HISTORIA DE LA PSICOFARMACOLOGA2014Asist. Leonor Pereira Ferrari

El conocimiento de los efectos fsicos y psquicos delas substancias vegetales se remonta a los albores dela civilizacin.Desde pocas muy remotas, las plantas y sus efectoshan sido empleados con distintas finalidades: xtasisreligioso, bsqueda de placer, disminuir el dolor,atenuar la enfermedad, o alivio de una gran variedadde condiciones patolgicas, incluyendo lasenfermedades mentales

Primeros datos del consumo de frmacos psicotrpicos se localizan en Asia Menor. Mesopotamia : la primera droga que llega al registro escrito es el opio. Los egipcios, 3.000 aos antes de Cristo, ya tenan una coleccin de 26 volmenes sobre medicina y drogas, entre las que se incluan el opio, el camo, las solanceas y algunas bebidas alcohlicas.2250aos antes de Cristo aparece uno de los primeros herbarios, en el seno de la cultura sumeria (que tambin consuma cerveza y vino). En los libros sagrados de Irn, de la India y el Antiguo Testamento se citan multitud de drogas y sus diferentes indicaciones.

Las sociedades prehistricas de Irn, China, Japn, Corea y Amrica precolombina utilizaron las drogas y los frmacos procedentes de las hierbas para tratar las enfermedades y lograr estados de comunin con la divinidad.

Los griegos conocieron el opio, ciertas bebidas alcohlicas, el camo, el beleo, la mandrgora entre otros, y emplearon estas sustancias no slo con fines teraputicos , sino tambin con prop-sitos recreativos.

Roma. La obra de Galeno ejerci una influencia decisiva en los siglos posteriores, dado que las teoras humoral y de los espritus animales fueron el hilo conductor de las posteriores conceptualizaciones referentes a la enfermedad, condicionando en gran medida los tratamientos que consistieron bsicamente en sangras, cataplasmas, purgantes y emticos

Edad Media

La medicina escolstica mantiene y ampla el pensamiento mdico galnico, enriquecindolo adems con las enseanzas procedentes de la medicina islmica La base de los tratamientos de la poca medieval va a consistir en seleccionar los medicamentos que tengan cierto desequilibrio en su composicin, para que su cualidad dominante neutralice aquella alteracin humoral causante de la patologa. Con este fin se emplean formas medicamentosas muy variadas, jarabes, cataplasmas y sangras.

Edad MediaTambin se usan sustancias que actan no como consecuencia de su composicin, sino por su peculiar naturaleza que no puede ser conocida mediante el razonamiento. As, por ejemplo, el ruibarbo era eficaz para extraer el humor colrico, la hierba picra para la flema, o la mandrgora para la bilis negra y el humor melanclico

RenacimientoDurante el Renacimiento pueden encontrarse numerosas referencias al empleo de sustancias con diferentes fines, incluido el tratamiento de las enfermedades mentales. Paracelso (1493-1541) fue una de las figuras ms relevantes de la poca, dedicando sus trabajos de alquimia al estudio de toda clase de hierbas, minerales y metales, en un intento de identificar los principios activos responsa-bles de sus efectos curativos.

La llegada de la imprenta potenci la difusin de tratados de herbarios, en los que se incluyeron las plantas que se iban conociendo gracias a los descubrimientos geogrficos de espaoles y portugueses. La llegada al Nuevo Mundo propici la introduccin en Europa de numerosas sustancias con propiedades psicoactivas, como el caf, el tabaco, el cacao o el mate

El empleo de sustancias naturales con fines variados constituye un reflejo de las ideas y creencias de cada poca relativas a la salud, la enfermedad, la naturaleza de la existencia humana, las causas de las diversas patologas corporales y mentales, etc. A pesar de las grandes diferencias entre la cultura griega, la islmica o la cristiana, hasta comienzos del sigloXIX la historia es relativamente constante en lo referente a la parquedad y falta de inters sobre la enfermedad mental, la monotona en los recursos teraputicos disponibles, y el rechazo social, ms o menos manifiesto, con respecto a la locura

A lo largo del siglo XIX comienza a sentirse un inters creciente por conocer las verdaderas bases de los efectos curativos de hierbas y plantas, lo que marca el comienzo de una nueva era en la investigacin centrada en esclarecer la utilidad real de los remedios teraputicos clsicos. Este cambio de mentalidad coincide en el tiempo con la creacin de los primeros laboratorios dedicados a sintetizar sustancias de uso medicinal y recreativo.

Se destacan en este contexto: Aislamiento de la morfina, Sertrner 1806Aislamiento de la Quinina, alcaloide activo de la corteza de quina, Joseph Pelleterier 1820 Descubrimiento de la bromina, Balard 1826Desarrollo del hidrato de cloral, Leibig 1832Identificacin de la cocana como principio activo de la coca, Neimann 1860Sntesis de cido barbitrico, von Baeyer 1864Aislamiento de la Atropina (obtenida de la belladona)

El descubrimiento de los principios activos permiti por vez primera dosificar exactamente el producto utilizado,multiplicndose as los mrgenes de seguridad. Muchos de ellos se comercializaron rpidamente, emplendose de forma generalizada en el tratamiento de numerosos cuadros patolgicos (como el alivio del dolor, la induccin de sueo o la ansilisis, entre otros). Una de las primeras empresas que extrajo alcaloides puros en cantidades comerciales fue la farmacia de T.H. Smith Ltd. en Edimburgo, Escocia.

Inevitablemente, el consumo a menudo poco controlado de sustancias como la morfina, herona, cocana, cloroformo, ter, hidratode cloral o barbital dio lugar a la aparicin de los primeros casos de tolerancia, adiccin y muerte por sobredosis. Por otro lado, el siglo XIX tambin va a ser testigo de los primeros estudios experimentales dedicados a analizar deforma sistemtica los efectos de las sustancias psicoactivas

Esta bebida goz de gran popularidad entre artistas e intelectuales europeos de la poca. Algunos afirman que los papas Po X y Len XIII fueron especialmente entusiastas del tnico.

Vino MarianiCreado en 1863 por Angelo Mariani, quien lo promova atribuyndole una gran cantidad de propiedades teraputicas. Contena vino y extractos de hoja de coca.La mezcla de alcohol etlico y cocana produca un efecto estimulador del sistema nervioso central similar al de la cocana sola, potenciado por la generacin en el hgado de un tercer compuesto llamado etilencoca, producto de la reaccin entre un metabolito de la cocana y el etanol.

Joseph Moureau de Tours (Pars, primera mitad del siglo XIX )Sus estudios sobre el hachs representan para algunos los primeros trabajos psicofarmacolgicos planificados cientficamente. Explor la utilizacin de este alucingeno en Egipto y en el Cercano Oriente, concluyendo que sus efectos se parecan a ciertos trastornos mentales, y sugiri que esta sustancia poda ser empleada para desarrollar modelos experimentales de psicosis

Emil Kraepelin, es tambin citado como fundador de la psico-farmacologa, gracias a sus experimentos centrados en los efectos de diferentes sustancias psicoactivas y venenos sobre ciertos procesos intelectuales Cre el que es considerado el primer laboratorio de psicofarmacologa, donde realiz estudios experimentales utilizando sustancias como caf, alcohol, t, bromina y otros. Sus hallazgos fueron publicados en 1892 en un trabajo en el que el autor llama a esta nueva lnea de investigacin con el nombre de farmacopsicologa

INDUSTRIAFARMACUTICALaindustriafarmacutica surge a partir de diversas actividades relacionadas con la obtencin de sustancias utilizadas en medicina. A principios del siglo XIX, los boticarios, qumicos o los propietarios de herbolarios obtenan partes secas de diversas plantas, locales o de otros continentes. Estas ltimas se las compraban a los comeciantes que importaban especias, y que tambin comerciaban con productos utilizados con fines medicinales, entre ellos el opio de Persia y la ipecacuana y la corteza de quina de Sudamrica.

LAS MEDICINAS SINTTICAS

Losproductosqumicos extrados de plantas o animales se conocan como orgnicos, en oposicin a los compuestos inorgnicos derivados de otras fuentes; se crea que los primeros slo podan ser producidos por los organismos vivos.

En 1828, sin embargo, el qumico alemn Friedrich Whler calentando un compuesto inorgnico, logr producir urea, un compuesto ognico.Esto hizo que se intentaran sintetizar otros compuestos orgnicos. En 1856, William Henry Perkin un estudiante britnico de qumica, descubre accidentalmente el primer colorante sinttico, la malva. Este descubrimiento incit a diversos fabricantes de Alemania y Suiza a desarrollar nuevos colores sintticos, con lo que se ampliaron los conocimientos sobre la nueva qumica.

Primer frmaco sinttico: ACETOFENIDINA, comercializada en 1885 como analgsico por la empresa Bayer de Leverkusen (Alemania) bajo la marca Phenacetin. Segundofrmacosinttico: CIDO ACETILSALICLICO comercializado en 1897, creado por el doctor Felix Hoffmann en los laboratorios de investigacin de Bayer.

1886El dans Carl Lange inform que una mezcla que contena LITIO era eficaz en la profilaxis de la depresin y su hermano Fritz en 1894, ampli la indicacin al manejo de episodios depresivos agudos. En EUA, Hammond lo utiliz en el manejo de los episodios manacos. Sin embargo, estos reportes no tuvieron eco en el cuerpo mdico de la poca y el litio termin siendo parte en pequeas cantidades de una bebida mineral llamada "Lithia Beer".

FINES DEL SIGLO XIXMtodos teraputicos: Sujecin o restriccin fsica (inyeccin de Trementina) Mtodos de sugestin e hipnosis PSICOFARMACOLOGA: PARALDEHIDO, HIDRATO DE CLORAL, SULFONAL (hipnticos )BROMURO DE HIOSCINA (como antipsictico)MORFINA (para la psicosis manaca depresiva) PICROTOXINA (antidepresivo).

COMIENZOS DEL SIGLO XX Procedimientos rudimentarios (cierto grado de eficacia, pero grandes riesgos para el paciente) Coma insulnico o cura de Sakel para el tratamiento de la esquizofrenia (descubierto por Manfred Sakel en 1933),consista en administrar insulina hasta lograr el coma hipoglucmico. Los pacientes deban permanecer en este coma de 15 a 60 minutos. Tonoclonoterapia cardiozlica para la esquizofrenia agitada, consista en inyectar un medicamento llamado Cardiozol, que ocasionaba convulsiones. (Von Meduna, 1935)

L. von Meduna reintrodujo este tratamiento al considerar que exista un antagonismo entre la epilepsia y la esquizofrenia, mejorndolo sustancialmente al sustituir el alcanfor por cadiazol.Siguiendo un razonamiento similar, M. Sakel introduce el tratamiento de choque insulnico, tras descubrir de forma casual que una dosis excesiva de insulina ingerida por un enfermo mental diabtico le haba provocado un estado de coma con convulsiones que haba mejorado las condiciones de su estado psictico

Psicociruga, para enfermedades mentales crnicas (Egas Mons, 1936). Electrochoque, reemplaz al cardiozol (Cerletti & Bini, 1938), las corrientes elctricas fueron utilizadas sobre todo para tratar a los esquizofrnicos con delirios o alucinaciones y a los enfermos con depresiones muy graves

Comienzos del siglo XX

1903BARBITAL, fue el primer barbitrico introducido enla prctica clnica

1931 RESERPINA se describe en la literatura hind el uso "modernode la raz entera de la planta Rauwolfia Serpentia, unarbusto trepador de la India, usada durante mileniospara el tratamiento de la locura, sin embargo estealcaloide no se utiliz en Occidente hasta 1950.

Para la mayora de los autores la psico-farmacologa se inicia gracias a una serie de observaciones clnicas y descubrimientos farmacolgicos que se suceden a lo largo de la dcada de los aos cuarenta y cincuenta del siglo XX, entre los cuales se destacan dos: LSD y Clorpromazina

Los trabajos sobre la LSD-25 realizados por Hofmann y publicados en 1943, El descubrimiento de los efectos antipsi-cticos de la clorpromacina por Delay y Deniker en 1952.La posibilidad de modificar la psique mediante laadministracin de agentes qumicos (en el primercaso), y de controlar procesos psicopatolgicosmediante el uso de frmacos (en el segundo), abriposibilidades insospechadas para la investigacincerebral y la prctica clnica.

1935 Se sintetiza la ANFETAMINA 1937 Bradley describe las propiedades paradjicas de la anfetamina en nios con trastornos del comportamiento.1945 Se sintetiza la TACRINA , pero su capacidad de inhibir la acetilcolinesterasa slo fue descubierta en 1953 y su eficacia en la demencia de tipo Alzheimer en 1986.

A partir de los 50 , con el advenimiento de lospsicofrmacos se dispuso de herramientasteraputicas ms eficientes en el manejo de lasenfermedades mentales.Se abren nuevamente las puertas de loshospitales psiquitricos y se crean diversosprogramas teraputicos,, centros de atencin yprogramas de rehabilitacin que permiten elmanejo ambulatorio de estos pacientes

1947 Comienza la edad de oro de la psicofarmacologa con el redescubrimiento de las FENOTIAZINAS. pPaul Charpentier, en su bsqueda de nuevosantihistamnicos redescubre las fenotiazinas, lascuales se haban desarrollado desde 1883, en unintento por encontrar alternativas para preparar elAzul de metileno.

1950Sntesis de la CLORPROMAZINA (Charpentier)

Sntesis del MEPROBAMATO (Ludwig). En 1953 el meprobamato remplaz a losbarbitricos como hipntico de eleccin.

1949Laborit , cirujano francs, intent disminuir laansiedad preoperatoria, el estrs quirrgico yel shock posoperatorio con la administracinde PROMETAZINA (antihistamnico) y otrosfrmacos, lo que el llam " cocktail ltico" o"terapia de hibernacin", esta mezcla producasensacin de indiferencia al dolor, tranquilidady sedacin.

1949John F Cade, redescubre los efectosantimanacos del CARBONATO DE LITIO, alreportar un efecto calmante en animales delaboratorio. Trat un paciente con una mana crnica de 5aos de evolucin, con recuperacin completa,pero el paciente muri debido a una intoxicacinpor Li.

1952 Se comienza a utilizar la clorpromazina como sedante con baja toxicidad; laborit descubri que los pacientes que fueron tratados preoperatoriamente con Clorpromazina, se encontraban ms tranquilos y relajados. Delay y Deniker utilizaron clorpromazina en 8 pacientes psicticos, en tres das de tratamiento vieron significativamente desaparecidas las alucinaciones auditivas.

1952Hugo Bein extrae la RESERPINA de la raz disecada de la planta Rauwolfia Serpentia y la comercializa, justo antes de la aparicin de la Clorpromazina. La Reserpina tena la capacidad de disminuir enforma prolongada la serotonina cerebral, lo cualexplica su efecto tranquilizante en laesquizofrenia. Sin embargo, tena efectosdepresores y aumentaba el riesgo suicida (10%)por lo que dej de usarse.

Poco o nada se saba sobre el modo de accin de estas sustancias antipsicticas, algo comprensible por los escasos conocimientos de la poca sobre neuroqumica y farmacologa del sistema nervioso central . Una de las observaciones que ms llamaba la atencin entre los clnicos en relacin con la clorpromacina era el fenmeno de "impregnacin neurolptica", es decir, la aparicin de un sndrome extrapiramidal coincidiendo con la remisin de los sntomas psicticos . Este fenmeno, que recordaba a la enfermedad de Parkinson acerc a los investigadores hacia la dopamina como neurotransmisor relacionado con el mecanismo de accin de los neurolpticos.

1952Descubrimiento de la accin inhibidora de la MAO de la IPRONIAZIDA .Zller et al., descubrieron que la Iproniazida era unpotente inhibidor de la MAO cerebral y que tena lacapacidad de revertir la accin depresora de lareserpina, al atenuar la disminucin de la serotoninacerebral Descubrimiento del carcter neurotransmisor de la SEROTONINA (Twarog)

1955 Sntesis de la IMIPRAMINA (Hfliger y Schindler)

Enladcadade1950la industria farmacutica alcanz su mayora de edad. Los laboratorios farmacuticos alemanes, belgas, britnicos, franceses, suecos y suizos elaboraron frmacos nuevos y eficaces (y a veces no tan eficaces). El mercado se vio inundado de nuevos antibiticos (penicilinas modificadas qumicamente para destruir a las bacterias que se haban hecho resistentes a los productos ms antiguos), antihistamnicos, analgsicos, somnferos y anestsicos, a medida que las compaas farmacuticas invertan cada vez ms en investigacin y desarrollo.

Lostitularesdelosperidicos europeos comenzaron a expresar crticas por la falta de control del sector a raz del desastre de la talidomida. Este frmaco fue descubierto en Alemania en 1953 y comercializado en ese pas en 1956.

Latalidomidaerauntratamiento eficaz para la depresin de los primeros meses del embarazo. A finales de la dcada de 1950, se observ que el nmero de nios nacidos con miembros incompletos era estadsticamente mayor entre los hijos de madres tratadas con ese frmaco. Experimentos posteriores con animales mostraron que la talidomida daaba el crecimiento de los miembros en el embrin e interrumpa el desarrollo normal de stos. La difusin de este descubrimiento hizo que el frmaco se retirara en todos los pases. La compaa alemana fue acusada de ocultar pruebas y desapareci deshonrosamente.

1956 Publicacin del primer Tratado de Psicofarmacologa: "Pharmakopsychologie und Psychopathologie" (de Boor)

1957 Paul Janssen sintetiz la primera BUTIROFENONA (R1187) a partir del analgsico Norpetidina

Descubrimiento del carcter neurotransmisor de la DOPAMINA (Carlsson)

Sntesis del CLORDIAZEPXIDO (Sternbach)

1958 Sintesis del HALOPERIDOL por Hermans e introducin en clnica (Divry y cols.) Este fue un da memorable, porque gran parte de lo que se sabe hoy de los efectos clinicos del haloperidol..su utilidad en el tratamiento de la agitacin psicomotora en general, alucinaciones, sintomas manacos, ideas y delirios paranoides, movimientos coreo atetsicos, tendencias agresivas e impulsivas en los psicpatas, ciertas formas de ansiedad e insomnio ,nauseas y vmitos....(Janssen 1984)

1958

Introduccin clnica del CLORPROTIXENO (Ravn)

Sntesis de la CLOZAPINA Kuhn introduce la IMIPRAMINA en el tratamiento de la depresin. Hemos conseguido un tratamiento especfico de los estados depresivos. No el ideal, pero que avanza mucho en esa direccin...(Khun1984)

1959 Sntesis del DIAZEPAM (Sternbach)

1960 SULPIRIDE, un medicamento utilizado en gastroenterologa demostr poseer propiedades antipsicoticas.

Confirmacin del efecto profilctico de las SALES DE LITIO en los episodios manacos (Schou)

1961CLORDIAZEPXIDO , primera benzodiacepina lanzada al mercado. (Harris)

1965CLOZAPINA es lanzada al mercado farmacolgico.

1966 fue sintetizado el BUPROPIN (se lo prob por primera vez en 1985).

Se demostr la capacidad antimanaca del CIDO VALPROICO.

1968 CARBAMAZEPINA fue aprobada inicialmente para el manejo de la neuralgia del trigmino .

Comienzos de los setenta fueron descubiertos los ISRS, su comercializacin se inici recin en 1988 con el lanzamiento de la FLUOXETINA.

1988 Lanzamiento de la FLUOXETINA (Prozac)

1989 Kane demostr la eficacia de la CLOZAPINA en la esquizofrenia resistente y en la sintomatologa negativa, con excelente tolerancia desde el punto de vista motor (efectos colaterales de los neurolpticos) por lo que ha sido, pese a los problemas hematolgicos , un gran avance en el tratamiento de la Esquizofrenia

1992 fue lanzada la RISPERIDONA

1997 fue lanzada la OLANZAPINA, por Van Kammen y Marder.

Posteriormente se agregan: otros antipsicticos atipicos: ZIPRAZIDONA y ARIPIPRAZOL.estabilizadores del humor TOPIRAMATO, LAMOTRIGINA, GABAPENTINA. nuevos frmacos para retardar la progresin del Alzehimernuevos antidepresivos : VENLAFAXINA, NEFAZODONA, TRAZODONA, DULOXETINA.

Contribuyen al avance de la psicofarmacologa:

desarrollo de tcnicas diagnsticas que han permitido avanzar en el conocimiento de las bases biolgicas de la mayora de los trastornos psiquitricos.

los avances en la ingeniera gentica, que llevan a la creacin de bancos de datos de estructuras tridimensionales como receptores, enzimas o factores de transduccin de seales, que van a permitir la sntesis de sustancias cada vez ms especficas.

Desafos de laPsicofarmacologa del siglo XXI

identificacin del psicofrmaco idealabolicin de efectos colaterales de los psicofrmacosutilizacin de dosis nicas o de depsitoselectividad de los psicofrmacosmayor acceso de la comunidad mundial a la adquisicin de psicofrmacos.

Gracias