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Hormones du métabolisme phosphocalciquePTH, Vitamine D, Calcitonine
Régulation intégrée du calcium et phosphates
Sémiologies des désordres phospho-calciques
Désordres du magnésium
Séverine LEDOUX, Hôpital Louis Mourier
Calcium étroitement régulé (variations plasmatique max 10 %)Taux intracellulaire très bas (10-7 à 10-8 M)Accumulation osseuseCritique pour de nombreuses fonctions cellulaires- excitabilité neuromusculaire,- sécrétions hormonales et neurotransmetteurs- Second messager- coagulation
PhosphatesConcentration plasmatique variableConcentrations intracellulaires élevésComposition de l’osSubstrats phosphorylés (G6P)Conduction nerveuse
INTRODUCTION
PARATHYROÏDES
PTH ↑Ca++
+
_
calciumsensor
Ca Ph
Hormone peptidique (84 AA)Fragment N-term actif (1-34), c-term inactifDemie-vie courte
Sécrétion ↑ par la baisse du calcium (et Mg++ cathéco via AMPC ) ↓ par élévation du Calcium (vit D)
calciumsensor
Calcium sensorRécepteur couplé protéine GPrésent dans le rein: régulation de la calciurieEt les parathyroïdes: sécretion de PTH
set point 1.10-1.15 mmol/l (Ca ionisé) pente élevée, système sensible
0
100
Sécrétion de PTH
Calcium ionisé1.15 1.35
Récepteur à 7 domaines (second messager AMPc)
PARATHYROÏDES (suite)
tend à augmenter la calcémie
intestin: ↑ absorption du Ca (indirect synthèse de 1-25(OH)2D)
rein: ↑ réabsorption Ca et Mg (anse et TCD) ↓ reabs phosphates (TCP et TD), bicarbonates (TCP) ↑ synthèse 1-25(OH)2D
os: ↑ libération du Ca (par ↑activité ostéoclastique) Stimule secondairement l’ostéoformation (remodelage)
PARATHYROÏDES (suite)
Ca++Ca++
Pi Pi
CaVit D
VITAMINE DHormone stéroïde, provenance peau et alimentation
Cholecalciférol (D3) 25OHD3 (TCP) 1-25(OH)2D3
24-25(OH)2D3
Foie ReinUV
Demi-vie 25OH = 15 jours (forme de réserve)1-25 (OH)2 = 5 heures (forme active)
1-25(OH)2D3 hypocalcémie, déficit vit DSynthèse stimulée par ↑ PTH(1α−hydroxylase) ↓ Phosphate intracellulaire, MgDépend de âge, masse néphronique
Deux détérminants:
25OHD3 Absorbée dans l’intestin grèleStockée dans tissu adipeux et foie
VITAMINE D (suite)
Intestin: ↑ absorption intestinale du Ca, Ph et Mg (duodeno-jejuno-iléale)- calbindins
Rein: ↑ réabsorption Ca, (rôle des Ca BP) effet synergique avec PTH ↑ réabsorption Ph
Os: apport de calcium pour la minéralisation de la matrice collagène
En excès: ↑ la résorption ostéoclastique en synergie avec la PTH
↑ mobilisation du calcium de l ’os
ATP CaCa
CaBP
Vit DComposition
lipidique
VITAMINE D (suite)Récepteurs nucléaires
Résultante: bilan du Ca positif, homéostasie du Ph
CALCITONINE
Hormone peptidique 32 aa
Sécrétion par cellules C de la thyroïde (parafolliculaires)
modulée par calcémie (↑ par hypercalcémie), hormones digestives (↑ par CCK, Glucagon, gastrine)
Os: ↓ résorption ostéoclastique ↓ mobilisation calcium
Rein: ↓ réabsorption Ca anse et TCD
Intestin:?
Excès et déficit rarement pathologique chez l ’adulte
Thyroïdectomie: pas de symptomatologie
Marqueur des cancers médullaires de la thyroïde(flush, troubles digestifs, souvent pas de modification de calcémie)
Rôle chez le fœtus (apport de calcium)
traitement aigu des hypercalcémies (transitoire)
CALCITONINE (2)
PTH ↑ résorption ↑réabs Ca effet indirect ↓ réabs Ph via vit D
Vit D minéralisation ↑réabs Ca ↑absorbtion↑ résorption ↑réabs Ph Ca et Ph (+ PTH)
CT ↓ résorption ↓ réabs Ca pas d’action
Os rein intestin
ETAT DU CALCIUM DANS LE PLASMA
Ca total ~ 2,4 mmoles/lCa lié (albumine) ~ 40% : 1,0 mmoles/l
Ca UF ~ 60% : 1,4 mmoles/l
Ca++ ~ 1,15 mmoles/
2,3 mEq/l
Ca complexé ~ 0,25 mmoles/l
(citrates)
50%
10%
Alcalose diminue forme ionisée (spasmophilie)
ABSORPTION INTESTINALE DU CALCIUM (1)
0
0.25
0.25 0.5 0.75
Absorption nette de Ca(mmoles/kg/j)
Apports alimentaires Ca(mmoles/kg/j)
Iléon : 35%
Duodénum-jejunum : 65%
20% des apports(Carences d’apport possible)
ABSORPTION INTESTINALE DU CALCIUM (2)
L PT
Ca2+
1 mMCa2+
ATP
ADP
~ 10-7M
↑ [Ca] lumière intestinale
flux passif d'absorption
Ca2+
CBP
RéguléeVit D ↑ absorption
Cortisol ↓ absorption
Non Régulée
CALCIUM ET REIN
Filtration : Ca UF : 60% du Ca plasmatique
Réabsorption tubulaire du Ca 98 % EF ~ 2%
50 % TCP dépendante du Na
indépendante de la PTH
50 % Anse de Henlé et TCD indépendante du Na
stimulée par la PTH
Inhibée par le calcium sensor
L PT
Ca2+
Ca2+
ATP
ADP
Excrétion urinaire 5 mmol/j
filtré 238 mmol/j
réabsorbé 233 mmol/j98%
Plasma9mmol
Calcémie 2.4 mMCai
++ 1.20 mM
Interst. 14 mmol
Bilan du Calcium
7
7
Vit D, GH, E2+
PTHCalcium sensor
+
+ PTHCortisol FT3
10
5
5
25 mmol/j
20 mmol/j
20%Vit D
+
PTH
Phosphates oxalates
Os: 32500 mmol (99%)labile 125 mmol
Autres cellules 1350 mmol
Hypocalcémie/ baisse des apports en calcium
↑ Sécrétion de PTH
↓ excrétion rénale ↑ Mobilisation Ca++ os
Synthèse 1-25 OH
↑Absorbtion intestinale
↑ calcémie
Hypercalcémie/ augmentation des apports en calcium
↓ Sécrétion de PTH
↑ excrétion rénale ↓ Mobilisation Ca++ os
↓ Synthèse 1-25 OH
↓Absorbtion intestinale
↓ calcémie
REPARTITION DU PHOSPHATE
2. Liquide extracellulaire 1%
[Pi] plasma = 1,1 mM inorganique HP042-/H2PO4 = 4
(la concentration plasmatique est assez peu régulée)
2. Cellules 3200 mMol 14%
[Pi] ~ 0,6 mM 90% organique concentrations
élevées
(relargué dans le plasma si cellules lésées)
3. Os 19 000 mMol 85 %
85% sous forme hydroxyapatite
15% sous forme de phosphate de calcium amorphe(Les phosphates sont principalement osseux)
ABSORPTION DIGESTIVE DU PHOSPHATE
Absorption nette : 65-70% du phosphate ingéré
(≈ pas de carences d’apport)
Sites d'absorption : intestin grêle (jéjunum++)
Mécanismes
- paracellulaire passive: apports importants en Pi
- transcellulaire active: si apports faibles en Pi
entrée apicale cotransporteur Na-Pi
stimulée par 1,25(OH)2D3
l'hypophosphatémie
Inhibé par le calcium
Pi
COMPORTEMENT RENAL DU PHOSPHATE
Excrétion fractionnelle: 10-20%
4. Filtration [Pi] UF ~ 88% ( < [Pi] plasma car liaison protéines du plasma)
2. Réabsorption tubulaire
- TCP : 60-70% de la charge filtrée
régulé: Tm
- TCD: 5-10% de la charge filtrée
Na+
L PT
2 Na+HPO4
2-
HPO42-
A-
K+2 Na+
HPO42-
REGULATION DE LA REABSORPTION TUBULAIRE DU Pi
1. Augmentation des besoins (grossesse, lactation, croissance)Régime pauvre en Pi
↑ réabsorption (excrétion de Pi <1%)
3. Vitamine D ↑ réabsorption
2. PTH ↓ réabsorption
4. Acide baseacidose chronique ↓ réabsorptionAlcalose métabolique chronique ↑ réabsorption
plasma 3.5 mmol/l
(1 mmol/l inorganique)
Interst. 10 mmol
Bilan des Phosphates
36
6
30
45 mmol/j
15 mmol/j
Vit D
+
Excrétion urinaire 30 mmol/j
filtré 175 mmol/j réabsorbé 145 mmol/j 80-90%TmPi
Vit D
+
PTH, apports-
7
7
Vit D E2, GH+
PTH H thyrcortisol
+
Os: 19000 mmol
Autres cellules 3200 mmol
Hypophosphatémie/ baisse des apports en Pi
↑Calcémie ↑Synthèse 1-25 OH
↓ PTH ↑ mobilisation Pi os
↓ excretionPi ↑ Absorbtion intestinale
↑ Pi plasmatique
Explorations
calcémie (protidémie), calcium ionisé, Phosphorémie,créatinine P et U calciurie, phosphaturie des 24 h
dosage de PTH et de vitamine D (25OH et 1-25OH2)
Radiographies osseuseséchographie, scintigraphie des parathyroïdes
Désordres du bilan phosphocalcique calcique
Calcémie > 2.6 mmol/l (attention à l ’hyperprotidémie)
Cai++ > 1.2 mmol/l
Met en jeu le pronostic vital au delà de 3 mmol/l
HYPERCALCEMIE
Signes d ’hypercalcémie:
- digestifs douleurs abdominales, anoréxie, vomissement, ralentissement du transit, ulcère gastrique
- neurologiques faiblesse musculaire, asthénie psychique, dépression, convulsions, coma
- cardiaques ECG: QT court, T amples, bradycardieTDR+++: risque de TV (danger digitaliques)
- rénaux sd polyuropolydipsique, hypokaliémie
alcalose métabolique (sauf hyperparathyroïdie)
insuffisance rénale, lithiases
- Chondrocalcinose (pseudo-goutte)
- Autres calcifications métastatiques
peau avec prurit, pancréas avec pancréatites, cornée, rein, vaisseaux
Signes d ’hypercalcémie (suite):
1) HyperparathyroidieAdénome (90%) ou hyperplasieformes familiales, tertiaire (IRC)
Signes cliniques:
- Souvent asymptomatique
- Signes d ’hypercalcémie
- calcifications ectopiques (cornée, pseudo-goutte, paroi des gros vx)
- Calculs rénaux (coliques néphrétiques), IRC (néphrocalcinose)
-Signes osseux (ostéite fibrokystique, résorption sous-périosté) kystes, douleurs, fractures
Causes:
Biologie ↑ PTH↑ Ca++ ↓ Ph
↑CaU (alors que EF ↓), ↑PhU
acidose hyperchlorémique rare
↑ 1-25 (OH)2D
↑ Phosphatases alcalines, hydroxyprolinurie
Imagerie localisation des adénomeséchographiescintigraphie au MIBI
retentissementRx osseuses, ASPostéodensitométrie
Dg≠ hyperparathyroïdie secondaire (Ca bas)
2) Anomalies du calcium sensor
- hypercalcémie familiale bénigne (mutation inactivatrice )- Hyperparathyroïdie néonatale sévère (homozygotes)- Acquises (Autoimmune)
- Hypercalcémie par absence de freination de la sécrétion de PTHPTH inappropriée à la calcémie
- Hypocalciurie par absence d’inhibition de la réabsorption rénaleQui est également inappropriée à la calcémie
3) Cancers
Fréquent ( 50 % des hypercalcémies)types: myelome, bronches, sein, rein, lymphomesnon synonyme de métastases oseuses
mécanisme: ↑ résorption osseuse par- cellules tumorales (métastases lytiques)- facteur activant les ostéoclastes (cytokines)- PTH rp
Autres causes: PTH ↓
Biologie ↑ Ca++, ↑CaU↓ PTH(↑ PTHrp, Ph ↓ ) ↑ hydroxyprolinurie
PTHrp: facteur paracrine, sécrété par cartilage et nombreux tissusNon régulé par calcémie, développement fœtal de l’os, dents..
Récepteur commun, mêmes effets, mais régulation différente
- immobilisation prolongée (apesenteur) ↑ résorption osseuse (↑ hydroxyprolinurie)
-maladies endocriniennes: hyperthyroïdie ( I.surrénale, acromégalie)
-syndrome de Burnett (maladie des buveurs de lait)
- médicaments: sels de calcium, diurétiques thiazidiques, Vit A
4) autres
- hypervitaminoses D↑Ca, ↑ CaU, Ph ≅ normal, ↑↑vitamine D, +↑1-25(OH)2D3, ↓ PTH, Exogène ou endogène (granulomatoses de type sarcoïdose)
Calcémie élevée
Vérifier Ca ionisé
↑PTH ou normale ↓PTH
hyperparathyroïdie
↑ calciurie ↓ calciurie
Anomalies Ca sensor
↑ PTHrp
hypoPhosphorémie
↑ Vit D
Autres(contexte)
Phosphorémie normale
CaU élevéeSauf TZD
HYPOCALCEMIE
Calcémie < 2.2 mmol/l
A interpréter en fonction de l'albuminémie
Si albumine basse: [Ca++] plasma normal
Si albumine normale: [Ca++] plasma diminué
doser le calcium et le calcium ionisé
Signes d ’hypocalcémie:
Aigus: Crise de tétanie= troubles neuromusculaires:
-paresthésies, hypoesthésies
- hyperexcitabilité: contractions involontaires, fassiculations (main, bouche),
- convulsions
- EMG: baisse du seuil d ’excitabilité
- cardiaque (QT long, Torsade ) hypotension
Dg≠ spasmophilie
Σ chroniques: cataracte
troubles trophiques peau et phanères,
T. psychiques (dépression, démence)
Signes d ’hypocalcémie (suite):
Causes:
1) Déficit en Vitamine D
Défaut d ’apport ou d ’absorption digestiveDéfaut d ’exposition solaireDéfaut de synthèse 1-25OH2: barbiturique, maladie rénale
Bio: ↓ Ca++, ↓ Ph ↓ Ca U (↑ Ph U) ↑ PTH↓ Vitamine D plasmatique
Os: défaut de minéralisation- enfant : rachitisme- adulte : ostéomalacie
Strie de looser milkmanRachitisme
2) HypoparathyroïdieChirurgieidiopathique (AI)hypomagnésémie sévère↓ Ca++, ↑Ph ↓ Ca U ↓ Ph U ↓ PTH
3) Anomalies du calcium sensorHypocalcémie hypercalciurique
familiale (mutation activatrice) ou acquise (AC) Inhibition de la sécrétion de PTH et la réabsorption de Ca Hypercalciurie inappropriée, PTH inappropriée
4) Rachitisme vitaminorésistant (pseudohypopara)Défaut de réponse os ou rein (anomalies du récepteur)↓Ca++, ↑ Ph, ↑ PTH
5) Autres- IRC: ↑ Ph, ↓ Ca++, ↓ 1-25(OH)2D3 ↑ PTH secondaire
- tubulopathies avec hypercalciurie- néonatales- carences d ’apport - défaut d’absorption (chirurgie digestive, anions complexants, GC..)- pancréatites aiguës- K médullaire thyroïde- méta osseuses condensantes (prostate)- Accrétion osseuse post hyper para ou hyperthyroidie (hungry bone)- Diurétiques de l’anse
Calcémie basse
Vérifier alb, Ca ionisé
↓ PTH ou normale ↑ PTH
Hypoparathyroïdie
↓ calciurie ↑ calciurie
Anomalies Ca sensor
IRChyperPhosphorémie
pseudohypopara
↓ Vit D
Autres(contexte)
Phosphorémie basse
CaU basse sauf si pertes rénales
HYPERPHOSPHOREMIES
Signes cliniques > 1.45 mmol/l
calcifications ++ rein, pancréas, peau, vaisseaux, articulations..
Causes
- augmentation des apports
hypercatabolisme (infection, effort musculaire intense)
administration excessive de vitamine D
fractures multiples
- baisse de l'excrétion urinaire
hypoparathyroidie, acromégalie
insuffisance rénale
HYPOPHOSPHOREMIES
Conséquences (déplétion cellulaire en ATP) <0.77 mmol/l
- SNC: paresthésies, tremblements, irritabilité,
Encéphalopathie avec confusion et convulsions
- faiblesse musculaire
- cardiaques: atteinte de la contractilité myocardique
- respiratoire: diminution de la contractilité du diaphragme
- atonie intestinale
- os: augmentation de la résorption osseuse, ostéomalacie
- rein : acidose par diminution de l’excrétion acide (AT)
- anémie hémolytique
Causes - transfert: alcalose respiratoire aiguë, acidocétose…
- augmentation de l'excrétion urinaire:
hyperparathyroidie
déficit en vitamine D
syndrome de Fanconi (anomalies TCP)
diurétiques
- diminution de l'absorption intestinale de Pi:
diminution de l'apport, diarrhée
(rare car absorption efficace, abondant)
antiacides contenant du magnesium ou de l'aluminium
MAGNESIUM
[Mg] = 0.85 mmol/lLibre = 0.60 mmol/lCellules = 30 mM
Entrées 10 mmol/jAbsorption 50 %
Excrétion rénale réguléeRéabsorption (henlé 80 %) stimulée par PTH, glucagon, TCT
Hypomagnésémie fréquente
[Mg] < 0.70 mmol/l
Défaut d’apport (dénutrition)Défaut d’absorption (malabsorption)↑Excrétion urinaire (diurétiques)
Signes de tétanieTroubles du rythme cardiaque (TV, FV)hypoPTH
Hypermagnésémie fréquente
[Mg] > 0.95 mmol/l
Insuffisance rénaleInssuffisance surrénaleMyxoedèmeIatrogène (sels de Mg)
Souvent latentTroubles de conduction cardiaque (allongement PR, QRS)
Pour plus d ’infos: