Hlavná téma:

Chronická lymfocytová leukémia

Zborník abstraktov

13. – 15. marca 2015Hotel Double Tree by Hilton, Bratislava

ROČNÍK

2015

pRehľad pRíspevkov

Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

Biológia a patológia CllT. Balhárek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

genetika CllM. Leitnerová . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

liečBa fit paCientov s Cll v 1. líniiA. Kafková . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

liečBa non-fit paCientov s Cll v 1. líniiM. Hrubiško . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

RefRaktéRna CllĽ. Demitrovičová . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

vieme zlepšiť pRognózu paCientov s Relapsom Cll?E. Mikušková . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

postavenie alogénnej tRansplantáCie v liečBe Cll, indikáCieM. Mistrík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

nové molekuly v liečBe CllA. Wild . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

ako manažovať a kedy aplikovať podpoRnÚ liečBu pRi Cll?E. Flochová . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

infekčné komplikáCie pRi Cll – pohľad v Roku 2015Ľ. Drgoňa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

autoimÚnne komplikáCie CllE. Králiková . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

výstupy z RegistRa slovlympM. Ladická . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

Vážené kolegyne a kolegovia

Dostáva sa Vám do rúk Zborník abstraktov z Lymfómového fóra 2015, odborného podujatiapripravovaného Lymfómovou skupinou Slovenska. Nosnou témou jubilejného 10. ročníkaLymfómového fóra je chronická lymfocytová leukámia (CLL)

CLL je najčastejším typom leukémie, ktorý sa vyskytuje u dospelej populácie a predstavujeasi 30-40% všetkých prípadov nehodgkinovských lymfómov. Incidencia CLL je výrazneasociovaná s vekom, pričom asi 70% pacientov s CLL je starších ako 65 rokov v časediagnózy. So zvyšovaním priemerného veku populácie na celom svete dochádza k neustálemu nárastu prevalencie CLL. Uvedené fakty sa odrážajú aj v oblasti vývoja liekova následne v oblasti klinického výskumu, vďaka ktorému sa za posledné obdobie do praxedostalo viacero nových monoklonových protilátok a cielených biologických liekov, ktoré jemožné podávať aj pacientom vo vyššom veku so sprievodnými ochoreniami. Nové liekypovedú v krátkom čase celkove k významným zmenám v celej liečebnej stratégii pacientov s CLL. Zároveň predstavujú nádej pre pacientov s nepriaznivou prognózou a s refraktérnymochorením, u ktorých boli účinné liečebné možnosti doposiaľ obmedzené

V rámci odborného programu odznejú prednášky, ktoré sa budú venovať problematike CLL v celej šírke. Počínajúc biológiou a patológiou, cez liečbu v rôznych situáciách až pokomplexnú podpornú liečbu, ktorá pevnou súčasťou starostlivosti o pacienta s CLL.

Odborný program už tradične obohatí prednášky pozvaného zahraničného hosťa, ktorým je toho roku profesor T. Robak z Lodžu.

V mene Lymfómovej skupiny Slovenska prajem všetkým, ktorí sa jubilejného 10. ročníkuLymfómového fóra 2015 zúčastnia, ale aj tým ktorým sa len dostane do rúk tento Zborníkabstraktov, aby Vás toto podujatie odborne obohatilo a pomohlo Vám v budúcnosti pristarostlivosti o pacientov s CLL.

Veronika Ballová

4

Biológia a patológia Cll

t. BalhárekÚstav patologickej anatómie JLF UK a UNM, Martin, Martinské bioptické centrum, s.r.o., Martin

Chronická lymfocytová leukémia (CLL) je lymfoproliferatívne ochorenie charakterizované klo-nálnou proliferáciou a akumuláciou zrelých CD5+ a CD23+ B-lymfocytov v periférnej krvi (PK),kostnej dreni (KD), lymfatických uzlinách (LU), slezine a iných periférnych lymfoidných orgá-noch. Za poslednú dekádu došlo k zásadnému posunu v pohľade na toto ochorenie, pričom k najvýznamnejším poznatkom patrí pochopenie úlohy mikroprostredia, v ktorom CLL bunkyexistujú a signalizácie cez B-bunkový receptor (BCR), ktorý spolu s ďalšími chemokínovýmireceptormi a ich ligandami pravdepodobne zohráva dôležitú úlohu v patogenéze ochorenia.Proliferácia, inhibícia apoptózy a prežívanie CLL lymfocytov nie sú vnútorné, autonómne a ge-neticky determinované vlastnosti nádorových buniek ako sa pôvodne predpokladalo, ale súvýsledkom zložitých interakcií s rôznymi bunkami (makrofágy, dendritické bunky, T-lymfocyty,myeloidné kmeňové bunky a ďalšie), tvoriacimi tzv. mikroprostredie jednotlivých kompart-mentov, ktoré CLL lymfocyty osídľujú. Dokázateľne existujú rozdiely medzi cirkulujúcou (aku-mulatívnou) a tkanivovou (proliferujúcou) frakciou CLL, narastajú poznatky o premávke CLLbuniek a význame pseudofolikulov v LU a KD. Tie sú nielen miestom, kde sa CLL bunky mno-žia, ale i miestom, kde pravdepodobne získavajú dodatočné genetické abnormality a kde saukrývajú reziduálne klony pred úplnou elimináciou. Navyše uvedené interakcie a signalizácianeovplyvňujú len procesy prežívania a proliferácie, ale sa premietajú aj do molekulových zmiena determinujú variabilitu klinického priebehu CLL, čím objasňujú podstatu viacerých, už pred-tým rozpoznaných prognostických faktorov (ZAP-70, IgVH status, stereotypickosť BCR). Anti-génovo závislá i nezávislá stimulácia BCR vedie okrem iného aj k defektnej aktivácii rôznychtyrozínových kináz, ako sú Brutonova kináza (BTK), Syk, ZAP-70, Src alebo PI3K, ktoré sauplatňujú v regulácii spomenutých procesov prežívania a proliferácie nádorových buniek a kto rých inhibícia sa stáva ďalším potenciálnym terapeutickým cieľom ako ovplyvniť kľúčovéinterakcie s mikroprostredím. Okrem dobre známych chromozómových aberácií del13q,del11q, del17p, trizómia 12 a mutácií génov TP53 a ATM sa zásluhou celogenómového sekve-novania objavujú poznatky o ďalších rekurentných somatických mutáciách génov, ako súNOTCH1, SF3B1, BIRC3 a MYD88, ktoré korelujú s priebehom a vlastnosťami ochorenia a javiasa ako ďalšie potentné prognostické markery, avizujúce potrebu revízie ich doposiaľ používa-ného konceptu. CLL je dynamické ochorenie, ktorého nádorová populácia sa vyvíja a podliehaklonovej evolúcii a selekcii, ktoré výrazne ovplyvňuje najmä aplikovaná liečba. V súvislosti s týmsa ukazuje, že jednotlivé molekulové podtypy CLL vykazujú rôznu frekvenciu získavania spo-menutých abnormalít a hromadia sa poznatky o význame malých subklonov nesúcich tietozmeny. Neoddeliteľnou súčasťou biológie CLL je možnosť a riziko vysokomalígnej transfor-mácie, ktorá dramaticky ovplyvňuje prognózu a prežívanie pacientov. Nové poznatky o biológiiochorenia pomáhajú pochopiť nielen jeho patogenézu a klinické prejavy, ale umožňujú stanoviťefektívnejší a racionálnejší prístup k jeho manažmentu a liečbe.

5

genetika u ChRoniCkej lymfoCytovej leukémie (Cll)

m. leitnerováNárodný onkologický ústav, Bratislava

Pochopenie patogenézy chronickej lymfocytovej leukémie v posledných rokoch sa premietlovo výraznej miere do samotnej liečby a aj do odhadu prognózy pacientov. Nastal najmä vý-znamný progres v identifikácii molekulárnych a bunkových markerov, ktoré môžu predikovaťprogresiu ochorenia a napomáhajú pri racionálnom návrhu terapie. Genetické aberácie majú v patogenéze CLL dôležitú úlohu. Od konca sedemdesiatych rokovmnohé genetické štúdie využívajúce široký rozsah laboratórnych metodík, cez konvenčnú cy-togenetiku, FISH analýzu, mikrosatelitovú analýzu pre určenie LOH (loss of heterozygosity),až po molekulárne metódy ako je Sangerove sekvenovanie, microarray a v poslednej dobepredovšetkým NGS (next generation sequencing) identifikovali celé spektrum genomickýchaberácií. Napriek tomu však možno povedať, že chronická lymfocytová leukémia je charakte-ristická relatívne stabilným genómom v porovnaní s ostatnými hematologickými malignitamialebo solídnymi nádormi. Najfrekventovanejšími chromozomálnymi abnormalitami s prognostickým charakterom súparciálne straty chromozómu, ako sú delécie 13q, 11q alebo 17p. Zisky celých chromozómov(ako je napríklad trizómia chromozómu 12) sú menej frekventované. Okrem toho, u časti prí-padov je možné detegovať prítomnosť chromozómových translokácií alebo komplexné zmenykaryotypu. Nezávislým prognosticky významným markerom ochorenia je stanovenie mutač-ného statusu IgHV.Použitie moderných metód ako sú microarray, umožnilo preskúmanie rozsiahlej genómovejoblasti s vysokým rozlíšením a identifikáciu zmien počtu kópií aliel u širokého spektra génovv spojitosti s CLL. Napriek tomu, že niektoré aberácie majú významný prognostický charakter,nemusia byť zodpovedné za celú klinickú heterogenitu chronickej lymfocytovej leukémie. Mu-tácie v určitých génoch, ako napríklad v géne TP53 alebo BIRC3 sú zodpovedné za zlú prognózuochorenia. Rovnako tiež mutácie v génoch NOTCH1 a SF3B1 môžu z časti vysvetliť klinickúheterogenitu a otvoriť dvere novým terapeutickým stratégiám.Na základe asociácie „starých“ a nových genetických zmien možno odlišovať v čase stanoveniadiagnózy štyry prognostické skupiny CLL. U pacientov v podskupine s veľmi vysokým rizikomsú detegované aberácie génu TP53 (delécie, mutácie) a/alebo mutácie génu BIRC3. Do pod-skupiny s vysokým rizikom sú zaradené delécie oblasti 11q a mutácie génu ATM, a/alebo mu-tácie génov NOTCH1 a SF3B1. Do podskupiny so stredným rizikom radíme pacientovs trizómiou chromozómu 12 a normálym karyotypom . Pacientov s izolovanou deléciou oblasti13q radíme do nízkeho rizika. Dôležité je však poznamenať, že vyššie percento buniek nesúcichaberáciu, konkrétne delécie oblastí 17p, 11q ale aj 13q, má zlý dopad na prognózu u pacientovs chronickou lymfocytovou leukémiou.

6

liečBa fit paCientov s Cll v 1. línii

a. kafková1, e. tóthová2,3

1 NZZ Hemko s.r.o., hematologická a onkohematologická ambulancia, Košice, 2 Ústav lekárskej a klinickej biofyziky LF UPJŠ, Košice, 3 Klinika hematoonkologie FNO a LFO, Ostrava

súhrnvýchodiská: Napriek súčasným štandardom v liečbe chronickej lymfocytovej leukémie (CLL) vrátane fitnepredliečených pacientov, manažment CLL bude v blízkej budúcnosti prechádzať výraznýmizmenami vďaka novým liekom, ktoré sa nachádzajú v rôznom stupni klinického vývoja. Väčšídôraz sa bude klásť na presnejšiu identifikáciu rizikových skupín s cieľom voľby potenciálnečo najúspešnejšej liečebnej stratégie.

materiál a metódy: Selektívne prehľadávanie vhodných publikácií a doporučených terapeutických postupov data-bázy PubMed z rokov 2000-2014. Ku aktuálnemu prehľadávaniu sme použili termín “chronickálymfocytová leukémia”.

výsledky: V poslednom desaťročí sa kombinácia fludarabínu, cyklofosfamidu a rituximabu (FCR) stalaštandardnou prvolíniovou liečbou väčšiny pacientov s CLL. Tento režim bol prvý krát použitýv MD Anderson Cancer Center vo fáze II klinického skúšania (KS), kedy demonštroval doposiaľnajvyšší počet dosiahnutých kompletných remisií (CR) v počte 72%, zaznamenaných u dovtedypoužitých CLL režimov, pričom celkový počet liečebných odpovedí (ORR) bol až 95%. Na zá-klade týchto výsledkov nemecká pracovná skupina CLL (GCLLSG) iniciovala randomizovanéKS fázy III CLL8 porovnávajúce FCR režim s FC, ktoré potvrdilo superioritu FCR versus FC v ORR (92,8% vs 85,4%), ako aj v dosiahnutí CR (44,5% vs 22,9%). Najdôležitejším bol všakfakt, že CLL8 ako prvé KS preukázalo, že tento typ prvolíniovej liečby má vplyv na celkové pre-žívanie (OS) pacientov s CLL. Medián OS nebol u pacientov liečených FCR dosiahnutý oprotiskupine FC s mediánom prežívania 86,0 mesiaca. FCR režim však nezlepšil prežívanie pacien-tov s del(17p). Pridanie alemtuzumabu (A) ku FCR (CFAR) s cieľom zlepšenia účinnosti bolo testované vo fazeII KS u vysokorizikových mladších pacientov, pričom z celkového počtu pacientov s deléciou17p dosiahlo CR 57% pacientov. Avšak CFAR alebo režim FCR s pridaním mitoxantrónu sa ne-doporučuje aplikovať v bežnej rutinnej klinickej praxi mimo KS. Alternatíva FCR s pentostatí-nom (PCR) s cieľom redukovať myelotoxicitu bola skúmaná vrámci KS fázy III, kde nebolidokázané štatisticky významné rozdiely v OS ani v ORR medzi oboma ramenami, avšak neboldemonštrovaný ani nižší počet infekcií s PCR režimom. Ďalší režim skúmaný ako front-line terapia u fit pacientov bez del (17p) bol bendamustin v kombinácii s rituximabom (BR) versus FCR vrámci KS fázy III CLL10 protokolu GCLLSG. ORRbol identický v oboch ramenách, počet CR bol v prospech FCR vs BR (47,4 % vs 38,1%), aj z MRD negativity profitovali viac pacienti v ramene s FCR oproti BR (71,7% vs 66,7%). PFS a EFS boli v prospech FCR režimu, ktorý sa prezentoval ako jednoznačne viac účinný, avšak ajviac toxický.

7

Využitie synergickej aktivity alemtuzumabu (A) s fludarabínom bolo základom KS fázy III s FC(FCA) u nepredliečených pacientov. FCA versus FCR zaznamenal vysokú toxicitu a úmrtia spo-jené s liečbou (TRM), z tohto dôvodu bolo KS predčasne ukončené. Dve KS fázy II testovali alemtuzumab v kombinácii s vysokodávkovanými kortikoidmi ako po-tenciálne vhod nú liečebnú stratégiu o.i.aj u nepredliečených pacientov s del(17p). UK CLL206kombinovali A s methyl - prednisolonom s ORR a CR 88% a 65%. CLL20 KS GCLLSG kombi-novali A s vysokodávkovaným dexamethasonom S ORR nad 90%.

záver: Liečba fit pacienta s CLL v prvej línii má t.č. v bežnej klinickej praxi stanovený štandardnýkombinovaný imunochemoterapeutický režim FCR s vysokým počtom dosiahnutých ORR vrá-tane CR a relatívne dlhotrvajúcim obdobím trvania remisie. U vysokorizikových pacientov s del (17p) je v bežnej klinickej praxi v 1. línii etablovaný režim s alemtuzumabom v monote-rapii event. v kombinácii s vysokodávkovanými kortikoidmi. Napriek tomu extrémna hetero-genita klinického prejavu CLL si vyžaduje vývoj a ďalšie klinické skúšania so zavedením novýchliekov s komplexne odlišnými mechanizmami účinku.

kľúčové slová: chronická lymfoyctová leukemia, fludarabín, cyklofosfamid, rituximab, alemtuzumab, vyso-kodávkované kortikoidy, del(17p), TP53, ORR, CR, OS, nové lieky

8

liečBa non-fit paCientov s Cll v 1. línii

m. hrubiškoKlinika hematológie a transfúziológie LF UK, SZU a UNB, Nemocnica sv. Cyrila & Metoda Petržalka,Bratislava

Liečba B-chronickej lymfocytovej leukémie (CLL) sa v posledných rokoch zásadne zmenila odpaliatívnej až po liečbu s kuratívnym potenciálom, aspoň u časti chorých. Platí to predovšet-kým pre tzv. „fit“ pacientov (niekedy uvádzaných aj ako skupina „go-go“ – teda chorí, u ktorých„treba ísť“ do intenzívnej, neredukovanej liečby). Sú to chorí z hľadiska CLL v relatívne mlad-šom veku < 65-70 rokov, bez výraznejších komorbidít. Prvolíniová liečba pre týchto pacientovspočíva už niekoľko rokov na kombinovanej imuno - chemoterapii (ICHT) FCR, teda fludarabín+ cyklofosfamid + monoklonálna protilátka (MAb) anti-CD20 Rituximab (RXM). Aj na našompracovisku sme potvrdili efektivitu FCR, 5 rokov bez choroby (PFS) prežíva 60% pacientov, cel-kové prežívanie (OS) je po 5 rokoch dokonca 72%.Bohužiaľ tieto priaznivé výsledky platia len pre menšiu časť pacientov s CLL, keďže ide o cho-robu týkajúcu sa prevažne vyššej vekovej skupiny (2/3 pac. je vo veku > 65 rokov; priemer 72rokov). Títo pacienti bývajú komorbídni (ICHS, hypertenzia, často diabetes, majú poškodenéorgánové funkcie a znížený výkonnostný stav) a označujú sa ako „non-fit“ alebo „slow-go“ pa-cienti. Pokiaľ ich handicap nie je veľký, môžeme uspieť s kombináciou FCR v redukovanejdávke, tzv. „FCR-lite“, čo je rovnaká ICHT, avšak redukovaná na 3 dni. Ďalšou možnosťou jenáhrada toxickej kombinácie fludarabínu s cyklofosfamidom jediným menej toxickým liekom– bendamustínom (B). Kombinácia B+RXM (BR) umožňuje podať MAb v neredukovanej dávke,zatiaľ čo podanie cytostatika je redukované na 2 dni. Pri porovnaní FCR a BR (štúdia CLL 10)sa ukázalo, že kým u „fit“ pacientov bol režim FCR lepší, naopak v „non-fit“ skupine bola liečbaFCR spojená s vyššou mierou závažných NÚ (neutropénia, infekcie), čo viedlo dokonca k lep-šiemu PFS v skupine BR a porovnateľnému OS. Práve preto je bendamustín v kombinácii BRliekom 1. línie u nie úplne fit pacientov. Kombinácia BR je účinnejšia oproti bendamustínu sa-motnému, preto sa u „non-fit“ pacientov skúšala aj kombinácia RXM + chlorambucil (ChL).Viacero štúdií preukázalo benefit pridania MAb k chlorambucilu čím sme získali ďalšiu alter-natívu pre „non-fit“ pacientov. Limity RXM sa tým pravdepodobne vyčerpali. Zmena cytostatikaza účinnejšie pre toxicitu neprichádza do úvahy, zostáva teda inovovať práve monoklonálnuprotilátku, prípadne vyskúšať v bunke iný terapeutický cieľ než je DNA alebo povrchový antigén.V posledných rokoch sa vo výskume objavilo viacero nových monoklonálnych protilátok, ajúplne nových inhibítorov rôznych bunkových kináz. Z monoklonálnych protilátok máme k dispozícii už dlhšie známu humanizovanú MAb anti-CD20 s alternatívnou väzbou na CD20 receptor – Ofatumumab (OFA). OFA bol v minulosti skú-šaný len u relabovaných a refraktérnych pacientov. Ukázal aktivitu i dobrú toleranciu, avšakakýkoľvek liek, ktorý je testovaný ako 3-líniová liečba, je znevýhodnený voči liekom používanýmv 1. línii (pre rezistenciu u väčšiny testovaných pacientov ako aj pre toxické poškodenie orga-nizmu predchádzajúcimi liečebnými postupmi). Testovanie OFA aj v 1. línii liečby „slow-go“pacientov bolo teda logickým pokračovaním jeho ďalšieho klinického skúšania. Potvrdila saaktivita v kombinácii so šetrnejšími cytostatikami (bendamustín, chlorambucil). Získali smetak ďalšiu reálnu a logickú alternatívou pre „non-fit“ pacientov s CLL. Takto bol aj OFA zare-gistrovaný v r. 2014 v Európskej medicínskej agentúre (EMA): v kombinácii s chlorambucilomalebo bendamustínom na liečbu pacientov s CLL, ktorí neabsolvovali predchádzajúcu liečbua ktorí nie sú vhodní na liečbu fludarabínom.

9

Novou látkou spomedzi anti-CD20 MAb je Obinutuzumab (GA 101), prvá humanizovaná anti-CD20 protilátka typu II, upravená genetickým inžinierstvom. Na rozdiel od RXM, ktorý rozo-znáva epitop typu I, rozoz náva GA epitop typu II, ktorý sa tiež nachádza v extracelulárnej slučkeCD20. Údaje z fázy I/II klinického testovania boli povzbudzujúce. Preto sa testovala aj vo fázeIII v štúdii CLL 11, čo bola otvorená, multicentrická, randomizovaná klinická skúška s tromiramenami porovnávajúca účinnosť a bezpečnosť:• Obinutuzumabu (GA101) + chlorambucilu (G-ChL), • Rituximabu + chlorambucilu (R-ChL) alebo• Chlorambucilu samotného (ChL) u nepredliečených komorbídnych pacientov s CLL. Medzi testovanými pacientmi bolo veľa star-ších komorbídnych chorých, u ktorých doposiaľ nebolo dos tatočne dokázané, že v súčasnosti do-stupná liečba je lepšia ako monoterapia ChL. Cieľom bolo dokázať, že u CLL pacientov skomorbiditou ChL plus anti-CD20 MAb je lepšia alternatíva ako ChL monoterapia a ďalej, či jekombinácia G-ChL lepšia ako R-ChL. Zistilo sa, že pridanie anti-CD20 MAb k chlorambucilu zlep-šuje počet liečebných odpovedí a prežívanie bez progresie ochorenia u pacientov s nepredlieče-nou CLL. Taktiež sa dokázalo, že kombinácia G-ChL je lepšia ako R-ChL, a to nielen čo sa týkaPFS (benefit v prospech G-ChL bol 11,5 mes.) a ORR, ale aj zistila sa aj vyššia miera MRD nega-tivity pri G-ChL vs. R-ChL. Na základe toho, že štúdia CLL 11 dokázala, že G-ChL ponúka lepšiuúčinnosť v porovnaní s R-ChL, bol obinutuzumab schválený v EMA (2014) pre liečbu dospelýchpacientov s doteraz neliečenou CLL a komorbiditou, pre ktorých nie je vhodná liečba plnými dáv-kami fludarabínu. Záverom k MAb anti-CD20 môžeme zhrnúť, že zmenili štandardy liečby CLL,ich pridanie k chemoterapii zlepšilo výsledky liečby u všetkých podskupín pacientov s CLL. Pre rozdielne mechanizmy účinku sú anti-CD20 monoklonálne protilátky vhodnými partnermido kombinovanej liečby aj s novými molekulami, zasahujúcimi do BCR (B-cell receptor) a bcl-signálnych dráh. Esenciálnu úlohu v tejto signalizácii hrajú enzýmy ako fosfatidyl-inozitol 3-kináza (PI3K), Brutonova kináza (BTK) a SYK-kináza, ktoré sú potrebné pre prežívanieB-buniek. Signálne dráhy BCR sú preto tiež vhodným terapeutickým cieľom. Významnou cie-ľovou molekulou je aj bcl-2 – inhibítor apoptózy, ktorý je nadmerne exprimovaný pri B-bun-kových malignitách. Z liekov, ktoré sú vo výskume, sa javia ako perspektívne inhibítor BTKibrutinib a PI3K-delta inhibítor idelalisib (CAL 101). Inhibítor BTK selektívne inhibuje nádorové B-bunky, pričom T-lymfocyty a aj väčšinu ostatných lymfocytov veľmi neovplyvňuje. Idelalisibbol v r. 2014 schválený FDA v kombinácii s Rituximabom na liečbu CLL. Inhibítor bcl-2 ABT199 zasahuje selektívne na úrovni bcl-2. V klinickom skúšaní sú aj antagonisty SYK-kinázy. Ktoré z nových liekov sa uplatnia, ukáže už blízka budúcnosť. Bude to asi vždy kombináciaviacerých látok z arzenálu, ktorý máme k dispozícii: cytostatík, monoklonálnych protilátok,inhibítorov kináz, imunomodulátorov, v niektorých prípadoch i kortikosteroidov. Je však prav-depodobné, že sa dočkáme aj kombinácie MAb + inhibítorov signálnych dráh – teda kombino-vanej liečby bez cytostatík, ktorá by sa mohla stať ideálom pre pacientov vo vyššom veku, skomorbiditami, teda pre skupinu „non-fit“ chorých, u ktorých je potrebný opatrný – „slow-go“– postup.

10

RefaktéRna ChRoniCká lymfoCytová leukémia (Cll)

ľ. demitrovičováOddelenie onkohematológie II, Klinika onkohematológie LFUK a NOÚ, Bratislava

Refraktérna Cll znamená zlyhanie liečby (nedosiahnutie parciálnej alebo kompletnej remisie,stabilizáciu ochorenia, progresiu ochorenia) alebo progresiu do 6 mesiacov po poslednej an-tileukemickej liečbe.1 Ochorenie má veľmi nepriaznivú prognózu s mediánom prežívania okolo10 mesiacov.4 Po chemoimunoterapii (FCR) sa znižuje počet pacientov s refraktérnou CLL (cca10%), avšak pacienti s včasným relapsom po chemoimunoterapii (do 24 mesiacov) majú tiežhoršiu prognózu. Do kategórie „high risk Cll“ zaraďujeme pacientov s včasným relapsomdo 12 mesiacov po liečbe purínovými analógmi, s relapsom do 24 mesiacov po kombinovanejliečbe - chemoimunoterapii s purínovými analógmi (FCR) alebo autológnej transplantáciikrvotvornými bunkami alebo sem patria pacienti s abnormalitami p53 (delécia 17p/mutáciaTP53).2,3

S vývojom nových liečebných postupov (chemoimunoterapia FCR ) výrazne klesol počet cho-rých, ktorí po liečbe 1. línie nedosiahnu liečebnú odpoveď, ale o to horšia je prognóza týchtopacientov. V štúdii CLL8 je to len 7,6% pacientov, ktorí boli refraktérni na režim FCR a ktorímali najkratšie celkové prežívanie- len 14 mesiacov. Typický je pre nich výskyt vysoko nepriaz-nivých prognostických faktorov, najmä poruchy signálnej dráhy proteínu p53 (v dôsledku de-lécie v oblasti krátkeho ramienka chromozómu 17 [del 17p] a/alebo mutácie génu pre p53).5S vysoko nepriaznivou prognózou je spojená CLL refraktérna na fludarabínové režimy a najmätzv. double- refraktérna CLL (na fludarabín a alemtuzumab).alemtuzumab, humanizovaná monoklonová protilátka anti-CD52, vykazuje účinnosť u chorýchs poruchou dráhy p53. Má veľmi dobrý efekt na infiltráciu kostnej drene pri CLL, ale nedosta-točnú odpoveď pozorujeme u pacientov s masívnou lymfadenopatiou (≥ 5 cm). Podáva sa vmonoterapii v dávke 30 mg 3×/ týždeň po dobu 12 týždňov ( i.v. alebo s.c. podanie majú rovnakúúčinnosť, pri s.c. podaní je menej nežiadúcich účinkov spojených s podaním). V registračnejštúdii fázy 2 bolo liečbou alemtuzumabom (i.v.) dosiahnutých 33% celkových odpovedí a 2%kompletných remisií u pacientov refraktérnych na fludarabín, s mediánom času do progresie4,5 mesiaca a mediánom OS 16 mesiacov. 6 Podobné výsledky boli publikované v štúdii CLL2H,fáza 2 u F-refraktérnych pacientov s CLL, v ktorej bol alemtuzumab podávaný s.c., celkovoodpovedalo 34% pacientov (4% KR), s mediánom PFS 7,7 mes.7 Vyššia efektivita je pozorovanápo pridaní kortikoidu k alemtuzumabu ( Cam-pred s HD-methylprednisolonom alebo Camdexs HD-dexametazonom), kedy sa zvýši počet odpovedí, ale súčasne sa zvyšuje aj toxicita liečby. vysokodávkované glukokortikoidy preukázali v posledných rokoch pomerne dobrú účinnosťu chorých s relapsom/refraktérnou CLL vrátane chorých s del 17p/TP53 mutáciou. Môžu byťpoužité v monoterapii alebo v kombinácii s monoklonovými protilátkami (rituximab či alem-tuzumab). Ich výhodou je pomerne nízka hematologická toxicita, sú účinné aj u chorých s ma-sívnou lymfadenopatiou, avšak liečba je často sprevádzaná významnými infekčnýmikomplikáciami, akými sú oportúnne infekcie, vrátane invazívnych mykotikých infekcií. dexa-metazon sa podáva v dávke 40 mg p.o. v dvoch 4-denných intervaloch, napr. d.1-4, d.15-18 pri4-týždňovom cykle, vysokodávkovaný methylprednisolon sa podáva v dávke 1 g/m2 d.1-5 á 4týždne. V štúdii nemeckej CLL skupiny Camdex bol podávaný pacientom F-refraktérnym alebos del 17p, v kohorte F-refraktérnych bolo 47% odpovedí, 0% KR, v 1.línii s del 17p odpovedalo

11

100% pacientov, KR dosiahlo 23%. Pacienti, ktorí odpovedali na liečbu, dostávali následneudržiavaciu liečbu alemtuzumabom 2 roky alebo podstúpili alogénnu TKB. 8 Režim Campredbol podávaný pacientom s del 17p s relapsom CLL alebo v 1.línii, zo všetkých pacientov odpo-vedalo 85% ( KR 36%), s PFS 11,8 mes., avšak neliečených pacientov, ktorí dostávali liečbu v1.línii odpovedalo 88% ( KR 65% ) a PFS bolo 18,3 mes.9

Vysokodávkované kortikoidy môžu byť kombinované aj s rituximabom (methylprednisolon1g/m2 d.1-5, rituximab 375 mg/m2 á týždeň – 3 cykly á 28 dní). Do tejto štúdie bolo zaradených14 pacientov fludarabín refraktérnych, z nich odpovedalo 93% a kompletnú remisiu dosiahlo36% pacientov. Medián času do progresie bol 15 mesiacov. 10 Kombinované režimy slúžia nadosiahnutie čo najlepšej odpovede u pacientov plánovaných na alogénnu transplantáciu krvot-vornými bunkami.Pre chorých s CLL refraktérnou na fludarabín aj alemtuzumab je registrovaný ofatumumab,plne humanizovaná monoklonová protilátka anti-CD20. Ofatumumab je podávaný v monote-rapii intravenózne v dávke 2 000 mg (v 1. infúzii 300 mg), a to 8× v týždňových intervaloch anásledne 4× v mesačných intervaloch. Toxicita je veľmi podobná ako u rituximabu, prevažujúreakcie spojené s podaním infúzie, hematologická toxicita je pomerne nízka. V registračnejštúdii bolo pri liečbe pacientov refraktérnych na fludarabín a alemtuzumab dosiahnutých ORR51 % (u fludarabín-refraktérnych chorých s masívnou lymfadenopatiou 44 %), s mediánomPFS 5,5 mesiacov v oboch skupinách, s mediánom OS 14,2, resp. 17,4 mesiacov. 11

Bendamustin ako bifunkčný prípravok spája vlastnosti alkylačnej látky a purínového analóga.Výhodou liečby bendamustinom je pomerne nízka hematotoxicita. Nemecká CLL skupina lie-čila 78 chorých s relapsom/ refraktérnou CLL kombináciou bendamustin + rituximab (ben-damustin 70 mg/m2 i.v. deň 1 až 2, rituximab v dávke štandardnej pre CLL), 28% pacientovbolo fludarabín-refraktérnych, 18 % malo deléciu 17p. Celková odpoveď bola 59 % (9% KR), ztoho fludarabín refraktérnych odpovedalo 45,5%, ale len 7,1 % s del 17p. 12

Protokoly založené na platinových derivátoch majú významnú hematotoxicitu, neosvedčil sanapr. režim ofaR (oxaliplatina, fludarabín, cytosin arabinosid, rituximab) s liečebnou účin-nosťou len 33 % u refraktérnej CLL. Režim CfaR (FCR+ alemtuzumab) dosahuje u F-refrak-térnej CLL viac odpovedí (52%) s mediánom času do progresie 7 mesiacov.Vzhľadom k veľmi nepriaznivej prognóze refraktérnej CLL je najdôležitejším krokom u týchtopacientov včasné rozhodnutie o vykonaní alogénnej transplantácie krvotvornými bunkami.Kritériá pre výber pacientov sa zhodujú s definíciou „high risk CLL“, do úvahy berieme tiežvek a komorbiditu pacientov. Transplantácia krvotvorných buniek je jedinou liečebnou mož-nosťou s reálnou šancou na trvalé vyliečenie. V súčasnej dobe sú uprednostňované prípravnérežimy s redukovanou intenzitou (RIC- reduced intensity conditioning ), pri ktorých nedochádzak úplnému zničeniu pôvodnej krvotvorby, ale je dosiahnutá dostatočná imunosupresia, ktoráumožní prihojenie darcovského štepu. Dôvodom pre RIC režim je výrazne nižšia transplan-tačná mortalita (15-25%) a dôkaz reakcie štepu proti leukémii (graft versus leukemia efekt,GvL.) Štep od nepríbuzného HLA identického darcu nezhoršuje prognózu pri porovnaní so šte-

12

pom od HLA identického súrodenca. Zásadným faktorom je dosiahnutie kontroly ochoreniapred samotnou transplantáciou, hlavne zmenšenie masívnej lymfadenopatie. 4-ročné PFS sapohybuje v publikovaných štúdiách priemerne okolo 40%, príčinou morbidity a zhoršenej kva-lity života je chronická extenzívna GVHD, ktorá sa rozvinie až u 40- 60% pacientov. 13,14

V súčasnej dobe prebieha mnoho klinických štúdií, ktoré testujú nové lieky u refraktérnej CLL.Sľubným sa javí imunomodulačný agens lenalidomid, ktorý preukázal svoju efektivitu aj u F-refraktérnej CLL (34,5% ORR, 6,8% KR), lepšie výsledky dosahuje v kombinácii s rituximabom,avšak stále nemá registráciu pre diagnózu CLL. Ďalšími liekmi sú lieky, ktoré inhibujú signálnudráhu B –bunkového receptora: ibrutinib- ireverzibilný inhibítor Brutonovej tyrozínkinázy, ide-lalisib-inhibítor fosfatidylinozitol -3-kinázy delta a inhibítory proteínov z rodiny bcl-2 (aBt-199, aBt-263). ibrutinib v dávke 420mg denne dosiahol v štúdii u pacientov srelapsom/refraktérnou CLL 67% odpovedí (3% KR), počet odpovedí sa zvýšil pri kombináciiibrutinibu s rituximabom alebo BR (95%, resp.93%). idelalisib (2x150 mg) zaznamenal u pa-cientov s relapsom/refraktérnou CLL 72% odpovedí, v kombinácii s rituximabom 81%, pre-važne sú to parciálne remisie. Oba lieky sú efektívne aj u pacientov s del 17p/mutáciou TP53,a obidva sú registrované ako pri relapse CLL, tiež v 1.línii u pacientov s del 17p/TP53 mutáciou(ibrutinib, idelalisib v kombinácii s rituximabom). Rituximab bol v štúdii podávaný intrave-nózne, 1. dávka 375 mg/m2, následne 500 mg/m2 každé 2 týždne 4 dávky, následne každé 4týždne 3 dávky, spolu 8 infúzií. U predliečených pacientov s CLL v štúdii RESONATE sa ukázalibrutinib efektívnejší ako ofatumumab vo všetkých parametroch, či v celkovej odpovedi ( PR42,6% vs 4,1% ), medián PFS pri sledovaní 9,4 mes. u ibrutinibu nedosiahnutý vs. 8,1 mes. preofatumumab. Bcl-2 inhibítory aBt- 263 a aBt-199 sú malé molekuly, ktoré sa viažu na anti-apoptotické bcl-2 proteíny. V štúdii fázy I bol aBt-199 podávaný v monoterapii 56 pacientoms relabovanou/refraktérnou CLL/SLL, z toho 17 pacientov malo del 17p a 18 pacientov bolofludarabín refraktérnych, 6 pacientov bolo F –refr. s del 17p. Celkovo odpovedalo 84% pacien-tov, z toho 21% dosiahlo KR a 63% PR. Nové lieky zrejme zmenia prístup k liečbe pacientov s „high risk CLL“ (HR-CLL). BCR-inhibí-tory/BCl2 antagonisti sú najefektívnejšou „netransplantačnou“ liečbou pre pacientov s hR-Cll v súčasnosti, u responderov 2-ročné prežívanie je odhadované na 70-90% pri kontinuálnejliečbe (60-80% u transplantovaných). Dlhodobý efekt BCRi/BCL2a nie je známy, taktiež nie jeznáme, aké budú výsledky alogénnej TKB po ich zlyhaní. Hoci je potrebných ešte veľa infor-mácií, zdá sa , že mortalita a morbidita v súvislosti s liečbou je vyššia u transplantovanýchpacientov. Preto podľa posledných doporučení skupiny ERIC (the European Research Initiativeon CLL) a EBMT, ak je to možné, každý pacient s HR-CLL, ktorý potrebuje liečbu, by mal dostaťjeden z nových liekov. Pacienti, ktorí neodpovedajú, by mali byť indikovaní na alogénnu TKB,alebo iný salvage režim. Pre pacientov, ktorí odpovedajú na liečbu novými liekmi, neexistujevšeobecné odporučenie, či pokračovať do progresie alebo vykonať alogénnu TKB. Prežívaniesa zdá byť podobné prvé 2 roky u oboch modalít, u transplantovaných prežívanie po 2 rokochmierne klesá, u BCRi/BCL2a to nie je ešte známe. Podmienky, ktoré favorizujú vykonanie alo-génnej TKB aj u pacientov, ktorí odpovedajú na nové lieky sú: relabovaná/refraktérna HR-CLL

13

s del 17p/TP53 mutáciou a/alebo 11q-, mladší vek pacientov, bez signifikantnej komorbiditya s dostupným HLA-identickým darcom. Dôležité je porovnanie týchto prístupov v rámci kli-nických štúdií. 15

literatúra:1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of CLL (IW CLL-

updating NCI-WG 1996 guidelines. Blood 2008; 111(12):5446-5456.2. Dreger P , Corradini P, Kimby E et al. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic

lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007;21:12-17.3. Stilgenbauer S, Zenz T. Understanding and Managing Ultra High-Risk Chronic Lymphocytic Leukemia.

A Soc Hematol Educ Program, 2010; 481-488.4. Keating M, O´Brien S, Kontoianis D et al. Results of First Salvage Therapy for Patients Refractory to

a Fludarabine Regimen in Chronic Lymphocytic Leukemia. Leuk Lymphoma 2002; 43:1755-1762. 5. Zenz T., Busch R, Fink A et al. Genetics of Patients with F-Refractory CLL or Early Relapse After FC

or FCR: Results From the CLL8 Trial of the GCLLSG. Abstract Blood 2010;116:2427.6. Keating M, Flinn I, Jaiet V et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have

failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002;99(10):3554-356.7. Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D et al. Subcutaneous Alemtuzumab in Fludarabine-Refractory Chro-

nic Lymphocytic Leukemia: Clinical Results and Prognostic Marker Analyses From the CLL2H Studyof the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2009;27(24):3994-4001

8. Stilgenbauer S, Cymbalista F, Leblond V et al. Subcutaneous Alemtuzumab Combined with Oral De-xamethasone, Followed by Alemtuzumab Maintenance or Allo-SCT in CLL with 17p- or Refractory toFludarabine –Interim Analysis of the CLL20 Trial of GCLLSG and FCGCLL/MW. ASH Meeting Abstracts2010, 116: abstr 920.

9. Pettitt A, Jackson R, Carruthers S et al. Alemtuzumab in Combination With Methylprednisolone Is aHighly Effective Induction Regimen for Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia and Deletion ofTP53: Final Results of the National Cancer Research Institute CLL206 Trial. J Clin Oncol 2012:1647-1655.

10. Castro JE, Sandoval-Sus JD, Bole J et al. Rituximab in combination with igh-dose methylprednisolonefor the treatment of fludarabine refractory high risk CLL. Leukemia 2008, 22: 2048-2053.

11. Wierda W, Kipps T, Mayer J et al. Final Analysis From the International Trial of Single Agent Ofatu-mumab in Patients with Fludarabine-Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood ASH MeetingAbstracts, 2010;116:921.

12. Fischer K, Cramer P, Busch R et al. Bendamustine Combined With Rituximab in Patients With Re-lapsed and/or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: A Multicenter Phase II Trial of the GermanChronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2011:3559-3566.

13. Brown J. The Treatment of Relapsed Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. A Soc Hematol EducProgram 2011: 110-118.

14. Delgado J, Milligan D, Dreger P. Allogenic Hematopoietic cell transplantation for chronic lymphocyticleukemia: ready for prime time? Blood 2009, 114(13): 2581-2588.

15. Dreger P, Schetelig J, Andersen N et al: Managing high risk CLL during transition to a new treatmentera: stem cell transplantation or novel agents? Blood 2014, 124 (26): 3841-3849.

14

vieme zlepšiť pRognózu paCientov s Relapsom Cll?

e. mikušková

Abstrakt nebol dodaný.

15

postavenie alogénnej tRansplantáCie kRvotvoRnýChBuniek v liečBe ChRoniCkej lymfoCytovej leukémie

m. mistrík, a. BátorováKHaT LF UK, SZU a UNB, Antolská, Bratislava

Alogénna transplantácia krvotvorných buniek je naďalej jedinou potenciálne kuratívnou lieč-bou chronickej lymfocytovej leukémie (CLL). Pre dlhodobý prínos alogénnej transplantáciekrvotvorných buniek je dôležitý účinok štepu proti leukémii, na čo ukazuje ústup choroby povysadení imunosupresie, transfúzii darcových lymfocytov alebo pri rozvoji chronickej reakcieštepu proti príjemcovi. Ďalej je to pozorovanie, že pri použití T bunkovej deplécie sa pozorujevýznamne zvýšené riziko relapsu. Veľké štúdie potvrdili dlhodobú kontrolu choroby a kuratívnypotenciál TKB. 5 ročné prežívanie bez leukémie je 35% až 45%, a celkové prežívanie 50% až60%. Chorí bez chemorezistentnej a masívnej choroby dosahujú 54% až 79% 5 ročné prežíva-nie. Zavedenie prípravných režimov so zníženou intenzitou rozšírilo použitie TKB pri CLL, ktoráje chorobou vyššieho veku. Z 1338 pacientov, ktorí sa podrobili transplantácii od HLA identic-kého súrodenca pre CLL, 3 ročná pravdepodobnosť prežitia je 50% ± 3% s myeloablatívnyma až 58% ± 2% s redukovaným prípravným režimom (CIBMTR 2013). Ďalšie zlepšenie priniesolvýber pacientov pomocou indexu komorbidity. Preto v súčasnosti sa mortalita alogénnej trans -plantácie do 100 dní znížila pod 10%. Ovšem dlhodobá nerelapsová mortalita, ktorú spôsobujehlavne chronická reakcia štepu proti príjemcovi, ostáva stále významná a dosahuje až 30% do2 rokov od TKB. A okrem dopadu na nerelapsovú mortalitu, chronická reakcia štepu proti prí-jemcovi výrazne negatívne ovplyvňuje kvalitu života po TKB. Najmenej 25% prežívajúcich udávazhoršenú kvalitu života počas prvých rokov od TKB. Na druhej strane, nové lieky (ibrutinib,idelalisib, ABT-199) majú významnú efekivitu a priaznivý bezpečnostný profil. Ich nespornouvýhodou je, že ich použitie nesúvisí bezprostredne so život ohrozujúcimi komplikáciami. Avšakskúsenosti s novými liekmi sú limitované (2-3 roky) a u pacientov s 17p- dosahujú menej priaz-nivé výsledky ako u chorých bez tejto mutácie. Pritom TKB je rovnako účinná aj pri nepriazni-vých prognostických faktoroch ako je delécia 17p. Prítomnosť aktívnej alebo neodpovedajúcejchoroby v čase alogénnej TKB ostáva prediktorom nepriaznivého výsledku TKB. Aké sú indi-kácie alogénnej TKB pri CLL? V súčasnosti (aj v prípade dostupnosti nových liekov) sa TKBmá zvážiť u mladších chorých bez komorbidít, s dobrým darcom a vysoko rizikovou CLL. Kri-tériá vysokého rizika zahrňujú primárnu refraktérnosť, relaps do 12 mesiacov po liečbe purí-novým analógom, relaps do 24 mesiacov po dosiahnutí odpovede kombinovanou liečbouzaloženou na purínových analógoch alebo inou rovnako účinnou terapiou, p53 deléciu alebomutáciu, a 17p deléciu. Starší chorí s vysoko rizikovou CLL sa majú najprv podrobiť liečbe no-vými liekmi, prednostne v rámci klinických štúdií. U týchto chorých TKB prichádza do úvahyaž pri zlyhaní netransplantačnej liečby, ako aj u vybraných chorých, ktorí priaznivo odpovedali.Je potrebné zdôrazniť, že TKB sa má urobiť pred rozvojom refraktérnosti. Navyše, pri rozhodo -vaní sa musia zohľadniť rizikové faktory chorého (vek, komorbidity) a aktuálna aktivita choroby.

16

nové molekuly v liečBe Cll

a. WildHematologické odd. FNsP F.D.Roosevelta, Banská Bystrica

Prezentácia je zameraná predovšetkým na 3 novoregistrované lieky.Obinutuzumab, nová monoklónová protilátka proti CD 20 typu II v kombinácii s chlorambucilomu nepredliečených pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL) s komorbiditou alebostredne závažnou renálnou insuficienciou dosiahla štatisticky významne lepšie celkové odpo-vede, kompletné odpovede a prežitie bez progresie (OR, KR, PFS) 77%, 22%, 26,7 mesiacov oproti66%, 7%, 15,2 mesiacov u pacientov liečených rituximabom (R) + chlorambucilom. Zlepšenie sanedokázalo pri delécii 17p (17p-). V celkovom prežívaní (OS) nebol štatisticky významný rozdiel.Oproti rituximabu sa po prvej dávke obinutuzumabu sa vyskytlo viac s infúziou spojených (cyto-kínových) reakcií, vrátane vyššieho počtu reakcií stupňa 3-4, avšak boli zvládnuteľné. Profylaxiaviedla len k ich miernemu poklesu, bez ovplyvnenia počtu závažných foriem. V súčasnosti niesú známe bežne dostupné parametre, ktoré umožňujú predpovedať závažné reakcie asociovanés podaním lieku. Po prvom podaní sa už závažné reakcie nevyskytli. Obinutuzumab je registro-vaný pre liečbu v 1.línii u pacientov nevhodných na plnú dávku fludarabínového režimu.Signálna dráha B-bunkového receptora ako aj iné dráhy vedúce cez brutonovu kinázu regulujúu fyziologických aj malígnych B – lymfocytov proliferáciu, diferenciáciu, prežívanie a adhéziucieľových tkanivách. V súčasnosti sú k dispozicíí 2 nové inhibítory kináz týchto dráh.Ibrutinib je inhibítor brutonovej kinázy, pri CLL účinný v dávke 420mg. V monoterapii viedol u pacientov s rezistentou a relabujúcou (R/R) CLL k OR 71%, PFS 75% a OS 83% po 26 mesia-coch. Je účinný aj pri ochorení s 17p- a 11q-, pričom sa dosiahli aj KR. Skôr sa zdá prognostickynepriaznivá pri tejto liečbe prítomnosť komplexných zmien karyotypu. Pri R/R-CLL dosahujevyšší OR a PFS ako monoterapia ofatumomabom. Častejšia je gastrointestinálna toxicita, ne-utropénia sa vyskytla v 15%, ale febrilná neutropénia je zriedkavá. Pravdepodobne navodenímtrombocytopatie sa vyskytla zvýšená krvácavosť až u 50% pacientov, len zriedkavo závažnéhostupňa. Pozornosť sa venuje očným komplikáciám ako zneostrené videnie, katarakta a vznikuatriálnej fibrilácie, ktoré sa objavili u 3-4% pacientov. Aj pri monoterapii bol zriedkavo pozoro-vaný syndróm nádorovej lýzy. Pri ibrutinibe treba pamätať na liekové interakcie.Idelalisib, inhibítor fosfatidyl-inozitol-3 kinázy v dávke 2x150mg v kombinácii s rituximabom dosiaholOR 81% (oproti 13% pri kombinácii R-placebo) u pacientov nevhodných na chemoterapiu pre anam-nézu významnej myelotoxicity, renálnu insuficienciu alebo celkove horší stav. Všetky odpovede boliparciálne. PFS po 24 týždňoch bolo 93% (versus 46%), bez negatívneho ovplyvnenia prítomnosťou17p-, mutáciou p53, či spojením s nemutovaným IgVH. OS bolo štatisticky významne lepšie 92% (vs.80%) po 12 mesiacoch. Podobne ako pri ibrutinibe je liečba idelalisibom spojená s lymfocytózou,ktorá je tlmená a skrátená súčasným podávaním rituximabu. Zdá sa, že podobný účinok má kombi-nácia s ofatumomabom v dávke 300/1000mg. Pri kombinácii s cytostatikami +/- R bolo dosiahnutých10% KR. Z nežiadúcich účinkov sú pri idelalisibe častejšie hnačky, exantém, ktoré v štúdii viedli aj k prerušeniu liečby v cca 5% a 8. – 16. týždeň riešiteľná elevácia transamináz. Pridanie idelalisibu k rituximabu neviedlo k nárastu hematologickej toxicity, výskytu febrilnej neutropénie a sepsy. Prikombinácii s cytostatikami došlo k nárastu výskytu gastrointestinálnej toxicity, exantému aj pneumónie. Inhibítory signálnej dráhy B-bunkového receptora ibrutinib a idelalisib sú registrované pre relapsovaných pacientov a pacientov s del/mutáciou p53 nevhodných na imunochemoterapiu.

17

ako manažovať a kedy aplikovať podpoRnÚ liečBu pRi Cll?

e. flochováKHaT UNM a JLF UK Martin

Agresívna liečba priniesla okrem lepších výsledkov aj zvýraznenie komplikácií, bežne spre-vádzajúcich CLL a preto sa podporná liečba stala neoddedeliteľlou súčasťou komplexnej sta-rostlivosti o pacienta s CLL. Je zameraná predovšetkým na prevenciu a včasnú liečbu širokéhospektra infekcií vrátane oportúnnych infekcií, pretože tieto sú najčastejšou komplikáciou pro-tinádorovej liečby a sú prítomné u 80% pacientov v relapse, pričom mortalita sa pohybuje aždo 50%. Ich etiopatogenéza je multifaktoriálna a hlavnými príčinami sú hypogamaglobuliné-mia, zníženie bunkovej imunity a granulocytopénia. U chemoterapeutických režimov obsahujúcich fludarabín sa odporúča antiinfekčná profylaxia:kotrimoxazol 960 mg 3xtýždenne (počas prebiehajúcej liečby a ešte 3 mesiace po jej ukončení)acyklovir 2x400 mg denne, v sekundárnej profylaxii 2x800 mg denne, atimykotiká nie rutinne,len pri prítomnosti rizikových faktorov- predchádzajúca infekcie, ťažká prolongovaná neutro-pénia .Pri podávaní alemtuzumabu kotrimoxazol 960 mg 3xtýždenne a 6 mesiacov po ukončení liečby,alebo do vzostupu CD4>0,29/l, acyklovir 2x400 mg denne, valgancyklovir pri potvrdení reakti-vácie CMV kvantitatívnou PCR-sekundárna profylaxia, antimykotiká –predchádzajúca IFD,ťažká a prolongovaná neutropénia, vysoko-dávkované kortikoidy .Obávanou komplikáciou je febrilná neutropénie (FN) definovaná ako absolútny počet neutro-filov< 0,5x109/l alebo <1,0x109/l s predpokladom poklesu pod 0,5x109/l počas 24 hodín s ho-rúčkou alebo klinickými znakmi sepsy. Nevyhnutné je zhodnotenie rizika FN pred každýmcyklom chemoterapie, profylaktické podávanie granulocyty stimulujúcich faktorov (G-CSF) jeodporúčané u pacientov s CHT režimom spojeným s vysokým rizikom FN>20%. Všetky tri v praxi používané G-CSF-filgrastím, pegfilgrastím a lenograstím signifikantne redukujú inci-denciu FN.K zníženiu infekčných komplikácií pomáha aj podávanie intravenóznych imunoglobulínov(IVIG), ktoré sú indikované v prípade hypogamaglobulinémie a rekurentných bakteriálnych infekcií u tých pacientov s CLL, u ktorých zlyhala profylaktická ATB liečba. Odporúčaná dávkaje 0,2-0,4 g/kg váhy každé 3-4 týždne. Hladina imnunoglobulínov má byť udržiavaná>5 g/l. Prisepse sa podáva 0,4 g/kg váhy jednorázovo.Anémia je častá nielen u pacientov s CLL ale všeobecne u pacientov s nádorovým ochoreníma je spojená s nepriaznivou prognózou-neúplná dávková intenzita chemoterapie a výrazne ne-gatívne ovplyvňuje kvalitu života. V liečbe využívame substitučnú transfúznu liečbu a erytro-poézu stimulujúce látky (ESAs). Aktuálne odporúčania na liečbu ESAs: liečiť len onkologickýchpacientov, u ktorých vznikla anémia indukovaná chemoterapiou, začať liečbu pri poklese hla-dín Hgb < 100 g/l, podávanie ESAs by sa malo zvážiť u pacientov s kuratívnym zámerom, pri-čom by sa mala podávať čo najnižšia dávka ESAs, ktorá zabráni nutnosti podávania krvnýchtransfúzií. Pri podávaní ESA s cieľovými hladinami Hgb 120 – 140 g/l je prítomné zvýšené rizkoúmrtia.

18

infekčné komplikáCie pRi Cll – pohľad v Roku 2015

ľ. drgoňaKlinika onkohematológie LFUK a NOÚ

Infekčné komplikácie zostávajú jednou z hlavných príčin morbidity a mortality pacientov s CLL. 80% pacientov sa v priebehu ochorenia potýka so závažnou infekciou a 50% pacientovs CLL na infekciu zomiera. Riziko vážnej infekcie stúpa s dĺžkou ochorenia a závisí podstatnoumierou od aktivity chronickej leukémie ako aj od typu podávanej protinádorovej liečby. Pato-genéza infekčných komplikácií pri CLL je komplexná a multifaktoriálna, podieľa sa na nej imu-nodeficit asociovaný so samotnou leukémiou a protileukemickou terapiou. Poruchy a dys -funkcie humorálnej zložky imunity sú sprevádzané defektami a T/NK lymfocytov, komple-mentu a dysfunciou neutrofilov. Ako patogény sa uplatňujú klasické bakteriálne mikroorga-nizmy, s nástupom dnes štandardnej liečby (purínové analógy, monoklónové protilátky) sa viacobávame oportúnnych patogénov (P. jirovecii, Aspergillus spp., Candida spp., herpetické vírusy). Nastupujúce moderné cielené lieky (ibrutinib, idelalisib, obinutuzumab, lenalidomid)predstavujú výzvu nielen z hľadiska liečebného efektu ale aj sledovania toxicity. Publikovanéúdaje z randomizovaných štúdií u pacientov s CLL popisujú výskyt infekcií vrátane tých s fa-tálnym koncom. Profylaxia infekčných komplikácií pacientov s CLL by mala byť individualizovaná, opierajúcasa o rizikový profil pacienta. Vek, stav ochorenia, T/NK – bunková deplécia, prolongovaná ne-utropénia, predchádzajúce infekcie a typ protinádorovej liečby sú kľúčové, hoci nie výlučnéparametre pre indikáciu antimikrobiálnej profylaxie. Úloha IVIG je kontroverzná napriek tak-mer univerzálnemu používaniu u pacientov s CLL a hypogamaglobulinémiou. Popisuje sa zní-ženie výskytu vážnych a klinicky dokumentovaných infekcií ale účinok na prežívanie nebolpreukázaný, navyše je otázny farmakoekonomický profit. Očkovanie pacientov s CLL je pro-blematické a limitované imunitnou odpoveďou na vakcíny; zdá sa, že konjugované vakcíny súefektívnejšie aj u hypogamaglobulinemických pacientov. Jasnou indikáciou je vakcinácia protienkapsulovaným baktériám pred elektívnou splenektómiou. Napriek pokrokom v liečbe zostávajú infekcie sprievodcom pacienta s CLL aj v súčasnosti.Dosiahnutie dlhodobých remisií spolu s individuálnymi profylaktickými antiinfekčnými postupmi sú kľúčom k optimálnemu riešeniu infekčných komplikácií pacientov s CLL.

19

autoimunitné komplikáCie Cll

e. králikováHematologické odd. FNsP F.D.Roosevelta, Banská Bystrica

B-chronická lymfocytová leukémia (B-CLL) je ochorenie charakterizované imunodeficienciou,hypogamaglobulinémiou a vysokou prevalenciou autoimunitných prejavov.Patogenéza autoimunity u CLL nie je jednoznačne známa. Predispozícia B- CLL na auto-imúnne komplikácie môže súvisieť so schopnosťou B-CLL buniek spracovať a prezentovať an-tigén. Mechanizmy vedúce k autoimúnnym prejavom CLL sú komplexné a zahŕňajú interakciemedzi malígnymi bunkami B-CLL, abnormálne fungujúcimi T -bunkami, mikroprostredím a imunitným systémom. Autoprotilátky u B-CLL sú polyklonálne a líšia sa špecifickosťou a izotypami imunoglobulínov vylučovaných priamo z CLL buniek. Zvyškové nenádorové B- bunky môžu byť tiež zodpovedné za produkciu autoprotilátok. Autoreaktívne T- bunky súprítomné v normálnom zastúpení T-buniek a sú zvyčajne potlačené prítomnosťou regulačnýchT-buniek (T-Reg). Tieto sú však neúčinné u CLL a to môže viesť k aktivácii autoreaktívnych T-buniek. Okrem toho, autoimunitné ochorenia môžu byť vyvolané aberantnou prezentáciouantigénu malígnych B- lymfocytov. CLL bunky nemajú všeobecne dobrú prezentáciu antigénu,spracovávajú kryptické antigény odlišne od normálnych B –lymfocytov.Autoimúnne prejavy môžu komplikovať klinický priebeh B-CLL. Autoimunitné cytopénie (AC)sú oveľa častejšie než iné hematologické komplikácie a niekedy predstavujúci prvú manifes-táciu ochorenia . Najčastejšiou komplikáciou je autoimúnna hemolytická anémia (AIHA);imúnna trombocytopénia (ITP), čistá aplázia červených krviniek (PRCA) a autoimúnna agra-nulocytóza (AG). Autoimúnne cytopénie sú niekedy podceňované, keďže sú často považovanéza prejav infiltrácie kostnej drene alebo za dôsledok toxicity hematologickej liečby. Ďalšímiautoimunnymi prejavmi, pozorovanými u pacientov s B- CLL môžu byť napr. angioedém, bulózny phemphigoid/ paraneoplastický pemphigus, Churg-Strauss syndróm, autoimunitnátyreoiditída, nefrotický syndróm (glomerulonefritída), polyneuropatia, Sjögrenov syndróm, sys-témový lupus erythematosis, Raynaudov syndróm, reumatoidná artritída, ulcerózna kolitída,vaskulitída.Lepšie pochopenie patogenézy dysfunkcie imunitného systému u B-CLL, zlepšenie diagnostikya zavedenie liečebných postupov s využitím existujúcich a nových liekov môže prispieť ku lep-šiemu menežmentu autoimúnnych komplikácií B-CLL.

Literatúra: 1. Ricardo García-Muño, Verónica Roldan Galiacho, Luis Llorente, Immunological aspects in chronic lymp-

hocytic leukemia (CLL) development, Ann Hematol (2012) 91:981–996, DOI 10.1007/s00277-012-1460-z2. Kate Hodgson, Gerardo Ferrer, Emili Montserrat, and Carol Moreno, Chronic lymphocytic leukemia and

autoimmunity: a systematic review, Haematologica | 2011; 96(5)3. Baumann and Emili Montserrat, Carol Moreno, Kate Hodgson, Gerardo Ferrer, Montse Elena, Xavier

Filella, Arturo Pereira, Tycho, Clinical associations, and prognostic significance Autoimmune cytopeniain chronic lymphocytic leukemia: prevalence, Blood, 2 December 2010, Volume 116, Number 23

4. Claire Dearden, Disease-Specific Complications of Chronic Lymphocytic Leukemia, Hematology 2008,page 450 – 456, American Society of Hematology

20

Obrázok: 1 Hlavné hypotézy patogenézy autoimunitných ochorení asociovaných s B-CLL.

(Giovanni D’Arena, Roberto Guariglia, Francesco La Rocca, Stefania Trino, Valentina Condelli,Laura DeMartino, Vincenzo De Feo, and Pellegrino Musto, Clinical and Developmental Immu-nology, Volume 2013, Article ID 730131, 8pages, http://dx.doi.org/10.1155/2013/730131)

21

výstupy z RegistRa slovlymp

m. ladickáLymfómová skupina Slovenska

Cieľom práce je podať základné informácie o demografii, liečbe a prežívaní u pacientov (pac.)s diagnózou chronickej lymfocytovej leukémie (CLL) z registra Lymfómovej skupiny Slovenska,Slovlymp. Súbor tvorí 190 pacientov, z toho 113 (59%) mužov s mediánom veku 60 rokov (roz-sah 35-87 rokov), so stanovaním diagnózy CLL v rokoch 1983-2014. Počet pacientov od roku2007 postupne narastal do maximálneho počtu 32 záznamov v roku 2014. Najviac pacientovbolo v I. a II. klinickom štádiu podľa Raia, 58 (32%) a 32 (18%) pacientov. V genetickej časti sú spracované záznamy od 115 (61%) pacientov. Metódou fluorescenčnej insitu hybridizácie bola najfrekventnejšie prítomná monoalelická delécia(11)(q22), u 30 pacien-tov. Molekulárnou genetikou sa identifikoval IgHV mutovaný stav u 31 pac., IgHV nemutovanýstav u 44 pac., negatívny mutačný stav p53 u 23 pac., del13q14 u 9 pacientov.V prvej línii liečby, ktorá je hodnotená u 130 pacientov, sa najčastejšie použil režim FCR (flu-darabín, cyklofosfamid a rituximab) u 54 (42%) pac., BR (bendamustín, rituximab) u 17 (13%)pac., leukeran u 12 (9%) pacientov. Informácie o druhej línii liečby sa získali analýzou 52 pa-cientov. Liečba FCR sa aplikovala 14 (27%) pac., BR 11 (21%) pac., FluCy (fludarabín, cyklo-fosfamid) 6 (12%) pacientom. Najviac, šesť, terapeutických línií absolvovali štyria pacienti.Dvaja pacienti postúpili vysokodávkovanú liečbu s podporou autológnymi kmeňovými krvot-vornými bunkam (KKB) a 5 pac. sa podrobili alogénnej transplantácii KKB. Kompletnú remisiu(KR) resp. neistú KR dosiahlo v 1. línii 48 (44%) a 4 (4%) pacientov. V druhej línii bola KR a ne-istá KR prítomná u 20 (43%) a 5 (11%) pacientov. Odhadovaný čas od ukončenia 1. resp. 2. línie liečby do aplikácie nasledujúcej línie liečby je s mediánom 3,38 (rozsah 0-10,31) roka a 2,22 (rozsah 0-27,34+) roka, podľa poradia. Odhado-vaný čas celkového prežívania po ukončení 1. a 2. línie liečby je s mediánom 14,72 (rozsah0,07-30,13) a 9,59 (rozsah 0,22-28,29) roka, podľa poradia (graf 1 a 2) Záverom možno konštatovať, že analýzou dostupných údajov, je liečba na pracoviskách, ktoréprispeli do registra, v súlade s celosvetovými štandardnými terapeutickými postupmi.

Poďakovanie patrí všetkým klinickým, cytogenetickým a patologickým pracoviskám, ktoré sapodieľali na analýze dát.

22

23

Graf 1 a 2. Odhadované celkové prežívanie po podaní 1. a 2. línie liečby