Hemofagositik Lenfohistiositoz Tanıve Tedavisine Güncel Yaklaşım

Prof. Dr. Ömer DevecioğluİÜ

İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı

2

Hemofagositik Lenfohistiositoz Nedir?

HLH, NK hücreleri ve sitotoksik T hücrelerinin aşırıaktivasyonu sonucunda oluşan, nadir ancak ciddi oranda ölümcül olabilen hiperinflamatuar

bir hastalıktır.

1. Weitzman S, Approach to hemophagocytic syndromes.Hematology  Am  Soc  Hematol  Educ Program. 2011;178‐83.

HEMOFAGOSİTOZ veya FİLİCİDE

3

4

Tarihçe I1952Farquar ve ClaireauxAteşHepatosplenomegaliBisitopeniDIC’i olan bir çocuk kaybettiler.Hasta lösemi değildi.Eritrofagositoz Köpüksü

dev hücreler dikkat çekiciydi.

Bir yıl sonra kardeşAynı

hastalık

ACTH ile geçici remisyonSağlıklı

üçüncü

kardeş

Dördüncü

kardeşte aynı

hastalık

5

Tarihçe II

• Daha sonra 1979’da Risdall ve ark. benzer tablonun viralhastalıklarla olabileceğini bildirdiler.

• 1983’te Janka ve ark. 63 olgu için ilk defa familyal hemofagositik lenfohistiositoz

tanımını

kullandı.

• 1991’de Henter, HLH’nın ilk tanı

kriterlerini yayınladı.

• 1994’te Histiocyte Society, Henter’in tanı

kriterlerinikullanmaya başladı.

• Günümüze kadar gelen süreçte 2004 ve 2009’da tanıkriterleri iki kez güncellendi.

6

Primer HLH

1.

Familyal HLH (FHLH)

FHLH1 (gen lokusu belli ancak gen bilinmiyor)

FHLH2 PRF1 Vezikül içeriğiFHLH3 UNC13D Vezikül iteklemeFHLH4 STX11 Vezikül füzyonuFHLH5 STXBP2 Vezikül

füzyonu

Chediak-Higashi LYST Vezikül hareketiGriscelli II

RAB27a Vezikül demirlemesi

Hermansky-Pudlak II AP3B1 Vezikül polarizasyonuXLP1 SH2D1A CD8 T/NK-hücre aktivitesi dahil

pek çok görevXLP2 BIRC4 Multipl sinyal yolları

2. İmmun yetmezlikli genetik hastalıklarla beraber

İşlevi

7

HLH’da Genetik Nedenler -

Tablo 2Alt tip Gen lok. Gen adı Protein Sitotoksisite

geniFonksiyon tarama

FHLH 1

FHLH 2

FHLH 3

FHLH 4

FHLH 5

Griscelli 2

Chediak-Higashi

Hermansky-Pudlak 2

XLP 1

XLP 2

9q21.3-22

10q21-22

17q25.1

6q24

19p

15q21

1q42.1-q42.2

5q14.1

Xp25

Xp25

bilinmiyor

Perforin 1

UNC-13 D

Sintaksin 11

STXBP2

RAB27a

LYST

AP3B1

SH2D1A

BIRCA 4

bilinmiyor

perforin

munc 13-4

sintaksin 11

munc 18-2

adaptor p 3

SAP

XIAP

bilinmiyor

tam

tam

orta

orta

tam

tam

tam

kısmi

bilinmiyor

defektif ekspresyon

defektif granülasyon

defektif granülasyon

defektif granülasyon

defektif granülasyon

defektif granülasyon

defektif granülasyon

defektif SAP eksp.

defektif XIAP eksp.

KATİL HÜCRENİN ÖLDÜRME MEKANIZMALARI 

8

SEKONDER  HLH

İnfeksiyonlarla ilişkili (İAHS)

virüsler  (VAHS)bakterilerparazitler       

Malign hastalıklarla ilişkili (MAHS)

Metabolik hastalıklarla

İlaçlarla ilişkili 

Romatolojik hastalıklarla  ilişkili (MAS)

9

10

Tanı

–

İlk Tanı

Kriterleri

Klinik• Ateş• SplenomegaliLaboratuar• Bisitopeni (periferik kandaki 3 seriden en az 2’sinde görülen)

Hemoglobin (< 90 g/L), trombosit (< 100 ×

109/L), nötrofil (< 1.0 ×

109/L)• Hipertrigliseridemi ve/veya hipofibrinojenemi

Açlık trigliseridi ≥

3mmol/L veya ≥

265 mg/dl ya da yaşa göre ≥

3 SDs Fibrinojen ≤

1.5 g/L ya da yaşa göre ≤

3 SDs

Histopatoloji•

Kemik iliği , dalak ya da lenf nodlarında malignite kanıtı

olmadan 

hemofagositozun gösterilmesi

Tablo 1 –

1991 Kriterleri

11

2004 Kriterleri

• 2004’e yaklaşıldığında bazı

olgularda 5 kriter olmadantanıya gidilebildiği görüldü.

Hemofagositoz1999: Perforin geninin keşfi2003: UNC 13D gen mutasyonu

12

13

(1)

HLH ile uyumlu moleküler tanı(2)

Aşağıdaki 8 tanı

kriterinden en az 5’inin gösterilmesi

• Ateş• Splenomegali• Sitopeni  (periferik kanda 3 seriden en az 2’sinde görülen)‐

Hemoglobin (< 90 g/L)

‐

Trombosit (< 100 ×

109/L)‐

Nötrofil (< 1.0 ×

109/L)

• Hipertrigliseridemi ve/veya hipofibrinojenemi‐

Açlık trigliseridi ≥3.0 mmol/L (≥265 mg/dl)

‐

Fibrinojen ≤1.5 g/L•

Kemik iliği, dalak ya da lenf nodlarında malignite kanıtı

olmadan hemofagositozun 

gösterilmesi• Ferritin ≥

500µg/L

• Düşük NK hücre aktivitesi

• Çözünebilir CD25 ≥

2400 U/mL

TanıTablo 2 –

2004 Kriterleri

3 yeni kriter !

14

• 2009’a gelindiğinde kriterler majör ve minör olarak tanımlandı.

• 91 ve 2004 kriterlerinden

Hipofibrinojenemi

Hipertrigliseridemi

Tanı

destekleyici

15

TanıTablo 4 –

2009 Kriterleri

(1)

HLH ile uyumlu moleküler tanı

veya X’e bağlı

lenfoproliferatif sendrom

(2) Ya da aşağıdaki 4 kriterden en az 3’ü

+ ikinci gruptan 1 kriter•

Ateş

•

Splenomegali•

Sitopeni (en az 2 hücre serisinde görülen)

•

Hepatit

aşağıdakilerden az biri•

Hemofagositoz 

•

Yüksek ferritin•

Yüksek  sIL‐2Rα

(yaşa göre)

•

Düşük veya saptanamayan NK hücre aktivitesi

HLH tanısını

destekleyici

diğer bulgular•

Hipertrigliseridemi

•

Hipofibrinojenemi•

Hiponatremi

Majör

Minör

16

TanıTablo 4 –

2009 Kriterleri

(1)

HLH ile uyumlu moleküler tanı

veya X’e bağlı

lenfoproliferatif sendrom

(2) Ya da aşağıdaki 4 kriterden en az 3’ü

+ ikinci gruptan 1 kriter•

Ateş

•

Splenomegali•

Sitopeni (en az 2 hücre serisinde görülen)

•

HepatitMajör

Aşağıdakilerden en az biri•

Hemofagositoz 

•

Yüksek ferritin•

Yüksek  sIL‐2Rα

(yaşa göre)

•

Düşük veya saptanamayan NK hücre aktivitesi

Minör

HLH tanısını

destekleyici

diğer bulgular•

Hipertrigliseridemi

•

Hipofibrinojenemi•

Hiponatremi

17

Tartışma

Ateş• En az 7 gün süren • >38,5 ̊ C•

2009 kriterleri; 4 majör kriterden 3’ünün

olması, ateş

olmadan da HLH tanısı•Başlangıçta olmayabilir ama tanı

anında %100

SPLENOMEGALİ

18

• Sitokinlerin etkisi ile lenforetiküler dokuların büyümesi,

• T hüc., NK-hüc., ve makrofajların da büyümeye katkısı

•Hemosideroz

•Fibrozis

•Splenektominin yeri

Major klinik bulgulardan kabul edilir.

19

Bisitopeni/Pansitopeni•Anemi •Trombositopeni•1/3 olguda lökopeni•1/4 “

lökositoz

•Kemik iliği normo veya hipo veya•Miyelodisplastik sendrom tablosu•Hemofagositoz başlangıçta olmayabilir•Mükerrer aspirasyon denenebilir•Bizim deneyimimiz yüksek oranda pozitiflik yönünde•İtalyan grubuna göre:•Ateş,•Hepatosplenomegali•Trombositopeni varsa ve ferritin yüksek ise KİA yapılmalı

20

Hepatit

AST, ALTBilirubin çok defa direk artışıHipofibrinojenemiHiperferritinemiHipertrigliseridemi

Eşlik edebilir

HepatomegaliKlinik

Laboratuar

Biopsi:Kronik persistan hepatit

Hiperferritinemi

• Ferritin, pek çok inflamatuar olayda ve nadir olarakhemokromatoziste oldukça yüksek değerlere ulaşabilen bir akut faz reaktanıdır.

• HLH tanısında aşırı

yükselmiş

(>30,000 µg/L) değerler oldukçaspesifik olmasına rağmen; düşük değerlerde ferritin, spesifitesini ve sensivitesini yitirmektedir.

30,000 µg/L

Spesifisite

22

Hemofagositoz

• Başlangıçta gösterilemeyebilir

• Ayrıca HLH olmadan da anlamlı

olmayan düzeyde görülebilir

• Gösterilmesi özellikle sekonder formlarda aranır

• Primer formda spesifite ve sensitivitesi %83 ile %60

•Yüksek ferritinin eşlik etmesi

•sCD25 yüksekliği

•sCD163 “

•Aktif veya pasif (sessiz) hemofagositoz

1. Weitzman S, Approach to hemophagocytic syndromes.Hematology  Am  Soc  Hematol  Educ Program. 2011;178‐83.

25

26

Azalmış

NK hücre fonksiyonları

• Sayı

olarak artsalar da, NK hücre fonksiyonları

azalmıştır.

• En önemli kriter ama !!!!!

•

En büyük sorun, hala bir çok merkezde rutin olarak ölçülememesidir.

sCD-25••Yüksekliği HLH için oldukça spesifiktir.

•

Beraberinde CD-163 yüksekliği de varsa makrofaj aktivasyonuna işaret eder.

27

CD-163•

Makrofaj hemoglobin ‘scavenger’

reseptör proteininin

ekstraselüler kısmıdır.

• ELISA

• CRP ile direkt korelasyon

•CRP infeksiyon yoksa yüksek olmayabilir

•

CD-163 inflamasyondan ziyade makrofajların aktivasyonunu daha direkt biçimde vermektedir.

BULGU ve ANALİZLER        BAŞLANGIÇTA ve TANIDA

28

29

• Karaciğer biopsisinde kronik persistan hepatit bulguları• Tanı

kriterleri dışında:

-

BOS’ta protein ve hücre artışı-

Sarılık

-

Transaminaz artışı-

Ödem

-

Ciltte döküntü-

Hipoproteinemi

-

Hiponatremi-

VLDL artışı

ve HDL azalışı

Diğer Destekleyici Bulgular

HLH’da  MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ

Bir çok şekilde olabilir

BOS bulguları

Klinik bulgular

Asemptomatik

“ + pozitif   BOS 

Semptomatik

“ + pozitif    BOS

Toplam  %50‐60  civarı

%15  sekelli şifa olabilir  

30

32

Tanıya Giden Kısayol

• HLH’nın tanısını

acil koymamız gerekir

• Moleküler yöntemler zaman alır

•

Nedeni bilinmeyen ateş, splenomegali, trombositopeni

gibi kriterlerin varlığında ayırıcı

tanı

ferritinemi NK fonksiyonları

düşük ise

Perforin geni

CD 107a artmış

iseFHLH 3, FHLH 4, FHLH 5normal ise

SAP ve XIAP XLP 1 –

XLP 2

33

TEDAVİ•

HLH tedavisiz bırakılırsa primer formu %100, sekonder

formu %50 civarında ölümcül

• Primer HLH’da HLH 2004 protokolü

• Sekonder HLH’da uzlaşı

yok

Dexametazon10 mg/m2/gün, ilk 2 hafta5 mg/m2/gün, 2 hafta2,5 mg/m2/gün, 2 hafta1,25 mg/m2/gün, 2 hafta

İlk 8 haftadan sonra, 2 hft aralıkla 3 gün üst üste pulselar idame olarak

34

VP-16• Etoposid 150 mg/m2

i.v. İlk 2 hft, haftada 2 kez;

sonraki 7 hafta, haftada 1 kez

•

İdamede 2 haftada 1 kez, dekzametazonun uygulanmadığı

haftalar

•

ANS<500/mm3

olduğunda Kİ

hiposelüler ise

miyelosupresyon VP-16 atlanırSiklosporin A•

Serum düzeyi 100-200 µg/L hedefi ile 6 mg/kg/gün

oral 2 doza bölerekİntratekal tedavi: MTX + prednizolon• İlk 2 haftalık KT’ye karşın…

35

Destek Tedavisi

• KT süresince kotrimaksazol 5 mg/kg/gün trimethoprim,Günde 2 doz haftada 3 gün

Oral mikotik, mide koruyucu

IVIG

0,5 g/kg i.v. 4 hafta ara ile idame boyunca

Geniş

spektrumlu antibiotik

Plazma exchange

ne zaman?

36

Küratif Tedavi

• HLH tedavi edilmez ise yaşam beklentisi < 2ay

• KT’yi takiben başarılı

KİN KÜR• İlk 8 haftadan sonra hemen KİN• Kardeş

verici yoksa akraba dışı

vericiler (MUD)

• (MUD) yoksa kısmen uyumlu anne baba•Hiç

biri yok

•İmmün supresiflere devam•Alterne tedaviler var mı?

37

Sekonder HLH da ne Yapılmalı?

• Sekonder HLH da KT ile tedavi• 8. haftanın sonunda KT sonlandırılır.Altta yatan hastalık!• Hemofagositoz gösterilemediyse de KT!

• Aspirasyon ve biopsi tekrarı•Bazı

sekonderlerde IVIG

•Plazma exchange •Anti paraziter tedaviler•Amfoterisin B

38

Reaktivasyon kriterleri

•

Ateş•

Splenomegali

•

Trombosit ≤

100.000/mm3

•

Hipertrigliseridemi ≥

265 mg/dl•

Hipofibronojenemi ≤

1.5 g/L

•

Hemofagositoz•

Ferritin artışı

•

sCD25’te azalma (sIL-2 reseptör ≥

2400 U/ml

Yeni nörolojik bulgular tek başına reaktivasyon için yeterlidir

39

Aktif hastalığın kontrol altına alındığınıgösteren kriterler

•

Ateşin düşmesi•

Splenomegalinin kaybolması

•

Sitopeni olmaması•

Hipertrigliserideminin kaybolması

•

Hiperferritineminin olmaması•

Normal BOS bulguları

•

sCD25’te azalma

Kalıcı tedavi için kök hücre nakli

Kök hücre nakli ilk günden gündemde olmalı

Primer  HLH da başka olasılık yok

Kardeş

3  yıllık  sağkalım  %70 civarında

Yüksek  transplant ilintili mortalite 

Uygun kardeş

yoksa

Haploidentik

MUD 

Bulunamıyorsa    bulunana kadar  idame

40

Dirençli  olgular

Dexa+etoposide+CSA

Steroid+CSA+ATG

İnfliximab

Anakinra+steroid

Anti‐CD25 antikor 

Vinkristin

Alemtuzumab

Tam remisyon sağlayamasada (%64 olguda iyileşme)hastaların  yaşamını

uzatabiliyor  ve  KİN’in yapılmasını

olası

kılıyor.41

Sorular

Genetik defekt  yok,ne yapalım?

MAS tedavisi

Her zaman  üçlü

tedavi gerekir mi ?

EBV ilişkili  HLH da ne yapalım ?

Steroid+ CSA + rituximab

Karaciğeri bozuk olgularda ne yapalım ?

MA‐HLH

Tedavi  esnasında  ateş

çıkarsa ne yapmalı

?

42

43

Vurmayın onları

ve onlara yakın durun. Bunlar lüzumlu  insanlardır. Hayat işi onlarsız sağlanamaz 

Yusuf Has Hacip

44

45

1071

1300

1453

1514

1635

1877

1919

1922

1952

1974

2012