HipercortisolismoDario PalharesMédico Pediatra do Hospital Universitário de Brasíliadariompm@unb.br

ObjetivosConhecer a histologia funcional da

glândula adrenal

Relacionar a histologia da adrenal com as principais síndromes adrenais

Reconhecer sinais e sintomas de hipercortisolismo

Conhecer os principais fármacos glucocorticoides

RoteiroAnatomia e histologia da glândula adrenal

Regulação da secreção de esteroides

Painel bioquímico da síntese de hormônios esteroides

Efeitos fisiológicos dos glucocorticoides

Quadro clínico do hipercortisolismo

Tratamento

Anatomia São retroperitoniais Localizam-se sobre os pólos renais

Pesam aproximadamente 4g

Vascularização: artéria frênica, aorta, artéria renal. Drenagem: veia cava, veia renal

Formada por um córtex (90% do volume) e uma medula

Inervação: fibras simpáticas pré-ganglionares dos segmentos torácicos e lombares. Fibras parassimpáticas provenientes do plexo celíaco. Entram como feixes, não inervam o córtex e se ramificam na medula.

A remoção experimental das glândulas leva à morte em 3 a 4 dias, por distúrbios hidroeletrolíticos severos.

HistologiaO córtex deriva do

mesoderma celômico; a medula, da crista neural

O córtex: três camadas

Zona glomerulosa Zona fasciculada Zona reticular

Histologia: funcionalidade A medula reage a estímulos independentemente

do córtex

No córtex: A zona glomerulosa produz aldosterona.

Síndrome de Conn: hiperaldosteronismo primário

A zona fasciculada produz cortisol.

Síndrome de Addison: insuficiência adrenal primária. Síndrome de Cushing: hipercortisolismo primário

A zona reticular produz cortisol e também deidroepiandosterona (DHEA e DHEA-S) e androstenediona.

Distúrbios da diferenciação e maturação sexual.

Em seu conjunto, mais comuns que as outras três ‘síndromes adrenais primárias’

Produção hormonalAs adrenais produzem dezenas de

esteróides. A maioria é metabolizada nos tecidos periféricos.

Regulação dos mineralocorticóides: (aldosterona e outros que são produzidos em pequenas quantidades)

Renina-AngiotensinaPotássio e sódio séricosPeptídio natriurético atrialACTH: efeito apenas marginal

Regulação dos esteroides sexuais adrenaisNo adulto: respondem ao ACTH, mas

parece que são naturalmente programados para a produção pequena e contínua

Conceito importante: ADRENARCA.

Ao redor dos 8 anos de idade E precedendo em 2 anos a puberdade A adrenal inicia a secreção dos esteroides

sexuais Mas o papel fisiológico não é muito claro

Regulação da secreção dos glucocorticoidesEixo hipotálamo-hipófise-adrenal

Hipotálamo: CRH (corticotropin-release hormone)

ADH (antidiuretic hormone)

São liberados no sistema porta hipofisário. Circulação periférica mínima

Hipófise: secreção de ACTH (corticotropina)

ACTH estimula a secreção de cortisol pela zona fasciculada e reticuladaEstimula também o crescimento (trofismo) da adrenal. Excesso de ACTH leva a hipertrofia da adrenal. Falta de ACTH leva a atrofia da adrenal.

Corticoides: inibem tanto a hipófise como o hipotálamo em secretarem ACTH e CRH

Parêntese: o ACTHÉ produzido na hipófise anterior, mas

também no cérebro, placenta e testículos

Na verdade, inicialmente, a hipófise produz o precursor do ACTH: a pró-ópio-melanocortina (POMC)

A POMC pode ser clivada em: ACTH, endorfinas e MSH (melanocyte stimulating hormone)

O MSH estimula melanócitos, mas mais intensamente em face, mamilos, lábios, genitais. Também interfere no mecanismo cerebral de apetite.

Os glucocorticoides São secretados de forma

pulsátil.

Após 3 minutos de infusão de ACTH, a adrenal libera cortisol.

A adrenal não estoca cortisol

Padrão circadiano típico: praticamente não há cortisol durante a madrugada.

Ocorre pico de secreção ao despertar

Comportamento individual muito variado.

Os glucocorticoides 97% circula ligado a proteínas

séricas: CBG (cortisol binding globulin) e albumina.

A meia-vida é de 80 a 120 minutos

São filtrados e reabsorvidos nos rins

São inativados principalmente no fígado, mas todos os tecidos periféricos os metabolizam (a própria adrenal degrada parte do cortisol sérico).

Há vários metabólitos excretados na urina (tabela ao lado).

Por isso que prednisona é doping: os metabólitos são indistintos de esteroides anabolizantes.

Painel bioquímicoDerivam do colesterol

As fórmulas químicas são muito semelhantes

Porém, pequenas modificações na molécula modificam a conformação estrutural, gerando efeitos distintos

Curiosidade: a obtenção sintética do esterol ainda é um desafio à química orgânica!

Painel bioquímico

As vias de síntese dos glucocorticoides, dos mineralocorticoides e dos esteroides apresentam vários precursores em comum.Defeitos enzimáticos em uma das etapas desvia o metabolismo, por exemplo, para a produção excessiva de mineralocorticoides.

Efeitos fisiológicosDependem da concentração e do

tempo de duração. Ex: uma megadose de cortisona de uma vez só praticamente não apresenta efeitos detectáveis, mas uma dose moderada por longos períodos apresenta efeitos colaterais.

Efeitos mineralocorticoides. O cortisol apresenta efeito mineralocorticoide intrínseco; porém, os túbulos renais o degradam antes que ele atinja os receptores-alvo.

De todo modo, no hipercortisolismo há também sinais de excesso de mineralocorticoide.

Efeitos glucocorticoides

Efeitos glucocorticoides É um regulador fisiológico

de praticamente todos os sistemas.

É um hormônio de resposta ao estresse.

No metabolismo: principais efeitos:

É um hormônio hiperglicemiante

Reduz a captação periférica de glucose

Estimula a neoglicogênese.Adrenalectomia experimental: redução da

excreção nitrogenada. Depleção de glucogênio hepático e muscular.

Glucocorticoides Nos músculos: modulam o acúmulo proteico. Em excesso:

promovem atrofia.

Na manutenção da pressão arterial: o défice de cortisol cursa com hipotensão, rapidamente revertida com a reposição.

Nos ossos: favorecem os osteoclastos Modulam o crescimento da placa epifisária. Em excesso:

promovem parada de crescimento

No sistema nervoso: atuam no humor e em processos específicos.

No estômago: aumentam a secreção gástrica, mas inibem a cicatrização

Na pele: modulam a cicatrização. Em excesso, retardam-na.

GlucocorticoidesE, principalmente, MODULAM A RESPOSTA

IMUNE. Ampla classe de fármacos para doenças

alérgicas e autoimunes.

Promovem apoptose de leucócitos hiperativados Depletam linfócitos T. Depletam eosinófilos Inibem a a migração de leucócitos e a secreção

de imunomediadores (citocinas, histamina, anticorpos, etc.)

Recrutam neutrófilos dos tecidos para o sangue: leucocitose com neutrofilia ocorre logo após meia hora de uma dose de corticoides.

GlucocorticóidesOu seja, atuam, nas doses

fisiológicas, como MODULADORES de todos esses eventos.

O efeito biológico das doses fisiológicas é DISTINTO do efeito do tratamento com corticóides exógenos.

Hipercortisolismo primário: doença de CushingPrincipal causa: Microadenoma

hipofisário hipersecretante de ACTH

Outras causas: Macroadenoma hipofisárioAdenomas ou carcinomas da adrenalSecreção ectópica: carcinoma

pulmonar de pequenas células, carcinoide brônquico

Síndrome de Cushing Histórico: Harvey William Cushing, neurocirurgião norte-

americano, nasceu em 1869. Estudou em Harvard, se formando em 1895.

Começando em 1905, o Dr. Cushing começou a desenvolver muitas das técnicas cirúrgicas básicas para operar o cérebro, tendo melhorado consideravemente a sobrevivência dos pacientes depois de difíceis operações de tumores intracraniais. Ele também foi o primeiro a usar radiografias para diagnosticar tumores de cérebro e a estimular eletricamente o córtex sensorial de um ser humano. Cushing estabeleceu uma reputação internacional como professor de neurocirurgiões.

O nome dele também foi imortalizado na história de medicina, pela sua descoberta, em 1912, da doença de Cushing, uma síndrome endocrinológica causada pelo mau funcionamento da glândula hipófise. Esta descoberta foi descrita em detalhes em "The Pituitary Body and Its Disorders".

Síndrome de CushingObesidade

centrípetaFácies de Lua cheiaHirsutismoHipertensãoHiperglicemiaEstriasAcneInfertilidadeFraqueza muscularOsteoporose

Síndrome de CushingLetalidade de 50% em 5 anos,

devido a:InfecçõesTromboembolismo: infarto, AVCHipertensão arterial

Síndrome de Cushing: avaliação laboratorial1) Dosagem sérica de cortisol.

Imprecisa. Porém, é específica.

2) Dosagem salivar de cortisol. Apresenta correlação com os níveis séricos.

3) Dosagem sérica de ACTH. Deve ser avaliada em conjunto com outros testes.

4) Dosagem de cortisol em urina de 24 horas. Reflete a produção diária de cortisol.

5) Supressão com dexametasona. Há vários protocolos. Uma (ou mais) dose de dexametasona é feita e verifica-se se há inibição da produção de cortisol e de ACTH.

Síndrome de Cushing: avaliação radiológica

Tomografia e ressonância magnética

Síndrome de Cushing: tratamento farmacológicoApenas paliativo. Fármacos usados: cetoconazol (antifúngico, inibe a

síntese de esteroides), metirapona, glutetimida,

mitotano (inibem a adrenal).

Tratamento cirúrgicoRemoção de adenoma hipofisárioRemoção das adrenais (e posterior

reposição de mineralocorticoide e glucocorticoide via oral, continuamente)

Remoção do tumor secretante

Síndrome de Nelson (há um erro no texto do medcurso!): após remoção bilateral das adrenais, descobre-se posteriormente um adenoma hipofisário secretante de ACTH.

Cushing iatrogênicoCondição de difícil manejo;

geralmente a doença de base é mais grave que os efeitos dos glucocorticoides

Não há tratamento eficaz para a acne decorrente de glucocorticoides.

Referências Bibliográficas

Endocrinology and Metabolism. Philip Felig e Lawrence Frohman. USA: McGrawHill, 2001.

Medcurso. Doenças da Suprarrenal, da Paratireoide, da Hipófise e do Hipotálamo. Rio de Janeiro: Medcurso, 2009.

Tratado de Endocrinologia. Jean Wilson e Daniel Foster. São Paulo: Editora Manole, 1986.

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