hormonas endogenas y riesgo de cancer de mama · “afectan la tasa de división celular y se...
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HORMONAS ENDOGENAS Y
RIESGO DE CANCER DE MAMA
MC Mg Javier Manrique Hinojosa
Director Ejecutivo del Departamento de Promoción de la Salud, Prevención y Control
Nacional del Cáncer del OPE-INEN
HORMONAS
ENDÓGENAS
Y
RIESGO DE
CÁNCER DE MAMA
“Betsabe con la carta de David”
Rembrant
CANCER DE MAMA:
INCIDENCIA MUNDIAL EN MUJERES
PERU
Lima
34.6
Globocan 2008: 1’383,523 casos de Cáncer de Mama invasivo en todo el mundo: - 692,242 en los países desarrollados - 691,281 en países en desarrollo.
INCIDENCIA DEL CANCER DE MAMA
VARIACIONES DE PAIS A PAIS GRUPOS ETNICOS
MIGRACION A OTROS PAISES
12 POR 100,000 MUJERES
105 a 91 POR 100,000 MUJERES
36.6 POR 100,000 MUJERES A NIVEL MUNDIAL
LIMA
METROPOLITANA
2004-05
34.6 POR 100,000
MUJERES
En América del Sur: Casos nuevos 88,400 Muertes 27,060
Globocan 2008
Incidencia de 45 por 100,000
OMS ( 2001 ).
Maes-Heller : Registro Lima Metropolitana (2004-2005)
Hombres Mujeres
Mama
Estómago
Próstata
Cuello uterino
Pulmón
Linf. no Hodg.
Colon
Encéfalo
(**) SPD
Leucemia
Tiroides
Hígado
Vesícula, etc.
n=13 973 n=16 644
(*) Tasa estandarizada por edad (dentro de la barra)
(**) Sitio primario desconocido
Registro de Cáncer de Lima Metropolitana
LOS SITIOS DE CANCER MAS FRECUENTES - CASOS NUEVOS
2004 - 2005
(*)
1510
925
2830
488
564
137
571
468
829
441
2934
1691
1389
748
437
757
625
686
635
590
334
34.6
5.36.1
6.97.1
7.3
3.1
7.0
8.7
15.4
35.9
12.0
344
19.3
19.6
8.9
5.9
7.8
22
7.2
235
4.3
5.2
10.6
3.7
(*)
TENDENCIAS EN LA INCIDENCIA DE CANCER
Lima Metropolitana
1968 - 2005
Registro de Cáncer de Lima Metropolitana (*) Tasa estandarizada por edad por 100 000
Mujeres
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1968-70 1974-75 1978 1990-93 1994-97 2004-05
TEE por 100 000 (*)
+44%
-55%
-20%
+97%
+68%
Cuello uterino
Mama
Estómago
Pulmón
Colon
Perú (tasas de incidencia estandarizadas)
- 30.0 por 100,000 mujeres
Trujillo (1991-1995). - 34.6 por 100,000 mujeres
Lima Metropolitana (2004-2005).
- 35.8 por 100,000 mujeres
provincia de Arequipa, colocando al cáncer de mama
como la primera causa de cáncer entre las mujeres.
El Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas “Dr. Eduardo Caceres Grazziani” (INEN), recibe cada año cerca de 1,000 pacientes con cáncer de mama.
Perú E.C. III y IV 48.3% E.C. I y II 50.8% CIS 0.83%
Estados Unidos CIS 15% E.C. I y II 74.1%
CANCER DE MAMA
Normal Hiperplasia atípica Carcinoma in situ Carcinoma infiltrante
Evolución lenta : 8 – 10 años
.
1 célula
2 células
4 células
8 células
16 células
0.5 cm. Visible en mamografía
1.0 cm. pequeño tumor palpable
3.0 cm. promedio de tumor palpable
0
100
200
300
DIAS
8
10 AÑOS PROGRESION DEL
CANCER DE MAMA
Harris y col. Breast Diseases 2da. Edición 1991:165-189
30 duplicaciones (10
crecimiento
crecimiento
9 )
5
400
Cáncer de Mama
Factores de Riesgo
Mujer mayor de 65 años (x17)
Radiación de la zona (x4)
Historia familiar (x2-4)
Falta de ejercicio (x2-4)
Obesidad post-menopausia (x2)
Ingesta excesiva de alcohol (x2)
Alteración del medio hormonal
Alteración del medio Hormonal
Menarquia temprana (x1.6)
Menopausia Tardía (x2)
Nuligesta o embarazo después de los 30 años.
Estrógeno perinatal alto (x4)
Exceso de IGF-1 circulante (x7)
Exposición a Xeno-estrogenos (? X7)
Factores de riesgo asociados al Cáncer de Mama
Ciclos ovulatorios = estrógeno
Menarquia precoz Menopausia tardía
Esterilidad Nuliparidad
Lactancia escasa o nula
Epidemiología: Clara relación entre el cáncer de
mama y el status hormonal estrogénico. Estudios experimentales: Los estrógenos
promueven el crecimiento de tumores mamarios en animales e incrementan la proliferación de células cancerosas humanas in Vitro.
Además, se ha correlacionado el desarrollo del
cáncer de mama con niveles elevados de estrógenos sanguíneos.
INDICADOR GRUPO DE RIESGO RIESGO RELATIVO
BAJO ALTO
SEXO H M 150
EDAD 30-34 70-74 17
MENARQUIA >14 <12 1.5
EDAD EMBARAZO <20 >=30 1.9 - 3.5
LACTANCIA (m) >=16 0 1.37
PARIDAD >=5 0 1.5
OOFORECTOMIA <35 - 3
MENOPAUSIA <45 >=55 2
*Clemons y Goss, NEJM 2001
Factores de Riesgo
INDICADOR GRUPO DE RIESGO RIESGO RELATIVO
BAJO ALTO
TTO ESTROGENICO NUNCA ACTUAL 1.2 - 1.4
ESTROG + PROGES NUNCA ACTUAL 1.4
HISTORIA FAMILIAR NO SI 2.6
ESTRADIOL SERICO BAJO ALTO 1.8 – 5
DENSIDAD MAMOG 0 >=75 6
CICATRIZ RADIAL NO SI 1.8
DENSIDAD OSEA BAJA ALTA 2.7 - 3.5
FIBROADENOMA NO SI 2.2
HIPERPLASIA ATIP NO SI 4.4
*Clemons y Goss, NEJM 2001
HORMONAS Y CANCER DE
MAMA
Dr. Javier Manrique H.
“Betsabe con la carta de David” Rembrant
Miguel Ángel (1524) Modelo sufría de Cáncer de Mama.
“La Notte” ( La Noche) Iglesia de San Lorenzo de Florencia.
Estradiol
(17β)-estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol
- Se forman a partir de los andrógenos (androstenediona o testosterona) por acción de enzimas aromatasas. - Los ovarios son la principal fuente de estrógenos en mujeres premenopáusicas. - En embarazo: placenta. - En postmenopáusia y varones, la fuente principal de estrógenos es la suprarrenal y tejido adiposo.
Desarrollo de Caracteres Sexuales Primarios y Secundarios
Crecimiento Óseo y Configuración Femenina
Ciclo Menstrual Regular
Proliferación de la Mucosa Vaginal y Uterina
Favorece el Anabolismo Proteico y la retención de agua y sodio
Acciones Fisiológicas
Betzabe y la carta de David - Rembrant
Factores asociados al desarrollo del cáncer de mama se pueden categorizar en:
MITOGÉNICOS.- estimulan la proliferación, desarrollo y crecimiento tumoral
GENOTÓXICOS.- producen daño del ácido desoxirribonucleico (ADN)
Paradigma Standar
Estrogenos y posiblemente la progesterona :
“Afectan la tasa de división celular y se manifiesta en el riesgo de cáncer de mama al ocasionar proliferación de las células epiteliales mamarias. Las células en proliferación son susceptibles de errores genéticos durante la replicación del DNA, estos errores llevan a un fenotipo maligno”.
(Feigelson and Henderson, Carcinogenesis, 17:2279-
84, 1996)
Estrógenos = multiplicación celular
Multiplicación de errores de replicación del ADN
Mutaciones debidas a agentes químicos, radiaciones,…
Alteración de genes supresores, oncogenes o de reparación del ADN
Aberraciones Cromosomicas
Acumulación critica de alteraciones genomicas
CANCER
Hormono-dependencia del Cáncer de Mama una historia de tres siglos
1889 Albert Schizinger
sugiere que la extirpación de los ovarios podría atrofiar el Cáncer mama inoperable.
1896 George Beatson introduce la ovariectomia para el tratamiento del Cáncer de Mama avanzado.
1900 Beatson y Boyd: la ovariectomia provoca regresión de un tercio de los canceres de mama.
Hormonas y Cáncer de Mama
El Cáncer de mama es la neoplasia mas frecuente que afecta a la mujer.
El crecimiento de los tumores es regulado por múltiples factores: hormonas esteroideas (estrógenos, progesterona y andrógenos), factores de crecimiento (TGF, EGF, IGF-I).
“Belleza Griega” Counis La modelo Marie Pauline
Bonaparte, hermana de Napoleón murió en 1825 con cáncer de mama a los 45 años.
SINTESIS DE ESTROGENO
Representación diagramático de el eje hipotálamo-hipofisiario-gonadal
“La Fornarina” Raphael, la modelo,
Margarita Luti, murió joven ,por cáncer de mama
TRANSPORTE Y METABOLISMO DE LOS
ESTROGENOS
Complejo
estrógeno,
receptor-
estrogenico
Estrógeno
metoxilado
Degradación del
estrógeno
Estrógeno
libre
Folículo ovárico
Acción
genomica y no
genomica en
diferentes
órganos
Receptor
estrogenico
Síntesis de esteres de
estrógeno en sangre
Estrógenos
lipoidales
Acumulación de
estrógenos lipoidales
en el tejido graso
hidrólisis disociación
2 hidroxi-estrógenos
16 hidroxi-estrógenos
Catecol-o-
metiltransferasa
Unión de hormonas sexuales
con albúmina y globulina en
sangre
Globulina
unida a
hormona
sexual
albúmina
Síntesis
ovárica de
estradiol
Receptores Estrogénicos (alfa y beta):
Estructura
ER Co-factors
ER Binding Sites
El RE es activado por el estrógeno o independiente del estrógeno, por Factores de Crecimiento que incrementan la actividad de Proteínas Kinasas que condicionarían la fosforilación de diferentes sitios del receptor molecular. El receptor activado seria el responsable de los efectos transcripcionales.
En el caso de la señalización estrogénica no nuclear, el receptor estrogénico de membrana celular esta localizado en invaginaciones o cavidades en la membrana celular. Esta actividad esta unida a la señalización mediada por la Proteína Kinasa con Actividad Mitogénica (MAP-K), resultando en un rápido efecto no nuclear.
Escultura de una mujer quien tuvo una mastectomia
CATABOLISMO ESTROGENICO
Sitios de metabolismo oxidativo de estradiol por enzimas citocromo P450 dependientes de NADPH. La mayoría de los pasos del metabolismo de estradiol se hacen en el hígado.
METABOLISMO ESTROGENICO
Metabolitos hidroxilados y keto de 17b-estradiol (estradiol) y estrona.
Metabolitos hidroxilados y keto de 17b-estradiol (estradiol) y estrona: (2)
METABOLISMO ESTROGÉNICO
CATECOLESTROGENOS
METILACION Y FORMACION DE COMPUESTOS QUINONICOS
ST (sulfotransferasa) GT (glucuronosiltransferasa) EAT (estrógeno aciltransferasa;
para la formación de esteres de ácidos grasos)
17b-HSD (17beta-hidroxiesteroide
dehidrogenasa) COMT (catechol-O-
metiltransferasa) P450 (citocromo P450).
El ciclo del metabolismo redox de 4-hidroxiestradiol es catalizado por la enzima citocromo P450.
Daño al DNA, proteínas, lípidos, etc. Mediado por Radicales Libres
ADUCTOS ESTABLES
ADUCTOS DEPURINIZANTES
SITIOS
APURINICOS
E2
Metabolismo E2 Receptor Estrogenico E2
Metabolismo Oxidativo
16alfa OH E2 2-0H E1, 2-OH E2
4-OH E1, 4-OH E2
Unión covalente con proteínas y DNA
Quinones de 4-OH E1
y 4-OH E2
Aductos y daño oxidativo del DNA
Genomico
(Transcripcional)
No Genomico
(2do. Mensajero)
Mitocondrial
(Transcripcional)
Expresión Génica
alterada
Incremento de proliferación celular
Perdida de la apoptosis
2-Methoxy catechol
2,3-Catechol
E1 y E2 p450s
3,4-Catechol
4-Methoxy catechol
Semiquinonas
Glutathione
conjugates
GST
GST Glutathione conjugates
2,3-Quinona
3,4-Quinona
Aductos de
DNA estables
Depurinasion de
Aductos DNA
COMT
COMT
P-450
P-450 Oxigeno
P-450
Anion
Superoxido
Paradigma Modificado
La proliferación celular inducida por los estrógenos tiene un rol importante en el proceso carcinogénico, recientes evidencias soportan pasos complementarios en los que también estarían involucrados: Genotoxicidad directa e indirecta originada por los metabolitos del
estrógeno, ejm. 4-OHE2 Indirectos: daño oxidativo del DNA vía ciclo Redox ROS Directo: Aductos Estrógeno-Quinona DNA Efecto Protector: Probable Inhibición del crecimiento inducido
por 2-methoxicathecol estrógeno, apoptosis y anti-angiogenesis
Estrógeno
Hipótesis de trabajo:
¿ Los Polimorfismos en las vías relacionadas con el estrógeno pueden influenciar en el riesgo del cáncer de
mama, modificando la exposición al estrógeno o la respuesta celular a la exposición ?.
Enzimas productoras de esteroides-sexuales en Cáncer de Mama Humano
17 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa
Aromatasa
COM-T
CYP 450
NADPH
Sulfatasa esteroidea
CITOCROMOS P450
Expresión de genes CYP en tejido extrahepático
CYP Tejido 1A1 Pulmón, riñón intestino, piel, placenta... 1B1 Piel, riñón, próstata, glándula mamaria... 2A6 Pulmón, epitelio nasal 2B6 Intestino, pulmón 2C Intestino delgado, laringe, pulmón 2D6 Intestino 2E1 Pulmón, placenta... 3A Intestino, pulmón, placenta, feto, útero, riñón S. Rendic & F.J. DiCarlo, Human cytochrome P450 enzymes: a status report
summarizing their cations, substrates, inducers and inhibitors. Drug Metab Rev 29:413-80, 1997.
Rol del Metabolismo Estrógenico en
Cáncer
Test de Metabolismo Estrogenico
Identificar pacientes nuevas de alta riesgo para Cáncer de Mama
Otros: cancer de prostata, leucemia, tumores olfatorios y Enfermedad de Parkinson
Identificar pacientes con Cáncer de Mama y alto riesgo para recurrencia
Modificar el riesgo vía modificación del balance en el metabolismo estrogénico
Futuro: biomarcadores “pre-mamografia”
Quinonas de Catecol Estrogeno y Aductos de DNA
Estrógenos Endógenos tienen acción carcinogénica via formación de quinonas de catecolestrógenos, los que reaccionan con el DNA formando aductos DNA-estrógeno depurinizantes.
Las mutaciones resultantes de estos aductos llevarian a una transformación celular y la iniciación de el Cáncer de Mama.
Independientemente del status de ER Mecanismo: volumen de sitios ADN "Apurínico" lleva a las
enzimas de reparación del ADN a cometer errores, lo que lleva a polimorfismos de nucleótido único (SNP)
Quinonas de Catecol Estrogeno y Aductos de DNA
4-OH-estrona induce la formación de aductos de DNA en el epitelio normal mamario (MCF-10F celulas)
Saeed M et al. Int J Cancer. 2007 Apr 15;120(8):1821-4.
Estudio que comparó: controles sanos, pacientes con cancer de mama y pacientes de “alto riesgo” (determinadas por oncologos en este estudio)
La relacion en los niveles de aductos depurinizantes de DNA con los respectivos metabolitos de estrogeno/conjugados son significativamente altos en mujeres con “riesgo alto” (p < 0.001) y mujeres con cancer de mama (p < 0.001) en relación con los controles.
Este mecanismo representa el mayor conocimiento documentado de los pasos en la iniciacíon de el cáncer.
Gaikwad NW et al. The molecular etiology of breast cancer: evidence from biomarkers of risk. Int J Cancer. 2008 May 1;122(9):1949-57.
Estudio en Humanos de los Metabolitos Urinarios de Estrogeno en mujeres
sin/con Cancer de Mama
COMT y CE (Catecol Estrogenos)
Cuantitativamente el paso mas activo en la conjugacion de los CE es la metilacion. La metilacion de CE es catalizado por la COMT.
Catecol-O-metiltransferasa (COMT) es una enzima clasica de la fase II, cataliza la transferencia de grupos metilos de S-adenosyl methionine (cofactor enzimatico), a los sustratos catecol incluyendo a los CEs.
En circunstancias normales, los CEs son en su mayor parte metilados por la COMT a las formas 2- y 4-O-metiladas y posteriormente excretadas.
Virtualmente todos los catecoles son sustratos para la COMT, una alta afinidad por esta enzima es exhibida por los CEs
Journal of the National Cancer Institute Monographs No. 27, 2000
Bajo Funcionamiento de la COMT y el Riesgo de Cáncer de Mama
Estudios Epidemiologicos proponen la posible relación entre la baja actividad alelar (COMTLL) y el incremento del Riesgo de Cáncer de Mama
Lavigne JA, et al. An association between the allele coding for a low activity variant
of catechol-O-methyltransferase and the risk for breast cancer. Cancer Res 1997;57:5493–5497.
Huang CS, et al. Breast cancer risk associated with genotype polymorphism of the estrogen metabolizing genes CYP17, CYP1A1, and COMT: A multigenic study on cancer susceptibility. Cancer Res 1999;59:4870–4875.
Yim D-S, et al. Relationship between the val158met polymorphism of catechol O-methyl transferase and breast cancer. Pharmacogenetics 2001;11:1–8.
COMT y Cancer de Mama COMT protége a las celulas de la
genotoxicidad y citotoxicidad de los CEs, al prevenir su conversión a quinonas.
Agrega grupo metilo (-CH3) en el sitio -OH que de otro modo
sería oxidado por las enzimas peroxidasa
Baja actividad de COMT se relaciona con altos niveles de aductos DNA-estrogenos depurinizantes que inducen mutaciones e inician el Cáncer. MCF-10F (celulas espiteliales mamarias humanas, ER neg) Carcinogenecidad de Aductos Estrogen-DNA independente de
status ER
Zahid M et al. Free Radic Biol Med. 2007 Dec 1;43(11):1534-40. Lu F et al.J Steroid Biochem Mol Biol. 2007 ; 105(1-5): 150–158.
Común Bajo funcionamiento de la COMT
El 25% de los caucásicos EE.UU. son homocigotos para el polimorfismo val108/158met en el gen de la COMT Lachman HM, et al. Pharmacogenétics 1996; 6:243-250.
Scanlon PD, et al. Science 1979; 203:63-65. El 27% de Estadounidenses de origen chino y
34% de estadounidenses de origen japonés Wu A, et al. Cancer Res 2003; 63: 7526-7529
SNP Val108/158Met asociados con reducción de la tasa enzimática funcional de la COMT en un 3-4x. Zhu BT. Curr Drug Metab 2002; 3: 321-349
Los objetivos del tratamiento
Mejorar la metilación
Disminución de la actividad CYP1B1
Aumentar la relación E2: E16 - Crucíferas
Mejorar la metilación
Aumento de sustrato de la COMT (SAM)
Añadir donantes de metilo
El folato, metilcobalamina (B12)
Trimetilglicina (betaína) Vitamina B6 (para disminuir la acumulación de homocisteína y fomentar la formación de glutatión a través de la síntesis de la cisteína)
La inhibición de CYP1B1 ( reducción de los aductos de ADN)
Reducir la exposición a contaminantes xenobióticos
N-acetil cisteína Sulforafano (glucosinolatos de brócoli) induce
quinona reductasa, que se CEQs volver a los estrógenos catecol, reduciendo el potencial para la creación de aductos de ADN. - Hwang. J Med Food. 2005 Summer; 8 (2) :198-203
Conjugados de glutatión no están jugando un gran papel en la protección contra aductos de ADN.
Inhibición de Cyp 1B1 reduce la formación de aductos DNA
El incremento en la metilación de los catecolestrogenos lidera la inhición por retroalimentación de el Cyp1B1
Dawling et al. Cancer Res. 2003 Jun 15;63 (12):3127-32.
Inhibicion del Cyp 1B1 y la reducción en la formación de Aductos
Reduce Acidos Lipidicos N-acetil Cisteina Resveratrol Melatonina (minimo efecto positivo)
Zahid M. et al. Inhibition of depurinating estrogen-DNA adduct formation by natural compounds. Chem Res Toxicol. 2007 Dec;20(12):1947-53. Epub 2007 Nov
Chen et al. Resveratrol inhibits TCDD-induced expression of CYP1A1 and CYP1B1 and catechol estrogen-mediated oxidative DNA damage in cultured human mammary epithelial cells Carcinogenesis vol.25 no.10 pp.2005--2013, 2004
doi:10.1093/carcin/bgh183
Efectos Antitumorales y Brocoli
Sulfuranos inhiben el crecimiento del Cáncer de Mama e inducen la Quinona Reductasa
Hwang. J Med Food. 2005 Summer;8(2):198-203.
Indol 3 Carbinol induce la detención del ciclo celular del Cáncer de Mama
Cáncer de Prostata
Pequeño estudio de metabolitos de estrógeno en orina de los hombres con cáncer de próstata vs patología urológica benigna vs controles sanos.
4-OHE1-Aductos de ADN, fueron detectados en niveles más altos en las muestras de pacientes con cáncer de próstata y de las condiciones urológicas benignas en comparación con los hombres sanos.
Esta es la primera demostración de que CEQ derivados de aductos de ADN estan presentes en muestras de orina de pacientes con cáncer de próstata.
Markushkin Y et al. Potential biomarker for early risk assessment of prostate cancer.
Prostate. 2006 Oct 1;66(14):1565-71
Extension a otros Canceres
Estos mecanismos tambien estan involucrados en: Iniciación de leucemia por benzeno
Tumores olfatorios en ratas por naftaleno
Enfermedades Neurodegenerativas como la Enfermedad de Parkinson por Dopamina.
Estrogens and Human Diseases. Volume 1089 published
November 2006 Ann. N.Y. Acad. Sci. 1089: 286–301 (2006). doi:
10.1196/annals.1386.042
Conclusión
No hay ensayos de intervención con manipulación del metabolismo del estrógeno en pacientes con cáncer de mama activo.
Estudios epidemiológicos sugieren que los vegetales cruciferos y los donantes de metilo disminuyen el riesgo de cancer de mama
Estudios In vitro muestran efectos anticancerosos de brassica (coliflor, brocoli, col de bruselas, etc..)
Riesgo de no acción vs. acción? Nuevos potenciadores de metilación Inhibición del Cyp 1B1
En el Mundo….
Derivados de la Soya: alto consumo en los países asiáticos, que aumenta la metabolizacion de los estrógenos a 2-hidroxi-estrona, reduciendo la concentración de 16-alfa-hidroxiestrona.
Los componentes de la Soya capaces de ligarse al receptor estrogenico son la datzeina y genisteina.
Lignanos-semillas de lino:
se metaboliza en el intestino a enterolactona y enterodiol.
Inhibe la aromatasa y el crecimiento de células tumorales in-vitro.
Aumenta la SHBG