hormonio do crescimen to final
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HORMÔNIO DO CRESCIMENTO
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DR Leonardo Higashi • Titular em Endocrinologia e Metabologia pela SBEM• Especialista em Clinica Medica pela AMB• Titular em Nutrologia pela ABRAN• Pós graduado em Pratica Ortomolecular/FAPES• Fellow em Endocrinologia do Envelhecimento pela Hertoghe Medical School/ WOSSAM
Bélgica• Diretor Médico da Clinica Higashi
Ortomoleculardrhigashi.med.br Clinicahigashi.com.br Centromedicoathenas.com.br
DR. LEONARDO HIGASHI
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1. Definição do GH 2. Como é a sua ação ?3. Como é a sua regulação ?4. História do GH.5. Sinais clínicos da deficiência de GH6. Como é o diagnostico da deficiência de GH ?7. Quais são as Indicações absolutas e as indicações off Label ? 8. Quais são os benefícios ?9. Quais são as contra indicações e malefícios ?
OBJETIVO
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DEFINIÇÃO DO GH
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• GH é um Hormônio predominante Pituitário • 5 genes relacionados ao GH
localizado no cromossomo 17q24.2• Expresso na Hipófise, Placenta e
Linfócitos (Parácrina e Autócrina).• A forma predominante de GH é
Monomérica (forma mais ativa em relação as Oligoméricas), com 191 aa, com peso de 22 k• Pertence a super família das
proteínas Citocínas
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GH monomérico de 22 K (45 % da produção)
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GH com 20 K ocorre deleção do AA 32-46
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Formas de GH desaminadas (acetiladas ou glicosiladas)
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AA que são trocados no GH Placentário
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AÇÕES DO GH
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AÇÕES DO GH
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REGULAÇÃO DO EIXO HGH
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• A secreção é pulsátil a cada 2-3 hs.• Com maiores pulsos a noite, no estagio 4 do sono (ondas lentas).• Tipicamente no inicio do ciclo do sono.• Secreção ultra diurna é diferente entre os sexos (efeito do estrogênio)• Na mulheres os níveis de secreção são maiores, erráticos e com
diferenças Inter picos mais amplos.• Inicio da secreção é na vida fetal, e o pico é na puberdade de 150
mcg/kg, aos 55 anos secreção média de 25 mcg/kg.• Ocorre um declínio paralelo a diminuição da massa muscular• Média de decréscimo de 50 % a cada 7 anos.
REGULAÇÃO DO EIXO HGH
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• A obesidade atenua a secreção de GH• Stress, exercício, sono e jejum estimulam a secreção do
GH.• A metabolização e a excreção é principalmente renal e
hepática.• A meia vida do GH livre e ligado a proteína em torno 11
a 27 min.• O IGF 1 tem ações anabólicas, mitogênicas, porém a
ação lipolítica e mediada pelo GH.• Endocr Rev. 1998;19(6):717.
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História do GH• Em 1886, Mairie associou tumores da hipófise com
sinais de acromegalia.
AAAAA
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Fácies Típica do Acromegálico
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Aumento das Extremidades
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História do GH • 1909, Aschner após retirada da Hipófise de filhotes de cachorros, que promoviam um
severo retardo de crescimento, veio a hipótese de que Pituitária tinha importância no crescimento.
• 1921, Evans e Long, demostram que o extrato do lobo anterior da Hipófise injetado no peritônio de ratos promoveu o crescimento dos animais.
• 1930, uma serie de estudos realizado por Smith, comprovou definitivamente que Hipófise anterior era necessária para o crescimento. Estudos realizados com a retirada da Hipófise de animais causando a deficiência do crescimento, que após o retransplante reestabeleciam o déficit.
• Até 1984 utilizava-se hormônio retirado da Hipófise de cadáveres.• Em 1984 primeiro caso de doença Creutzfeld-Jakob relacionada com o uso do PITGH• Em 1985 inicio produção de GH Recombinante.• Ampliação das indicações do GH, que era restrita somente ao crianças com DGH.• J Clin Endocrinol Metab, October 2011, 96(10):3042–3047
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Sinais Clínicos da Deficiência de GH
• Crianças: O principal sintoma é baixa estatura.1. Congênita: Nasce um pouco menor e a deficiência do crescimento não é muito
evidente no inicio.Hipoglicemia e icterícia Maior frequência de asfixia perinatal e partos pélvicos Pode vir com Hipospádia, Micro pênis, e Criptorquidia
(principalmente quando associado a deficiência de gonadotrofinas.
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Sinais clínicos da deficiência de GH Sinais clínicos da deficiência de GH• AdquiridaDeficiência severa de crescimento
com idade óssea atrasada. Fácies angelical ou de boneca Voz infantil, cabelos finos e
escassos.Pênis pequeno e puberdade
usualmente atrasada.Relação de peso/altura e
percentual de gordura aumentados.
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Sinais Clínicos da DGH no Adulto
• Diminuição da massa magra• Aumento da massa de gordura • Diminuição da massa óssea com aumento do risco de fraturas • Aumento do risco cardiovascular • Aumento da inflamação e disfunção endotelial • Aumento da mortalidade• Diminuição da qualidade de vida (queixa mais comum é sensação de
estar doente e com pouca energia)
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Diagnóstico • Padrão-ouro são os testes provocativos como: ITT e GHRH combinado
com arginina.• Valores abaixo de 5 ng/ml em crianças e 3 ng/ml adulto são
considerados insuficientes • Dosagem de IGF 1 pode estar baixa ou normal mesmo em deficientes.• IGF 1 pode baixar devido a distúrbios do fígado, mesmo em pacientes
sem deficiência.• Confiar no IGF 1 como diagnóstico quando o paciente tem um motivo
evidente de deficiência ex: TU de hipófise.
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Indicações Clássicas do GH
• Crianças com DGH• Crianças com baixa estatura sem deficiência de GH1.Síndrome de Tunner2.Doença renal crônica3.Síndrome de Prader Willi4.Crianças PIG que não fizeram cat up5.Baixa estatura Idiopática6.Baixa estatura associada a mutação no gene SHOX7.Baixa estatura na Síndrome de Noonan• Adultos com deficiência de GH
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Benefícios da Terapia com GH em Crianças • Objetivo principal: Melhorar a estatura final das crianças que estavam
com o crescimento prejudicado.
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O início da terapia com GH deve ser introduzida o mais rápido possível, assim que for diagnosticado a deficiência.
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Benefícios da terapia com GH em crianças • Objetivo secundário: Melhorar a massa óssea
e qualidade do osso, prevenindo a osteoporose.
O GH não deve ser descontinuado após o termino do crescimento devido ao maior risco de osteoporose.
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Benéficos do GH no Adulto com Deficiência
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Físicos
Psicológicos
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Desde de 1998
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Conclusão
• A importância do GH na vida adulta é agora inequivocamente aceito. Deficiência de GH é reconhecido por resultar em alterações na composição corporal, desempenho físico, bem-estar psicológico, e no metabolismo da glicose. Muitas destas alterações pode ser melhorada ou até corrigida com a terapia de reposição de GH. É provável que a reposição deste hormônio num futuro próximo tornara-se tão rotineiro quanto de esteroides, hormônio da tireoide, e reposição hormônios sexuais no manejo do hipopituitárismo no adulto. A principal restrição ao uso generalizado GH é o custo. Espera-se que uma vez que a indústria farmacêutica recuperando suas despesas de desenvolvimento do produto, o custo do GH diminua.
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Melhora da Força Muscular
Melhora da força e prevenção do declínio neuromuscular
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O GH melhora o perfil lipídico
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GH nos Parâmetros Cardiovasculares
O tratamento com GH tem efeitos benéficos na massa muscular, massa gorda, no perfil de LDL, pressão diastólica.Além de benéficos em outros fatores de risco cardiovascular como: fibrinogênio, inflamação, função cardíaca e espessamento da intima média.
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GH - Câncer e Doença Cardiovascular
O tratamento com GH diminui o risco de infartos e não aumenta o risco de câncer
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Qualidade de Vida
A diminuição da qualidade de vida é evidente nos pacientes com DGH e os benéficos da reposição está bem documentada.
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GH e Aterosclerose
O tratamento com GH melhorou a função endotelial e reverteu os sinais iniciais da aterosclerose
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Efeitos do GH na Homocisteína
A Reposição do GH diminui a Homocisteína, que é um mecanismo potencial de prevenção da aterosclerose
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Tratamento da Deficiência do GH
• Crianças: 0,1-0,3 ui/kg/dia ou 0,03-0,09mg/kg/dia ( 1ui de GH = 0,3 mg) e controlar pelo IGF 1 comparável com a idade, sempre buscando o quartil superior da normalidade.• Adultos: iniciar com 0,2- 0,3 mg/dia e ajustar pelo IGF 1.• Níveis ideais de IGF1: em torno 350 em homens e de 300 em
mulheres.
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Uso de GH em Outras Condições (Off Label)
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GH e ou T na Prevenção da SarcopêniaObjetivo desse estudo era provar que pacientes com níveis relativamente baixos de IGF 1 e Testo a, reposição em baixas doses, reverteriam alguns dos efeitos relacionados com o envelhecimento sem causar grandes efeitos colaterais
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Protocolo do Estudo
• Estudo foi randomizado em 4 grupos: placebo + placebo, placebo de GH + T, GH + placebo de T, e GH + T.• Testosterona administrada de 5 mg em adesivo transdérmico• GH iniciado a 0,1 mg (0.2, 0.4, 0.6, e 1.2 mg) e aumentado conforme
os níveis de IGF 1 com o objetivo de no mínimo entre 141-252 ng/ml e máximo de 380.• Média da dose de GH utilizada foi de 0,5 mg/dia
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Melhora da Força Muscular
GH + Testosterona
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Melhora da Composição Corporal e do VO 2
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Conclusão Apesar de um curto período de uso do GH e da Testosterona, o tratamento mostrou benefícios tanto com GH isolado ou adicionado a T em conjunto, na composição corporal e na função cardiorrespiratória.Com melhor efeito no grupo T + GH.Sugerindo que a reposição de GH com ou sem T de maneira fisiológica pode ter feito benéfico em idosos, mesmo sem franca deficiência hormonal.
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Uso de GH + Testosterona em Idosos Saudáveis
A Suplementação de testosterona melhora a massa muscular, força, capacidade aeróbica e diminui a gordura e com melhor efeito quando adicionado o GH.
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GH na Gordura Visceral em Idosos
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Melhora da Gordura Visceral
Efeito sinérgico do GH + TH feminina na diminuição da gordura visceral
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O GH tem um efeito benéfico na gordura visceral do homem. Já na mulher existe sim um efeito sinérgico do GH + TH feminina em diminuir a gordura abdominal podendo ser uma terapia preventiva cardiovascular
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Reposição Hormonal em Idosos Saudáveis
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Mecanismo do Envelhecimento Hormonal
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Mecanismo do Envelhecimento Hormonal
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Mecanismo do Envelhecimento Hormonal
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Mecanismo do Envelhecimento Hormonal
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Mecanismo do Envelhecimento Hormonal
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Conclusão
• Que a diminuição dos hormônios anabólicos como: GH, Testosterona e DHEA são os grandes responsáveis por alguns efeitos do envelhecimento levando a diminuição da massa magra, aumento da gordura, diminuição da força e da mobilidade e afetando a qualidade de vida.
• A terapia com GH e a testosterona são os principais hormônios para evitar este processo.
• A reposta é dose e tempo dependente.• O exercício sozinho não consegue evitar este processo, mas ele é
necessário estar em conjunto com o tratamento.• A grande maioria dos estudos mostrou benefícios com o tratamento.• E o terapia de ambos é segura, pelo menos no tempo e doses
estudadas
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GH na Doença Hepática
Um certo efeito benéfico no catabolismo muscular, sem alteração da função hepática
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GH na Obesidade
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Os obesos com níveis de secreção menores de GH tem um fenótipo metabólico mais doente como: aumento do espessamento da carótida, dislipidemia, resistência insulínica, e inflamação.
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GH na Obesidade Abdominal em Homens Jovens
Grupo estudado de 21 a 45 anos
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Melhora da Gordura Visceral
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Melhora dos Fatores de Risco Cardiovasculares
A terapia com GH melhorou a composição corporal, incluindo a gordura hepática, função mitocondrial, e diminuiu os marcadores de risco cardiovascular. Porem teve um leve aumento da glicose pós prandial.
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GH na Obesidade Abdominal em Mulheres na Pré Menopausa
O tratamento com GH melhora a composição corporal, e os marcadores cardiovasculares.
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Diminuição da Gordura Visceral
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Diminuição do PCR us
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Melhora da Gordura Abdominal
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Baixas doses de GH combinado com antirretrovirais, melhoram a função dos linfócitos T (CD4 e CD8) dos pacientes com HIV positivo
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A terapia com GH melhorou a massa magra, performance física, qualidade de vida, e a perda de peso dos pacientes com HIV
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A terapia com GH melhora a Lipodistrofia causada pelo tratamentos com antirretrovirais nos pacientes com HIV positivo
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GH no Tratamento da Osteoporose
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Tratamento com GH na Osteoporose e no Metabolismo Ósseo
• Grande variabilidade entre os estudos:1.Idade entre 22-81 anos2.0,0015 mg/kg ate 0,75 mg/kg3.3 dias até 3 anos • Foram estudados pessoas saudáveis, mulheres com osteoporose pós
menopausa, e homens com osteoporose idiopática.• Na maioria dos estudos foi demostrada uma significativa aumento dos
marcadores de reabsorção e formação óssea.• Não foram todos os estudos que o BMD foi analisado por DEXA.
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Conclusão • Em grande parte dos estudos houve aumento significativo da formação óssea, do
BMC, e BMD.• Maior estudo foi de 3 anos com melhora de 14 % do BMC em conjunto com E2 em
mulheres pós menopausa.• Alguns estudos não mostraram benefícios, e geralmente por dose baixa, fatores
nutricionais e tempo insuficiente de tratamento.• O GH não consegue melhorar o BMD em pacientes com deficiência de esteroides
sexuais.• O efeito colateral mais comum foi por retenção hídrica e as vezes síndrome do túnel
do carpo que foi facilmente resolvido do parada ou diminuição do GH.• O efeito é tempo (mínimo de 1 ano ou mais) e dose dependente.• É um tratamento que pode ser considerado, mas ainda necessita de maiores estudos
para uma indicação precisa.
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GH na Fratura Óssea
Poucos estudos existentes, porem com um claro benefícios na recuperação da fratura óssea
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Efeitos Colaterais e Contra Indicações • Aumento de risco de Hipertensão intra craniana idiopática (pseudo tumor cerebri),
mas que melhora com a diminuição da dosagem ou suspensão do tratamento.• Deslizamento da cabeça do fêmur e escoliose pode ocorrer quando um aumento
muito rápido de crescimento.• Diabetes descompensada está contra indicado o uso de GH.• Diabetes ou intolerância a glicose em alguns casos, estudo publicado no Lancet
demonstrou que de 23.333 crianças tratadas 18 tiveram diagnostico de DM 2 e 14 com intolerância a glicose.
• Efeitos de retenção hídrica como síndrome do túnel do carpo, artralgia, edema são mais comuns em adultos e são resolvidos com a ajuste de dosagem.
• A retinopatia diabética é uma contra indicação absoluta e deve ser sempre pesquisada nos diabéticos.
• Câncer ativo é uma contra indicação ao uso.
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Câncer ?
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Não existe evidencia que o tratamento do GH aumenta o risco de câncer
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Peptídeos Secretagogos de GH
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GH Secretagôgos e Potenciais Terapêuticos
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GH secretagôgo (Tesamorelin) diminui a gordura visceral, triglicérides, e PCR us em obesos
![Page 87: Hormonio do crescimen to final](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022081507/5873a9a31a28aba3548b59d9/html5/thumbnails/87.jpg)
A utilização da Capromorelin (GH secretagogo) pode melhorar a composição corporal e a atividade física em idosos
![Page 88: Hormonio do crescimen to final](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022081507/5873a9a31a28aba3548b59d9/html5/thumbnails/88.jpg)
GH Secretagôgos para tratar o envelhecimento
GH Secretagôgos como cardioprotetores
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