hipnotice
DESCRIPTION
Medicatia sistemului nervosTRANSCRIPT
MEDICAŢIA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL
Conf. Dr. MARIANA PALAGE
Chimie terapeutică
SUBSTANŢELE PSIHOTROPE
Substanţe ce acţionează asupra funcţiilor şi comportamentului psihic.
Clasificare:
Substanţe psiholeptice
◦ HIPNOTICE, SEDATIVE
◦ ANXIOLITICE
◦ ANTIPSIHOTICE
Substanţe psihoanaleptice
◦ ANTIDEPRESIVE
◦ PSIHOSTIMULENTE
Substanţe psihodisleptice
Substanţe medicamentoase
SEDATIV - HIPNOTICE
HIPNOTICE ŞI SEDATIVE Clasificare
În funcţie de structura lor:
• UREIDE CICLICE (derivaţi barbiturici)
• ureide aciclice: bromizoval
• derivaţi heterociclici
– derivaţi de piperidindiona
– derivaţi de fenotiazină
– derivaţi BENZODIAZEPINICI
– derivaţi cu STRUCTURI VARIATE
• aldehide
• săruri anorganice
HIPNOTICE ŞI SEDATIVE
UREIDE CICLICE
H
O
O
HO
N
N
- 2 ROH
H2N
CO
H2N+
COOR
COOR
H2C
1
2
34
5
6
HO
O
X
R1
R5'
R5
N
N
pKa = 4
Derivaţii 5,5 disubstituiţi: pKa-ul = 7.2 şi 8
Derivaţii la care şi hidrogenul din poziţia 1
este substituit pKa-ul = 8-8.3.
UREIDE CICLICE - Reprezentanţi
DCI (Sinonime) R1 R5 R5’ X
Barbital (Veronal), (Barbitalum Natricum
FR X)
H C2H5 C2H5 O
Fenobarbital (Luminal)
(Phenobarbitalum, Phenobarbitalum
Natricum FR X)
H C2H5 C6H5 O
Mefobarbital (Mebaral) CH3 C2H5 C6H5 O
HO
O
X
R1
R5'
R5
N
N
UREIDE CICLICE - Reprezentanţi
HO
O
X
R1
R5'
R5
N
N
H3C CH (CH2)2
CH3
CH3
CHCH2H3C
DCI (Sinonime) R1 R5 R5’ X
Amobarbital (Amital, Barbamil)
(Amobarbitalum Natricum
FRX)
H C2H5
O
Butabarbital (Butisol) H C2H5
O
Ciclobarbital (Cyclobarbitalum
Calcicum FR X)
H C2H5
O
UREIDE CICLICE - Reprezentanţi
HO
O
X
R1
R5'
R5
N
N
CH3
CH(CH2)2H3C
CH3
CH(CH2)2H3C
CH
CH3
CCH2C5
CH3
CH(CH2)2H3C
DCI (Sinonime) R1 R5 R5’ X
Pentobarbital H C2H5
O
Secobarbital H H2C=CH-CH2
O
Metohexital CH3 H2C=CH-CH2 O
Tiopental H C2H5 S
UREIDE CICLICE
Clasificare - după durata efectului hipnotic
• Cu durată scurtă de acţiune (3-6h)
– Ciclobarbital, Secobarbital
• Cu durată medie de acţiune (6-8h)
– Amobarbital, Butabarbital
• Cu durată lungă de acţiune 12h
– Fenobarbital
UREIDE CICLICE – Metode de obţinere
Obţinerea esterului malonic disubstituit
Acidul cloro-acetic
R5'
COOC2H5
C
COOC2H5
COOC2H5
C
COOC2H5
NaOC2H5R5
COOC2H5
CH
COOC2H5
R5'BrR5Br
COOC2H5
CH Na
COOC2H5
NaOC2H5H5C2OH/H3O+
H3O+KCN
COOC2H5
CH2
COOC2H5COOH
CH2
COOHCN
CH2
COOHCOOH
CH2
Cl
R5R5 Na
UREIDE CICLICE - Metode de obţinere
Obţinerea esterului malonic disubstituit
Cianura de benzil
1. H2O
2. H5C2OH
Na H5C2
- C2H5OH
+
COOC2H5
CN
CH
C6H5
C O
COOC2H5
C
COOC2H5
C6H5
COOC2H5
C
COOC2H5
C6H5
C2H5BrNaOC2H5
C6H5
CH2
CN
COOC2H5
CH
COOC2H5
C6H5
OCOC2H5
OCOC2H5
UREIDE CICLICE - Metode de obţinere
HO
O
R5'
R5
H
N
N
R5
R5'
O
O H
O
ONa
N
NH
H
OC2H5
OC2H5
+H5C2ONa
+ HCl
- NaCl
N
N
R5
R5'
O
O H
H
O
(1) (2)
(3) (4)
- 2H5C2OH
Obţinerea ciclobarbitalului
O
H
HO
O
N
N
H5C2 H5C2N
N
O
O H
H
O+ 2H2
UREIDE CICLICE
Proprietăţi fizico-chimice
• sunt substanţe solide cristaline albe sau slab gălbui
• insolubile în apă, solubile în alcool
• prezintă caracter acid
– monoacizi slabi, pKa-ul = 7.2 şi 8.4
– la pH-ul fiziologic se găsesc sub formă neionizată ceea ce favorizează absorbţia de la nivel gastric.
UREIDE CICLICE
Tautomerie lactam-lactimică
HO
O
XR5'
R5
N
N
N
N
R5
R5'X
O
OH
H
HH
N
N
R5
R5'
O
O H
X
H
N
N
R5
R5'X
O
O H
UREIDE CICLICE
Proprietăţi fizico-chimice
N
N
R5
R5'
R1
X
O
O H O
O R1
R5'
R5
N
N
X - Na
+NaOH
UREIDE CICLICE - Acţiune Sunt deprimante neselective ale SNC
◦ sedativ-hipnotică
◦ anticonvulsivantă
Sunt inductoari enzimatici
◦ determină reducerea hiperbilirubinemiei
◦ Modifică metabolismul
Efect analgezic slab
UREIDE CICLICE - Indicaţii
• Tratamentul de scurtă durată al insomniilor:
• Sedativ, în doze mici, administrat de 3 ori pe zi
Tratamentul convulsiilor (fenobarbitalul)
Premedicaţie preoperatorie
Asociat cu analgezice
UREIDE CICLICE - Reacţiile adverse
• Grave:
– dermatita exfoliativă şi sindromul Stevens-Johnsons
– deprimare respiratorie,
• osteopenie
• dependenţă
UREIDE CICLICE
Interacţiuni medicamentoase
• Anestezice generale inhalatorii (enfluran, halotan, etc.),
– efectele
– metaboliţii hepatotoxici sau nefrotoxici (metoxifluoranului).
• Chinidina, contraceptivele orale, ciclosporina, doxiciclina, digitalicele,
griseofulvina, glucocorticoizii, metronidazolul, mineralocorticoizii,
– efecte terapeutice
UREIDE CICLICE
Interacţiuni medicamentoase
• Anticoagulantelor (derivaţi de cumarină şi indan)
– Efectul
– La întreruperea terapiei cu barbiturice - sângerări
• Viaminele D
– efecte - dozele
• Inhibitorii anhidrazei carbonice osteopenia se evită asocierea.
UREIDE CICLICE
Interacţiuni medicamentoase
Carbamazepina, Fenitoina
◦ modificarea metabolismului monitorizarea dozelor
Derivaţii xantinici (aminofilina, teofilina, cafeine)
◦ antagonizează efectul hipnotic al barbituricelor
Alcoolul, antipsihoticele fenotiazinice, tioxantenice, unele antidepresive
(maprotilen)
◦ efectul depresiv al barbituricelor asupra SNC
UREIDE CICLICE
Forme farmaceutice
DCI Forme farmaceutice Indicaţii Doze
Amobarbital
Instalare efect 60
minute
Durată efect 6-8 h
Amital comprimate a
200 mg
Amobarbital comprimate
a 100 mg
Hipnotic Oral: 65-200 mg la
culcare
Sedativ Oral: 50-300 mg divizat
în mai multe prize/zi
Fenobarbital
Instalare efect 60
minute
Durată efect 8-12 h
Gardenal comprimate a
10 mg şi 100 mg; fiole
10% a 2 ml în
propilenglicol.
Hipnotic Oral: 100-320 mg la
culcare
Sedativ Oral: 30-120 mg în 2-3
prize.
Hiperbilirubinemie Oral: 30-60 mg de 3
ori/zi.
Ciclobarbital
Instalare efect 10-15
minute
Durată efect 3-6 h
Ciclobarbital
comprimate a 200 mg
sare de calciu
Hipnotic
Sedativ
200-400 mg cu 30’
înainte de culcare.
50-200 mg divizat
în 2-3 prize.
UREIDE CICLICE
Specialităţi - asocieri
• EXTRAVERAL sau EXIGAN comprimate: fenobarbital 20 mg şi extract valeriana 80 mg;
• EXTRASEDIL comprimate: fenobarbital 20 mg, extract de valeriana 80 mg şi extract de
crategus 30 mg.
• DISTONOCALM comprimate: extract de belladona 0.25 mg, extract din cornul secarei 0.30
mg, propranolol 15 mg, amital 25 mg.
• FR X oficializează monografia Compressi Phenobarbitali a 15 mg şi 100 mg.
UREIDE CICLICE - Relaţii structură – acţiune
(R5 şi R5’)
Poziţia 5 disubstituită
Grupări favorabile:
◦ Alchil
Liniare: - CH2 – CH3 Ramificate:
Nesaturate: H2C=CH-CH2,
◦ Fenil
Suma atomilor de carbon optimă (R5 şi R5’) = 7-9 Grupărilor nefavorabile
◦ Polare (OH) - dispariţia efectului hipnotic
N
N
R5
R5'
R1
X
O
O H
1
2
34
5
6
H3C CH (CH2)2
CH3
CH
CH3
CCH2C5
UREIDE CICLICE - Relaţii structură – acţiune (R5 şi R5’)
• Prezenţa unui rest FENIL în poziţia 5
– Efect hipnotic de lungă durată (12h)
– Este intensificat efectul anticonvulsivant (fenobarbital)
• Catena este RAMIFICATĂ sau prezintă DUBLE sau TRIPLE legături
– Metabolizare intensă,
– Timpul de acţiune hipnotică (3-6h)
– Efectul anticonvulsivant redus
N
N
R5
R5'
R1
X
O
O H
1
2
34
5
6
UREIDE CICLICE - Relaţii structură – acţiune
• N-metilarea poziţiei 1 sau 3
– Efectul deprimant asupra SNC:
• se instalează mai rapid,
• este mai intens,
• este de scurtă durată (metabolizare oxidativă intensă)
– Utilizarea lor ca anestezice generale (iv)
• Substituirea ambilor atomi de AZOT - NEFAVORABILĂ - cresc fenomenele
toxice (convulsivante).
N
N
R5
R5'
R1
X
O
O H
1
2
34
5
6
UREIDE CICLICE - Relaţii structură – acţiune
Înlocuirea izosterică a oxigen din 2 cu sulf:
◦ Derivaţi tiobarbiturici (X=S)
acţiunea deprimantă SNC intensă,
de foarte scurtă durată,
coeficient de partiţie lipide/apă foarte mare,
care favorizează depozitarea lor în ţesuturile grase.
Compuşii N-metilaţi şi derivaţii tiobarbiturici,
◦ administraţi i.v.: anestezice generale, cu efect de scurtă durată
Tiopental
N
N
R5
R5'
R1
X
O
O H
1
2
34
5
6
Antihistaminice H1
• Difenhidramina – T1/2 = 2.4-9.3 h
• Doxylamina – T1/2 = 6-12 h
• Prometazina – T1/2 = 16-19 h
CH
ON(CH3)2
N
S
CH2 CH
CH3
N(CH3)2
CH3N
C
ON(CH3)2
DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI
Clasificare structurală
• 7-Nitroderivaţi
F
HO
N
NO2N
NITRAZEPAM FLUNITRAZEPAM
O2N
N
N
OCH3
1,3-Dihidro-7-nitro-5-fenil-2H
1,4-benzodiazepin-2-ona
5-(o-Fluorfenil)-1,3-dihidro-1-metil
7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona
T1/2 24-29h 16-36h
DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI
Clasificare structurală
• 7-Cloroderivaţi
N
N
O
Cl
F
(CH2)2 N(C2H5)2
FLURAZEPAM
(CH2)3
F
OH
Cl
O
N
N
CN
CINOLAZEPAM
7-Cloro-1-[2-(dietilamino)etil]-
5-(o-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-
1,4-benzodiazepin-2-ona
7-Cloro-1-[3-ciano-propril]-3-hidroxi-
5-(o-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-
1,4-benzodiazepin-2-ona
DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI
Clasificare structurală
• Triazoloderivaţi
8-Cloro-6-(o-clorofenil)-1-metil-4H-
[1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-
benzodiazepina
8-Cloro-6-fenil-4H-
[1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-
benzodiazepina
TRIAZOLAM
H3C
N
N
N
N
Cl
ClCl
N
N
N
N
ESTAZOLAM
T1/2 10 – 24 h 1.5 – 5.5 h
DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI
Clasificare structurală
• Derizaţi de imidazol
Cl
N
N
NH3C
F
MIDAZOLAM
8-Cloro-6-(o-fluorfenil)-1-metil-4H-
imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepina
LOPRAZOLAM
CH3N N
O
Cl
N
N
N
O2N
6-(o-Clorofenil)-2,4-dihidro-2-[(4-metil-1-piperazinil)-metilen]
-[8-nitro-1H-imidazo[1,2-a][1,4]-benzodiazepin-1-ona
T1/2 1.5 - 6.5 h
DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI
Indicaţii terapeutice
Insomnie tranzitorie (modificarea ritmului circadian)
Insomnie, pe perioade scurte
Insomnie cronică (secundar unor probleme fizice, psihologice sau
psihiatrice)
Preanestezie
DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI
Specialităţi
DCI Denumire produs, forma
farmaceutică
Posologie
Nitrazepam Nitrazepam comprimate a 2.5, 5, 10
mg
2.5-10 mg la
culcare
Cinolazepam Gerodorm comprimate a 40 mg 40 mg la
culcare
Midazolam Dormicum comprimate a 7.5 mg;
Soluţie injectabilă a 1mg/ml – 5ml şi
5mg/ml – 1ml
7.5-15 mg la
culcare
- preanestezie
DERIVAŢI HETEROCICLICI CU STRUCTURI
VARIATE (hipnotice selective)
• ZOPICLON - T ½ = 6h
– Derivat pirazino-pirolidinic
• ZOLPIDEM - T ½ = 2.5-2.8h
– Derivat imidazo-piridinic
• ZALEPLON – T ½ = 1h
– Derivat pirazolo-pirimidinic
N
N
N
N
N
N
NN
ZOPICLON
• Proprietăţi fizice:
– pulbere cristalină albă,
– greu solubilă în apă şi alcool, solubilă în tampon fosfat şi acizi minerali.
• Indicaţii:
– Insomnii (instalarea şi menţinerea somnului)
– se impune un regim de 7-8 ore de somn
O
O
CH3CO
N
Cl
N N
N
N
N
1
2
4
5
6
7
5
1 4
( ) Esterul acidului 4-metil-piperazinil-1-
carboxilic cu 6-(5-cloro-piridin-2-il)-6,7-dihidro-7-
hidroxi-5H-pirolo[3,4-b]-pirazin-5-ona
ZOPICLON
Reacţii adverse:
◦ uscăciunea gurii, arsuri la nivel digestiv, indigestii, creşterea sau
pierderea apetitului,
◦ hipersalivaţie, stări de vomă, limbă încărcată, gust amar,
◦ tulburări de vedere, dificultăţi de vorbire,
◦ scăderea tonusului muscular,
◦ somnolenţă, ameţeală, instabilitate, confuzii, halucinaţii
◦ stări de nervozitate, iritabilitate, gânduri sinucigaşe,
◦ tulburări de memorie,
◦ tulburări de ritm cardiac, transpiraţii abundente,
◦ produce fenomene amnezice,
◦ fenomene rebound la întreruperea terapiei.
ZOPICLON
Contraindicaţii: ◦ consum de băuturi alcoolice,
◦ antecedente în utilizarea abuzivă a medicamentelor
◦ persoane cu probleme respiratorii (emfizem, astm, bronşite),
◦ stări depresive,
◦ miastenia gravis,
◦ apnee în timpul somnului,
◦ probleme hepatice sau/şi renale,
! Aceste contraindicaţii sunt valabile şi în cazul celorlalţi reprezentanţi
(Zaleplon, Zolpidem).
ZOPICLON
• Specialităţi: comprimate filmate a 7.5 mg - IMOVANE
• Posologie:
– un comprimat seara la culcare.
– persoane vârstnice: ½ de comprimat
– utilizarea de scurtă durată 1-2 zile,
– la nevoie: 1-2 săptămâni.
! Atenţie – valabil şi la ceilalţi reprezentanţi
Nu este recomandată administrarea după o masă bogată în lipide - creşte timpul
necesar instalării efectului.
S-ZOPICLON
• Specialităţi:
– LUNESTA comprimate a 1, 2 şi 3 mg.
• Posologie:
– 2 mg seara la culcare (3 mg).
– persoane vârstnice: 1 mg (2 mg).
N
N
N
N N
N
Cl
O C CH3
O
O
H
ZOLPIDEM
N,N,-Dimetil-2-[6-metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]acetamida
Proprietăţi fizice:
◦ pulbere cristalină albă,
◦ p.t. 193-1970C,
◦ sub formă de tartrat este solubilă în apă 23 mg/ml la 200C, soluţia apoasă fiind
stabilă într-un interval de pH de 1.5-7.4
N
N
CH3H3C
CH2 CON(CH3)2
ZOLPIDEM
• Specialităţi:
– comprimate a 10 mg - STILNOX,
– comprimate a 5 şi 10 mg - SANVAL.
– spray - ZOLPIMIST
• Sinonime: HYPNOGEN, ZOLPIDEM.
• Posologie: 10 mg seara la culcare, vârstnici 1/2
ZALEPLON
• Proprietăţi fizice:
– pulbere cristalină albă,
– insolubilă în apă,
– puţin solubilă în alcool
N
NN
CN
N
C2H5
C CH3
O
N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il)-fenil]- N-etil-acetamida
ZALEPLON
• Indicaţii:
– stări de insomnie cu probleme de adormire
– timp de acţiune de scurtă durată, T ½ fiind de o oră.
• Specialităţi: comprimate a 5 şi 10 mg – ANDANTE, SONATA, ZERENE.
• Posologie:
– 10 mg la culcare
– în cazul vârstnicilor doza este de 5 mg
– durata tratamentului nu va depăşii 2 săptămâni
BIOSINTEZA MELATONINEI
N
H2C CH NH2
COOH
H
Triptofan hidroxilaza Decarboxilaza pentru aminoacizi cu nucleu aromatic
(5-HT-acetilaza)
Hidroxi-indolO-metiltransferaza
H
COOH
NH2CHH2C
N
HO
HO
N
H2C CH2 NH2
H H
NHCH2H2C
N
HO
CO CH3
CH3CO
H3CO
N
H2C CH2 NH
H
Triptofan L-5-Hidroxitriptofan
5-Hidroxitriptamina (Serotonina, 5-HT) N-Acetil-serotonina
Melatonina
N-acetil transferaza
SEROTONINA ŞI DERIVAŢI
Serotonina (5-HT)
H
H2N (CH2)2
N
OH
Melatonina
OCH3
N
(CH2)2HNCO
H
H3C
(CH2)2NHCOH5C2 H
O
Ramelteon
CIRCADIN comprimate eliberare prelungită a 2 mg
(S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]-propanamida
RAMELTEON
• Contraindicaţii:
– pacienţi cu afecţiuni hepatice grave
• Specialităţi: comprimate a 8 mg - ROZEREM.
• Posologie:
– se administrează câte 8 mg cu 30 de minute înainte de culcare.
– se va evita administrarea imediat după o masă bogată în grăsimi, pentru că
este redusă biodisponibilitatea.
Derivaţi ai ramelteonului
• Ramelteon
• Tasimelteon
• Agomelatina
(CH2)2NHCOH5C2 H
O
O
HNH5C2 CO
H3C CO NH (CH2)2
OCH3