HHNO-Ärzte

Kombiniere – Immundefekt!HNO-Ärzte mit Spürsinn fragen: banaler Infekt oder Immundefekt?

2 3Primäre Immundefekte sind angeborene Störungen des Immunsystems. Davon abgegrenzt werden die sekundären Immundefekte, die Folge anderer Erkrankungen wie Tumore oder HIV-Infektionen sind. Wichtig zu wissen: Obwohl primäre ID angeboren sind, können sich einige von ihnen auch erst im Erwachsenenalter manifestieren! Für die betroffenen Patienten bedeutet die Erkrankung oft eine erhebliche Morbidität und Einschränkung der Lebensqualität, bedingt durch häufige, teils lebensbedrohliche Infektionen und andere Begleiterkrankungen.

Selbst hinter relativ häufigen Erkrankungen kann als Ursache ein primärer Immundefekt stehen. Nicht immer werden primäre ID in den differentialdiagnostischen Prozess einbezogen. Daher erfolgt die Diagnose oft erst zu einem Zeitpunkt, zu dem sich eventuell schon irreversible Organschädigungen entwickelt haben. Chronische oder rezidivierende Sinusitiden, aber auch Mastoiditis oder Lymphknotenabszesse sind Beispiele für Befunde, die auf einen primären

Immundefekt hinweisen können.FIND-ID hat sich eine frühzeitige Diagnose und Therapie von Patienten mit primären Immundefekten zum Ziel gesetzt. Erreicht werden soll dies durch eine Sensibilisierung für das Thema sowie eine vertrauensvolle Zusammenarbeit zwischen Ärzten in Klinik, Praxis und an Immundefektzentren sowie der Patientenvertretung, damit Patienten mit Verdacht auf primären ID frühzeitig an ein spezialisiertes Zentrum überwiesen werden.

dsai — die Patientenorganisation Deutsche Selbsthilfe Angeborene Immundefekte — engagiert sich auf dem weiten Feld der Immunkrankheiten. Doch im Mittelpunkt stehen die Menschen: Patienten und ihre Angehörigen.

Immundefekt?

Primäre Immundefekte

2 3Primäre Immundefekte sind angeborene Störungen des Immunsystems. Davon abgegrenzt werden die sekundären Immundefekte, die Folge anderer Erkrankungen wie Tumore oder HIV-Infektionen sind. Wichtig zu wissen: Obwohl primäre ID angeboren sind, können sich einige von ihnen auch erst im Erwachsenenalter manifestieren! Für die betroffenen Patienten bedeutet die Erkrankung oft eine erhebliche Morbidität und Einschränkung der Lebensqualität, bedingt durch häufige, teils lebensbedrohliche Infektionen und andere Begleiterkrankungen.

Selbst hinter relativ häufigen Erkrankungen kann als Ursache ein primärer Immundefekt stehen. Nicht immer werden primäre ID in den differentialdiagnostischen Prozess einbezogen. Daher erfolgt die Diagnose oft erst zu einem Zeitpunkt, zu dem sich eventuell schon irreversible Organschädigungen entwickelt haben. Chronische oder rezidivierende Sinusitiden, aber auch Mastoiditis oder Lymphknotenabszesse sind Beispiele für Befunde, die auf einen primären

Immundefekt hinweisen können.FIND-ID hat sich eine frühzeitige Diagnose und Therapie von Patienten mit primären Immundefekten zum Ziel gesetzt. Erreicht werden soll dies durch eine Sensibilisierung für das Thema sowie eine vertrauensvolle Zusammenarbeit zwischen Ärzten in Klinik, Praxis und an Immundefektzentren sowie der Patientenvertretung, damit Patienten mit Verdacht auf primären ID frühzeitig an ein spezialisiertes Zentrum überwiesen werden.

dsai — die Patientenorganisation Deutsche Selbsthilfe Angeborene Immundefekte — engagiert sich auf dem weiten Feld der Immunkrankheiten. Doch im Mittelpunkt stehen die Menschen: Patienten und ihre Angehörigen.

Immundefekt?

Primäre Immundefekte

4

1. Positive Familienanamnese für angeborene Immundefekte

2. Acht oder mehr eitrige Otitiden pro Jahr

3. Zwei oder mehr schwere Sinusitiden pro Jahr

4. Zwei oder mehr Pneumonien innerhalb eines Jahres

5. Indizierte antibiotische Therapie über zwei oder mehr Monate ohne Effekt

6. Impfkomplikationen bei Lebendimpfung (insb. BCG, Polio oral und Rotavirusimpfung)

7. Gedeihstörung im Säuglingsalter, mit oder ohne chronische Durchfälle

8. Rezidivierende tiefe Haut- oder Organabszesse

9. Zwei oder mehr viszerale Infektionen (Meningitis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Empyem, Sepsis)

10. Persistierende Candida-Infektionen an Haut und Schleimhäuten jenseits des ersten Lebensjahres

11. Chronische Graft-vs.-Host-Reaktion (z. B. unklare Erytheme bei kleinen Säuglingen)

12. Rezidivierende systemische Infektionen mit atypischen Mykobakterien (nicht nur einmalige zervikale Lymphadenitis)

Die 12 wichtigsten Hinweise auf einen primären

1)

Immundefekt bei Kindern :Für die Möglichkeit eines primären ID spricht bereits, wenn mindestens ein Hinweis vorliegt.

5

Die sechs wichtigsten Hinweise auf einen primären Immundefekt

2)bei Erwachsenen :Für die Möglichkeit eines primären ID spricht bereits, wenn mindestens ein Hinweis vorliegt.

1. Vier oder mehr Infektionen in einem Jahr, die mit Antibiotika behandelt wurden (z. B. Bronchitis, Otitis, Sinusitis, Pneumonie)

2. Immer wiederkehrende Infektionen oder Infektionen, die eine sehr lange antibiotische Therapie erfordern

3. Zwei oder mehr schwere bakterielle Infektionen, wie Osteomyelitis, Meningitis, Sepsis oder Entzündung des Unterhautgewebes

4. Zwei oder mehr im Röntgenbild nachgewiesene Lungenentzündungen innerhalb von drei Jahren

5. Infektionen mit ungewöhnlicher Lokalisation oder ungewöhnlichem Erreger 6. Bekannter Immundefekt in der Familie

Bitte beachten Sie auch die Warnhinweise in den AWMF Leitlinien [5] oder der FIND-ID Broschüre zur Diagnostik [6]

4

1. Positive Familienanamnese für angeborene Immundefekte

2. Acht oder mehr eitrige Otitiden pro Jahr

3. Zwei oder mehr schwere Sinusitiden pro Jahr

4. Zwei oder mehr Pneumonien innerhalb eines Jahres

5. Indizierte antibiotische Therapie über zwei oder mehr Monate ohne Effekt

6. Impfkomplikationen bei Lebendimpfung (insb. BCG, Polio oral und Rotavirusimpfung)

7. Gedeihstörung im Säuglingsalter, mit oder ohne chronische Durchfälle

8. Rezidivierende tiefe Haut- oder Organabszesse

9. Zwei oder mehr viszerale Infektionen (Meningitis, Osteomyelitis, septische Arthritis, Empyem, Sepsis)

10. Persistierende Candida-Infektionen an Haut und Schleimhäuten jenseits des ersten Lebensjahres

11. Chronische Graft-vs.-Host-Reaktion (z. B. unklare Erytheme bei kleinen Säuglingen)

12. Rezidivierende systemische Infektionen mit atypischen Mykobakterien (nicht nur einmalige zervikale Lymphadenitis)

Die 12 wichtigsten Hinweise auf einen primären

1)

Immundefekt bei Kindern :Für die Möglichkeit eines primären ID spricht bereits, wenn mindestens ein Hinweis vorliegt.

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Die sechs wichtigsten Hinweise auf einen primären Immundefekt

2)bei Erwachsenen :Für die Möglichkeit eines primären ID spricht bereits, wenn mindestens ein Hinweis vorliegt.

1. Vier oder mehr Infektionen in einem Jahr, die mit Antibiotika behandelt wurden (z. B. Bronchitis, Otitis, Sinusitis, Pneumonie)

2. Immer wiederkehrende Infektionen oder Infektionen, die eine sehr lange antibiotische Therapie erfordern

3. Zwei oder mehr schwere bakterielle Infektionen, wie Osteomyelitis, Meningitis, Sepsis oder Entzündung des Unterhautgewebes

4. Zwei oder mehr im Röntgenbild nachgewiesene Lungenentzündungen innerhalb von drei Jahren

5. Infektionen mit ungewöhnlicher Lokalisation oder ungewöhnlichem Erreger 6. Bekannter Immundefekt in der Familie

Bitte beachten Sie auch die Warnhinweise in den AWMF Leitlinien [5] oder der FIND-ID Broschüre zur Diagnostik [6]

6

Mehr als 150 Krankheiten werden bislang in der Klassifikation der primären Immundefekte 3)aufgeführt . Das klinische Bild kann insgesamt sehr unterschiedlich sein. Jedoch finden sich

bei fast allen primären ID gehäuft chronische oder rezidivierende Infektionen des oberen Respirationstraktes, sodass vermutlich viele Patienten mit einem — häufig noch unerkannten — primären Immundefekt bei einem Facharzt für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde vorstellig werden. Dies unterstreicht die bedeutende Stellung, die die Fachrichtung HNO für die Erkennung von primären Immundefekten innehat.

Neben den genannten Infektionen gibt es in diesem Bereich noch einige weitere Befunde, die auf einen primären ID hinweisen können (Abbildung 1), und auch bestimmte Dysmorphien kommen bei einigen primären ID häufig vor (Abbildung 2). Ebenso kann die Art des Erregers den Verdacht auf einen bestimmten primären ID lenken (Abbildung 3).

Wichtiger Hinweis: Die Abbildungen können nur einen groben Einblick in die komplexe Materie der primären Immundefekte geben. Für die Abklärung eines primären ID, für eine gesicherte Diagnosestellung oder für den sicheren Ausschluss eines primären ID reichen diese nicht aus. Bei Verdacht auf einen Immundefekt sollte der Patient an ein darauf spezialisiertes Zentrum zur weiteren Abklärung überwiesen werden.

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Mehr als 150 Krankheiten werden bislang in der Klassifikation der primären Immundefekte 3)aufgeführt . Das klinische Bild kann insgesamt sehr unterschiedlich sein. Jedoch finden sich

bei fast allen primären ID gehäuft chronische oder rezidivierende Infektionen des oberen Respirationstraktes, sodass vermutlich viele Patienten mit einem — häufig noch unerkannten — primären Immundefekt bei einem Facharzt für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde vorstellig werden. Dies unterstreicht die bedeutende Stellung, die die Fachrichtung HNO für die Erkennung von primären Immundefekten innehat.

Neben den genannten Infektionen gibt es in diesem Bereich noch einige weitere Befunde, die auf einen primären ID hinweisen können (Abbildung 1), und auch bestimmte Dysmorphien kommen bei einigen primären ID häufig vor (Abbildung 2). Ebenso kann die Art des Erregers den Verdacht auf einen bestimmten primären ID lenken (Abbildung 3).

Wichtiger Hinweis: Die Abbildungen können nur einen groben Einblick in die komplexe Materie der primären Immundefekte geben. Für die Abklärung eines primären ID, für eine gesicherte Diagnosestellung oder für den sicheren Ausschluss eines primären ID reichen diese nicht aus. Bei Verdacht auf einen Immundefekt sollte der Patient an ein darauf spezialisiertes Zentrum zur weiteren Abklärung überwiesen werden.

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10

Welche Labordiagnostik ist bei Verdacht auf primären ID richtig?

Sobald mindestens ein Hinweis auf primären ID positiv ist, sollte dies an die Möglichkeit eines Immundefektes denken lassen. Es gibt leider keine einfache Diagnostik, mit der man einen Immundefekt sicher ausschließen könnte. Bei Verdacht auf primären ID emp-fiehlt es sich nichts-destotrotz, folgende Werte bestimmen zu lassen: Blutbild mit Dif-ferentialblutbild und Immunglobuline der Klassen IgG, IgA, IgM, da hiermit bereits viele primäre ID erkannt werden können.

Zur genauen Eingrenzung der Erkrankung sind weitere, teils sehr aufwendige Analysen not-wendig. Diese sollten daher sehr gezielt ein-gesetzt werden, d. h. wenn der Kreis der in Frage kommenden primären ID schon einge-schränkt ist. Hier ist die Erfahrung der Zen-tren für primäre Immundefekte gefragt. Die Analysen umfassen unter anderem durch-flusszytometrische Zellpopulationsbestim-mungen, Funktionsteste von Lymphozyten, Phagozyten oder den Komplementfaktoren, Zytokinbestimmungen, bis hin zum moleku-lar-genetischen Nachweis des Gendefektes.

Insbesondere bei Kindern mit SCID ist eine sehr schnelle Diagnosestellung lebensret-tend. Bei einem primären ID in der Familie können daher schon gezielte Untersuchungen pränatal erfolgen, um die Zeit bis zur Geburt für die Suche eines geeigneten Stammzell-spenders nutzen zu können.

Therapiemöglichkeiten bei primärem ID

Es gibt eine ganz Reihe von Therapie-möglichkeiten, mit denen sich primäre ID be-handeln lassen. Die Therapie ist abhängig von der jeweiligen Erkrankung, aber auch vom in-dividuellen, klinischen Bild des Patienten. Ei-nige primäre Immundefekte zeigen hier eine sehr große Breite, die von nahezu unauffäl-ligen Patienten bis zu Patienten mit schwer-sten Symptomen reichen kann.

Primäre ID mit einem Mangel an Antikörpern können durch Immunglobulinsubstitution be-handelt werden. Bei einigen primären ID emp-fiehlt sich eine antibiotische Dauerprophy-laxe, andere benötigen bestimmte Enzym-gaben oder die Gabe von G-CSF. Schwere kombinierte Immundefekte machen eine Stammzell-transplantation notwendig. Für ei-nige primäre ID gibt es positive Erfahrungen mit Gentherapie.

Häufig treten neben der erhöhten Infektions-anfälligkeit weitere Erkrankungen wie auto-immune oder maligne Erkrankungen auf, die dann ebenfalls eine adäquate Therapie benö-tigen.

Aufgrund der Komplexität und der gleichzei-tigen Seltenheit der Krankheitsbilder sollte die Betreuung der ID-Patienten in Zusammen-arbeit mit einem ID-Zentrum erfolgen.

Diagnose und Therapie

11

Agammaglobulinämie Verschiedene Gendefekte sind bekannt, die zu einer Störung in der Entwicklung der B-Zellen und somit zu einer Agammaglobulinämie führen. Neben dem klassischen X-chromosomal vererbten M. Bruton, der vor allem männliche Patienten betrifft (XLA, X-chromosomale Agammaglobulinämie), gibt es auch autosomal-rezessiv vererbte Formen. Klinisch zeigen sich schwere bakterielle Infektionen, insbesondere des Respirationstraktes, mit Sepsis, Meningitis, Osteomyelitis. Ebenso besteht die Gefahr schwerer Infektionen des ZNS nach enteraler Virusinfektion.

Antikörpermangelsyndrome Bei einer Vielzahl von primären ID besteht ein Mangel an Antikörpern, siehe unter anderem →

Agamma-globulinämie, →CVID, →Good-Syndrom, →Hyper-IgM-Syndrome, →selektiver IgA-Mangel.

Ataxia TeleangiectaticaEin Defekt der DNA-Reparatur führt zu diesem Krankheitsbild mit zerebellärer Ataxie und okulokutanen Teleangiectasien. Im Bereich des Respirationstraktes stehen häufige sinopulmonale Infektionen sowie rekurrierende bronchopulmonale Infektionen mit der Entwicklung von Bronchiektasen im Vordergrund. Die Lebenserwartung ist hierdurch sowie durch das erhöhte Risiko für Malignome stark eingeschränkt.

Cernunnos/XLF-MangelEin Defekt im Bereich der DNA-Reparatur führt unter anderem zum Bild eines →kombinierten Immundefektes. Darüber hinaus finden sich intrauterine Wachstumsstörungen, eine Mikrozephalie sowie weitere Fehlbildungen.

Chronisch mukokutane Candidiasis (CMC)Verschiedene Krankheiten fallen hierunter, die sich durch eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Candida-Infektionen auszeichnen. Bevorzugt betreffen die Infektionen Haut, Schleimhäute und Nägel, systemische Befunde sind eher selten. Die CMC zeigt ein breites klinisches Bild, unter anderem kann sie vergesellschaftet sein mit Endokrinopathien (sog. APECED), einem Thymom

(→Good-Syndrom), mit chronischer Keratitis oder auch einem →Hyper-IgE-Syndrom.

Glossar

10

Welche Labordiagnostik ist bei Verdacht auf primären ID richtig?

Sobald mindestens ein Hinweis auf primären ID positiv ist, sollte dies an die Möglichkeit eines Immundefektes denken lassen. Es gibt leider keine einfache Diagnostik, mit der man einen Immundefekt sicher ausschließen könnte. Bei Verdacht auf primären ID emp-fiehlt es sich nichts-destotrotz, folgende Werte bestimmen zu lassen: Blutbild mit Dif-ferentialblutbild und Immunglobuline der Klassen IgG, IgA, IgM, da hiermit bereits viele primäre ID erkannt werden können.

Zur genauen Eingrenzung der Erkrankung sind weitere, teils sehr aufwendige Analysen not-wendig. Diese sollten daher sehr gezielt ein-gesetzt werden, d. h. wenn der Kreis der in Frage kommenden primären ID schon einge-schränkt ist. Hier ist die Erfahrung der Zen-tren für primäre Immundefekte gefragt. Die Analysen umfassen unter anderem durch-flusszytometrische Zellpopulationsbestim-mungen, Funktionsteste von Lymphozyten, Phagozyten oder den Komplementfaktoren, Zytokinbestimmungen, bis hin zum moleku-lar-genetischen Nachweis des Gendefektes.

Insbesondere bei Kindern mit SCID ist eine sehr schnelle Diagnosestellung lebensret-tend. Bei einem primären ID in der Familie können daher schon gezielte Untersuchungen pränatal erfolgen, um die Zeit bis zur Geburt für die Suche eines geeigneten Stammzell-spenders nutzen zu können.

Therapiemöglichkeiten bei primärem ID

Es gibt eine ganz Reihe von Therapie-möglichkeiten, mit denen sich primäre ID be-handeln lassen. Die Therapie ist abhängig von der jeweiligen Erkrankung, aber auch vom in-dividuellen, klinischen Bild des Patienten. Ei-nige primäre Immundefekte zeigen hier eine sehr große Breite, die von nahezu unauffäl-ligen Patienten bis zu Patienten mit schwer-sten Symptomen reichen kann.

Primäre ID mit einem Mangel an Antikörpern können durch Immunglobulinsubstitution be-handelt werden. Bei einigen primären ID emp-fiehlt sich eine antibiotische Dauerprophy-laxe, andere benötigen bestimmte Enzym-gaben oder die Gabe von G-CSF. Schwere kombinierte Immundefekte machen eine Stammzell-transplantation notwendig. Für ei-nige primäre ID gibt es positive Erfahrungen mit Gentherapie.

Häufig treten neben der erhöhten Infektions-anfälligkeit weitere Erkrankungen wie auto-immune oder maligne Erkrankungen auf, die dann ebenfalls eine adäquate Therapie benö-tigen.

Aufgrund der Komplexität und der gleichzei-tigen Seltenheit der Krankheitsbilder sollte die Betreuung der ID-Patienten in Zusammen-arbeit mit einem ID-Zentrum erfolgen.

Diagnose und Therapie

11

Agammaglobulinämie Verschiedene Gendefekte sind bekannt, die zu einer Störung in der Entwicklung der B-Zellen und somit zu einer Agammaglobulinämie führen. Neben dem klassischen X-chromosomal vererbten M. Bruton, der vor allem männliche Patienten betrifft (XLA, X-chromosomale Agammaglobulinämie), gibt es auch autosomal-rezessiv vererbte Formen. Klinisch zeigen sich schwere bakterielle Infektionen, insbesondere des Respirationstraktes, mit Sepsis, Meningitis, Osteomyelitis. Ebenso besteht die Gefahr schwerer Infektionen des ZNS nach enteraler Virusinfektion.

Antikörpermangelsyndrome Bei einer Vielzahl von primären ID besteht ein Mangel an Antikörpern, siehe unter anderem →

Agamma-globulinämie, →CVID, →Good-Syndrom, →Hyper-IgM-Syndrome, →selektiver IgA-Mangel.

Ataxia TeleangiectaticaEin Defekt der DNA-Reparatur führt zu diesem Krankheitsbild mit zerebellärer Ataxie und okulokutanen Teleangiectasien. Im Bereich des Respirationstraktes stehen häufige sinopulmonale Infektionen sowie rekurrierende bronchopulmonale Infektionen mit der Entwicklung von Bronchiektasen im Vordergrund. Die Lebenserwartung ist hierdurch sowie durch das erhöhte Risiko für Malignome stark eingeschränkt.

Cernunnos/XLF-MangelEin Defekt im Bereich der DNA-Reparatur führt unter anderem zum Bild eines →kombinierten Immundefektes. Darüber hinaus finden sich intrauterine Wachstumsstörungen, eine Mikrozephalie sowie weitere Fehlbildungen.

Chronisch mukokutane Candidiasis (CMC)Verschiedene Krankheiten fallen hierunter, die sich durch eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Candida-Infektionen auszeichnen. Bevorzugt betreffen die Infektionen Haut, Schleimhäute und Nägel, systemische Befunde sind eher selten. Die CMC zeigt ein breites klinisches Bild, unter anderem kann sie vergesellschaftet sein mit Endokrinopathien (sog. APECED), einem Thymom

(→Good-Syndrom), mit chronischer Keratitis oder auch einem →Hyper-IgE-Syndrom.

Glossar

CVIDUnter dem „Common Variable Immunodeficiency“ (CVID, variables Immundefektsyndrom) wird eine Gruppe von Krankheiten zusammengefasst, die durch eine Erniedrigung von mindestens zwei Immunglobulinklassen auffallen. Im Gegensatz zu vielen anderen primären ID kann beim CVID häufig bislang kein Gendefekt eindeutig ausgemacht werden. Das Krankheitsbild kann sich klinisch sehr unterschiedlich präsentieren. Neben erhöhter Infektionsanfälligkeit leiden viele Patienten unter verschiedenen Autoimmunerkrankungen, insbesondere autoimmun bedingten Thrombozytopenien und hämolytischen Anämien. Der CVID ist einer der primären ID, die sich erst im Laufe des Lebens manifestieren können.

DiGeorge-SyndromDurch die Fehlbildung der 3. und 4. Schlundtasche besteht eine Hypo-/Aplasie des Thymus mit einem sehr unterschiedlich ausgeprägten Immundefekt. Ebenso finden sich Fehlbildungen des Herzens/der Gefäße, ein Hypoparathyreoidismus und Gesichtsdysmorphien.

Good-SyndromDas Good-Syndrom weist ein Thymom in Verbindung mit einer Hypogammaglobulinämie auf. Klinisch zeigen sich schwere bakterielle, aber auch virale (CMV-Colitis) und mykotische

(→chronische mukokutane Candidiasis) Infektionen. Autoimmunphänomene finden sich in Form von Anämien, Thrombozytopenien, Diabetes mellitus oder Myasthenia gravis. Das Good-Syndrom tritt in der Regel erst beim Erwachsenen auf.

Hereditäres Angioödem (HAE)Beim HAE treten spontane Schwellungen an Haut und Schleimhäuten (Respirationstrakt, Magen-Darm-Trakt) auf. Diese können im Darm zu teils sehr starken Schmerzen führen. Ein Larynxödem kann akut lebensbedrohlich sein. Verursacht wird das HAE durch einen C1-Inhibitor-Mangel, der unter anderem die Bildung von Bradykinin, das die Gefäß-permeabilität erhöht und damit zur Ödembildung führt, verhindert.

Hyper-IgE-SyndromeDie Hyper-IgE-Syndrome sind charakterisiert durch einen erhöhten IgE-Spiegel, ein chronisches Ekzem sowie Abszesse durch Staphylokokken an Haut und inneren Organen, die teilweise keine Entzündungszeichen aufweisen (kalte Abszesse). Häufige respiratorische Infektionen einschließlich Pneumonien führen zur Entwicklung von Bronchiektasen und Pneumatozelen. Chronische Candida-Infektionen der Haut und Nägel sowie verschiedene Befunde am Skelettsystem und an den Zähnen können vorkommen. Ursächlich liegt hier eine Störung in der Stimulierung des Immunsystems durch Zytokine vor.

12

Hyper-IgM-SyndromeBei dieser Gruppe von Krankheitsbildern ist der Klassenwechsel der Immunglobuline (von IgM zu anderen Klassen) sowie gegebenenfalls die somatische Mutation in B-Lymphozyten, die wichtig sind für die Produktion hochaffiner Antikörper, gestört. In der Folge ist die Produktion dieser Antikörper unzureichend. Die IgM-Spiegel liegen dagegen häufig (jedoch nicht obligat) oberhalb der Norm. Rezidivierende bakterielle Infekte, teils auch opportunistische Infektionen — insbesondere mit Pneumocystis jiroveci und Kryptosporidien — kennzeichnen den Krankheitsverlauf.

ICF-Syndrom Beim ICF-Syndrom liegt ein →kombinierter Immundefekt (CID) vor. Die Abkürzung weist auf weitere Befunde hin: Immunodefizienz — Centromeric Instability (Instabilität der Zentromeren) — faziale Anomalien. Der Immundefekt führt zu verschiedensten schweren Infektionen. Neben diversen Gesichtsdysmorphien können auch andere Fehlbildungen vorhanden sein.

Defekte der „Innate Immunity“In der IUIS-Klassifikation werden unter den Defekten der „Innate Immunity“ verschiedene Defekte im Bereich der Zellaktivierung unter anderem über Toll-like Rezeptoren (TLR) oder Interleukin 1-Rezeptoren zusammengefasst.

Störung von Interferon γ, IL12 oder IL12-Rezeptor oder der Signaltransduktion Diese Störungen werden auch als „Mendelsche Anfälligkeit für Erkrankungen durch Mykobakterien“ bezeichnet, womit das Hauptmerkmal — schwere Infektionen durch in der Regel nur schwach pathogene atypische Mykobakterien — bereits beschrieben ist. Eine erhöhte Anfälligkeit besteht — je nach Defekt — auch gegenüber Salmonellen, CMV und Herpes-simplex-Viren.

Kombinierte Immundefekte (CID) →SCID

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CVIDUnter dem „Common Variable Immunodeficiency“ (CVID, variables Immundefektsyndrom) wird eine Gruppe von Krankheiten zusammengefasst, die durch eine Erniedrigung von mindestens zwei Immunglobulinklassen auffallen. Im Gegensatz zu vielen anderen primären ID kann beim CVID häufig bislang kein Gendefekt eindeutig ausgemacht werden. Das Krankheitsbild kann sich klinisch sehr unterschiedlich präsentieren. Neben erhöhter Infektionsanfälligkeit leiden viele Patienten unter verschiedenen Autoimmunerkrankungen, insbesondere autoimmun bedingten Thrombozytopenien und hämolytischen Anämien. Der CVID ist einer der primären ID, die sich erst im Laufe des Lebens manifestieren können.

DiGeorge-SyndromDurch die Fehlbildung der 3. und 4. Schlundtasche besteht eine Hypo-/Aplasie des Thymus mit einem sehr unterschiedlich ausgeprägten Immundefekt. Ebenso finden sich Fehlbildungen des Herzens/der Gefäße, ein Hypoparathyreoidismus und Gesichtsdysmorphien.

Good-SyndromDas Good-Syndrom weist ein Thymom in Verbindung mit einer Hypogammaglobulinämie auf. Klinisch zeigen sich schwere bakterielle, aber auch virale (CMV-Colitis) und mykotische

(→chronische mukokutane Candidiasis) Infektionen. Autoimmunphänomene finden sich in Form von Anämien, Thrombozytopenien, Diabetes mellitus oder Myasthenia gravis. Das Good-Syndrom tritt in der Regel erst beim Erwachsenen auf.

Hereditäres Angioödem (HAE)Beim HAE treten spontane Schwellungen an Haut und Schleimhäuten (Respirationstrakt, Magen-Darm-Trakt) auf. Diese können im Darm zu teils sehr starken Schmerzen führen. Ein Larynxödem kann akut lebensbedrohlich sein. Verursacht wird das HAE durch einen C1-Inhibitor-Mangel, der unter anderem die Bildung von Bradykinin, das die Gefäß-permeabilität erhöht und damit zur Ödembildung führt, verhindert.

Hyper-IgE-SyndromeDie Hyper-IgE-Syndrome sind charakterisiert durch einen erhöhten IgE-Spiegel, ein chronisches Ekzem sowie Abszesse durch Staphylokokken an Haut und inneren Organen, die teilweise keine Entzündungszeichen aufweisen (kalte Abszesse). Häufige respiratorische Infektionen einschließlich Pneumonien führen zur Entwicklung von Bronchiektasen und Pneumatozelen. Chronische Candida-Infektionen der Haut und Nägel sowie verschiedene Befunde am Skelettsystem und an den Zähnen können vorkommen. Ursächlich liegt hier eine Störung in der Stimulierung des Immunsystems durch Zytokine vor.

12

Hyper-IgM-SyndromeBei dieser Gruppe von Krankheitsbildern ist der Klassenwechsel der Immunglobuline (von IgM zu anderen Klassen) sowie gegebenenfalls die somatische Mutation in B-Lymphozyten, die wichtig sind für die Produktion hochaffiner Antikörper, gestört. In der Folge ist die Produktion dieser Antikörper unzureichend. Die IgM-Spiegel liegen dagegen häufig (jedoch nicht obligat) oberhalb der Norm. Rezidivierende bakterielle Infekte, teils auch opportunistische Infektionen — insbesondere mit Pneumocystis jiroveci und Kryptosporidien — kennzeichnen den Krankheitsverlauf.

ICF-Syndrom Beim ICF-Syndrom liegt ein →kombinierter Immundefekt (CID) vor. Die Abkürzung weist auf weitere Befunde hin: Immunodefizienz — Centromeric Instability (Instabilität der Zentromeren) — faziale Anomalien. Der Immundefekt führt zu verschiedensten schweren Infektionen. Neben diversen Gesichtsdysmorphien können auch andere Fehlbildungen vorhanden sein.

Defekte der „Innate Immunity“In der IUIS-Klassifikation werden unter den Defekten der „Innate Immunity“ verschiedene Defekte im Bereich der Zellaktivierung unter anderem über Toll-like Rezeptoren (TLR) oder Interleukin 1-Rezeptoren zusammengefasst.

Störung von Interferon γ, IL12 oder IL12-Rezeptor oder der Signaltransduktion Diese Störungen werden auch als „Mendelsche Anfälligkeit für Erkrankungen durch Mykobakterien“ bezeichnet, womit das Hauptmerkmal — schwere Infektionen durch in der Regel nur schwach pathogene atypische Mykobakterien — bereits beschrieben ist. Eine erhöhte Anfälligkeit besteht — je nach Defekt — auch gegenüber Salmonellen, CMV und Herpes-simplex-Viren.

Kombinierte Immundefekte (CID) →SCID

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Quellennachweis:

1. In Anlehnung an Wahn, V., von Bernuth, H. Diagnostisches Vorgehen beim Verdacht auf einen primären Immundefekt. J Lab Med 2009; 33(4): 179-187

2. ESID, European Society for Immunodeficiencies; 6 warning signs for PID in adults. http://www.esid.org/workingparty.php?party=3&sub=2&id=175, Seite aufgerufen am 11.06.2010

3. International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeficiencies: Notarangelo, L. D., G eha, R.F., Casanova, J., Chapel, H., Conley, M.E., Cunningham-Rundles, C., Etzioni, A., Hammarströem, L., Nonoyama, S., Ochs, H.D., Puck, J., Roifman, C., Seger, R., Wedgwood, J. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin.Immunol. 124.6 (2009): 1161-78.

4. Baumann, U., Belohradsky, B., von Bernuth, H., Friedrich, W., Linde, R., Niehues, T., Renner, E., Schöndorf, I., Schulze, I., Wahn, V., Warnatz, K. Primäre Immundefekte – Warnzeichen und Algorithmen zur Diagnosefindung. UNI-M ED Verlag, Bremen. 2010.

5. Farmand, S., Baumann, U., von Bernuth, H., Borte, M., Förster-Waldl, E., Franke, K., Habermehl, P., Kapaun, P., Klock, G., Liese, J., Marks, R., Müller, R., Nebe, T., Niehues, T., Schuster, V., Warnatz, K., Witte, T., Ehl, S., Schulze, I., AWMF Leitlinie Diagnostik von Primären Immundefekten, Registernummer: 027-050. 2011 http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/027-050.html

6. FIND-ID Diagnostik primärer Immundefekte, abrufbar auf http://www.find-id.net/download.html

14

KomplementdefekteDas Komplementsystem erfüllt verschiedene Aufgaben im Immunsystem. Über den mem-branattackierenden Komplex ist es unter anderem an der Abwehr von Erregern beteiligt. Zahlreiche Defekte im Bereich des Komplementsystems sind bekannt, wobei bei vielen Defekten eine erhöhte Anfälligkeit für bakterielle Infektionen besteht. Je nach Defekt liegt

eine besondere Anfälligkeit für Pneumokokken und Neisserien vor (→Defekte des Lektinweges).

Defekte des LektinwegesDer Lektinweg ist ein Weg der Komplementaktivierung, zu dem das Mannose-bindende Lektin (MBL) und die MBL-assoziierte Serinprotease 2 gehören. Bei Defekten besteht eine erhöhte

Anfälligkeit insbesondere gegenüber Pneumokokken. →Komplementdefekte.

Nijmegen-ChromosomeninstabilitätssyndromBei diesem Syndrom besteht ein Defekt im Bereich der DNA-Reparatur. Neben Minderwuchs, fazialen Dysmorphien und evtl. mentaler Retardierung besteht ebenfalls ein Immundefekt mit rezidivierenden Infektionen. Die Patienten besitzen ein erhöhtes Risiko für verschiedene Malignome.

PhagozytendefekteDie Phagozytendefekte umfassen sowohl Neutropenien als auch Defekte in der Funktion der

Phagozyten (z. B. Defekte der Adhäsion oder der Erregerabtötung →Septische Granulomatosen). Diese führen zu teilweise schweren Infektionen, insbesondere durch Bakterien und Pilze. Die Eiterbildung ist häufig reduziert/kaum vorhanden.

Retikuläre DysgenesieDies ist eine sehr schwere Form des SCID, da neben T- und B-Zellen auch die Reifung myeloischer Zelllinien (einschließlich neutrophiler Granulozyten) gestört ist. Der Immundefekt kann durch eine Stammzelltransplantation behoben werden. Der Defekt betrifft die Adenylatkinase 2, die ebenfalls in der Stria vascularis des Innenohres exprimiert wird — eine mögliche Ursache für die Innenohrschwerhörigkeit.

Schimke-DysplasieDiesem primären ID liegt ein Defekt im Bereich der DNA-Reparatur zugrunde mit Minderwuchs, Dysmorphien, Hautveränderungen (Pigmentflecken) und einer Nephropathie. Der variabel ausgeprägte Defekt der T-Zellen führt zu einer erhöhten Infektionsanfälligkeit.

SCIDUnter den schweren kombinierten Immundefekten [Severe Combined Immunodeficiencies (SCID)] werden alle Krankheiten zusammengefasst, bei denen sowohl die Entwicklung der B- als auch der T-Lymphozyten gestört ist. Schwerste bakterielle, virale und/oder mykotische Infektionen sind die Folge. Vollbilder des SCID führen innerhalb des ersten Lebensjahres ohne

Behandlung zum Tode. Neben den SCID gibt es auch →kombinierte Immundefekte (CID), die aufgrund von Restaktivitäten der betroffenen Gene/Genprodukte zu einem milderen klinischen Bild führen können.

Selektiver IgA-Mangel Dieser häufigste Immundefekt verläuft oft asymptomatisch oder mild. An Symptomen können sich aber auch rezidivierende Infektionen des Respirationstraktes sowie eine ganze Reihe von gastrointestinalen Symptomen (Diarrhoe, Zöliakie, noduläre lymphatische Hyperplasie, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen) einstellen. Ebenso treten bei Patienten mit IgA-Mangel vermehrt Autoimmunerkrankungen auf.

15

Selektiver Mangel an Polysaccharid-Antikörpern Dieses Krankheitsbild ist durch rezidivierende Infektionen des Respirationstraktes sowie durch

Septikämien gekennzeichnet. Es ähnelt dem eines →CVID. Die Patienten sind nicht in der Lage, Antikörper gegen Polysaccharidantigene zu bilden (wohl aber gegen Proteinantigene), sodass die Abwehr von bekapselten Erregern gestört ist.

Septische GranulomatosenKennzeichnend für die septischen Granulomatosen sind schwere Infektionen durch Bakterien und Pilze (Abwehrlage gegen Viren ungestört) mit Abszessbildung in Haut und Organen, Perforation, Fistelbildung und schlechter Wundheilung. Die Granulome können Obstruktionen verschiedener Hohlorgane hervorrufen. Ursächlich liegt diesem Immundefekt eine Störung der Bildung von Sauerstoffmetaboliten, die zur Abtötung von Krankheitserregern benötigt werden, zugrunde.

Wiskott-Aldrich-Syndrom Neben Infektionen mit opportunistischen Erregern sind die Befunde Thrombozytopenie und chronisches Ekzem wegweisend. Schwere Infektionen des Respirationstraktes mit bekapselten Erregern, Septikämien und Meningitiden sowie rezidivierende Herpesinfektionen belasten den Patienten. Dem Defekt liegt eine Störung im Bereich des Zytoskeletts zugrunde, mit dadurch bedingten Funktionsstörungen der Lymphozyten und Thrombozyten.

XLA →Agammaglobulinämien

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Unsere Beitrittsunterlagen finden Sie unter:

Quellennachweis:

1. In Anlehnung an Wahn, V., von Bernuth, H. Diagnostisches Vorgehen beim Verdacht auf einen primären Immundefekt. J Lab Med 2009; 33(4): 179-187

2. ESID, European Society for Immunodeficiencies; 6 warning signs for PID in adults. http://www.esid.org/workingparty.php?party=3&sub=2&id=175, Seite aufgerufen am 11.06.2010

3. International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeficiencies: Notarangelo, L. D., G eha, R.F., Casanova, J., Chapel, H., Conley, M.E., Cunningham-Rundles, C., Etzioni, A., Hammarströem, L., Nonoyama, S., Ochs, H.D., Puck, J., Roifman, C., Seger, R., Wedgwood, J. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin.Immunol. 124.6 (2009): 1161-78.

4. Baumann, U., Belohradsky, B., von Bernuth, H., Friedrich, W., Linde, R., Niehues, T., Renner, E., Schöndorf, I., Schulze, I., Wahn, V., Warnatz, K. Primäre Immundefekte – Warnzeichen und Algorithmen zur Diagnosefindung. UNI-M ED Verlag, Bremen. 2010.

5. Farmand, S., Baumann, U., von Bernuth, H., Borte, M., Förster-Waldl, E., Franke, K., Habermehl, P., Kapaun, P., Klock, G., Liese, J., Marks, R., Müller, R., Nebe, T., Niehues, T., Schuster, V., Warnatz, K., Witte, T., Ehl, S., Schulze, I., AWMF Leitlinie Diagnostik von Primären Immundefekten, Registernummer: 027-050. 2011 http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/027-050.html

6. FIND-ID Diagnostik primärer Immundefekte, abrufbar auf http://www.find-id.net/download.html

14

KomplementdefekteDas Komplementsystem erfüllt verschiedene Aufgaben im Immunsystem. Über den mem-branattackierenden Komplex ist es unter anderem an der Abwehr von Erregern beteiligt. Zahlreiche Defekte im Bereich des Komplementsystems sind bekannt, wobei bei vielen Defekten eine erhöhte Anfälligkeit für bakterielle Infektionen besteht. Je nach Defekt liegt

eine besondere Anfälligkeit für Pneumokokken und Neisserien vor (→Defekte des Lektinweges).

Defekte des LektinwegesDer Lektinweg ist ein Weg der Komplementaktivierung, zu dem das Mannose-bindende Lektin (MBL) und die MBL-assoziierte Serinprotease 2 gehören. Bei Defekten besteht eine erhöhte

Anfälligkeit insbesondere gegenüber Pneumokokken. →Komplementdefekte.

Nijmegen-ChromosomeninstabilitätssyndromBei diesem Syndrom besteht ein Defekt im Bereich der DNA-Reparatur. Neben Minderwuchs, fazialen Dysmorphien und evtl. mentaler Retardierung besteht ebenfalls ein Immundefekt mit rezidivierenden Infektionen. Die Patienten besitzen ein erhöhtes Risiko für verschiedene Malignome.

PhagozytendefekteDie Phagozytendefekte umfassen sowohl Neutropenien als auch Defekte in der Funktion der

Phagozyten (z. B. Defekte der Adhäsion oder der Erregerabtötung →Septische Granulomatosen). Diese führen zu teilweise schweren Infektionen, insbesondere durch Bakterien und Pilze. Die Eiterbildung ist häufig reduziert/kaum vorhanden.

Retikuläre DysgenesieDies ist eine sehr schwere Form des SCID, da neben T- und B-Zellen auch die Reifung myeloischer Zelllinien (einschließlich neutrophiler Granulozyten) gestört ist. Der Immundefekt kann durch eine Stammzelltransplantation behoben werden. Der Defekt betrifft die Adenylatkinase 2, die ebenfalls in der Stria vascularis des Innenohres exprimiert wird — eine mögliche Ursache für die Innenohrschwerhörigkeit.

Schimke-DysplasieDiesem primären ID liegt ein Defekt im Bereich der DNA-Reparatur zugrunde mit Minderwuchs, Dysmorphien, Hautveränderungen (Pigmentflecken) und einer Nephropathie. Der variabel ausgeprägte Defekt der T-Zellen führt zu einer erhöhten Infektionsanfälligkeit.

SCIDUnter den schweren kombinierten Immundefekten [Severe Combined Immunodeficiencies (SCID)] werden alle Krankheiten zusammengefasst, bei denen sowohl die Entwicklung der B- als auch der T-Lymphozyten gestört ist. Schwerste bakterielle, virale und/oder mykotische Infektionen sind die Folge. Vollbilder des SCID führen innerhalb des ersten Lebensjahres ohne

Behandlung zum Tode. Neben den SCID gibt es auch →kombinierte Immundefekte (CID), die aufgrund von Restaktivitäten der betroffenen Gene/Genprodukte zu einem milderen klinischen Bild führen können.

Selektiver IgA-Mangel Dieser häufigste Immundefekt verläuft oft asymptomatisch oder mild. An Symptomen können sich aber auch rezidivierende Infektionen des Respirationstraktes sowie eine ganze Reihe von gastrointestinalen Symptomen (Diarrhoe, Zöliakie, noduläre lymphatische Hyperplasie, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen) einstellen. Ebenso treten bei Patienten mit IgA-Mangel vermehrt Autoimmunerkrankungen auf.

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Selektiver Mangel an Polysaccharid-Antikörpern Dieses Krankheitsbild ist durch rezidivierende Infektionen des Respirationstraktes sowie durch

Septikämien gekennzeichnet. Es ähnelt dem eines →CVID. Die Patienten sind nicht in der Lage, Antikörper gegen Polysaccharidantigene zu bilden (wohl aber gegen Proteinantigene), sodass die Abwehr von bekapselten Erregern gestört ist.

Septische GranulomatosenKennzeichnend für die septischen Granulomatosen sind schwere Infektionen durch Bakterien und Pilze (Abwehrlage gegen Viren ungestört) mit Abszessbildung in Haut und Organen, Perforation, Fistelbildung und schlechter Wundheilung. Die Granulome können Obstruktionen verschiedener Hohlorgane hervorrufen. Ursächlich liegt diesem Immundefekt eine Störung der Bildung von Sauerstoffmetaboliten, die zur Abtötung von Krankheitserregern benötigt werden, zugrunde.

Wiskott-Aldrich-Syndrom Neben Infektionen mit opportunistischen Erregern sind die Befunde Thrombozytopenie und chronisches Ekzem wegweisend. Schwere Infektionen des Respirationstraktes mit bekapselten Erregern, Septikämien und Meningitiden sowie rezidivierende Herpesinfektionen belasten den Patienten. Dem Defekt liegt eine Störung im Bereich des Zytoskeletts zugrunde, mit dadurch bedingten Funktionsstörungen der Lymphozyten und Thrombozyten.

XLA →Agammaglobulinämien

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Die Patientenorganisation Deutsche Selbsthilfe Angeborene Immundefekte e.V. (dsai)

engagiert sich auf dem weiten Feld der Immunkrankheiten. Doch im Mittelpunkt stehen die Menschen: Patienten und deren Angehörige.

Anschrift: Kontakt:dsai e. V. Tel: +49 8074 8164Gabriele Gründl Fax: +49 8074 9734Hochschatzen 5 E-Mail: info@dsai.de 83530 Schnaitsee Web: www.dsai.de

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FIND-ID Netzwerk für Angeborene Immundefekte

Prof. Dr. Volker WahnCharité Berlin Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und ImmunologieAugustenburger Platz 1D-13353 Berlin

E-Mail: vwahn@find-id.netWeb: www.find-id.net

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