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Christoph UlmerDept. of SurgeryRobert Bosch Hospital, StuttgartGermanyHead of Dept. Prof. Dr. W. Steurer
Christoph UlmerDept. of SurgeryRobert Bosch Hospital, StuttgartGermanyHead of Dept. Prof. Dr. W. Steurer
CU ‐ HIPEC 1OSP 14.05.13
CU ‐ HIPEC 2OSP 14.05.13
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 3
(1) Begriffe, Historie, allgemeine Fakten
(2) Selektion & Operationsablauf CRS & HIPEC
(3) CRS & HIPEC beim Kolonkarzinom
(4) CRS & HIPEC beim Ovarialkarzinom
(5) Eigene Daten und Ausblick
Agenda
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 4
(1) Begriffe, Historie, allge. Fakten
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 5
(1) Terminologie
(1) CRS = Cytoreductive Surgery ≠ Tumordebulking
(2) HIPEC = Hypertherme intraoperative intraperitoneale
Chemotherapie
(3) EPIC = Early postoperative intraperitoneal
Chemotherapie
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 6
(1) HIPEC = Paul Sugarbaker ?
Fig 1: Washington Cancer Center 06/2010
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 7
1955 – Stickstoff-Lost i.p. zur Behandlung malignen Aszites
Weissberger AS, Levine B, Storaasli JP
Use of nitrogen mustard in treatment of serous effusions of neoplastic origin.
J Am Med Assoc. 1955 Dec 31;159(18):1704-7.
1978 - Erste Anwendung i.p. Chemotherapie p.o. beim Ovarialkarzinom
Jones RB, Myers CE, Guarino AM, Dedrick RL, Hubbard SM, DeVita VT.
High volume intraperitoneal chemotherapy ("belly bath") for ovarian
cancer. Pharmacologic basis and early results.
Cancer Chemother Pharmacol. 1978;1(3):161-6.
1989 – Erste case control study zu CRS & HIPEC Sugarbaker PH, Cunliffe WJ, Belliveau J, de Bruijn EA, Graves T, Mullins RE, Schlag P.
Rationale for integrating early postoperative intraperitoneal chemotherapy into the surgical
treatment of gastrointestinal cancer.
Semin Oncol. 1989 Aug;16(4 Suppl 6):83-97.
(1) Historie
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 8
Maximale chirurgische Reduktion der
Tumormasse plus Erradikation peritonealer
Tumorzellnester
(1) Idee hinter CRS & HIPEC
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 9
(1) 10x höhere Konzentration im Peritoneum
(2) 4x langsame i.v.-Clearance
(3) Gleiche bis geringere Toxizität
Dedrick RL et al Cancer Treat Rep. 1978
Speyer JL et al Cancer Res 1980
(1) Idee hinter i.p. Chemotherapie
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 10
(1) Direkter zytotoxischer Effekt *
(2) Erhöhte Eindringtiefe des Chemotherapeutikum in Tumor **
(3) Synergistischer Effekt mit einzelnen Chemotherapeutika ***
* Armour EP et al, Cancer Rec 1993
** Kuh HJ et al J Pharmacol Exp Ther 1999
*** Los G et al Cancer Res 1992
(1) Idee hinter Hyperthermie
(1) Pseudomyxoma peritonei
(2) Malignant peritoneal mesothelioma
(3) PC arising from colorectal carcinoma
(4) PC arising from ovarian cancer
(5) PC arising from gastric cancer
(6) Peritoneal sarcomatosis
(7) Adjuvant HIPEC in high risk solid tumors
(8) Palliative HIPEC due to irreductible ascites
(9) Uncertain indications (CUP, desmoplastic tumor etc)
(1) Indication CRS & HIPEC
CU ‐ HIPEC 11OSP 14.05.13
53. J Patientin Notfallmäßige Vorstellung, seit Tagen bestehenden
Unterbauchschmerzen, Subileusbeschwerden CT-morphologisch Kolon ascendens Tumor mit v.a. lymphknoten
Beteiligung sowie Zeichen der mesenterialen Imbibierung 7.1.2010 Tumordebulking mit Hemikolektomie rechts, Omentektomie,
partieller Peritonektomie
Tumorboardvorstellung zur Diskussion HIPEC – junge Patientin, CC-0-Resektion möglich, keine Fernmetastasen
5x FOLFOX Cetuximab (analog COMBATAC-Studie) 13.07.2010 CRS und HIPEC, PCI 10, Komplettierung der
Peritonektomie mit Adnexektomie, Hysterektomie; HIPEC mit Oxaliplatin, 5-FU
Fallvorstellung – Frau K.
CU ‐ HIPEC 12OSP 14.05.13
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 13
(2) Selektion & Operationsablauf
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 14
(1) Organmetastasen
(2) Extraabdominelle Manifestationen
(3) Ikterus
(4) Harnaufstau
(5) Dünndarmbefall
(6) PCI
(7) ECOG
(2) Patientenselektion
PC-Nachweis
CT-Abdomen:OA-Sensitivität: 60 – 90%Kleinknotige PC: 10 – 30%
MRT-Abdomen:Sensitivität 73%
Laparoskopie:Nachweis PCI, Staging (PCI)
PET-CT:LK/Leber/Lungen-Metastasen
Yan T et al JSO 2008
Peritoneal Surface Oncology Group, Ann Surg Oncol 2007
Peritoneal Cancer Index
(2) Patientenselektion
CU ‐ HIPEC 15OSP 14.05.13
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 16
(2) PCI und Outcome
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 17
(1) Peritoneal Cancer Index (PCI)
(2) Netherlands Cancer Institutesimplified Peritoneal Cancer Index(SPCI)
(3) Lyon Staging System
(4) Dutch Prognostic Score
(5) Pelz Score (PSDSS)
(2) Patientenselektion
Klinisch CT- PCI HistologieKeine Symptome
0
PCI < 10
1
G1G2 N-L-V-
0Milde Symptome
1
PCI 10-20
3
G2 N+Und/oder L+Und /oder V+
3Deutliche
Symptome6
PCI > 20
7
G3siegelringzellig
9Tab .1: Identifikation geeigneter Patienten mit dem Peritoneal Surface Disease Severity Score* (PSDSS)
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 18
(2) Patientenselektion
Pelz et al. Evaluation of a Peritoneal Surface Disease Severity Score in Patients with Colon Cancer and Peritoneal Dissemination.
J Surg Onc 2009;99 (1):9-15
Score Stage
2-3 Stage I
4-7 Stage II
8-10 Stage III
>10 Stage IV
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 19
(2) Patientenselektion
Pelz et al. Evaluation of a Peritoneal Surface Disease Severity Score in Patients with Colon Cancer and Peritoneal Dissemination.
J Surg Onc 2009;99 (1):9-15
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 20
(2) Patientenselektion
Pelz et al. Evaluation of a Peritoneal Surface Disease Severity Score in Patients with Colon Cancer and Peritoneal Dissemination.
J Surg Onc 2009;99 (1):9-15
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 21
Extraperitoneale Präparation
(2) Explorative Laparotomie bei PC
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 22
Extraperitoneale Präparation
(2) Explorative Laparotomie bei PC
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 23
Peritoneales Fenster
(2) Explorative Laparotomie bei PC
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 24
(2) Systematische Exploration
Jelly belly
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 25
Peritonektomie RUQ
Resektion kleines Netz,CCE
Darmresektionen
Peritonektomie LUQ
Omentektomie, Splenektomie
Magenresektion
Anteriore parietale Peritonektomie
OP nach Hudson
(2) Systematische Exploration
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 26
(2) Peritonektomie ROQ
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 27
(2) Peritonektomie LOQ
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 28
(2) Radikale Omentektomie
Linker Leberlappen
Linkes Zwerchfell
MagenZ.n. Splenktomie cum Pankreaslinksresektion
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 29
Blase
Rektum
A. iliaca
V. iliaca
Ureter
Konglomerattumor + Uterus + Ovarien
Sigma
(2) (Cyto-)Reduktion UB / kl. Becken
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 30
(2) Dünn- & Dickdarmresektionen
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 31
CC-KlassifiktionCC-0 = 0mm
CC-1 < 0,25cm
CC-2 = 0,25 – 2,5cm
CC-3 > 2,5cm
(2) Resektionsstatus
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 32
(2) HIPEC
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 33
(3) CRS & HIPEC beim Kolonkarzinom
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 34
(1) Inzidenz PC beim CRC * 15% synchrone PC 50% metachrone PC ¼ der CRC-Patienten ist PC einzige Manifestation
(2) Ergebnisse palliative Chemotherapie OAS 5 Monate*
(3) Ergebnisse “intensivierten” palliativen Chemotherapie Maximales OAS 20 Monate
*Jayne DG et al Br J Surg 2002**EVOCAPE-1-Studie, Cancer 2000
(3) CRS & HIPEC beim Kolonkarzinom
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 35
Autor und
Klinik
Anzahl Patienten
Studien-Design
Cyto-statikum
Medianes Über-
leben (Monate)2/ 3-Jahres-
Überlebens-rate
5-Jahres-Überlebens
rate
Verwaal et al.Amsterdam
2003105
prospektiv ranomisiert,
monozentrischMitomycin C 22,3 (vs 12.6) 40% (3J.)
Glehen et al.Lyon 2004
506 retrospektivmultizentrisch
MitomycinCisplatin
Oxaliplatin5-FU
19,2CC-0/1: 32, CC-2/3: 8,4 Monate)
39% (3J) 19%
Shen et al.Winston-
Salem, NC2004
77 retrospektiv,monozentrisch
Mitomycin C 16CC-0/1: 28
25% (3J.) 17%
MahtemeUppsala
200418
retrospektiv, monozentrisch
5-FU, Irinotecan oder
Cisplatin32 60% (2J.) 28%
Van LeeuwenUppsala
2008
103 (38 CRC)) retrospectiv,
monozentrischOxaliplatin /
5FU- 80 % (2J.) -
Elias et al., Villejuif
200996 retrospectiv,
monozentrischOxaliplatin
/ 5-FU62,7 81% (2J.) 51%
(3) Studien zu HIPEC und CRC
• mOAS: 62,7m vs. 23,9m
• 2ySR: 81% vs. 65%
• 5ySR: 51% vs. 13%
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 36
(3) Elias et al. JCO 2009;27:681.
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 37
... CRS and HIPEC is standard treatment of peritoneal
carcinomatosis from colorectal cancer if an optimal
cytoreduction can be achieved in selected patients
operated in an experienced multidisciplinary center ...
J Chir May 2009
Follow-up: 9 Monate Später –V.a. LK Rezidiv
Therapie mit FOLFIRI – PR
Kein peritonealer Progress
Lebensqualität (EORTC-QLQ 30) 2,5 Jahre nach HIPEC, >3 Jahre nach ED
Keine bis geringe Beeinträchtigung im Alltag.
Persönliche Einschätzung der Lebensqualität und des Gesundheitszustand: 7 (=Maximum)
Fallvorstellung – Frau K.
CU ‐ HIPEC 38OSP 14.05.13
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 39
(4) CRS & HIPEC beim Ovarialkarzinom
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 40
(1) 75% PC-Inzidenz (vs. 25% CRC) *
(2) 50% metachrone PC nach Operation + adj Chemothx**
(3) PFS (med) 14 – 18 Mo., OAS (med) 24 – 40 Mo.**
(4) Ovarial-Ca FIGO IIIc: 5-OAS 20 - 30 %***
** BristowRE, Tomacruz RS, Armstrong DK et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. J Clin Oncol 2002;20(5):1248–1259
** Diaz-Montes TP, Bristow RE: Secondary cytoreduction for patients with recurrent ovarian cancer. Curr Oncol Rep 2005;7:451–458.
*** Pfisterer J, Ledermann JA. Management of Platinum-Sensitive Recurrent Ovarian Cancer. Seminars in Oncology 2006;33:12-16.
*** Swart AMC, Burdett S, Ledermann J, Mook P, Parmar MKB. Why i.p.- Chemotherapy cannot yet be considered as a standard ofcare for the first-line treatment of ovarina cancer - a systemic review. Ann Oncol 2008 ;19: 688 - 695
(4) CRS & HIPEC beim Ovarialkarzinom
.
med OAS 54 Mon.
med OAS 43 Mon.
CU ‐ HIPEC 41OSP 14.05.13
(4) Chi DS et al. Gynecol Oncol 2009
2009
CU ‐ HIPEC 42OSP 14.05.13
(4) Wertigkeit CRS-Qualität
Gynecologic Oncology Group (GOG) 172:
Medianes PFS 18.3 months (IV) vs. 23.8 months (IP)
Medianes OS 49.7 months (IV) vs. 65.6 months (IP)
CU ‐ HIPEC 43OSP 14.05.13
(4) IP-Chemotherapie beim Ovarial-Ca
Author Year n OvC
Look, Int J Gynecol Cancer 2004 28 P/RZanon, World J Surg 2004 30 RRyu, Gynecol Oncol 2004 57 PReichman, J Surg Oncol 2004 13 PPiso, World J Surg Oncol 2004 19 P/RGori, Int J Gynecol Cancer 2005 29 PRaspagliesi, Eur J Surg Oncol 2006 40 P/RRufian, J Surg Oncol 2006 33 P/RHelm, Gynecol Oncol 2007 18 RGlehen, World J Surg 2007 81 RGiorgio, Cancer 2008 47 P/R
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 44
(4) HIPEC Phase II Studies
N = 26 EOC Thx.-naiv
CRS & HIPEC
Geschlossene Technik
Cisplatin 40mg/l +
Doxorubicin 15mg/l
90 min, 42,5°CCU ‐ HIPEC 45OSP 14.05.13
(4) HIPEC beim “chemonaiven” EOC
CU ‐ HIPEC 46OSP 14.05.13
(4) HIPEC beim “chemonaiven” EOC
R2-resiziertes EOC
2nd look, ggf CRS & HIPEC, LAE
CU ‐ HIPEC 47OSP 14.05.13
„Palliative“ Chemotherapie
(4) Case-control-study EOC am RBK
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 48
(4) Komplikationen nach CRS & HIPEC
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 49
(1) German HIPEC Register
(2) Certification of centers (requirements)
(3) Study protocoles (COMBATAC)
(4) S3 guidline
(3) Oncology Group Peritoneum DGAV
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 50
(5) Eigene Daten, Ausblick
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 51
W. SteurerKP ThonM. Schwab
L. SchaafW. ZopfM. Münch
R. KamJ. Emmel
Kardiotechnik: stellv. G. Hipp
Onkologie:W. Aulitzky
T. MürdterH. vd Kuip
„Giftküche“D. Deters
AnästhesieOP-Stationsdienst uvm.
(5) Das Team
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 52
SOPs
Visier-Maske
Virendichter Kittel
Extralange Handschuhe
Absolute Vorsichtig beim Abräumen!
(5) Sicherheit
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 53
(5) Sicherheit
Heparinperfusor PTT gesteuert (PTT 45-50sec) 8h post OP
Forcierte Diurese mit 150 – 200ml / h bis 3. post OP Tag
Antiemese mit Paspertin und Ondansetron bis 3. post OP Tag
4 und 8 h post OP Mesna beim „Helm-Schema“
(5) Postoperative Maßnahmen
HEAT DatenbankHIPEC spezifisch
•20 allgemeine Parameter
•30 Operations- und 15 Perfusionsparameter
•20 postoperative Parameter
•10 Follow-up Parameter
Evaluation25 therapiebezogene Parameter
Analyse•Morbidität und Mortalität
•Temperaturverläufe
•Quality of Life
Täglich•Einzelauswertung aktueller Patienten im Vergleich zum Gesamtkollektiv
•Individuelle Fragestellungen
FORSCHUNG•klinisch
•technisch •molekularbiologisch
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 55
(5) Dokumentation
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 56
PrimärtumorKolonMagenOvarialMesotheliomAppendixandere
15926384
Patienten pro Jahr2009201020112012
5161430
Patientencharakteristika (mean)AlterBMIPCIOP Dauer (min)KH- VereildauerICU –Verweildauer
59 (29-86)24 (18-40)14 (2-36)492 (148-936)17 (8-96)2 (1-31)
KomplikationenMinor (Clavian 2-3a)Major (Clavian 3b-4)
25 (38%)13 (20%)
Re-OperationenAnastomoseninsuffizienzPerforationen/Fistel
NachblutungFasziendehiszenzWundinfektionAbszess
11 (17%)023321
Mortalität 2 (3%)
(5) Dokumentation
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 57
(5) Fragen zur HIPEC
(1) Chemotherapie – welche Substanz, welche Dosis, wie appliziert?
(2) Hyperthermie – welche Temperatur, bei allen Substanzen / Tumorarten?
(3) EPIC – wirklich kein Stellenwert?
(4) Offen oder geschlossen Spülen?
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 58
(5) Offen oder geschlossen
Hyperthermia
Open technique
Closed technique
Innate cytotoxic effect1
Enhances tissue penetration4,5
Amplification of cytotoxic drug effects2,3
Comparison
If hyperthermia is of such importance –equal distribution should be of high priority.
Literature:1. Dahl Acta Ongologica 1999 2. Istomin Experimental Oncology 2008 3.Piché Annals of Surgery 2011 4.Elias Annals of Oncology 2002 5.El-Kareh Neoplasia 2004
(5) Offen oder geschlossen
CU ‐ HIPEC 59OSP 14.05.13
CytoreductionNon-randomized pilot study
20 patients
Temperature documentation• Omental bursa
• Douglas space
• Inflow
• Outflow
• Esophagus
HIPEC with one inflow into the small pelvis and two outflow catheters in the upper abdomenVSopen closed
(5) Offen oder geschlossen
CU ‐ HIPEC 60
open closed p-Value+
Age (years)* 61 60 0,85
Hospital stay (days)* 19 15 0,30
ICU stay (days)* 2 2 0,65
PCI Score * 11 10 0,45
OR time (min)* 492 481 0,90
Organ resections* 2 4 0,13
Anastomosis* 1 1 0,62
Clavien Dindo Score
1 2 3
2 3 2
3a 4 3
3b 1 1
4 0 0
5 0 0
Re-operations 1 1
* Median+ Wilcoxon two sample test
No statistical difference of patient and surgical characteristics
(5) Offen oder geschlossen
CU ‐ HIPEC 61OSP 14.05.13
Temperature curves for inflow, outflow and body core demostrate a significant difference between inflow and outflow in the open procedure.
Temperature curves open vs. closed
36,00
38,00
40,00
42,00
44,00
0 10 20 30 40 50 60
Timepoint (min)
Tem
pera
ture
°C
Inflow closedInflow openEsophagus closedEsophagus openOutflow closedOutflow open
p=0,004*
(5) Offen oder geschlossen
CU ‐ HIPEC 62OSP 14.05.13
intraabdominal temperature curves open vs. closed
36,00
38,00
40,00
42,00
44,00
0 10 20 30 40 50 60
Timepoint (min)
Tem
pera
ture
°C Omental bursa closedOmental bursa openPelvis closedPelvis open
p=0,0046*
Temperature curves from intraabdominal probes demonstrate similar temperatures in
the pelvic region (-) but a significant difference in the upper abdomen (-).
(5) Offen oder geschlossen
CU ‐ HIPEC 63OSP 14.05.13
Δ T: 0,45°C Δ T:
1,81°C
Δ T: 1,36°C Δ T: 0,01°C
Total intraabd.
Temp. 40,7°CTotal intraabd.
Temp. 40,3°C
open closed
(5) Offen oder geschlossen
CU ‐ HIPEC 64OSP 14.05.13
Pattern of recurrens?
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 65
Schema der extrakorporalen Zirkulation
(5) Bessere Perfusionsmaschinen
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 66
(5) Welche Chemotherapie
CU ‐ HIPEC OSP 14.05.13 67
1. „Helm-Schema“
• Cisplatin 50mg/m² + Doxorubincin 15mg/m² ad 2000ml NaCl (i.p.)
• Ifosfamid 1200mg/m² ad 100ml NaCl (i.v.), 3x 20mg/m² Mesna
• 60 min Lavage
2. „FOLFOX-i.p.“
• Oxaliplatin 460mg/m² ad 2000ml Glc 5% (i.p.)
• 5-FU 400mg/m² + Leukovorin 20mg/m² je ad 100ml NaCl (i.v.)
• 30 min Lavage
(5) Welche Chemotherapie
OVCAR4
48 h (37°C vs. 42°C)
% to
te Z
elle
n
Kontroll
eKont
rolle
cispla
tincis
platin
doxoru
bicin
doxoru
bicin
oxalipl
atinoxa
liplatin
cis do
xocis
doxo
0
10
20
30
40
OVCAR4
72h
% to
te Z
elle
n
Kontroll
eKont
rolle
cispla
tincis
platin
doxoru
bicin
doxoru
bicin
oxalipl
atinoxa
liplatin
cis do
xocis
doxo
0
20
40
60
80
FACS-Analyse
OVCAR8
48 h (37°C vs. 42°C)
% to
te Z
elle
n
Kontroll
eKont
rolle
cispla
tincis
platin
doxoru
bicin
doxoru
bicin
oxalipl
atinoxa
liplatin
cis do
xocis
doxo
0
10
20
30
40
OVCAR8
72h
% to
te Z
elle
n
Kontroll
eKont
rolle
cispla
tincis
platin
doxoru
bicin
doxoru
bicin
oxalipl
atinoxa
liplatin
cis do
xocis
doxo
0
20
40
60
80
FACS-Analyse
OVCAR4 48h
Kontrolle Cisplatin Oxaliplatin37
°C42
°C
In-Cell-Analyser
OVCAR8 48h
Kontrolle Cisplatin Oxaliplatin37
°C42
°C
In-Cell-Analyser
Mechanischer und enzymatischer Verdau
Tumorgewebe
Anti-EpCamMagnet-Beads
trap & elute
Wenige oder keine Passagen max. 10 Passagen
EpCam+ EpCam-
tissueslicer
24 well Platte1 slice/well
Kultur bis zu 7 Tagen möglich
250µm dick,ca. 10 mm Durchmesser
Ex-vivo Modell
(1) CRS und HIPEC ist eine ernstzunehmende Therapieoption
bei PC mit der Potenz zur Kuration
(2) Patientenselektion ist entscheidend
(3) Ein HIPEC-Zentrum muß eine hohe viszeralchirurgische
Expertise, eine hohe technische & personelle Ausstattung
und eine aufwendige Dokumentation vorhalten können
Zusammenfassung
CU ‐ HIPEC 73OSP 14.05.13