i teatres per a poder pagar-se els estudis en el Conservatori de Frankfurt.

El 1915, abans de complir els vint anys, ja era director de l'Òpera de Frankfurt, lloc que va mantenir fins a 1923. En aquesta època, Hindemith havia aconseguit fer-se un nom en els cercles de música d'avantguarda. Com a organitzador des de 1923 del Festival de Donaueschingen, va poder programar obres de compositors del segle XX com Anton Webern i Arnold Schönberg.

Des de 1927 va ser professor de composició en el Conservatori Superior de Música de Berlín, on entre altres alumnes distingits va tenir el compositor i director d'orquestra palentí Victorino Echevarría López. El 1929 va fundar el quartet de corda Amar, en el que tocava la viola, i amb el qual va realitzar nombroses gires de concerts arreu d'Europa.

La seua música va ser considerada "degenerada" pels nazis, i el 1938 es va expatriar a Suïssa. El 1940 va emigrar als Estats Units, on va ensenyar composició musical en les universitats de Yale i de Harvard. El 1948 es va nacionalitzar nord-americà, però va tornar a Europa el 1953, establint-se a Zuric, on va ocupar una plaça de professor de musicologia a la Universitat.

Hindemith va morir a Frankfurt el 1963, de pancreatitis aguda.

La seua músicaHindemith és considerat com un dels músics alemanys més importants del segle XX. Les seues primeres obres són encara d'inspiració romàntica. Després va passar per una etapa expressionista, semblant en el seu estil a la del jove Schönberg. Més tard va desenvolupar un estil propi, que alguns van considerar (encara avui) de difícil comprensió. Ha estat qualificat de neoclassicisme, però és molt diferent del neoclassicisme d'Ígor Stravinski, i està més a prop de l'estil contrapuntístic barroc de Bach que de la claredat clàssica de Mozart.

Aquest nou estil apareix ja en una sèrie d'obres anomenades Kammermusik (música de cambra) que daten de 1922 a 1927. Cada una d'aquestes peces va ser escrita per a un conjunt diferent d'instruments (alguns d'ells completament atípics). Per exemple, la Kammermusik núm. 6, és un concert per a viola d'amore, un instrument que havia caigut en desús des de finals de l'època barroca. Hindemith va continuar component durant tota la seua vida per a aquest tipus de conjunts, produint, per exemple, una sonata per a contrabaix i piano el 1949.

Durant els anys 30, Hindemith va començar a escriure cada vegada més per a grans conjunts orquestrals. El 1933-35, va escriure la seua òpera Mathis der Maler (Maties el pintor), basada en la vida del pintor renaixentista alemany Matthias Grünewald. Com moltes de les obres de Hindemith, va obtenir el vistiplau dels cercles musicals, però escàs èxit popular, i encara avui es representa molt rarament. Anys més tard, Hindemith

va transformar-ne part de la música en una simfonia purament instrumental (també anomenada Mathis der Maler), que és considerada una de les seues obres mestres.

Hindemith, com Kurt Weill i Ernst Krenek, va escriure gebrauchsmusik (música útil), és a dir música amb un propòsit polític i social precís, fins i tot pensada per a ser tocada per aficionats. Un exemple n'és la seua Trauermusik (‘música fúnebre'), escrita el 1936. Hindemith estava preparant un concert per a la BBC quan es va assabentar de la mort del rei Jordi V. Ràpidament va compondre aquesta peça per a viola i orquestra de corda, que va ser interpretada el mateix dia. Més tard Hindemith va rebutjar el terme gebrauchsmusik, considerant-lo equívoc.

A finals dels 30, Hindemith va escriure un tractat de música titulat L'art de la composició musical en què classifica tots els intervals musicals, des del més consonant al més dissonant. Aquest manual fixa la tècnica compositiva de Hindemith, que va continuar usant la resta de la seua vida. La seua obra per a piano Ludus Tonalis (1942) és un clar exemple de l'ús d'aquesta tècnica. Conté dotze fugues, a la manera de Johann Sebastian Bach, connectades entre si per un interludi durant el qual la música es desplaça des de la tonalitat de la fuga precedent a la de la fuga següent.

L'obra més famosa de Hindemith probablement són les Metamorfosis simfòniques sobre un tema de Carl Maria Von Weber, escrites el 1943. En aquesta composició, Hindemith es va servir de melodies de Carl Maria Von Weber, sobretot duets per a piano, però també d'un tema de l'obertura de la seua música incidental per a Turandot, i les va transformar i adaptar de tal manera que cada moviment de l'obra es basa en un tema.