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Historia e genetica historica da Machado JosephTRANSCRIPT
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História e
genética histórica da
Doença de Machado-Joseph
Jorge Sequeiros
IBMC e ICBAS, Univ. Porto
Porto Alegre, RS - 6 maio 2012
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SUMÁRIO
1. Os Açores e sua relação com o mundo
2. As descrições da doença de Machado-Joseph (DMJ)
3. A DMJ não é uma doença açoriana
4. A DMJ não é uma doença portuguesa
5. Descrições mais antigas (retrospetivas)
6. A ataxa dominante mais frequente no mundo
7. As origens da doença de Machado-Joseph
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1. Os Açores
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Grupo ocidental
Grupo central
Grupo oriental
Arquipélago de 9 ilhas, 3 grupos
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Plataforma migratória
• Papel nas “descobertas” e tráfico com oriente e ocidente
• Emigração para Brasil, EUA e Canadá
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Os Açores não são a origem …
… mas são centrais na história da
DMJ!
Plataforma no meio do Atlântico
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São Miguel
Flores
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2. As descrições originais da DMJ
repositorio-aberto.up.pt/bitstream/10216/10357/.../961_TD_01_C.pdf
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1ª descrição: Doença de Machado (1972)
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Família Machado de São Miguel e
Massachusetts
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Família Machado
(São Miguel Massachusetts)
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2ª descrição: Degenerescência nigroespinodentada com
oftalmoplegia nuclear (1972)
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Família Tomás (Thomas)
(Flores Massachusetts)
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3ª descrição: Doença de Joseph (1976)
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Doença de Joseph (1976)
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Família Joseph
(Flores California)
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Doença de Joseph (1976)
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Antone Joseph (Flores, 1815 - Pleasanton, 1870)
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Antone Joseph (Flores, 1815 - Pleasanton, 1870)
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A doença de Machado-Joseph
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Corino Andrade (1906-2005)
Paula Coutinho (1941- )
1976
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Diferenças Flores – São Miguel
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Diferenças Flores – São Miguel
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A designação da doença
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Os múltiplos nomes da doença
1972 – Doença de Machado (Nakano et al.)
1972 – Degenerescênica nigro-espino-dentada com oftalmoplegia nuclear (Woods & Schaumburg)
1976 – Degenerescência estriatonígrica autosómica dominante (Rosenberg et al.)
1977 – Doença açoriana do sistema nervoso (Romanul;
Fowler)
1978 – Doença de Joseph (Rosenberg)
1978 – Doença Machado-Joseph-Açoriana (Fowler)
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Os múltiplos nomes da doença
1980 – Ataxia hereditária dominante portuguesa de causa desconhecida (PADHAUC) (Sachdev)
1980 – Doença de Machado-Joseph (Lima & Coutinho)
1981 – Doença motora autossómica dominate do portugueses (Rosenberg e Fowler)
1983 – Degenerescência autossómica dominante do sistema motor (ADMSD) (Healton & Cooper)
1969 – Atrofia espinopôntica dominante (Boller &
Segarra)
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A localização do gene da DMJ
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O logro da
“SCA3”
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Nomes populares da doença
• Doença do Machado (S. Miguel e New England)
• Doença da Ponta Ruiva (Flores)
• Joseph’s disease (California)
• “Doença do José”
• Doença açoriana
• “Doença do tropeção” (“stumbling disase”)
• Doença da Machado-Joseph (DMJ)
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3. A DMJ
não é uma doença açoriana!
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A família de Freixo-de-Espada-à-Cinta
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4. A DMJ
não é uma “doença portuguesa”
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5. A família Drew de Walworth é a
descrição mais antiga da doença
de Machado-Joseph (1929)
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A família Drew de Walworth, UK
Fergunson FR, Critchley M. A clinical study of an heredo-familial
disease resembling disseminated sclerosis.
Brain 1929; 52:203-225.
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6. A DMJ é a ataxia dominante
mais frequente no mundo
• Presente em muitos países
• Em todos os continentes
• Em muitos países é mais frequente
das 37 ataxias dominates (SCAs) já
descritas
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7. As origens da DMJ
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SUJEITOS
14
27
4
37
1
2
1
2
25
29
2
3 77 27
2
2
1
(4 de origem desconhecida)
270 famílias com DMJ
População control:
36 pares pais/mães-filhos/as e 26 familiares de pessoas com DMJ com haplótipo de fase
conhecida de origem Europeia
50 pessoas (não relacionadas) de origem Asiática
11 pares pais/mães-filhos/as e 14 pessoas (não relacionadas de origem Africana
1 1
1
4
1
1
1
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8 9 10 (CAG)n 7
C987G
G/G
987G
G
TA
A1118/T
AC
1118
A669T
G/G
66
9T
G
IVS
6-3
0G
>T
GT
T527/G
TC
527
IVS
10
+6
0A
>C
(GT
) n
(TA
T) n
(CA
) n
(AC
) n
exon
Distâcia do
(CAG)n
223 k
b
191 k
b
12 k
b
11 k
b
1 b
p
131 b
p
191 b
p
12 k
b
190 k
b
21 k
b
1. Identificação de linhagens DMJ com 6 SNPs intragénicos
2. Para cada linhagem DMJ – análise de STRS flanqueantes
Análise de haplótipos
1. Diversidade génica entre populações com DMJ
2. Distância evolutiva entre haplótipos reflectida
em redes filogenéticas
3. Variação (mutação ou recombinação
acumulados a partir de haplótipos ancestrais
Rotas de difusão
População de origem
Idade da mutação e tempo de introdução
de linhagens fundadoras em difrentes
populações
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Gaspar et al, AJHG 2001
Haplótipo ACA (Flores, Joseph)
Haplótipo GGC (S.Miguel, Machado)
Haplótipos com SNPs intragénicos
(linhagens)
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Haplótipos com SNPs
intra-génicos (linhagens)
TTACAC e GTGGCA distribuem-
se de forma diferente no
continente de Portugal
12
Haplotype:
TTACAC (Joseph)
GTGGCA (Machado)
12
1 1
1
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Dois haplótipos principais, diferentes nas Flores e São Miguel
• 2 haplótipos nos Açores, específicos de ilha: São Miguel (GGC) e Flores (ACA)
• os 2 no continente, Espanha, Brasil e Japão
• haplotipo das Flores (Joseph) na grande maioria das famílias não-Portuguesas (>72%)
• 2 outros haplotipos raros (AGA e GGA) em 5 famílias (2%), em Marrocos, Iémen, Índias Ocidentais, Gana e Guiana Francesa
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STR-based haplotypes
GTGGCA lineage
TTACAC lineage
Portuguese 0.4374 ± 0.0767
Origin Gene diversity
Portuguese (33) 0.3333 ± 0.1048
French (25) 0.5933 ± 0.1132
German (13) 0.5256 ± 0.1527
Japanese (22) 0.8745 ± 0.0535
North-American (12) 0.8182 ±
0.0703
Brazilian (29) 0.3202 ± 0.1116
Non-Portuguese 0.9333 ±
0.1217
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GTGGCA lineage
Non-Portuguese
Portuguese (mainland)
Portuguese (Azores)
unknown
MJD Population
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TTACAC lineage
Japan
5774 ± 1116
North America
3396 ± 1182
Germany
1291 ± 553
France
1246 ± 395
Brazil
661 ± 234
Portugal
654 ± 241
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A linhagem difundida em todo o mundo (Joseph) parecer ter ocorrido na
população Asiática; introduções mais recentes ocorreram, progressivamento,
na América do Norte, França, Alemanha, Portugal e Brazil.
A variação acumulada desde o haplótipo ancestral (8-21-14-19) sugere uma
mutação com uma antiguidade de 5774 ± 1116 anos.
A grande diversidade em populaçõs norte-americanas deve ser devida a
múltiplas introduções da mesma mutação a partir de diferentes populações.
Mais recentemente, a DMJ difundiu-se pela Europa, onde um efeito fundador
resultou numa grande concentração em Portugal desde a introdução da
mutação há cerca de 654 ± 241 years.
Haplótipo TTACAC (Joseph, Flores)
Conclusões
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Haplótipo GTGGCA (Machado, São Miguel)
Hipótese 2: A mutação ocorreu numa população não-Portuguesa, onde a
frequência dos alelos expandidos se manteve baixa ao longo do tempo
Um efeito fundador (após introdução do haplótipo 10-24-18-19) ocorreu em
Portugal há cerca de 1039 ± 423 anos
O haplótipo ancestral da linhagem Machado e a origem da mutação só poderão
ser revelados quando se conhecerem outros focos não-portugueses afetados
Hipótese 1: O acontecimento mutacinal ocorreu na população Portuguesa
Difusão por migração mais recente para outras populações
A mutação terá ocorrido há 1416 ± 434 years ago no haplótipo 10-24-18-19
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1. A linhagem Joseph (acontecimento mutacional da doença de Machado-Joseph) é mais antiga no Japão que na Europa
2. A linhagem Joseph é mais antiga no norte da Europa que em Portugal
Origem asiática da mutação
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ACKNOWLEDGEMENTS
•S Martins •I Silveira •L Loureiro •P Coutinho •A Amorim •J Sequeiros
•GA Nicholson
•L Jardim
•VCN Wong
•M Hsieh
•B-W Soong
•S Tsuji
•M Watanabe
•C Gaspar
•GA Rouleau
•LPW Ranum
•L Tranebjaerg
•E Brunt
•P Giunti
•F Calafell
•O Riess
•G Stevanin •A Dürr •A Brice
![Page 61: Historia e genetica historica da Machado Joseph](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022052511/568bde911a28ab2034b9f447/html5/thumbnails/61.jpg)
ACKNOWLEDGEMENTS
• All families and populations analysed for this study
• The many others contributors of MJD families from all
over the world
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Figure 1: Phylogenetic network showing the most parsimonious
relationships among flanking STR-based haplotypes, in families
carrying the Joseph-derived lineage. Nodes represented by small
black circles are intermediate haplotypes, not found in the MJD
families studied. Dashed diamonds indicate recombination events.
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Antiguidade da mutação Joseph
• Um haplótipo DMJ extendido partilhado
por aborígenes Australianos e algumas
famílias Asiáticas (linhagem derivada da
Joseph) sugere um antepasado comum a
todos estes, permitindo datar a mutação
original a mais de 7 mil anos.
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II:1 II:3Kogi,Nigeria
III:1Nigeria
III:2 III:3 III:4 III:5 III:7Lagos,Nigeria
III:8Kogi,Nigeria
I:1 I:2
II:4 II:5
III:10III:9
II:2
III:6Canada
II:6
III:11
Família Nigéria
Perguntas atuais:
•Ásia (origem específica)
•África
•América-Latina
•Padrões de migração e difusão
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NOTAS • Descoberta (1427/32) e colonização (1439)
dos Açores
• Monumento casais açorianos!
• Fotos aborígenes
• Fotos associações todo o mundo!
• Mapa?
• Fotos Açores
• Site&iniciativas MJD Foundation Australia!