Hipertensin Arterial de origen endocrinolgicoResumenEste artculo revisa y actualiza el tema de la hipertensin arterial de origen endocrino. Aunque este tipo de patologa puede ser de origen suprarrenal o extra suprarrenal, se hace nfasis en el primero, dada su mayor frecuencia, como es el caso del aldosteronismo primario (510% de la poblacin de hipertensos); o su mayor severidad, como por ejemplo el feocromocitoma. En estas dos enfermedades se hace una revisin ms exhaustiva respecto al diagnstico bioqumico, pruebas necesarias para confirmar el diagnstico y sus opciones teraputicas. Tambin se revisan otros cuadros suprarrenales menos frecuentes, comentando los ltimos avances fisiopatolgicos, que permiten comprender mejor la causa de la hipertensin arterial asociada a ellos.

La hipertensin arterial (HA) endocrina se refiere a aquellos estados en los cuales la causa de la hipertensin es una alteracin hormonal claramente identificada. La mayora de estos cuadros se originan en la glndula suprarrenal, pero tambin existen causas extra suprarrenales. Como se muestra en la Tabla 1, los sndromes hipertensivos suprarrenales pueden ser corticales y medulares, siendo la mayora de stos crtico-suprarrenales y, en especial, relacionados con las hormonas de accin mineralocorticodea. Antes de analizar los sndromes hipertensivos suprarrenales, y dada la importancia de los mineralocorticoides en la gnesis de estos cuadros, se describir la fisiologa de estas hormonas.

Fisiologa de los mineralocorticoidesLa secrecin de aldosterona en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal es regulada principalmente por el sistema renina-angiotensina, por el potasio y, en menor grado, por la ACTH. El sistema renina-angiotensina se activa cuando hay una cada del volumen intravascular, siendo la angiotensina II la encargada de estimular las enzimas que participan en la sntesis de aldosterona. El aumento del potasio sanguneo ejerce el mismo efecto. La aldosterona es la principal hormona mneralocorticodea y es sintetizada a travs de la accin de cuatro enzimas (figura 1). La aldosterona sintetasa est presente solamente en la glomerulosa y permite la conversin de deoxicorticosterona a aldosterona. Esta ltima acta en el tbulo distal y colector del rin, aumentando la reabsorcin de sodio y la excrecin de potasio e hidrgeno en la orina. La deoxicorticosterona (DOC) tiene un efecto mineralocorticodeo menor y es sintetizada en la zona fasciculata suprarrenal, bajo el control de la ACTH. El cortisol, adems de su accin glucocorticodea, posee efecto mineralocorticoide, dado que tiene la misma afinidad por el receptor de la aldosterona. Para mantener la especificidad de este receptor por la aldosterona, el cortisol debe ser inactvado localmente a travs de su conversin a cortisona, con la participacin de la enzima lI beta hidroxiesteroide deshidrogenasa renal (11 BHD tipo 2).La hipertensin cortico suprarrenal puede asociarse a una mayor actividad mineralocorticodea o glucocorticodea. Se analizarn primero las HA mineralocorticodeas, dada su mayor frecuencia. En este tipo de HA, el exceso de mineralocorticoides aumenta la presin arterial a travs de un efecto retenedor de sodio en el rin e hipervolemia secundaria. Otras consecuencias de la hiperactividad mineralocorticodea son la frenacin de la renina plasmtica y el aumento de la excrecin renal de potasio e hipokalemia. Las causas de HA mineralocorticodea son el aldosteronismo primario (ms frecuente), el exceso de DOC (menos frecuente) y el sndrome de exceso aparente de mineralocorticoides (muy raro).Aldosterismo primarioEl aldosteronismo primario (AP) o hiperaldosteronismo es un sndrome hipertensivo causado por hiperproduccin autnoma o semiautnoma de aldosterona (1). Los hallazgos bioqumicos esenciales son la elevacin de la aldosterona y una frenacin de la renina, y en algunos casos hipokalemia.La presentacin clsica es hipertensin, hipokalemia y alcalosis metablica sin embargo, en aproximadamente la mitad de ellos no hay hipokalemia. Hasta hace poco se pensaba que el AP representaba el 1% de los hipertensos porque slo se buscaba en presencia de una hi pokalemia. En la actualidad sabemos que su prevalencia es de 5 a 10% de la poblacin de hipertensos, lo que implica que es una de las causas ms comunes de HA secundaria (2). Debido a que el AP es causa de HA parcial o totalmente curable, se recomienda buscarlo en las siguientes situaciones: hipertensin con hipokalemia espontnea o inducida por diurticos, hipertensin resistente a los antihipertensivos habituales y en hipertensin de inicio antes de los 45 a 50 aos. Las causas de AP son:Adenoma productor de aldosterona (50-60%):este tumor, adems de producir un exceso de aldosterona, presenta esteroides hbridos anormales (18-hidroxicortisol y el 18-oxocortisol), y clsicamente la aldosterona no responde a los aumentos de renina y de angiotensina 11 durante la prueba postural.Aldosteronismo idioptico por hiperplasia adrenocortical (30-40%):se trata de tina hiperplasia bilateral de la zona glomerulosa suprarrenal, que no se visualiza con los estudios radiolgicos. El aumento de aldosterona es menor que en los adenomas, no hay mayor produccin de esteroides hbridos y la aldosterona responde en forma exagerada en la prueba postural, en la que hay un mnimo aumento de la renina y de la angiotensina II durante la posicin de pie.Aldosteronismo remediable con giucocorticoides (2-3%):cuadro familiar con hipersecrecin moderada de aldosterona, que regresa con la administracin de glucocorticoides y que se exacerba con la infusin de ACTH. La causa de este cuadro es la presencia de un gen quimrico, que permite la secrecin ectpica de aldosterona en la fasciculata suprarrenal, siendo regulada por la ACTH y no por la angiotensina II. Hay un aumento de secrecin de 18-oxocortisol y de 18-hidroxicortisol mayor que en los adenomas.Carcinoma productor de aldosterona (l %):son raros e inducen el cuadro clsico de AP. Se debe sospechar cuando hay un tumor mayor de 4 cm, la aldosterona est muy elevada y la hipokalemia es severa.

Diagnstico de aldosteronismo primarioEl potasio srico en forma aislada tiene importancia relativa en el diagnstico, dado que en la mitad de los casos puede estar normal; es til si hay hipokalemia y sirve para interpretar los valores de aldosterona. La razn aldosterona plasmtica y actividad de renina plasmtica (A/ARP) es la prueba ms til para el diagnstico de AP, y se basa en que una elevacin de esta razn es altamente sugerente de AP. Revela que la renina est frenada por la hipersecrecin autnoma de aldosterona. El estudio se debe realizar en posicin sentada por 10 minutos y con la mnima cantidad de antihipertensivos. Se deben suspender los betabloqueadores porque pueden frenar la renina y la relacin A/ARP puede aparecer artificialmente elevada. Es aceptable realizar este estudio en presencia de un vasodilatador o un diurtico, porque tienden a reducir la relacin A/ARP y, de ese modo, a mejorar el poder discriminador de esta relacin. Si el paciente toma espironolactona se debe suspender al menos seis semanas antes del estudio, dado que altera completamente el eje reninaangiotensina-aldosterona. El valor normal de esta razn es menor de 30. Si el paciente tiene clnica muy sugerente, con hipertensin e hipokalemia, y se encuentra un valor mayor de 50 y la aldosterona plasmtica est elevada, se confirma el AP; si el valor est entre 30 y 50 es sugerente de AP, pero se debe confirmar el diagnstico con una prueba. que demuestre la autonoma de la hiper secrecin de aldosterona. Las pruebas se realizan a travs de una expansin de vo_ lumen, que frena la renina y la aldostere na; en el AP los valores de esta hormona se mantienen elevados. Las dos prueba ms utilizadas son:a. Aporte de un suplemento oral de NaCI de 10 g/da por tres das, seguido de una medicin de aldosterona en orina de 24 horas; si es mayor de 10 ug/24 horas, se confirma el AP.b. Administracin oral de fludrocortisona 0,4 mg/da por cuatro das y medicin al da siguiente de aldosterona plasmtica; si el valor es superior a 5 ug/dl, se confirma el AP.

Diagnstico de la causa del aldosteronismo primarioEn la mayora de los casos, se trata de hacer un diagnstico diferencial entre un adenoma y una hiperplasia adrenocortical, pero teniendo en mente las otras etiologas.

Tomograa axial computarizada (TAC):en los adenomas clsicamente se ve una masa unilateral hipodensa de I a 2 cm. En la hiperplasia adrenocortical, las suprarrenales se ven normales o ligeramente grandes. No es 100% segura, dado que existen las hiperplasias unilaterales que simulan un adenoma.

Prueba postural:se mide aldosterona, cortisol y ARP en decbito, y despus de dos horas de deambulacin. El cortisol es necesario, porque si sube, puede explicar un alza de aldosterona mediada por ACTH, lo que invalida el estudio. Las respuestas clsicas de la aldosterona en la posicin de pie en esta prueba son: mantencin o cada en el adenoma y en el aldosteronismo remediable con glucocorticoides, y en la hiperplasia adrenocortical, un alza de al menos un 100%. Esta prueba tiene gran utilidad pero no es 100% especfica, dada la existencia de variantes raras de adenoma e hiperplasiacon respuestas contrarias a las clsicas.

Prueba de dexametasona:Se justifica en aquellos pacientes con un AP que no tienen un tumor en la TAC y la aldosterona no sube en la prueba postural, ya que en esa situacin es posible estar en presencia de un aldosteronismo remediable con glucocorticoides (ARG). Se da dexametasona 0,5 mg c/6 horas por tres das y luego se mide aldosterona plasmtica; si disminuye bajo 4 ng/dl, el paciente puede tener un ARG con gran probabilidad y debe confirmarse el diagnstico con una prueba gentica. En la hiperplasia adrenocortical, la aldosterona no se frena en el 85 al 90% de los casos. Medicin de 18-OH y oxocortisol en orina: estos esteroides no estn aumentados en la hiperplasia adrenocortical clsica. Hay un aumento moderado en el adenoma y un gran aumento, de 20-30 veces, en el ARG.Medicin de aldosterona en venas suprarrenales: procedimiento invasivo que slo se justifica si las pruebas anteriores no son concluyentes. Es el modo ms vlido de distinguir un adenoma de una hiperplasia adrenocortical. En el adenoma, la diferencia de aldosterona del lado afectado con el lado sano generalmente es superiora 10.En resumen, los pacientes con un AP por un adenoma tienen con ms frecuencia hipokalemia y valores ms altos de aldosterona, una masa suprarrenal unilateral, cada de la aldosterona en la prueba postural y una gran diferencia de esta hormona en el cateterismo suprarrenal, entre uno y otro lado. Los pacientes con hiperplasia tienen menos probabilidad de hipokalemia y valores de aldosterona menos elevados, no tienen una masa suprarrenal, presentan gran aumento de la aldosterona en la prueba postural y no tienen diferencias de la aldosterona en el cateterismo suprarrenal. En el adenoma, la terapia de eleccin es quirrgica, previo uso de espironolactona durante 2-3 meses para normalizar la presin arterial y la hipokalemia y para evitar el hipoaldosteronismo post operatorio. La hiperplasia adrenocortical clsica se trata solamente con espironolactona en forma permanente, en dosis de 25 mg. 2-3 veces al da; tambin se puede usar un diurtico ahorrador de potasio como el amiloride o el triamterene. Lospacientes con ARG se tratan con dexametasona nocturna en dosis menores de 0,5 mg/da, y si no hay una mejora de la hipertensin arterial se puede agregar espironolactona.

Exceso de DOCLa DOC es un mineralocorticoide dbil, que puede inducir HA e hipokalemia si es producida en grandes cantidades, como en el sndrome de Cushing o en la hiperplasia suprarrenal congnita, por dficit de 11 y 17 hidroxilasa.

Sndrome de Cushing por carcinoma suprarrenal o por acht ectpicaAdems del cuadro clnico asociado a la hipersecrecin de glucocorticoides, se observa HA e hipokalemia. En el sndrome de ACTH ectpica, la mayor sntesis de DOC se debe al aumento excesivo de ACTH, producida por un tumor extra-hipofisiario.La presencia de HA e hipokalemia en un paciente con un sndrome de Cushing, sugiere este cuadro, dado que no es comn la hipokalemia marcada en la enfermedad de Cushing hipofisiaria. En el Cushing por carcinoma suprarrenal el diagnstico se basa en la presencia de hipercortisolismo completamente autnomo, no frenable con dexametasona, ACTH suprimida y el hallazgo de un tumor mayor de 5-6 cm. en una suprarrenal. El diagnstico de ACTH ectpico se basa en la presencia de hipercortisolismo, valores muy elevados de ACTH y en el hecho de haber descartado el origen hipofisiario del Cushing. La terapia de estos cuadros es la ciruga del tumor causante del problema.

Hiperplasia suprarrenal congnita por dficit de 11 beta y 17 alfa hidroxilasa.Estos dficit enzimticos son poco comunes. En ambos se ve una disminucinde la sntesis de cortsol, aumento de la produccin de DOC en la fasciculata suprarrenal y supresin de la sntesis de aldosterona (4).En el dficit de 11 beta hidroxilasa se acumula 11-deoxicortisol, disminuye el cortisol, luego aumenta la ACTH, la que estimula la produccin de DOC y de andrgenos, induciendo HTA, hpokalemia y signos de hiperandrogenismo clnico y virilzacin.En el dficit de 17 alfa hidroxilasa (muy raro) disminuye la sntesis de 17 OHprogesterona, cae el cortisol y los andrgenos y tambin aumenta la ACTH y la sntesis de DOC, por lo que estos pacientes presentan HA, hpokalemia y falta de virilizacin si son varones (pseudohermafrodtismo masculino), y falta de desarrollo de caracteres sexuales secundarios y amenorrea primaria si son mujeres, dado que tampoco se producen sexoesteroides femeninos.El diagnstico de estos dos dficit enzimticos se basa en la presencia de los cuadros clnicos respectivos, y en el hallazgo de elevacin de los esteroides previos al bloqueo especfico (Figura l), aumento de DOC y frenacin de la renina. La terapia consiste en administrar glucocorticoides en dosis suficientes para frenar la ACTH y en el uso de espironolactona si no mejora la HA. En el dficit de 17 alfa hdroxilasa se debe dar estrgenos o andrgenos al llegar la pubertad.

Sndrome de exceso aparente de mineralocorticoides (EAM)Descrito en nios con retardo de crecimiento, HTA severa, hipokalemia y alcalosis metablica. Estos pacientes presentan una renina plasmtica suprimida y aldosterona plasmtica y otros minera ocorticoides bajos. La hipertensin disminuye si se da espironolactona y aumenta con ACTH y cortisol. La causa del sndrome de EAM es el dficit congnito de la 11 beta h idrox estero de deshidrogenasa renal (11 BHD tipo 2), enzima responsable de la conversin de cortisol a cortisona. Al acumularse una gran cantidad de cortisol en el rin, y al tener la misma afinidad que la aldosterona por su receptor, lo activa consiguiendo un efecto mineralocorticodeo (5). El sndrome de EAM debe distinguirse de otro cuadro raro familiar, el sndrome de Liddle, en el cual existe una enfermedad del tbulo renal distal, que se comporta como si estuviera estimulado por la aldosterona. En el sndrome de Liddle, la aldosterona tambin est baja, pero cuadro no mejora al frenar la ACTH ni al dar espironolactona. Los pacientes con sndrome de Liddle responden al uso de amiloride.El diagnstico del sndrome de EAM se sustenta en el cuadro clnico descrito, el hallazgo de aldosterona y renina bajas y en una relacin elevada entre los metabolitos urinarios de cortisol y cortisona. El tratamiento consiste en dar espironolactona.

Hipertensin arterial glucocorticoidea(sindrome de Cushing)El sndrome de Cushing se debe a una excesiva secrecin endgena o a la administracin exgena de glucocorticoides. La hipertensin slo ocurre en el 20% de los pacientes con Cushing iatrognico, y en alrededor del 80% de los que presentan un hipercortisolismo endgeno. Esta diferencia se podra deber a que frecuentemente se administran corticoides no retenedores de sodio. Los mecanismos involucrados en la hipertensin arterial podran ser la hiperactividad del sistema renina-angiotensna, una mayor reactividad vascular a los vasopresores inducida por los glucocorticoides y un posible aumento del dbito cardaco (6). En el Cushing por ACTH ectpica hay un importante aumento de la secrecin de cortisol, que puede sobrepasar a la enzima 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa renal, lo que hace que el cortisol se una al receptor mineralocorticodeo, llevando a hipertensin e hipokalemia. El sndrome de Cushing puede ser causado por una hipersecrecin de ACTH por la hipfisis (enfermedad de Cushing), por un tumor ectpico (ACTH ectpica) y por la hipersecrecin de cortisol debido a tumor suprarrenal. El cuadro clnico clsico consiste en obesidad centrpeta, debilidad y atrofia muscular, facie cushingoide, estras violceas, hipertensin arterial, fragilidad capilar, hiperglicemia, trastornos mentales, hirsutismo y alteraciones menstruales en la mujer.

Tabla 1: Hipertensin Arterial de origen endocrinolgico

El diagnstico de sndrome de Cushing se confirma con la demostracin de hipersecrecin de cortisol y la prdida de su patrn circadiano. Las pruebas que sugieren fuertemente un sndrome de Cushing son:Aumento del cortisol libre urinario por sobre 100-120 ug/24 horas.Prdida del ritmo de cortisol con un valor a las 23 horas mayor del 50% del valor matinal.Prueba de frenacin con dexametasona (prueba corta): cortisol plasmtico matinal elevado (>5 ugldl) despus de administrar 1 mg. de dexametasona a las 23 horas de la noche anterior.

Despus de confirmar el Sndrome de Cushing se deben realizar otras pruebas bioqumicas destinadas a encontrar su causa. El diagnstico diferencial no es fcil porque no hay exmenes con 100% de especificidad. Las pruebas ms usadas son la medicin de ACTH, la frenacin con dexametasona en dosis altas y el estudio de ACTH a travs de cateterismo de los senos petrosos. El tratamiento de este cuadro es generalmente quirrgico y depende de la ubicacin del tumor causal del hipercortisolsmo.