HLA y Presentación de Ag

Dr. José Antonio Ortega Martell

Facultad de Medicina UAEH

Cromosomas, DNA, GenesCromosomas, DNA, Genes

DefiniciónDefinición• MHC = Complejo Principal

de Histocompatibilidad– Descubierto en rechazo de

transplantes– Estudios en ratones– Cromosoma 17 en el ratón (H2)

• HLA = Antígeno Leucocitario Humano– Descubierto en leucocitos

humanos– Molécula que se expresa en la

superficie– Cromosoma 6 en el Humano

FunciónFunción

• ¿Solo rechazo de tejidos?

– Doherty y Zinkernagel : “Linfocitos Tc solo destruyen

células MHC compatibles infectadas por virus”

• Papel central en el reconocimiento que

hacen los linfocitos T para poder hacer su

función sobre esa célula (CPA).

– Marcadores de “identidad” que reconocen los

receptores de los Linfocitos T para poder ejercer una

acción

Doherty y ZinkernagelDoherty y Zinkernagel

GenomaGenoma

•Genes que codifican

para 2 clases

principales de HLA :

Clase I y Clase II

– Clase I = A, B, C

– Clase II = DP, DQ, DR

– Clase III = C4, C2, FB,

21- OH, TNF

Estructura de HLAEstructura de HLA

• Clase I

1 cadena alfa (3 dominios)

+ beta 2 microglobulina

Estructura en la MembranaEstructura en la Membrana

Estructura de HLAEstructura de HLA

• Clase II

1 cadena alfa (2 dominios)

+ 1 cadena beta (2

dominios)

Estructura en la membranaEstructura en la membrana

Alelos de HLA y EnfermedadAlelos de HLA y Enfermedad

• Diferentes alelos de Clase I y

Clase II

• Combinación de alelos de

padre/ madre

• Identidad genética personal

• Asociación con

enfermedades

– HLA DR2 ....... Narcolepsia

– HLA B27 ........ Espondilitis

anquilosante

– HLA B8 ........... Autoinmunidad

HLA y presentación de AgHLA y presentación de Ag

• Clase I

– Todas las células nucleadas

• Clase II

– Células presentadoras Ag

Células presentadoras de AgCélulas presentadoras de Ag

• Profesionales

– CPA (M especializados)

– Células de Langerhans

– Células dendríticas

• Facultativas

– Linfocitos B

– M

– Células epiteliales

Formas de PresentaciónFormas de Presentación

• HLA Clase I

– Péptidos pequeños

– Ag Endógenos :

•Propios

•Virales

•Tumorales

Sitio de unión en HLA Clase ISitio de unión en HLA Clase I

HLA Clase IHLA Clase I• Péptidos pequeños

HLA Clase IHLA Clase I• Mismo nido para varios Ag

Formas de PresentaciónFormas de Presentación

• HLA Clase II

– Péptidos más grandes

– Ag Exógenos :

•Endocitados

•Cualquier Ag

Sitio de unión en HLA Clase IISitio de unión en HLA Clase II

Alfa 1

Beta 1

HLA Clase IIHLA Clase II• Péptidos más grandes

HLA Clase IIHLA Clase II• Péptidos más complejos

HLA Clase II HLA Clase II ¿Hot dog?¿Hot dog?

Transcripción y Traducción Transcripción y Traducción

Presentación Clase IPresentación Clase I

• HLA se produce a partir de

información de DNA

• Se integra cadena alfa con

beta 2 microglobulina

• Se une Ag propio o viral

fragmentado por proteosoma

• Expresa en superficie celular

Presentación Clase IIPresentación Clase II• HLA se produce a partir de

información de DNA

• Cadena invariante tapa sitio de reconocimiento para que no se “pegue” cualquier Ag antes de tiempo

• Se mantiene en lisosomas

• Al formarse fagolisosoma las enzimas digestivas disuelven cadena invariante

• Se une fragmento Ag a HLA

• Se expresa en la superficie

HLA Clase I y Clase IIHLA Clase I y Clase II

Presentación Clase IPresentación Clase I• Ag endógenos

• Fragmentados en proteosoma

• TAP 1 y 2 permiten acceso a retículo endoplásmico

• Calnexina acompaña HLA I

• 2m se detiene en TAP2

• Acoplamiento HLA I / 2m

• Fragmento Ag se une HLA I

• Transporte a Ap. de Golgi

• Expresión en la membrana

ProteosomaProteosoma

Presentación Clase IIPresentación Clase II• Ag exógeno endocitado

• Fragmentado por lisosomas

• Cadena invariante tapa HLA II

• Fusión de lisosoma tardío

• Degradación de cadena

invariante

• Se mantiene CLIP

• Proteína DM quita CLIP

• Proteína DM coloca fragmento

del Ag en HLA II

• Presentación en membrana