Hipercolesterolemia: un viejo problema con

nuevas evidencias. Y dudas. Juan Manuel Pérez Gómez.CS Burlada.Navarra

jperezgo@cfnavarra.es

ESTUDIO INTERHEART

Lancet 2004

Robinson JC, et al. JACC 2005;46:1855-1862

JAPAN-ACS

Pitavastin Atorvastatin

ESTUDIOS DE REGRESIÓN DE ATEROSCLEROSIS

JAMA 2006-modificado

La aterosclerosis puede regresar

Pencina MJ, et al. N Engl J Med. 2014 Apr 10;370:1422-31

Prioridades en la Guía Europea de Prevención Cardiovascular.

• 1.- Pacientes con enfermedad cardiovascular.

• 2.- Pacientes asintomáticos con alto riesgo:

- Por tener varios factores de riesgo, que actualmente o

extrapolado a los 60 años, tienen mas del 5% de riesgo de

mortalidad cardiovascular.

- Existencia de valores muy elevados en un factor de riesgo

(LDLc>240, TA>180/110).

- DM tipo 1 y 2.

• 3.- Familiares próximos de:

- Pacientes con enfermedad cardiovascular precoz.

- Asintomáticos con muy alto riesgo cardiovascular.

• 4.- El resto de población.

Nivel de riesgo Objetivo cLDL

RCV Muy Alto Enfermedad CV

Diabéticos con LOD o FRCV

IRC (FG<60 ml/min)

SCORE >10

<70 mgr/dl

(o reducción del 50%)

RCV Moderado

SCORE 1-5%

<115 mgr/dl

RCV Alto

Diabéticos sin LOD o FRCV

SCORE 5-10 %

<100 mgr/dl

RCV Bajo

SCORE < 1%

Control otros FRCV

Semfyc 2013. Adaptación de Guías Europeas de Prev Cardiovascular.

25

20

15

10

5

0

Perc

en

t w

ith

CH

D e

ven

t

90 110 130 150 170 190 210

S = statin treated

P = placebo treated

*Extrapolated to 5 years

4S-P

CARE-P

LIPID-P

4S-S

WOSCOPS-S

WOSCOPS-P

AFCAPS-P AFCAPS-S

LIPID-S

CARE-S

Primary

Prevention

Simvastatin

Pravastatin

Lovastatin PROSPER-S

PROSPER-P

HPS-S

HPS-P

Secondary

Prevention

LDL-C (mg/dL)

Rectas de regresión del riesgo

Atorvastatin

ASCOT-S* ASCOT-P*

TNT 80

TNT 10

Pacientes en prevención secundaria

• Usar dosis “máxima” de estatina potente.

• Objetivo es <70 mgr/dl de LDL o reducción

del mismo de al menos el 50%.

• Si no se consigue, coadministrar.

y

Pacientes de muy alto riesgo

Sachdeva et al. AHJ 2009;157:111-117

GWG: 136.905 hospitalizados con EC, más del 75% niveles

de LDL-c <130 mg/dl

¡¡ NIVEL DE cLDL BAJO-NORMAL

NO ES SINÓNIMO DE

BAJO RIESGO !!

• Evitar el tratamiento farmacológico.

• Actuar sobre la modificación de los estilos de vida

• Valorar el uso de estanoles vegetales.

Pacientes de bajo riesgo (aunque exista hiperlipidemia no intensa)

• ?????????

• ??Medición de arteriosclerosis

subclínica.

• ?? Si son jóvenes, además de

medidas no farmacológicas, valorar

estatinas.

Pacientes de riesgo intermedio

Nueva duda: a qué edad inicio

el tratamiento hipolipemiante

Paciente diabético

• Tratamiento integral de todos los factores de

riesgo (recordad que la DPL es el que mas carga

patogénica aporta y el que mas beneficios da en

su control –UKPDS y Steno-2- ).

• Objetivo lipídico: <70 mgr/dl de LDLc o <100

mgr/dl de noHDLc.

• Si no consigue objetivo, coadministrar.

Po

rcen

taje

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ucció

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en

taje

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ucció

n d

e r

iesg

o

Porcentaje de reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular

atribuida a cada intervención terapéutica en el estudio STENO 2

Gæde P, Pedersen O. Intensive integrated therapy of type 2 diabetes:

implications for long-term prognosis. Diabetes. 2004;53:Suppl 3:S39-S47

¿Por qué los niveles de LDLc colesterol deben ser tan bajos en el paciente con DM tipo 2?

Diabetes como equivalente de riesgo de CC

IM mortal y no mortal en sujetos con y sin diabetes mellitus de tipo 2

CC = cardiopatía coronaria; IM = infarto de miocardio

*Incidencia a 7 años de IM mortal y no mortal en 1.373 sujetos no diabéticos y en 1.059 diabéticos

Adaptado de Haffner SM y cols. N Engl J Med. 1998;339:229–234.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Sin IM previo Con IM previo

Incid

en

cia

, %

*

(n=890) (n=1304) (n=69) (n=169)

Sin diabetes

Diabetes

3,5

20,2 18,8

45

DMNID = Diabetes mellitus no insulinodependiente

*Número de muertes/total de pacientes

Adaptado de Balkau B y cols. Lancet. 1997;350:1680.

Tasa d

e m

ort

alid

ad

,

Mu

ert

es

po

r 1

.00

0 p

ac

ien

tes

-añ

o

La diabetes incrementa a más del doble la tasa de

mortalidad en comparación con controles no

diabéticos

Proporción de la mortalidad global

diabetes:sin diabetes

Sin diabetes

Diabetes (DMNID)

Whitehall Study Paris Prospective Study

Helsinki Policemen Study

0

5

10

15

20

25

30

35

(1.998/10.025) (27/61) (1.446/6.629) (119/279) (175/631) (12/24)

2,48:1 2,16:1 2,06:1

N*=

La mortalidad cardiovascular aumenta claramente con la concentración sérica de colesterol en pacientes con diabetes

Adaptado de Stamler J y cols. Diabetes Care. 1993;16:434–444.

Mu

ert

es p

or

10.0

00

pers

on

as

-añ

o

100

50

0

Nivel de colesterol

150

<180 mg/dl 200–219 mg/dl 240–259 mg/dl 280 mg/dl

(n=62.448) (n=1.105) (n=75.122) (n=1.038) (n=40.090) (n=529) (n=17.604) (n=353)

Sin diabetes

Diabetes

CI = cardiopatía isquémica

aDefinida en 1971–1975, con seguimiento hasta 1982–1984; bDefinida en 1982–1984, con seguimiento hasta 1992–1993.

Adaptado de Gu K y cols. JAMA. 1999;281:1291–1297.

Mortalidad por CI: reducción menos considerable en pacientes con diabetes en comparación con sujetos no diabéticos

–43,8%

P<0.001

–20,4%

P=NS

–16,6%

P=NS

+10,7%

P=NS

Sujetos no diabéticos Pacientes con diabetes

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Varones Mujeres Varones Mujeres

Tasa d

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ort

alid

ad

,

po

r 1.0

00 p

ers

on

as

-añ

o

Cohorte de años 70 (n=10.649)a

Cohorte de años 80 (n=9.233)b

Lípidos, Diabetes y Riesgo Cardiovascular (mecanismos)

• Escasa alteración cuantitativa de lípidos.

• Importantes cambios cualitativos en lípidos.

• Arteriosclerosis mas intensa, precoz y extensa.

• Placas ateromatosas mas inestables, con mayor tendencia a romperse y dar lugar a trombosis.

• Mayor calcificación de las placas.

• Gran disfunción endotelial.

• Tendencia a ser hiperabsovedores de colesterol a nivel intestinal.

• Asociación muy frecuente con otros factores de riesgo cardiovascular (menos vulnerables al tratamiento).

Los niveles ―normales‖ de C-LDL en pacientes con diabetes pueden ser engañosos

• Las partículas de C-LDL, pequeñas y densas, son más aterógenas

Adaptado de Chahil TJ y cols. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006;35:491–510; Walldius G, Jungner I. Eur Heart J. 2005;26:210–212.

Apolipoproteína B

C-LDL

Sin diabetes Diabetes

Partículas de LDL Partículas de LDL

Nivel “normal” de C-LDL Nivel “normal” de C-LDL, aunque:

Número de partículas LDL

Concentración de apolipoproteína B

Menor Mayor Riesgo de CC

Y¿ entonces qué hacemos? ¿Cuál debe ser nuestra estrategia?

• 1º Conocer el nivel de LDLc.

• 2º Conocer el nivel de riesgo del paciente, y por tanto el objetivo del mismo.

• 3º Si procede, pautar la estatina adecuada y a la dosis pertinente. Teniendo en cuenta las particularidades del paciente: polifarmacia, función renal,..

• Confirmar resultados a los 2 meses.

• 5º ….

LOVASTATINA SI (3A4) 40

SIMVASTATINA SI (3A4) 48

PRAVASTATINA NO 34

FLUVASTATINA SI (2C9) 38

ATORVASTATINA SI (3A4) 54

ROSUVASTATINA NO 62

PITAVASTATINA NO 50

TITULACIÓN

EN TRES

PASOS

10 20 30 40 50 60

% Reducción de colesterol LDL

0

-6% -6%

Estatina 10 mg 20

mg

40

mg

80

mg

-6%

Efecto del tratamiento con estatinas sobre el c-LDL: “Regla del 6”

CURVA DOSIS-RESPUESTA CON ESTATINAS

Tomado de Stein et al. Eur Heart J 2001;3(Suppl E):E11-E1624 Tomado de Knopp RH. N Eng J Med

1999;341:498-511. 25

Sólo 3-4% cuando

duplicamos a altas

Dosis.

Actitud ante un paciente de muy alto riesgo cardiovascular

LDLc de partida (mgr/dl)

<70 70-100 100-130 >130

Estatina Estatina Estatina

ds moderada ds alta ds máxima

vs coadministrar

Repetir LDLc a los 2 meses (Pacientes ya tratado)

<70 70-90 >90

Estatina ds Coadministrar

máxima y/o mas

potente

Leeper NJ, et al. Circulation. 2007; 116:613-8.

No Estatina

Estatina

Análisis por subgrupos Mortalidad según cLDL

Mo

rta

lid

ad

an

ua

l (%

)

cLDL basal (mg/dl)

DM

NO

DM

LD

L 5

0-5

9

LD

L 4

0-4

9

LD

L <

40

LD

L 5

0-5

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IHD

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75

To

do

Mejor supervivencia

Peor supervivencia

Ra

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te

rap

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de

esta

tin

as

¿Bajar “demasiado” el LDLc no será perjudicial?

¿Y qué coadministramos?

• Reforzamos medidas no farmacológicas.

• Fibratos.

• Resinas de intercambio.

• Acido nicotínico.

• Estanoles vegetales.

• Ezetimiba.

• Acidos omega-3

¿Y qué coadministramos?

• Fibratos.

• Resinas de intercambio.

• Estanoles vegetales.

• Acido nicotínico.

• Acidos Omega-3

• Ezetimiba.

Las estatinas sólo inhiben la producción de colesterol

Las cifras (mg/día) reflejan una dieta occidental típica

*y tejidos extrahepáticos

Adaptado de Champe PC, Harvey RA. En: Biochemistry. 2ª ed. Filadelfia: Lippincott Raven; 1994:163–170,205–228; Glew RH. En: Devlin TM, ed.

Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5ª ed. Nueva York: Wiley-Liss, 2002:728–777; Rader DJ, Hobbs HH. En: Kasper DL y cols.,

eds. Harrison: Principios de Medicina Interna. 16ª ed. Nueva York: McGraw-Hill, 2005:2286–2298; Shepherd J. Eur Heart J Supl. 2001;3(supl.

E):E2–E5; Bays H. Expert Opin Investig Drugs. 2002;11:1587–1604; Hopfer U. En: Devlin TM, ed. Textbook of Biochemistry with Clinical

Correlations. 5ª ed. Nueva York: Wiley-Liss, 2002:1082–1115.

Estatinas

Tejidos extrahepáticos

Colesterol de la dieta

Síntesis hepática*

Excreción

1000 mg/día

~300 mg/día–700 mg/día

Intestino

Absorción

Colesterol biliar ~1000 mg/día

Resinas

Ezetimiba

Estanoles

Pluses de coadministrar ezetimiba

• Tratamiento “integral” por afectar a todas las vías metabólicas

del colesterol.

• Eficacia contrastada en la reducción de cLDL.

• Seguridad.

• Comodidad-adherencia si lo usamos en combinación fija.

• Especialmente útil en pacientes hiperabsorvedores: prevención

secundaria hiporrespondedores y diabéticos.

Efectos sobre LDLc de

la coadministración EST+EZT

Uso de EZETIMIBE

• Claras evidencias en mejoría de

parámetros bioquímicos

(LDL colesterol)

• Pero, ¿Y los parámetros clínicos?

IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial A Multicenter, Double-Blind, Randomized Study to

Establish the Clinical Benefit and Safety of Vytorin

(Ezetimibe/Simvastatin Tablet) vs Simvastatin

Monotherapy in High-Risk Subjects Presenting

With Acute Coronary Syndrome

Patient Population

•Inclusion Criteria:

– Hospitalization for STEMI, NSTEMI/UA < 10 days

– Age ≥ 50 years, and ≥ 1 high-risk feature:

New ST chg, + troponin, DM, prior MI, PAD, cerebrovasc,

prior CABG > 3 years, multivessel CAD

– LDL-C 50-125 mg/dL (50–100 mg/dL if prior lipid-lowering Rx)

•Major Exclusion Criteria:

– CABG for treatment of qualifying ACS

– Current statin Rx more potent than simva 40mg

– Creat Cl < 30mL/min, active liver disease

Patients stabilized post ACS ≤ 10 days: LDL-C 50–125*mg/dL (or 50–100**mg/dL if prior lipid-lowering Rx)

Standard Medical & Interventional Therapy

Ezetimibe / Simvastatin

10 / 40 mg

Simvastatin

40 mg

Follow-up Visit Day 30, every 4 months

Duration: Minimum 2 ½-year follow-up (at least 5250 events)

Primary Endpoint: CV death, MI, hospital admission for UA,

coronary revascularization (≥ 30 days after randomization), or stroke

N=18,144

Uptitrated to

Simva 80 mg

if LDL-C > 79

(adapted per

FDA label 2011)

Study Design

*3.2mM

**2.6mM

Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

90% power to detect

~9% difference

LDL-C and Lipid Changes 1 Yr Mean LDL-C TC TG HDL hsCRP

Simva 69.9 145.1 137.1 48.1 3.8

EZ/Simva 53.2 125.8 120.4 48.7 3.3

Δ in mg/dL -16.7 -19.3 -16.7 +0.6 -0.5

Median Time avg

69.5 vs. 53.7 mg/dL

Primary Endpoint — ITT

Simva — 34.7%

2742 events

EZ/Simva — 32.7%

2572 events

HR 0.936 CI (0.887, 0.988)

p=0.016

Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring

rehospitalization, coronary revascularization (≥30 days), or stroke

7-year event rates

NNT= 50

HR Simva* EZ/Simva* p-value

All-cause death 0.99 15.3 15.4 0.782

CVD 1.00 6.8 6.9 0.997

CHD 0.96 5.8 5.7 0.499 MI 0.87 14.8 13.1 0.002

Stroke 0.86 4.8 4.2 0.052

Ischemic stroke 0.79 4.1 3.4 0.008

Cor revasc ≥ 30d 0.95 23.4 21.8 0.107

UA 1.06 1.9 2.1 0.618

CVD/MI/stroke 0.90 22.2 20.4 0.003

Ezetimibe/Simva

Better

Simva

Better

Individual Cardiovascular Endpoints and CVD/MI/Stroke

0.6 1.0 1.4 *7-year

event rates (%)

Simva — 22.2%

1704 events

EZ/Simva — 20.4%

1544 events

HR 0.90 CI (0.84, 0.97)

p=0.003

NNT= 56

CV Death, Non-fatal MI, or Non-fatal Stroke

7-year event rates

Simva† EZ/Simva†

Male 34.9 33.3

Female 34.0 31.0

Age < 65 years 30.8 29.9

Age ≥ 65 years 39.9 36.4

No diabetes 30.8 30.2

Diabetes 45.5 40.0

Prior LLT 43.4 40.7

No prior LLT 30.0 28.6

LDL-C > 95 mg/dl 31.2 29.6

LDL-C ≤ 95 mg/dl

38.4 36.0

Major Pre-specified Subgroups

Ezetimibe/Simva

Better

Simva

Better

0.7 1.0 1.3 †7-year

event rates

*

*p-interaction = 0.023, otherwise > 0.05

IMPROVE-IT vs. CTT: Ezetimibe vs. Statin Benefit

CTT Collaboration.

Lancet 2005; 366:1267-78;

Lancet 2010;376:1670-81.

IMPROVE-IT

Safety — ITT

•No statistically significant differences in cancer or muscle- or gallbladder-related events

Simva

n=9077

%

EZ/Simva

n=9067

%

p

ALT and/or AST≥3x ULN 2.3 2.5 0.43

Cholecystectomy 1.5 1.5 0.96

Gallbladder-related AEs 3.5 3.1 0.10

Rhabdomyolysis* 0.2 0.1 0.37

Myopathy* 0.1 0.2 0.32

Rhabdo, myopathy, myalgia with CK elevation* 0.6 0.6 0.64

Cancer* (7-yr KM %) 10.2 10.2 0.57

* Adjudicated by Clinical Events Committee % = n/N for the trial duration

Conclusiones •IMPROVE-IT: Primer ensayo que demuestra beneficio clínico al añadir un hipolipemiante no estatínico -ezetimibe- al tratamiento con estatinas.

Ezetimibe al reducir cLDL, reduce el número de eventos cardiovasculares

Cuanto mas bajo, mejor (cLDL) ( LDL-C 53 vs. 70 mg/dL)

Ezetimibe confirma que su uso es seguro

Se reafirma la hipótesis del cLDL que liga cLDL a la presencia de eventos cardiovasculares

Los resultados del estudio deberían ser considerados en futuras guías (americanas)

“Si seguimos haciendo lo que

hacemos, seguiremos

consiguiendo lo

conseguido hasta ahora”.

Perogrullo

Mortalidad por cardiopatía isquémica por 10.000 habitantes/año

USA

España

115

80

55

30

1992 1998 2005 2010

Riesgo residual EC en ensayos con estatinas

LDL

N 4444 4159 20,536 6595 6605 9014

-35% -28% -29% -26% -25% -25%

Secundaria Alto riesgo Primaria

Pati

en

ts E

xp

eri

en

cin

g

Majo

r C

HD

Even

ts (

%)

4S1 LIPID2 CARE3 HPS4 WOSCOPS5 AFCAPS/

TexCAPS6

Placebo Estatinas

19.4

12.3 10.2 8.7

5.5 6.8

28.0

15.9 13.2 11.8

7.9 10.9

Eventos coronarios ocurren en pacientes tratados con estatinas

1. 4S Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; 2. LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; 3. Sacks FM, et al.

N Engl J Med. 1996;335:1001-1009; 4. HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; 5. Shepherd J, et al.

N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; 6. Downs JR, et al. JAMA. 1998;279:1615-1622.

EL tratamiento hipolipemiante redujo más del 70% del riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes*

ECV= Enfermedad cardiovascular

*Análisis de los datos del estudio Steno-2 basados en el cálculo del riesgo del United Kingdom Prospective Diabetes Study

Adaptado de Gaede P, Pedersen O. Diabetes. 2004;53 (supl. 3):S39–S47.

0

20

40

60

80

Lípidos

Red

ucció

n (

%)

del

riesg

o t

ota

l calc

ula

do

de e

pis

od

ios d

e E

CV

HbA1c Presión arterial

sistólica

Reducción del riesgo de CC* en ensayos de pacientes diabéticos tratados con estatinas

CC= Cardiopatía Coronaria IM= Infarto del miacardio

4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE = Cholesterol and Recurrent Events; LIPID = Long-Term Interventions with Pravastatin in Ischemic Disease; HPS = Heart Protection Study; ASCOT-LLA = Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm; CARDS = Collaborative Atorvastatin Diabetes Study; TNT = Treating to New Targets

*Reducciones del riesgo relativo calculadas para un objetivo combinado de CC e IM no mortal en todos los estudios excepto en CARDS, en el que se evaluó la combinación de episodios importantes de CC, angina inestable y parada cardíaca no mortal, y en TNT, donde se evaluó la muerte de origen coronario, el IM no relacionado con ningún procedimiento, la parada cardíaca recuperada y el ictus mortal/no mortal

Adaptado de Chahil TJ, Ginsberg HN. Endocrinol Metab Clin North Am. 2006;35:491–510, vii–viii.

Estatina frente a Placebo:

prevención secundaria

Estatina en dosis

alta frente a dosis

baja: prevención

secundaria

Estatina frente a Placebo:

prevención primaria

Ta

sa

de

eve

nto

s i

mp

ort

an

tes

de

CC

,

% d

e p

ac

ien

tes

0

5

10

15

20

25

30

35

40 42%

(P<0,001) 25%

(P=0,05) Estatina

Placebo

19% (P=NS)

22% (P<0.0001)

16% (P=NS)

37% (P=0,001)

25% (P=0,026)

4S

(n=483)

CARE

(n=586)

LIPID

(n=1.077)

HPS

(n=5.963)

ASCOT-LLA

(n=2.532)

CARDS

(n=2.838)

TNT

(n=1.501)

Estatina en dosis alta

Estatina en dosis baja