REV NEUROL 2000; 31 (3): 252-262

R. ERAZO-TORRICELLI

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Recibido: 31.03.00. Aceptado: 17.04.00.

Neuropediatra. Hospital Luis Calvo Mackenna. Neuropediatra. Clínica Alema-na. Profesor Agregado Universidad de Chile. Santiago de Chile, Chile.

Correspondencia: Dr. Ricardo Erazo Torricelli. Neuropediatra. AntonioVaras, 360. Providencia, Santiago de Chile, Chile. Fax: 56 (2) 2358677.E­mail: rerazo@usa.net

2000, REVISTA DE NEUROLOGÍA

INTRODUCCIÓN

La hipotonía neonatal ha centrado la atención de los clínicosdesde hace más de un siglo. Oppenheim (1900) destacó un cua-dro neonatal no progresivo de disminución del tono muscular alque denominó amiotonía congénita. Se esforzó especialmente

en diferenciar este cuadro de otro más grave descrito por Wer-dnig (1891, 1894) y Hoffmann (1893, 1897, 1900): la atrofiamuscular espinal progresiva familiar, cuya signología aparecía,según los autores, en la segunda mitad del primer año de vida, ytenía curso fatal. Batten (1903) y Turner (1940) describieronotro cuadro de hipotonía neonatal miogénica con tendencia a unalenta recuperación: la miopatía congénita. En 1956, Walton des-cribe la hipotonía congénita benigna, cuadro que evoluciona a lamejoría completa o incompleta. Ese mismo año, Shy y Mageedescriben la primera miopatía congénita no progresiva (centralcore). Dubowitz (1969) acuña el término hipotonía y realiza unaporte trascendental para la clasificación y diagnóstico del re-cién nacido hipotónico [1].

Hipotonía neonatal

R. Erazo-Torricelli

NEONATAL HYPOTONIA

Summary. Introduction. Neonatal hypotonia is a condition which appears to expand continually. Since the 1980s new clinicaldisorders, such as mitochondriopathies, peroxisomal diseases, disorders of the beta-oxidation of fatty acids, congenital myas-thenic syndromes and botulism in infants have been described. At the same time, considerable progress has been made in theunderstanding of congenital myopathies, congenital muscular dystrophy and neonatal myotonic dystrophy. In this review wedescribe the most relevant conditions in which hypotonia is seen, and give guidelines for orientation in the study of newbornbabies with this condition. We emphasize the importance of a clinical approach based on the family history (myotonic dystrophy,transitory neonatal myasthenia), the prenatal history (fetal movements, polyhydramnios) and neurological examination (facialdiplegia, lingual fasciculations, arthrogryposis, respiratory difficulty) which permits early completion of studies, includingmuscle biopsy –very useful in the neonatal period– and genetic analysis. This allows the prognosis of the condition to beestablished early so that timely and effective genetic counselling may be given to the parents, avoiding recurrence of the seriousmorbi-mortality of many of these conditions. [REV NEUROL 2000; 31: 252-62] [http://www.revneurol.com/3103/j030252.pdf]Key words. Congenital muscular dystrophy. Congenital myopathy. Hypotonia. Mitochondriopathy. Neonatal dystrophia my-otonica. Spinal muscular atrophy.

VIII CONGRESO ANUAL DE LA AINP

LEUCOMALACIA PERIVENTRICULAR:SEQUELAS NEUROLÓGICAS, RADIOLÓGICASE REPERCUSSÕES NEUROPSICOLÓGICASA LONGO PRAZO

Resumo. Introdução. Na leucomalacia periventricular (LPV) odiagnóstico é anatómico, realizado por técnicas de neuroima-gem. É de etiologia isquémica com sintomatologia neurológicaresidual, na maior parte dos casos, manifestando se sob a formade paralisia cerebral infantil, e/ou alterações visuais e/ou atrasopsicomotor. Afecta com maior frequência o recém­nascido pre-maturo e a sua incidência é estimada entre 5 e 10%; provocadiplegia espástica ou tetraplegia. No recém­nascido de termodesconhece­se a sua verdadeira frequência e habitualmenteapresenta­se como uma hemiplegia. A correlação entre a gravi-dade das lesões clínicas e radiológicas não está completamentedeterminada, desconhecendo­se até que ponto se pode prever umatraso psicomotor perante um diagnóstico de LPV. Desenvolvi-mento. Este trabalho inclui uma revisão do diagnóstico clínico-radiológico desta entidade e apresenta os resultados de um estu-do realizado em 31 crianças com diagnóstico radiológico de LPV.Conclusão. Obteve­se uma boa correlação entre a gravidade daslesões de LPV e o grau de envolvimento motor e neuropsicológico.[REV NEUROL 2000; 31: 243-52] [http://www.revneurol.com/3103/j030243.pdf]Palavras chave. Diplegia. Hemiplegia. Leucomalacia periventricu-lar. Prematuro. Ressonância magnética nuclear.

LEUCOMALACIA PERIVENTRICULAR:SECUELAS NEUROLÓGICAS, RADIOLÓGICASY REPERCUSIONES NEUROPSICOLÓGICASA LARGO PLAZO

Resumen. Introducción. La leucomalacia periventricular es un diag-nóstico anatómico realizado por técnicas de neuroimagen, de etiologíahipóxico­isquémica y de sintomatología neurológica residual, en lamayor parte de casos en forma de parálisis cerebral infantil, alteracio-nes visuales y/o retraso psicomotor. Afecta con más frecuencia al neo-nato prematuro y su incidencia se estima entre el 5 y 10%; provocadiplejía espástica o tetraplejía. En el recién nacido a término se desco-noce la frecuencia real y suele presentarse como hemiplejía. La corre-lación entre la gravedad de las lesiones clínicas y las radiológicas noestá del todo determinada, y se desconoce en qué medida se puedepredecir un retraso psicomotor ante un diagnóstico de leucomalaciaperiventricular. Desarrollo. Este trabajo incluye una revisión sobre eldiagnóstico clínico­radiológico de esta entidad y presenta los resulta-dos de un estudio realizado sobre 31 niños con diagnóstico radiológicode leucomalacia periventricular. Se correlaciona el grado de lesiónneurológica y de retraso psicomotor con la gravedad de las lesiones deleucomalacia periventricular. Conclusión. Se obtiene una buena corre-lación entre la gravedad de las lesiones de leucomalacia periventriculary el grado de afectación motora y neuropsicológica. [REV NEUROL2000; 31: 243-52] [http://www.revneurol.com/3103/j030243.pdf]Palabras clave. Diplejía. Hemiplejía. Leucomalacia periventricu-lar. Prematuro. Resonancia magnética nuclear.

VIII CONGRESO ANUAL DE LA AINP

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El desarrollo de la histopatología e histoquímica muscularesen las dos últimas décadas, más el vertiginoso progreso de laneurobioquímica y genética molecular en los últimos años, hanpermitido determinar el origen de la mayoría de los casos dehipotonía neonatal al descubrir nuevas etiologías como las en-fermedades mitocondriales, peroxisomales y defectos de oxida-ción de ácidos grasos, expandiendo así enormemente el espectrode cuadros que la producen.

La hipotonía es un signo frecuente en el recién nacido. Secaracteriza por menor resistencia a la movilización e insuficientecapacidad de la musculatura para vencer la gravedad en formapasiva, debido a un grado anormal de semicontracción muscularen reposo. Se produce por un fallo de los sistemas de motoneuronaalfa y gamma, normalmente en equilibrio, debido a lesiones delsistema nervioso central y/o periférico.

La hipotonía no es sinónimo de debilidad muscular. Más aún,la mayoría de los recién nacidos hipotónicos no la presentan enforma significativa. Ello nos indica que la hipotonía es un signogeneral que no apunta per se a etiología o nivel de compromiso delsistema motor, aunque los casos más graves corresponden gene-ralmente a enfermedades de la unidad motora. Existen muchoscuadros sistémicos que producen hipotonía aguda transitoria. Enesta revisión se hará referencia exclusiva a la hipotonía neonatalpersistente de origen neurológico.

TIPOS DE HIPOTONÍA

Existen tres tipos de hipotonía muscular: central, periférica y mixta.La hipotonía central se origina por lesiones ubicadas sobre la mo-toneurona de tronco cerebral y médula espinal. La hipotonía peri-férica se debe a compromiso de la unidad motora, que incluye lamotoneurona del asta anterior y troncoencefálica, el nervio perifé-rico, la unión neuromuscular y el músculo. La hipotonía mixta seproduce por compromiso central y periférico simultáneos.

SIGNOS GENERALES

La hipotonía observada en los recién nacidos de menos de 33 se-manas de gestación es normal, y sólo su persistencia e intensidadobligan a descartar patologías.

Todos los recién nacidos hipotónicos presentan varias ca-racterísticas comunes, independientemente de la causa sub-yacente [2]:

Tabla I. Hipotonía central.

Signos principales

Dismorfias

Signos de encefalopatía (crisis, letargia)

Reflejos arcaicos persistentes

Hipertonía distal

Hiperreflexia osteotendinosa

Debilidad muscular escasa o ausente

Tabla II. Hipotonía periférica.

Signos principales

Sin dismorfias (excepto osteoarticulares)

Reflejos arcaicos disminuidos

Atrofia muscular

Reflejos osteotendinosos disminuidos

Debilidad muscular acentuada

Tabla III. Hipotonía neonatal.

Estudio

H. central

Estudios funcionales

Electroencefalograma (EEG), SPECT, PET

Espectro-RMN cerebral

Potenciales evocados auditivos, visuales y somatosensitivos

Estudios estructurales (neuroimagen)

Ultrasonografía de cráneo, TAC y RMN cerebral y medular

Estudios metabólicos

Cribado de orina, aminoacidemia, aminoaciduria, amonio,ácido láctico, piruvato, T3, T4, TSH, ácidos grasos de cadenamuy larga, carnitina, acilcarnitina, ácidos orgánicos

Estudios genéticos

Cariograma, estudios de ADN

Estudios histológicos

Biopsia de piel, conjuntiva y nervio

H. periférica

Enzimas musculares

Creatinfosfocinasa sérica (CPK), aldolasa, deshidrogenasa láctica(LDH)

Estudios electrofisiológicos y funcionales

Electromiografía (EMG), velocidad de conducción nerviosa,estimulación repetitiva del nervio

Test de edrofonio (Tensilon)

Estudios de neuroimagen

Ultrasonografía y espectro-RMN muscular

Estudios histológicos

Biopsia muscular:tinciones histoquímicas y microscopía electrónica

Biopsia de nervio

Estudios etiología infecciosa

Enterovirus en deposiciones (polio, Echo, Coxsackie)

Clostridium botulinum y toxina en deposiciones

Estudios genéticos

Análisis de ADN nuclear

Análisis de ADN mitocondrial

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a) Postura: es típica la posición de rana, con abducción marcadade las extremidades en reposo.

b) Tracción ventral: al tomar al recién nacido de los hombros ytraccionarlo hacia delante, se observa caída de la cabeza haciaatrás.

c) Suspensión horizontal: al levantar al recién nacido, tomándolo dela cintura y ubicándolo en posición horizontal, se observa caídapasiva de cabeza y extremidades, formando una U invertida.

d) Suspensión vertical: al levantar al recién nacido tomándolo delas axilas, se observa escurrimiento a través de las manos delexaminador, y caída de la cabeza hacia atrás.

SIGNOS ESPECÍFICOSHipotonía central

La hipotonía secundaria a encefalopatías es frecuente. Comúnmen-

te se acompaña de letargia, retraso psicomotor, alteraciones senso-riales o crisis. Sus características principales se detallan en la tabla I.

Hipotonía periférica

La hipotonía neuromuscular, aunque menos frecuente, es sin dudala que origina los casos más graves. Generalmente tiene origenprenatal, evidenciado por artrogriposis, disminución de los movi-mientos fetales y polihidroamnios. Los signos principales se des-criben en la tabla II.

La hipotonía mixta muestra las mismas características de lahipotonía periférica, más la existencia ocasional de macro o mi-crocefalia, signos oculares y alteraciones sensoriales.

ESTUDIO

La anamnesis completa, observación acuciosa y examen neuroló-

Causas

I. Centrales

Encefalopatías no progresivas

Encefalopatía hipóxico­isquémica

TORCH

Hemorragia intracraneal

Malformaciones del SNC

Cromosomopatías y genopatías

Síndrome de Down

Síndrome de Marfan, Cri du Chat

Prader­Willi

Errores congénitos del metabolismo

Aminoacidopatías (fenilcetonuria, orina olor a Jarabe de Arce)

Acidurias orgánicas

Enfermedades peroxisomales

Síndrome de Zellweger

Adrenoleucodistrofia neonatal

Hipotonía congénita benigna

II. Periféricas

Enfermedades de motoneurona

Atrofia muscular espinal (Werdnig­Hoffmann)

Poliomielitis

Diplejía facial congénita (síndrome de Moebius)

Polineuropatías

Neuropatía hereditaria sensitivomotora III (Déjerine­Sottas)

Neuropatía hipomielinizante congénita

Trastornos de la transmisión neuromuscular

Miastenia neonatal transitoria

Síndromes miasténicos congénitos

Botulismo del lactante

Enfermedades musculares

Miopatías congénitas

Nemalínica

Miotubular centronuclear (ligada al X)

Desproporción de fibras (rara)

Central core (excepcional). Se asocia a hipertermia maligna

Miopatías metabólicas

Glucogenosis: II (Pompe), III (desramificadora),IV (ramificadora), V (McArdle) y VII (fosfofructocinasa)

Defectos de oxidación de ácidos grasos

Déficit de carnitina. Déficit de CPT I y II

Mitocondriopatías

Miopatía por déficit de COX (fatal del lactante)

Miopatía por déficit de COX (benigna del lactante)

Depleción del ADNmt

Distrofia muscular congénita

Sin compromiso cerebral: merosina (+) y (–)

Con compromiso cerebral:

Fukuyama

Walker­Warburg

Síndrome músculo­ojo­cerebro

Merosina (–)

Distrofia miotónica neonatal

III. Mixtas

Mielopatías

E. miopatías mitocondriales (SKS, MELAS, síndrome de Leigh)

Leucodistrofias

Tabla IV. Hipotonía neonatal.

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gico prolijos permiten frecuentemente orientar el estudio a labúsqueda de patologías centrales o neuromusculares. Sin embar-go, debe enfatizarse que generalmente es necesario efectuar pri-mero un estudio básico que incluya: electroencefalograma (EEG),ultrasonografía de cráneo, aminoacidemia, aminoaciduria, amo-nio, ácido láctico, T3, T4, TSH y creatinfosfocinasa sérica. Si losexámenes resultan normales, es aconsejable observar la evoluciónclínica del recién nacido antes de proseguir los análisis. La bateríacompleta de estudio se detalla en la tabla III.

CAUSAS DE HIPOTONÍA

La hipotonía central se observa con mucha mayor frecuencia quelos demás tipos [3] y su causa principal en el recién nacido es laencefalopatía hipóxico­isquémica. En orden de frecuencia siguenlas cromosomopatías y genopatías, malformaciones del SNC,errores congénitos del metabolismo, infecciones congénitas (TOR-CH), endocrinopatías y enfermedades peroxisomales. La hipoto-nía congénita benigna es frecuente, pero no constituye una entidadclínica precisa.

La hipotonía periférica se origina por diversas causas. El com-promiso de motoneurona inferior produce los cuadros de atrofiamuscular espinal, síndrome de Moebius y poliomielitis. La afec-ción de nervios periféricos se observa en las neuropatías heredi-tarias y leucodistrofias con patología periférica agregada. Lostrastornos de la transmisión neuromuscular del primer mes de vidason la miastenia y el botulismo. Finalmente, el compromiso mus-cular origina las miopatías y distrofias musculares.

La hipotonía mixta se observa en mielopatías, encefalomiopa-tías mitocondriales, leucodistrofias, y algunos tipos de distrofiamuscular congénita (Tabla IV). A continuación se describen endetalle las enfermedades más relevantes.

Causas de hipotonía centralEncefalopatías no progresivas

En este grupo se incluyen los cuadros pre, peri y posnatales queproducen trastornos no progresivos. La encefalopatía hipóxico-isquémica ocupa el primer lugar, pero generalmente produce hi-potonía transitoria y rara vez evoluciona a diplejía atónica [4].Más aún, cuando un recién nacido con ‘asfixia’ muestra hipotoníapersistente, hay que buscar otras causas que la expliquen.

La hemorragia intracraneal puede acompañarse de hipotonía,especialmente cuando afecta al cerebelo. Algunas infecciones

congénitas (TORCH) pueden asociarse a hipotonía, como la rubéolay la varicela. La existencia de calcificaciones cerebrales apoya eldiagnóstico de TORCH, pero no deben olvidarse otros cuadroscomo el síndrome de Aicardi­Goutières [5].

Las malformaciones del sistema nervioso central, trastornosde la migración neuronal, agenesia del cuerpo calloso e hipoplasiadel cerebelo, producen hipotonía de predominio axial. Un ejem-plo destacable es el síndrome de Joubert.

Errores congénitos del metabolismo y endocrinopatías

Las aminoacidopatías (Jarabe de Arce y fenilcetonuria) y aci-durias orgánicas pueden presentar hipotonía neonatal inicial,pero luego se agregan otros signos que orientan al diagnóstico(crisis, rechazo de alimentación, vómitos, movimientos anor-males, etc.).

Entre las endocrinopatías destaca por frecuencia (1:4.500 RN)el hipotiroidismo. Se caracteriza por macroglosia, distensión ab-dominal, ictericia, inestabilidad de la temperatura corporal y re-traso de la maduración ósea. El cribado neonatal que se realizaactualmente ha permitido detectar los casos asintomáticos, queconstituyen más del 50% de los recién nacidos afectados.

Cromosomopatías y genopatías

Diversas cromosomopatías producen hipotonía, como el Cri du Chat(5p­), el síndrome de Marfan y el síndrome de Down. Las dismorfiaspermiten sospechar el diagnóstico, que se confirma con el cariogra-ma. Genopatías que producen hipotonía marcada son el síndrome deLowe (oculocerebrorrenal) y el Smith­Lemli­Opitz II [6].

El síndrome de Prader-Willi se produce por disomía uniparen-tal o microdeleción 15 q11­13, y es transmitido por el padre. Secaracteriza por hipotonía, problemas de deglución en el períodoneonatal, manos y pies pequeños, hipogonadismo, hipopigmenta-ción y ojos almendrados. Entre los 6 y 12 meses aparece la obe-sidad típica del cuadro. Recientemente se han descrito casos neo-natales sin el fenotipo característico [7] motivo por el cual estecuadro debe tenerse siempre presente en el diagnóstico diferencialde la hipotonía neonatal.

Según nuestra experiencia, algunos casos de Prader­Willi sonindistinguibles clínicamente de las miopatías congénitas en elperíodo neonatal, además de presentar con cierta frecuencia alte-raciones miopáticas en la biopsia muscular.

Más aún, algunos de estos casos no pueden ser comprobadospor cariograma de alta resolución ni por hibridización (FISH).

Figura 1. a y b) Lactante portadora de enfermedad peroxisomal. Destacan hipotonía, macrocefalia, frente alta, epicanto, puente nasal plano, ausenciade arcos superciliares y piel cervical sobrante.

a b

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Cuando es la madre quien transmite el defecto se produce elsíndrome de Angelman.

Enfermedades peroxisomales

Son los trastornos del metabolismo de los ácidos grasos de cadenamuy larga, debidos a disfunción de los peroxisomas. El cuadro quemejor ejemplifica este grupo de enfermedades es el síndrome deZellweger, resultado de un fallo masiva de las enzimas peroxisomales.

Se expresa por hipotonía severa, arreflexia global, dismorfiascraneofaciales y crisis. Los estudios de neuroimagen demuestrantrastornos de la migración neuronal, y el análisis de suero y fibro-blastos detecta elevación de ácidos grasos de cadena muy larga.Tiene corta sobrevida, que no supera el año de vida [8].

Otra peroxisomopatía importante es la adrenoleucodistrofianeonatal, cuadro menos grave y de sobrevida más larga. Nosiempre se asocia a insuficiencia adrenal. La clínica es similaral síndrome de Zellweger, con menos dismorfias, y la típicadesmielinización de sustancia blanca cerebral detectada porestudio de neuroimágenes.

Los signos generales que deben hacer sospechar una enferme-dad peroxisomal son hipotonía severa asociada a crisis convulsi-vas, dismorfias faciales y piel cervical redundante. Estos signos seobservan incluso en déficit únicos como el de la enzima bifuncio-nal peroxisomal (Fig. 1). Un trabajo reciente destaca que el ha-llazgo adicional de retinitis moteada sería característico de estefallo enzimático [9].

Hipotonía congénita benigna

Engloba un grupo heterogéneo de recién nacidos que evolucionana la mejoría, y que posteriormente presentan signos sutiles decompromiso central.

El diagnóstico se establece forzosamente en forma retrospec-tiva. Aunque seguramente corresponde a diversas patologías, estadenominación tiene dos grandes utilidades: recordarnos que unnúmero significativo de recién nacidos hipotónicos mejoran es-pontáneamente durante la lactancia, y alertarnos respecto a nues-tro insuficiente conocimiento de las causas de hipotonía en elrecién nacido.

Hiperlaxitud ligamentosa

La hiperlaxitud articular y ligamentosa puede observarse en lac-tantes con hipotonía central, periférica, como expresión de una

variante normal o debida a una alteración primaria del tejido co-nectivo (Ehler­Danlos). En este último ejemplo el niño no presen-ta retraso motor significativo, por tanto, si éste es importante, debeproseguirse el estudio causal y no limitarse a atribuir el retraso ala hiperlaxitud.

Artrogriposis múltiple congénita

La artrogriposis es la fijeza articular, con gran limitación de sumovilidad. Se asocia a encefalopatías y, con mayor frecuencia, aenfermedades neuromusculares. Es sólo un signo y debe estudiar-se su causa, que puede ser incluso mecánica (oligoamnios). Laartrogriposis múltiple congénita, que afecta casi todas las articu-laciones, incluida la temporomandibular, puede ser de causa ge-nética [10,11]. Se asocia a luxación de caderas.

CAUSAS DE HIPOTONÍA PERIFÉRICA.ENFERMEDADES DE MOTONEURONA

Atrofia muscular espinal (Werdnig­Hoffmann). Constituye el ejem-plo clásico de hipotonía periférica. Se hereda en forma autosómicarecesiva (5q11­13) y es la primera causa de hipotonía neuromusculardel lactante. Se produce por apoptosis persistente de las motoneuro-nas del asta anterior y tronco cerebral. Se caracteriza por hipotonía,intensa debilidad muscular de predominio proximal, arreflexia glo-bal, respiración abdominal y fasciculaciones linguales.

La forma grave se inicia entre 0 y 3 meses de vida, y un terciode los casos es sintomático en el período neonatal [12]. El 45% delos casos neonatales tienen ausencia del gen de la proteína inhibi-dora de la apoptosis [13]. Su curso es fatal antes del año de vida.La forma intermedia se inicia entre los 3 y 6 meses de vida. Losniños afectados logran la sedestación pero nunca caminan. Lasobrevida puede llegar a la segunda década.

El diagnóstico se confirma con EMG neurogénica y biopsiacon atrofia fascicular.

Síndrome de Moebius. Es la diplejía facial congénita, asociada aparálisis del VI par, y que puede comprometer pares bulbares,originando apneas, estridor y disfonía en el período neonatal(Fig. 2). El 50% de los casos cursan con hipotonía. No es rara laexistencia de pie equino varo y sindactilia. La existencia adicionalde agenesia de pectoral mayor constituye el síndrome deMoebius­Poland.

Se origina por embriopatía, por lo que no hay riesgo de recu-rrencia en hermanos. Existen fuertes indicios de la existencia deun factor vascular isquémico causal al menos en algunos pacientes[14,15].

Poliomielitis. La infección debida al virus polio silvestre se encuen-tra erradicada en casi todo el mundo, incluido Chile, pero aún sepresenta la enfermedad por virus vacuna. Generalmente se producedespués de la primera dosis (a los 2 meses de vida), y su frecuenciaalcanza a 1 por 1­2 millones de vacunados. Sin embargo, hay casosneonatales de poliomielitis [16]. La polio­vacunal del lactante pro-duce hipotonía y debilidad simétrica con arreflexia, como hemospodido comprobar en dos casos diagnosticados en el año 1986.Durante la recuperación se observa compromiso motor asimétrico,que en definitiva corresponde a la lesión secuelar.

NEUROPATÍAS

Las neuropatías son excepcionales en el recién nacido. Corres-

Figura 2. Lactante con síndrome de Moebius. Se observa diplejía facial seve-ra. Destaca atrofia lingual y trastorno de deglución. De especial interés es elhemangioma cervical derecho, que sugiere alteración vascular prenatal.

VIII CONGRESO ANUAL DE LA AINP

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ponden fundamentalmente a la neuropatía hereditaria sensitivo-motora III, que produce debilidad y arreflexia distales, y a la neu-ropatía hipomielinizante congénita, clínicamente indistinguiblede la atrofia muscular espinal, pero que se diferencia por unavelocidad de conducción motora extremadamente disminuida, hi-perproteinorraquia y biopsia de nervio con axones carentes demielina.

El compromiso periférico se puede presentar también en en-fermedades heredodegenerativas (leucodistrofias) en las cualespredominan los signos de encefalopatía.

La velocidad de conducción nerviosa, la EMG y la biopsia denervio confirman el diagnóstico de neuropatía.

El estudio genético es importante para diferenciar el Déje-rine­Sottas (NHSM III) de la neuropatía hipomielinizante congé-nita, aunque raramente pueden tener alteración genética común.Excepcionalmente, la neuropatía hipomielinizante congénita puedeevolucionar hacia la mejoría [17,18].

TRASTORNOS DE LA TRANSMISIÓNNEUROMUSCULARMiastenia neonatal transitoria

Es debida al traspaso de anticuerpos de la madre miasténica alrecién nacido. En las primeras 48 horas de vida aparecen hipoto-

nía, ptosis palpebral, debilidad muscular y, raramente, dificultadrespiratoria. Se trata con anticolinesterásicos y cede en 1 a 8 se-manas [19,20]. Excepcionalmente puede tener inicio prenatal yexpresarse por artrogriposis. El hecho de que sólo un 10­15% delos hijos de madre miasténica tengan signología clínica pareceexplicarse, no por anticuerpos sintetizados de novo, sino por mayorvida media de los anticuerpos maternos [21].

Síndromes miasténicos congénitos

Se originan por fallo en la síntesis de receptores de acetilcolina odefecto en la liberación de este neurotransmisor. Pueden provocarintensa hipotonía y apneas en el período neonatal. Característica-mente muestran respuesta decremental con la estimulación repe-titiva del nervio, pero no se detectan anticuerpos antirreceptoresde acetilcolina (RAC). Se tratan con anticolinesterásicos de porvida [22].

Botulismo del lactante

Es una toxinfección intestinal que ocurre casi exclusivamente enlactantes menores de 1 año. Se produce por ingestión de esporasde Clostridium botulinum, que colonizan el intestino y liberan latoxina, que llega por vía hematógena a la placa neuromuscular,bloqueando la liberación de acetilcolina. El espectro clínico esmuy amplio y va del retraso del desarrollo a la muerte súbita

Figura 3. Botulismo del lactante. a) Paciente de 2 meses que presenta ptosis palpebral bilateral, oftalmoparesia y diparesia facial; b) Lactante de 3 mesescon hipotonía marcada.

Figura 4. Recién nacido con miopatía miotubular grave. Facies miopática,con paresia bilateral y gran debilidad del músculo orbicularis oris, queproduce protrusión de labios. Además, ptosis palpebral total (y oftalmople-jía no visible).

Figura 5. Recién nacido portador de miopatía miotubular severa. Se obser-va que las costillas son extremadamente finas, descritas en varias miopa-tías pero especialmente en la miopatía miotubular aguda.

a b

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[23,24]. La forma clásica se caracteriza por estreñimiento y llantodébil, seguida de hipotonía y neuropatías craneales (Fig. 3). Me-jora espontáneamente en 2 a 12 semanas, sólo con medidas desostén. La mortalidad es baja (2­5%). Se han descrito casos neo-natales de botulismo, a partir del décimo día de vida, que evolu-cionaron de forma similar a la observada en lactantes [25]. Ennuestra experiencia, incluido el primer niño detectado en 1984[26], hemos diagnosticado seis casos, tres de los cuales ocurrierontempranamente, a los 2 meses de vida.

El 10% de los pacientes tienen como fuente de infección la mielde abejas, por lo cual está contraindicada antes del año de vida [27].

ENFERMEDADES MUSCULARES

En este grupo se incluyen las miopatías congénitas y metabólicas,la distrofia muscular congénita y la distrofia miotónica neonatal.

Miopatías congénitas

Son defectos del desarrollo muscular que producen alteracioneshistopatológicas características, que dan el nombre a la miopatía:miotubular centronuclear, nemalínica, central core y despropor-ción de fibras. Generalmente son cuadros no progresivos y demediana gravedad, que se heredan principalmente de forma auto-sómica dominante o recesiva y cuya signología clínica es frecuen-temente poco marcada en el período neonatal. Sin embargo, exis-ten formas neonatales graves: la miopatía miotubular agudaligada al cromosoma X y la miopatía nemalínica.

La miopatía miotubular neonatal (Xq28) se expresa casi ex-clusivamente en varones. Produce hipotonía y debilidad muscularintensas, diparesia facial, oftalmoplejía y contracturas (Fig. 4). Escaracterístico el hallazgo de costillas finas (Fig. 5), que puedenorientar erróneamente a osteogénesis imperfecta. Tiene un cursofatal en el 90% de los casos, [28] pero hay excepcionales descrip-ciones de sobrevida relativamente larga. Hu describió reciente-mente asociación con fallo de desarrollo genital masculino, enrecién nacidos con deleciones del X [29]. Sarnat detectó aumentode proteínas fetales en varias miopatías, especialmente en la mio-patía miotubular ligada al X [30], lo que sugeriría algún grado deinmadurez de las fibras musculares en estas miopatías.

La miopatía nemalínica neonatal se expresa por hipotonía se-vera, escasa actividad espontánea y dificultad respiratoria. Tam-bién se observa paresia facial, pero la motilidad ocular es general-mente normal. Se asocian dismorfias, como facies alargada, y

angosta, pectum excavatum, paladar alto, dolicocefalia y xifoes-coliosis [31].

Todas las miopatías congénitas muestran hipotonía, debili-dad muscular proximal, diparesia facial y discreta hiporreflexia.Con frecuencia se asocia luxación de caderas. El diagnóstico seconfirma mediante la biopsia muscular. Es típica la presencia degrandes núcleos centrales en la miopatía centronuclear aguda, yde actividad oxidativa en el centro de la fibra (Fig. 6). En lamiopatía nemalínica, los bastoncillos (rods) citoplasmáticos enla banda Z, acumulados cerca del sarcolema, permiten confir-mar la enfermedad.

Las alteraciones histológicas de las miopatías congénitasson importantes para el diagnóstico, y por estos hallazgos sehan descrito más de 40 miopatías congénitas, no todas biendefinidas [32]. Hasta qué grado las alteraciones morfológicasde las fibras musculares pueden ser epifenómenos que no ex-plican la clínica de las miopatías es poco claro, pero hay otroscuadros no miopáticos que se acompañan de alteraciones his-tológicas similares. [33,34]. La desproporción congénita defibras y el predominio de fibras tipo I son cuadros heterogé-neos de diversa etiología, que podrían tener incluso un origenneurogénico o central.

Miopatías metabólicas

Destacan las glucogenosis, los defectos de oxidación de ácidosgrasos y las mitocondriopatías.

Glucogenosis

– Déficit de maltasa ácida o glucogenosis tipo II (Pompe): secaracteriza por visceromegalia, macroglosia y cardiopatía. LaCPK está aumentada y la EMG muestra ondas positivas ydescargas miotónicas. La herencia es autosómica recesiva(17q23­25). La hipotonía puede aparecer en el período neona-tal, pero generalmente es detectada después de los 2 meses devida. Tiene su origen en el depósito de glucógeno en el mús-culo y las neuronas, especialmente las motoneuronas del astaanterior medular. Esto explica los signos neurogénicos obser-vados, como la arreflexia y las fasciculaciones linguales [35].La enfermedad tiene curso fatal en el segundo año de vida.

– Déficit de fosforilasa: es la glucogenosis tipo V, o enfermedadde McArdle, que se expresa generalmente en la niñez comointolerancia al ejercicio y mioglobinuria. Sin embargo, excep-cionalmente puede mostrar síntomas en el período neonatal o

Figura 6. Corte histológico muscular de recién nacido con miopatía miotubular. a) Tinción de hematoxilina­eosina que muestra núcleos centrales en todaslas fibras; b) Tinción NADH. Se aprecia aumento de la actividad oxidativa en el centro de las fibras.

a b

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lactancia temprana, caracterizados por hipotonía y debilidadmuscular progresivas de curso frecuentemente fatal [36]. Laherencia es autosómica recesiva (11q13) y produce fallo en laisoenzima muscular. El diagnóstico se confirma al detectar au-sencia de fosforilasa en la biopsia muscular, lo cual no es cons-tante en los casos más tardíos.

– La deficiencia de enzima desramificadora (glucogenosis III):generalmente produce hepatopatía, letargia, crisis hipoglucé-micas e intolerancia al ejercicio. La deficiencia de enzimaramificadora (glucogenosis IV) se expresa por hepatopatía pro-gresiva, rara vez asociada a miocardiopatía. Ocasionalmentela hipotonía y debilidad muscular en la lactancia temprana sonsignos destacables en estas dos glucogenosis. La CPK estáelevada en estos casos y la EMG es miopática aunque suelehaber fibrilaciones agregadas. La biopsia muscular, hepáticao de piel detectan depósito de glucógeno (material PAS+).

Defectos de la beta-oxidación de ácidos grasos

Incluyen los síndromes de déficit de carnitina, defectos de carni-tinpalmitoiltransferasa (CPT I y II), translocasas y defectos enzi-máticos de la oxidación de los ácidos grasos [37]. Se expresan porhipotonía, debilidad muscular y, en algunos casos, se asocia car-diomegalia o insuficiencia hepática. Puede asociarse a hipoglice-mia no cetósica, hiperamoniemia, descenso de carnitina libre yaumento de acilcarnitinas. Los recién nacidos afectados puedenestar letárgicos o comatosos.

La biopsia muscular muestra acumulación de lípidos y fre-cuentemente glucógeno.

El diagnóstico se efectúa al detectar el fallo enzimático encultivo de fibroblastos de piel o músculo. En caso de verdaderadeficiencia de carnitina la respuesta al suplemento de L­carnitinasuele ser dramática.

Mitocondriopatías

Existen diversos cuadros mitocondriales recientemente descritosque suelen iniciarse en los primeros 6 meses de vida y especial-mente en el período neonatal [38]. Entre ellos, hay entidades quese expresan fundamentalmente como miopatías y que describire-mos a continuación.Deficiencia de citocromo C oxidasa

– Miopatía fatal del lactante. Se manifiesta por hipotonía seve-ra, debilidad muscular extrema, insuficiencia respiratoria y

acidosis láctica desde el período neonatal. Puede asociarse asíndrome de Fanconi y/o miocardiopatía [39].

– Miopatía benigna del lactante. Descrita por DiMauro [40],tiene idénticas características clínicas pero muestra recupera-ción progresiva a partir del segundo semestre de vida. Paradó-gicamente, se acompaña de acidosis láctica mucho más severaque la observada en la forma fatal.

La biopsia muscular muestra fibras COX negativas y fibras rojorasgadas, pero en la forma benigna estas alteraciones desaparecendespués de los 3 años de vida.

Los déficit aislados o combinados de complejos I, III y IVsuelen producir también miopatía neonatal severa. Otro ejemplodestacable son los defectos intergenómicos, en los cuales hay unfallo en la transmisión de información desde el ADN nuclear (n)al ADN mitocondrial (mt).

El defecto cualitativo produce múltiples deleciones del ADN-mt. El defecto cuantitativo o síndrome de depleción del ADNmt[41] se manifiesta a menudo en el período neonatal, con hipotonía,debilidad muscular, oftalmoplejía (Fig. 7) y ocasional hepatopa-tía, generalmente de curso fatal, pero hay casos menos graves delarga sobrevida. La histopatología muscular muestra generalizadaausencia de COX en las fibras musculares y escasa o nula inmu-

Figura 7. Recién nacido que presenta miopatía mitocondrial secundariaa depleción del ADNmt. Se observa diparesia facial, y oftalmoplejía,hallazgos propios de una miopatía. Estudiado por DiMauro, Shanske y Vu(Columbia University, NY), caso no publicado.

Figura 8. Recién nacido con distrofia miotónica neonatal. Destaca diplejíafacial y labio superior con forma de V invertida. Además, presenta macrocefalia.

Figura 9. Radiografía de tórax anteroposterior que muestra ascenso dediafragma derecho, típico de distrofia miotónica neonatal.

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norreactividad del ADNmt. El diagnóstico molecular de esta afec-ción requiere análisis de Southern Blot.

Distrofia muscular congénita (DMC)

Constituye un grupo heterogéneo de cuadros, con o sin compro-miso cerebral, que tienen en común cambios musculares distrófi-cos, con reemplazo del músculo por tejido conectivo y adiposo.

– Sin compromiso cerebral: es la distrofia muscular congénitapura o clásica, que puede asociarse a hiperlaxitud distal ycontracturas (en cuyo caso puede definirse como hipotó-nico­esclerótica, antes llamada Ullrich). Generalmente no tie-nen curso progresivo. Las formas más graves carecen de laproteína sarcolemal alfa­2 laminina alfa 2 (merosina) Estaforma de DMC se asocia a leucodistrofia no progresiva [42].

La DMC clásica merosinopositiva puede asociarse excepcional-mente a discreta hiperintensidad de sustancia blanca que no agre-ga mayor signología clínica al cuadro.

– Con compromiso cerebral: a diferencia de las DMC puras,que sólo ocasionalmente se acompañan de alteraciones cere-brales, en este grupo de DMC la afección cerebral es la regla.Son frecuentes los trastornos graves de migración neuroblás-tica (Fukuyama), leucodistrofia o hidrocefalia (Walker­War-burg). Pueden asociarse alteraciones oculares (síndromemúsculo­ojo­cerebro). El tipo Fukuyama se presenta mayori-tariamente en la población japonesa no emigrada. El locus delgen afectado es el 9q31­33 [43]. La herencia parece ser auto-sómica recesiva. A menudo se asocia a artogriposis e hipoto-nía neonatal, y es frecuente la microcefalia. El 50% de loscasos presentan crisis convulsivas.La DMC tipo Walker­Warburg es una afección autosómica

recesiva. Los hallazgos más relevantes se detectan con la RMN,que puede mostrar hidrocefalia, lisencefalia tipo I, hipoplasiacerebelosa, agenesia de cuerpo calloso, malformación deDandy­Walker, colpocefalia y heterotopías [44].

Todas estas DMC con severo compromiso cerebral tienen malpronóstico. El diagnóstico de DMC se efectúa al detectar eleva-ción de la creatinfosfocinasa sérica y cambios distróficos en labiopsia muscular. Sin embargo, una CPK normal no descarta unaDMC. Si la cifra de CPK es muy alta (10­50 veces el valor normal)es más probable que se trate de un Fukuyama u otra DMC concompromiso cerebral.

Distrofia miotónica neonatal

Es la primera causa neuromuscular de hipotonía en el recién na-cido [45]. Tiene herencia autosómica dominante (19q11­13), perola forma neonatal se produce por desmesurada expansión de tri-pletes CGT y es transmitida casi exclusivamente por la madre [46-48]. Se sospecha por antecedente de polihidroamnios y movi-mientos fetales disminuidos [49].

Los signos clínicos son atrofia muscular, hiporreflexia, di-plejía facial con labio superior en V invertida, trastornos respi-ratorios [50,51], dificultad de deglución y macrocefalia (Fig. 8).La dilatación de ventrículos laterales se asocia con frecuencia[52]. La parálisis del hemidiafragma derecho es característica(Fig. 9). La mortalidad es alta y puede llegar al 40% en elprimer año de vida. Sin embargo, si los enfermos superan los6 primeros meses de vida, generalmente experimentan mejoríamotora significativa, pero casi todos muestran déficit cognitivoen la niñez.

Tabla V. Hallazgos principales de 27 casos de DMN. (Hospital Luis CalvoMackenna 1984­99, Santiago de Chile).

Prenatales

Herencia materna 26 96%

Polihidroamnios 17 62%

Movimientos fetales disminuidos 15 56%

Signos clínicos

Hipotonía 27 100%

Debilidad muscular 27 100%

Diplejía facial 27 100%

Trastornos alimentarios 25 92%

Trastornos respiratorios 23 86%

Arreflexia 20 75%

Diafragma derecho elevado 20 75%

Testículos no descendidos 12/19

Macrocefalia 15 56%

Dilatación ventrículos laterales 10 37%

Mortalidad 10 37%

Artrogriposis 8 30%

El diagnóstico se confirma al comprobar la enfermedad en lamadre, mediante el hallazgo de miotonía clínica o eléctrica. Si lamadre es asintomática, y la biopsia muscular descarta una miopa-tía congénita, debe efectuarse estudio genético.

En nuestra experiencia [53], hemos detectado altos porcenta-jes de elevación de diafragma derecho, macrocefalia y mortalidad(Tabla V). En sólo un recién nacido afectado la enfermedad fuetransmitida por el padre, lo cual ha sido comunicado en publica-ciones recientes [54]. El estudio del músculo muestra aumento deproteínas fetales, lo que unido al hallazgo de hipoplasia pulmonar,y más raramente de nesidioblastosis y blastema renal, apoyan elcarácter dismadurativo del cuadro [55-57]. Existe una correlaciónentre el tamaño de la expansión y la gravedad del cuadro, pero éstano es constante [58,59]. Por este motivo debe investigarse la in-fluencia de algún factor, incluido un supuesto factor humoralmaterno, que aún no puede ser descartado categóricamente. Casitodos los recién nacidos afectados presentan posteriormente retra-so mental [60].

Causas de hipotonía mixta

En rigor, varios cuadros ya descritos pueden incluirse en el gru-po de hipotonía mixta, como la distrofia muscular congénita concompromiso cerebral, algunas enfermedades peroxisomales, yun número significativo de casos de distrofia miotónica neona-tal, pero una clasificación demasiado rigurosa no ayuda a clari-ficar el complejo tema de la hipotonía. Los mejores ejemplos dehipotonía mixta son las mielopatías, las mitocondriopatías y lasleucodistrofias.

Las mielopatías producen más frecuentemente signos centra-les, pero cuando comprometen la motoneurona o las raíces nervio-sas, por procesos intramedulares (excepcionales en el recién na-

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Las mitocondriopatías más características que causan hipoto-nía mixta en el recién nacido y lactante son el déficit de piruvatodeshidrogenasa y el síndrome de Leigh. Este último se caracterizapor hipotonía, trastornos respiratorios, alteración de la motilidadocular, crisis y movimientos anormales. La RMN muestra típicaslesiones de ganglios basales y tronco cerebral [61,62]. Rara vezlas encefalomiopatías mitocondriales, como el MELAS yKearns­Sayre, comienzan tan tempranamente.

La asociación de miopatía y neuropatía es un signo que orientaa enfermedad mitocondrial, especialmente si existe talla baja,hipoacusia sensorioneural y regresión psicomotriz. Cuando apa-rece ptosis palpebral y oftalmoplejía el diagnóstico de Kearns­Sayrees muy probable, pero esto ocurre generalmente después de los 5años de vida.

El diagnóstico de estas enfermedades se realiza al detectarhiperlactacidemia o hiperlactatorraquia y fibras rojas rasgadas enla biopsia muscular. El tipo específico de mitocondriopatía seconfirma con estudio genético.

Las leucodistrofias pueden expresarse por hipotonía inicial-mente, cuando predomina el compromiso periférico (neuropatía).

CONCLUSIONES

La hipotonía del recién nacido engloba un sinnúmero de enferme-dades neurológicas centrales, periféricas y mixtas, de estudiocomplejo y costoso. Sin embargo, no debe olvidarse que un por-centaje significativo de recién nacidos hipotónicos mejoran es-

pontáneamente, y no requieren estudios sofisticados, sino sóloobservación y seguimiento. Si el recién nacido tiene hipotoníasevera debe estudiarse, al igual que los casos de hipotonía leve omoderada asociada a trastornos de succión-deglución, o los queno mejoran en 1-2 meses, a pesar de la rehabilitación efectuada.

Dentro del estudio, la biopsia muscular es de inestimablevalor, incluso en la primera semana de vida [63,64]. Si el infor-me de la biopsia no es concluyente debe repetirse semanas omeses después, cuando la histología muscular puede interpretar-se mejor [65].

El concepto de hipotonía mixta tiene el valor de evitar unalógica de exclusión, pues nos recuerda que la existencia de com-promiso central no permite descartar a priori una patología peri-férica, y viceversa.

El manejo de los recién nacidos con grave compromiso motory respiratorio es especialmente delicado y constituye un proble-ma ético. Por ello los parámetros que orientan a un pronósticodesfavorable, observados por Dubowitz y otros autores, debenser considerados: Apgar 5 o menos a los 5 minutos, pretérminobajo 36 semanas, presencia de artrogriposis y permanencia enventilador mecánico durante más de cuatro semanas. Así, sepueden evitar sobretratamientos a pacientes sin posibilidadesreales de sobrevida.

Finalmente, debemos comentar que la observación y semiolo-gía clínica rigurosas constituyen la piedra angular que facilita elenfrentamiento del recién nacido hipotónico, permitiéndonos ele-gir las herramientas de estudio de forma certera, para lograr asíefectuar un diagnóstico precoz, un consejo genético eficaz y, sicorresponde, un tratamiento oportuno.

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HIPOTONÍA NEONATAL

Resumen. Introducción. La hipotonía neonatal es un cuadro en per-manente expansión. A partir de la década de los 80, se han agregadonuevas entidades clínicas, como mitocondriopatías, enfermedadesperoxisomales, trastornos de la betaoxidación de los ácidos grasos,síndromes miasténicos congénitos y botulismo del lactante. A la vez,se ha avanzado mucho en el conocimiento de las miopatías congé-nitas, distrofia muscular congénita y distrofia miotónica neonatal.Desarrollo y conclusiones. En esta revisión se describen los cuadrosmás relevantes que producen hipotonía, y se dan pautas para orien-tar el estudio de los recién nacidos afectados. Se enfatiza la impor-tancia de la orientación clínica basada en antecedentes familiares(distrofia miotónica, miastenia neonatal transitoria), prenatales(movimientos fetales, polihidroamnios) y examen neurológico (di-plejía facial, fasciculaciones linguales, artrogriposis, dificultad res-piratoria), que permite completar tempranamente los estudios, in-cluidos la biopsia muscular –de gran valor en el período neonatal–y el análisis genético. Ello hace posible establecer precozmente elpronóstico de la enfermedad y dar consejo genético oportuno y efi-caz a los padres, evitando la recurrencia de la grave morbimortali-dad que muchas de estas enfermedades conllevan. [REV NEUROL2000; 31: 252-62] [http://www.revneurol.com/3103/j030252.pdf]Palabras clave. Atrofia muscular espinal. Distrofia miotónica neo-natal. Distrofia muscular congénita. Hipotonía. Mitocondriopatías.Miopatías congénitas.

HIPOTONIA NEONATAL

Resumo. Introdução. A hipotonia neonatal é um quadro em ex-pansão permanente. Desde a década de 80, que lhe associam novasentidades clínicas, como mitocondriopatias, doenças peroxissó-micas, perturbações da betaoxidação dos ácidos gordos, síndro-mas miasténicos congénitos e botulismo do lactente. Por sua vez,progrediu­se muito no conhecimento das miopatias congénitas,distrofia muscular congénita e distrofia miotónica neonatal. Des-envolvimento e conclusões. Nesta revisão são descritos os qua-dros mais relevantes que descrevem hipotonia, e são apresentadasnormas para orientar o estudo dos recém­nascidos afectados. Aorientação clínica baseada em antecedentes familiares (distrofiamiotónica, miastenia neonatal transitória), pré­natais (movimen-tos fetais; polihidroamnio) e exame neurológico (diplegia facial,fasciculações linguais, artrogripose, dificuldades respiratórias) éde grande importância, pois permite completar os estudos, in-cluindo a biópsia muscular, de grande valor no período neonatale a análise genética. Desta forma é possível estabelecer um prog-nóstico precoce da doença e dar aos pais aconselhamento gené-tico oportuno e eficaz, evitando a recorrência da grave mortalida-de que estas doenças comportam [REV NEUROL 2000; 31: 252-62][http://www.revneurol.com/3103/j030252.pdf]Palavras chave. Atrofia muscular espinal. Distrofia miotónica neo-natal. Distrofia muscular congénita. Hipotonia. Mitodriopatias. Mio-patias congénitas.

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