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Hiperbilirrubinemia Neonatal(evitando o kernicterus)
Paulo R. Margotto60% dos RN a termo e 80% dos prematuros, em sua primeira semana de vida apresentam icterícia
(pode ser patológica ou não)
Curso de Pós-Graduação em Neonatologia (Centro de Aperfeiçoamento
Profissional-CEAP-Recife)-Maceió, 11/9/2009www.paulomargotto.com.br [email protected]
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Etiopatogenia PRODUÇÃO
Isoimunização Rh, ABO e sub grupos; Esferocitose hereditária; Deficiência enzimática do eritrócito: G6PD; piru-vato quinase e outras; Hematomas; Policitemia; Drogas (Vitamina K 3).
CIRCULAÇÃO ÊNTERO-HEPÁTICA Jejum prolongado; Sangue deglutido; Obstrução intestinal; Íleo paralítico (induzido por drogas).
Hiperbilirrubinemia Neonatal
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CONJUGAÇÃO Deficiência congênita da glucoronil-transferase; Hipotireoidismo congênito; Inibição enzimática; Drogas e hormônios (novobiocina e pregnanediol); Galactosemia (inicial); Síndrome de Lucey-Driscol; Leite humano; Recém-nascido (RN) de mãe diabética; Prematuridade; Síndrome de Down.
Hiperbilirrubinemia Neonatal
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Classificação
ICTERÍCIA FISIOLÓGICA Inicia-se após as 24 h de vida; RN a termo
.níveis séricos até 13 mg % .pico entre 3º e 5º dia de vida .duração de 1 semana
RN pré-termo .níveis séricos até 15 mg% .pico entre o 5º e 7º dia de vida
.duração até 2 semanas
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ICTERÍCIA HEMOLÍTICA Inicia-se antes de 24 horas de vida, com
valores de bilirrubina que ultrapassam 13 mg% nos RN a termo e 15mg% nos RN pré-termo e com formas eritrocitárias jovens (reticulócitos) e anormais (eliptócitos e esferócitos);
Anemias hemolíticas adquiridas: por incompatibilidade materno-fetal (ABO, Rh, grupos raros) ou associadas a infecções.
1) incompatibilidade ABO 2) incompatibilidade Rh
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OUTRAS CAUSAS Icterícia induzida pelo leite materno; Policitemia; Sangue no extravascular; Defeito de conjugação de bilirrubina; Patologias que retardam o trânsito intestinal.
Hiperbilirrubinemia Neonatal
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o aumento da bilirrubina direta traduz a presença de doença
hepatocelular ou biliar e necessita exploração urgente
influência decisiva na sobrevida e na qualidade de vida
Hiperbilirrubinemia NeonatalColestase Neonatal
Elisa de Carvalho, Renata Belém Pessoa M. Seixas, Clara Campos
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Definição:Colestase é o termo utilizado para descrever os
estados patológicos que cursam com a redução do fluxo biliar, por alterações anatômicas ou funcionais
do sistema biliar Consequências: sérico da bilirrubina conjugada
(direta), os sais biliares e o colesterol Achados Clínicos:icterícia, a hipocolia ou acolia
fecal, a colúria e o prurido; Achados Laboratoriais: sérico dos sais biliares, do
colesterol e da bilirrubina direta (BD > 2,0 mg/dL ou > 20 % da bilirrubina total).
Frequência:1:2.500 nascidos vivos
Hiperbilirrubinemia NeonatalColestase Neonatal
Elisa de Carvalho, Renata Belém Pessoa M. Seixas, Clara Campos
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Colestase neonatalHiperbilirrubinemia direta
Primeiras semanas de vida - desordem subjacente grave :
Sepse neonatal, infecções congênitas, atresia biliar, fibrose cística, galactosemia, cistos de colédoco, defic. de alfa1-antitripsina.
• Persistência após 1 mês - galactosemia, AVB, CMV.
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Colestase neonatalDiagnóstico diferencial:
Colestase associada a infecção
Colestase intra-hepática
Doenças metabólicas
Cromossômicas
Desordens extra-hepáticas anatômicas Atresia de vias Biliares extra-hepáticas Cisto de Colédoco
ITUSepseSífilisToxoplasmoseTuberculoseCMVHerpes vírusRubéolaHIVParvovírus B19Hepatite B, C
Hepatite neonatal idiopáticaS. de AlagilleColestase intra-hepática familiar progressiva
Deficiência de alfa1-antripsinaFibrose císticaHipopituitarismo idiopáticoHipotireoidismoTrissomia E
S. de DownS. de Donahue
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Colestase neonatalDiagnóstico diferencial:Distúrbios do metabolismo de carboidratos
Distúrbios do metabolismo dos aminoácidos
Defeitos do ciclo da uréiaDistúrbios do metabolismo dos ácidos biliaresDistúrbios do metabolismo dos lipídiosDistúrbios do metabolismo de metais pesadosAnatômicaRelacionada a drogasMiscelânia
Galactosemia
FrutosemiaTirosinemia
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Colestase neonatalSinais importantes no diagnóstico diferencial
Peso ao nascer, exantema, adenomegalia______infecção congênitaEstado geral_______________Infecção cong.,sepse, galactos.,tiros. Alterações oftalmológ._________________toxo, rub., CMV, galactos. Fáscies típica_________________________S. de Alagille, trissomiasCardiopatia cong.___________________S. de Alagille, AVB, rubéolaS. de Poliesplenia______________________________________AVBVértebra em asa de borboleta,embriotóxon post.______S. de AlagilleMicropênis___________________________________hipopituit. Idiop.Raquitismo______________________________________tirosinemia Alteração neurológica____________________sepse, dist. metabólico Fontanela anterior ampla e macroglossia___________hipotireoidismo Petéquias ____________________________infecções ou d. metab. Micro ou macrocefalia_____________________toxo, rub.
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Hemólise por incompatibilidade Rh:6-7/1000 nascimentos
Mãe previamente sensibilizada
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Cinco vezes mais comum que a por Rh, porém o número de EXT realizado é muito menor;
Menos importante do ponto de vista clínico: Só se manifesta após o nascimento
20 a 25% das gestações são incompatíveis ABO.
Sangue Materno-Anti-B-Anti –A
Sangue do RN-Anti geno A-Antigeno B
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Além dos sistemas ABO e Rh , as hemácias apresentam em sua superfície antígenos de menor importância;
Por serem menos comuns e terem antigenicidade menor são muitas vezes esquecidos: Kell, Duffy , Diego
Doença hemolítica perinatal
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Hiperbilirrubinemia neonatal
Critérios de exclusão de Icterícia Fisiológica
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Aparecimento nas primeiras 24h de vidaAparecimento nas primeiras 24h de vida Níveis de bilirrubina aumentando a uma taxa superior a 5mg/dL em 24hNíveis de bilirrubina aumentando a uma taxa superior a 5mg/dL em 24h Bilirrubina > 12mg/dL (em neonatos a termo) ou >15mg/dL (em Bilirrubina > 12mg/dL (em neonatos a termo) ou >15mg/dL (em
prematuros)prematuros) Associada à alterações clínicas (hepatoesplenomegalia, palidez)Associada à alterações clínicas (hepatoesplenomegalia, palidez) Icterícia persistente (mais de 1 semana em RN a termo e mais de 2 Icterícia persistente (mais de 1 semana em RN a termo e mais de 2
semanas em prematuros)semanas em prematuros) Bilirrubina direta > 2mg/dLBilirrubina direta > 2mg/dL História familiar de anemia hemolíticaHistória familiar de anemia hemolítica
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Ao nascimento ou primeiras 24h: eritroblastose fetal, hemorragia oculta, sepse, infecções congênitas, hematomas e equimoses extensas
No 2º ou 3º dia: fisiológica, síndrome de Crigler-Najjar, do aleitamento materno
Do 3º dia à 1ª semana: sepse, citomegalovírus, sífilis, toxoplasmose, enterovírus e ITU
Após a 1ª semana: leite materno, sepse, atresia congênita dos ductos biliares, hepatite, galactosemia, hipotireoidismo, anemias hemolíticas (esferocitose hereditária, deficiência de G6PD), fibrose cística
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Diagnóstico Dosagem de bilirrubinas (total e frações); Determinação de grupo sanguíneo e Rh materno
e do RN; Teste de Coombs direto do sangue do RN; Determinação do hematócrito; Contagem de reticulócitos (caso hematócrito
normal ou baixo).*CD+: risco de 4 x maior para
hiperbilirrubinemia
Yaseen H, 2005Yaseen H, 2005
Hiperbilirrubinemia Neonatal
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Bilirrubina Total(BT),Bilirrubina Direta (BD)? Há evidência que é a BI livre que é neurotóxica
(altos níveis podem produzir kernicterus) Na ausência de icterícia obstrutiva, a BI é melhor estimada pela medida da
BT Calcular a BI descontando da BT a BD, pode ser enganoso
(altos níveis de BI pode aumentar em 10% a BD)
Diretrizes da AAP: BT tem sido relatado kernicterus em RN com: BT de 18mg% e BD de 4,1mg%; BT de 27mg% e BD de 8,7mg%
Buthani V, 2006www.paulomargotto.com.br
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RN com BD > de 3-4mg% - competição com BI na albumina com aumento de BL (bilirrubina livre)
Assim, não descontar da BT a BD (exceção: BD maior que 50% da total)
Relação BT/Albumina: correlação com a medida da BLA BL está em função da BT e Albumina e aumenta assim
que a relação BT/A aumenta
Filho Alves, Jr. Reis, 2006;Ahlfors, 1994
Hiperbilirrubinemia Neonatal
Bebê bronzeado: BT no nível de fototerapia intensiva e não ocorrendodiminuição rápida, considerar ET.
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Relação entre Bilirrubina Total e a Albumina sérica
Wennberg RP et al, 2005www.paulomargotto.com.br
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Relação entre Bilirrubina Total e a Albumina sérica
Wennberg RP et al, 2005www.paulomargotto.com.br
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Albumina sérica e relação bilirrubina/albumina: Considerar albumina sérica < 3g%: fator de risco para diminuir nível para a fototerapia
Se considerar exsanguineotransfusão
A relação B/A deve ser usada com a bilirrubina total e outros fatores na decisão
Nas 1as 72 h, limitação nas propriedades de ligação da albumina (assim, a bilirrubina é mais tóxica)
↓ ligação da albumina com a bilirrubina: 35 - < 38 sem < 34 sem
Buthani V, 2004www.paulomargotto.com.br
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≥ 38 sem 8,0
35 – 36,6 sem ou hemólise≥ 38 sem se alto risco ou doença hemolítica
ou deficiência de G6PD7,2
35 – 36 sem alto risco ou doença hemolítica ou deficiência de G6PD 6,8
Relação BT/Albumina (Indicação de exsanguineotransfusão:analisar em conjunto com os
níveis de BT)
Hiperbilirrubinemia Neonatal
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Zona I = Cabeça e pescoçoZona II = Tronco até umbigoZona III = Hipogástrio e coxasZona IV = Joelhos e cotovelos
até punhos e tornozelosZona V = Mãos e pés,
inclusive palmas e plantas
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TRATAMENTO
Na indicação do tratamento, fototerapia e/ou
exsanguineotransfusão, considerar a bilirrubina total.
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Aumento da ingesta enteral Fototerapia Exsanguíneotransfusão
TRATAMENTOHiperbilirrubinemia Neonatal
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Mecanismo de ação: Energia luminosa entre 425-475nm
Fotoisomerização (Bilirrubina => Lumirrubina) A lumirrubina é hidrossolúvel e é excretada pela bile e
urina sem necessidade de conjugação hepática Irradiância: é a quantidade de energia luminosa
liberada. A irradiância mínima considerada eficaz é de 4 µw/cm2/nm
A biliirubina absorve luz na faixa de 425-475nm
irradiômetro
Hiperbilirrubinemia Neonatal
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Tipos de aparelhos: Fototerapia comum: 6-7 lâmpadas fluorescentes brancas,
emite doses subterapêuticas Fototerapia com lâmpadas azuis: Irradiância = 22
µw/cm2/nm (7 lâmpadas "special blue"), absorvida rapidamente
Fototerapia de fibra óptica: Irradiância de 35 µw/cm2/nm, mais eficaz em RN <2500g
Bili-berço : Irradiância 19 µw/cm2/nm Fototerapia halógena: irradiância de 33 µw/cm2/nm a 45
cm do RN, filtra UV e IV (espectro amplo entre 380 e 600) Bilitron: super led, controle de irradiância entre 4 e 50
µw/cm2/nm, mínimo de calor irradiante, maior superfície corporal exposta que com a halógena
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FOTOTERAPIA
www.paulomargotto.com.br
Fototerapia intensiva: irradiância >30µW/cm2/nm Efeito do tipo de luz e distância
AAP,2004Bilitron
Special Blue
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BILITRON-Usa o Super Led (light emitting diode)-lâmpadas focadas no espectro azul-5 super Leds azuis (unitreto de índio e gálio)-irradiância:4-50 u W/cm2/nm (distância central:30 cm)-pico de espectro:450nm (vida média: 20.000 horas; halógena:2 mil horas)- Toda a luz emitida pela fototerapia LED é teoricamente utilizada na fotoisomerização da bilirrubina
Hiperbilirrubinemia Neonatal
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Avaliação da eficácia clínica de uma nova modalidade de fototerapia utilizando diodos
emissores de luz
Bianca M. R. Martins,et al, 2007
Hiperbilirrubinemia Neonatal
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Avaliação da eficácia clínica de uma nova modalidade de fototerapia utilizando diodos
emissores de luz A irradiância média emitida pela fototerapia equipada com
lâmpada Super LED foi significantemente maior do que a emitida pela lâmpada halógena. (37 versus 21±6, p<0,01) .
O tempo médio total de tratamento foi significativamente menor nos pacientes que receberam fototerapia Super LED do que naqueles tratado com fototerapia halógena. (36,8± 21 horas versus 63.8 ± 37 horas;p<0,01)
Consultem o artigo: Martins BM, de Carvalho M, Moreira ME, Lopes JM.
Efficacy of new microprocessed phototherapy system with five high intensity light emitting diodes (Super LED).J Pediatr (Rio J). 2007 May/June;83(3):253-258.
Hiperbilirrubinemia Neonatal
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• Fototerapia • A Academia Americana de Pediatria recomenda:
Realizar a medida da irradiância periodicamenteHá uma relação direta entre irradiância e a taxa da queda de bilirrubina
www.paulomargotto.com.br Tan, 1996
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Importantes fatores para a eficácia da fototerapia
Maisels M and McDonagh A. N Engl J Med 2008;358:920-928
Hiperbilirrubinemia Neonatal
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• Fototerapia na Unidade de Neonatologia do HRAS
Monografia Dra Jussara Velasco de Oliveira evidenciou:• 36 % não ascendem• 50% 1 ou mais lâmpadas queimadas
• (40% com 5 ou mais lâmpadas queimadas)
• 49% com irradiância < 4 µw/cm2/nm• 12,8% > 16 µw/cm2/nm
Procedimento de Emergência em situação calamitosa
Avaliação técnica dos aparelhos de fototerapia do Serviço de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul, Brasília, Distrito Federal
Autor: Jussara Velasco de Oliveira
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Possíveis efeitos adversos relacionados à fototerapia foram monitorados
diariamente no período do estudo: perda de peso instabilidade térmica rash cutâneo Íleo( 63,4% 26/41) quando comparados com
aqueles que não receberam fototerapia (9,1 % 1/11) p=0,001.
Raghavan K et al, 2005
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INDICAÇÕES DE FOTOTERAPIA (RN A TERMO SAUDÁVEIS INDICAÇÕES DE FOTOTERAPIA (RN A TERMO SAUDÁVEIS SEM DOENÇA HEMOLÍTICA)SEM DOENÇA HEMOLÍTICA)
Horas de Vida Níveis de BT24-48h >15
>48h >18
RN ictéricos com peso de nascimento < 2500 g e < 24 h de vida não são considerados saudáveisPara os RN com doença hemolítica, considerar a tabela de peso na faixa entre 2001-2500gRN com níveis de bilirrubina direta que ultrapassem 15-20% do valor de bilirrubina não serão colocados sob fototerapia
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INDICAÇÃO DE FOTOTERAPIA EM RN COM PESO DE INDICAÇÃO DE FOTOTERAPIA EM RN COM PESO DE NASCIMENTO INFERIOR A 2500 GRAMAS NASCIMENTO INFERIOR A 2500 GRAMAS
Peso de nascimento
24-48h de vida
48-72h de vida
72-96h de vida
>96h de vida
<1500 6 8 8 8
1501-2000 8 10 10 10
2001-2500 12 14 14 14
Fototerapia precoce: RN <1000g com níveis de BI entre 5-6mg%
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Os níveis de Bil Total Sérica que definem intervenção em RNPT (≥ 35 sem)
Risco para DNIB* (segundo AAP**)
Nível de Bil. Total Plasmática até 48 h (mg
%)
Nível de Bil. Total Plasmática ≥ 96 h (mg
%)Fototerapia Exsanguineo Fototerapia Exsanguineo
Alto Risco para DNIB em RN de 35 – 37 sem IG)
11 18 15 19
Moderado Risco (35 – 37 sem IG
sem risco de DNIB)13 20 18 22,5
Baixo Risco (RN de termo sem risco para DNIB)
15 22 21 25
Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN ≥ 35 sem
DNIB* : Disfunção Neurológica induzida pela Bilirrubina. Fatores de Risco: Anemia hemolítica iso-imune, deficiência de G6PD, letargia significativa, sepse, acidose, asfixia, instabilidade da temperatura e nível sérico de albumina < 3.0 g/dl
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Tratamento da Hiperbilirrubinemia neonatal nos RN ≥ 35 sem : Diretrizes da Academia Americana de Pediatria para fototerapia
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Antes da indicação de exsanguineotransfusão devemos levar em consideração:
idade gestacional do RN peso de nascimento fatores de risco para aumento de permeabilidade da barreira
hemato-encefálica (hemorragia intracraniana, hipoxia, hipoalbuminemia, infecção, hipercapnia)
tempo de fototerapia
Complicações Alterações dos níveis de antioxidantes alteração do volume sanguíneo cerebral
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A fototerapia profilática previne a hiperbilirrubinemia em A fototerapia profilática previne a hiperbilirrubinemia em neonatos com incompatibilidade ABO e teste de Coombs neonatos com incompatibilidade ABO e teste de Coombs
positivopositivo??( ( Does Prophylactic Phototherapy Prevent
Hyperbilirubinemia in Neonates with ABO Incompatibility and Positive Coomb´s Test?)
Yaseen H, Khalaf M, et al. ( Al Qassimi Hospital, Sharjab, United Arab Emirates)
Journal of Perinatology 2005; 25: 590-594
242 RN: 102 grupo profilático/140: grupo controle
Hiperbilirrubinemia Neonatal
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Conclusão Fototerapia profilática, quando aplicada nas 1ªs 24
horas de vida em neonatos com Coombs + e incompatibilidade ABO, está associada a um significante decréscimo na TSB nas 24 e 48 horas de vida. No entanto, esse resultado não possui benefício clínico sustentável;
Verifica-se, portanto que nossos resultados não dão suporte para o uso da fototerapia profilática com Coombs + e incompatibilidade ABO. A freqüente monitorização do TSB e a fototerapia de resgate precoce são uma estratégia de manejo adequado para esses pacientes.
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Controle da temperatura;Hidratação adequada;Proteger olhos;Retirar fralda do RN;Medir irradiação da fototerapia ou verificar
tempo de uso das lâmpadas.
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Muito precoce Realizada até 12 h de vida nas seguintes condições: Hb < 12,5% Htc < 40% Coombs direto + BT > 5 mg% no sangue de cordão Aumento da BT de 0,5 mg%/h, na doença hemolítica por Rh Precoce: Realizada desde o nascimento até 24 horas de vida de acordo
com os níveis de bilirrubina Horas de vida BI
<12 >10
12-18 >12
18-24 >14
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RN SEM COMPLICAÇÃO COM COMPLICAÇÃO<1000g 10 10
1000-1249g 13 10
1250-1499g 15 13
1500-1999g 17 15
2000-2499g 18 17
>2500g 22 20
De uma forma geral, para os RN pré-termos, a ET deve ser realizada quando a bilirrubina sérica atingir a metade da idade gestacional. (Não realizar ET com nível abaixo de 10 mg%). Em casos de doença Rh, paciente já estável será considerado sem complicação; além disso os RN deverão já estar sob fototerapia intensiva. Devem ser dosados os níveis de bilirrubina, após 6 horas de fototerapia intensiva e, caso os níveis tenham caído 3 mg%, a ET não será indicada;
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Academia Americana de Pediatria
Diretrizes para Exsanguineotransfusão USAR A BILIRRUBINA TOTAL
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A gamaglobulina reduz a taxa de hemólise pelo A gamaglobulina reduz a taxa de hemólise pelo bloqueio de receptores Fc dos macrófagos do bloqueio de receptores Fc dos macrófagos do sistema retículo-endotelial neonatal, sítio de sistema retículo-endotelial neonatal, sítio de destruição dos eritrócitosdestruição dos eritrócitos
O uso da globulina hiperimune está indicado em O uso da globulina hiperimune está indicado em casos de icterícia precoce/ anemia por casos de icterícia precoce/ anemia por incompatibilidade ABO/Rh com Coombs Direto + incompatibilidade ABO/Rh com Coombs Direto +
Observou-se que quanto mais tardio o uso da Observou-se que quanto mais tardio o uso da globulina mais tempo de fototerapia foi globulina mais tempo de fototerapia foi necessário. necessário.
DOSE:DOSE: 0,5-1 g / kg EV por 4-5 horas , repetir a 0,5-1 g / kg EV por 4-5 horas , repetir a dose 24-48 horas apósdose 24-48 horas após
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Outras Intervenções
Fenobarbital: Sem valorCom a fototerapia: não mais eficaz que a fototerapia isolada
Metaloporfirina:Inibição competitiva da hemo-oxigenase6 μmol/Kg/dose: Elimina a necessidade de foto em RN de risco
De Carvalho (2001)Gottstein e Cooke (2003), Kappsa (2001)www.paulomargotto.com.br
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DOENÇA HEMOLÍTICAPOR INCOMPATIBILIDADE RhUso da imunoglobulina humana Rh (D)
-a proteção ocorre pelo bloqueio ou ligação no local antigênico das hemácias fetais Rh-positivas-dose: 250-300mcg IM até 72 hs após o parto (90% das imunizações acontecem no mento do parto), podendo ser feita até 28 dias após o parto). Em grandes hemorragias transplacentárias (1/1000 partos), devem ser usadas doses maiores (600 até 900mcg.)
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DOENÇA HEMOLÍTICAPOR INCOMPATIBILIDADE Rh
Uso da imunoglobulina humana Rh (D)Indicações:
-mãe Rh-negativa, Du-negativa, Prova de Coombs indireta negativa
-RN Rh-positivo ou Rh-negativo, Du-positivo
-Pesquisa de anticorpos anti-Rh no sangue do cordão umbilical (prova de Coombs direta) negativa para o fator Rh
-Durante a gravidez (com 28 semanas): se o parceiro for Rh-positivo ou Rh-negativo, Du-positivo
Teoria da avó: o feto Rh-negativo recebe hemácias da mães Rh-positiva (imunização intra-útero): administrar imunoglobulina Rh (D) a toda menina recém-nascida Rh-negativa filho de mães Rh-positiva ou gêmeo, cujo irmão for Rh-positivo
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....avaliem o risco na alta!
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Dados recentes mostram aumento da incidência de kernicterus nos RN com alta precoce. Os RN devem ser reavaliados 5 dias após alta.
RN normais a termo: zona de alto risco (>percentil 95: probabilidade dos RN apresentar HB grave foi de 14,08), zona intermediária alta(percentil entre 75 e 95: probabilidade de HB de 3,2), zona intermediária baixa (percentil entre 40 e 75: probabilidade de HB de 0,48), zona de baixo risco (<percentil 40; a probabilidade de HB foi de 0). HB = hiperbilirrubinemia
RN com IG< 38 semanas teve a probabilidade de apresentar bilirrubina acima do percentil 95 2,6 vezes
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• Modelo de Segurança de aviação
Estamos 20 anos atrasados!
• Avaliação da bilirrubina e suporte para a lactação: para todos (cinto de segurança)
• Fototerapia :procedimento de emergência
(O2 que cai no avião)
• Exsanguineotransfusão: casos extremos
(pouso de emergência)
www.paulomargotto.com.br Bulhani V, 2006
Hiperbilirrubinemia Neonatal
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Investir no conhecimento rende sempre melhores juros. (Benjamim Franklin, cientista norte americano)