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  • Diretrizes Assistenciais

    ANGIOEDEMA HEREDITRIO

    Verso eletrnica atualizada em jan/2012

  • Autoria: Elda Maria Stafuzza Gonalves Pires Data 19/01/2012, verso 1.0

    Introduo

    O angioedema hereditrio (AEH) uma doena autossmica dominante com

    penetrncia incompleta, relativamente rara (prevalncia estimada de 1:50.000),

    caracterizada por mutaes no gene do inibidor de C1 (C1-INH), uma protena reguladora

    da ativao do sistema complemento, da coagulao e das cininas, que leva a episdios de

    edema em diferentes rgos. Representa cerca de 2% de todos os casos de angioedema.

    Aproximadamente 20% dos casos de AEH no tem histria familiar de angioedema e

    ocorrem, provavelmente, por mutaes de novo. No h predileo por raa ou sexo,

    entretanto uma evoluo mais grave tem sido observada em mulheres. A idade de incio

    variavel, geralmente antes dos seis anos de idade, e tende a ser mais grave quando surge

    precocemente.

    Objetivos Aumentar o reconhecimento e diagnstico de pacientes com AEH. Promover o adequado tratamento da crise aguda de AEH.

    Populao alvo Pacientes com o diagnstico de AEH.

    Populao excluda Pacientes que apresentam angioedema associado a urticria.

    Cenrio Clnico Caracteriza-se clinicamente por edema recorrente, no pruriginoso, que ocorre

    tipicamente na face, extremidades e genitlia, com durao de 2 a 5 dias. A dor abdominal

    relatada em 70 a 80% dos casos, como consequncia do edema da parede intestinal, e

    muitos pacientes so submetidos a intervenes cirrgicas desnecessrias, pela hiptese

    de abdomen agudo. Pode ocasionar complicaes graves, como o edema de glote e morte

    por asfixia, e tem uma mortalidade estimada em 25 a 40% nos pacientes que no so

    identificados e tratados corretamente.

    O angioedema hereditrio no acompanhado de urticria, e a presena desta,

    especialmente se for pruriginosa, torna improvvel o diagnstico de AEH. O eritema

  • serpinginoso pode ser observado como manifestao prodrmica, antecedendo o

    angioedema em alguns pacientes. Manifestaes mais raras, como cefalia intensa em

    decorrncia de edema cerebral, reteno urinria, ou pancreatite aguda, tambm podem

    ocorrer.

    Os fatores desencadeantes j identificados so: pequenos traumas, estresse,

    infeces, menstruao, gravidez, ingesto de bebida alcolica, mudanas de temperatura,

    uso de inibidores da enzima de converso da angiotensina e uso de estrgeno

    (contraceptivos e reposio hormonal).

    Fisiopatologia Os pacientes com AEH apresentam deficincia quantitativa e/ou qualitativa do C1-

    INH, uma enzima inibidora de proteases, que pertence classe das serpinas. Alm de inibir

    as esterases C1r e C1s do sistema complemento, o C1-INH participa tambm da regulao

    dos sistemas de contato, de fibrinlise e de coagulao. A baixa concentrao de C1-INH

    permite a ativao desordenada de todos esses sistemas.

    O C1-INH o maior regulador do sistema de contato atravs da inibio da calicrena

    e do fator XIIa da coagulao (Figura 1). A deficincia de C1-INH acarreta aumento da

    produo de bradicinina, o principal mediador do AEH.

    Figura I: Bradicinina o principal mediador da AEH

    Classificao

  • Atualmente o AEH dividido em trs grupos (Tabela 1). A maioria dos pacientes (80-

    85%) apresenta o AEH do tipo I, com diminuio da sntese de C1-INH (defeito quantitativo).

    No tipo II (15-20% dos casos), o defeito funcional com nvel srico de C1-INH normal,

    porm sua atividade reduzida. O AEH tipo III, mais raro e identificado recentemente,

    acomete principalmente as mulheres e se caracteriza por nveis e atividade normais de C1-

    INH. Parece estar associado a elevados nveis de estrgeno exgeno e/ou a mutaes no

    gene do Fator XII da coagulao. No AEH tipo III, o incio de sintomas mais tardio, e o

    curso da doena tende a ser mais benigno.

    Entre os diagnsticos diferenciais do AEH, destaca-se o Angioedema Adquirido

    (AEA), que se manifesta de maneira semelhante doena hereditria. O AEA est

    associado a doenas autoimunes e linfoproliferativas, onde h consumo do C1-INH, seja por

    sua ativao ou pela produo de autoanticorpos anti-C1-INH. Em 75% destes pacientes

    observa-se a reduo dos nveis sricos de C1q.

    Tabela 1: Classificao do AEH Tipo Defeito

    Tipo I - Quantitativo Diminuio da sntese do Inibidor de C1

    Tipo II - Qualitativo Diminuio da funo do Inibidor de C1

    Tipo III Sem deficincia de C1-INH

    Nveis e funo do inibidor de C1 normais: A Dependente de estrgeno ou associado ao estrgeno B Mutao do Fator XII (fator de Hageman) C - Idioptico

    Consideraes para o diagnstico

    No AEH h uma ativao contnua do complemento, com consumo de C4. Apenas 2

    a 5% dos pacientes apresentam nveis de C4 normais no perodo entre as crises.

    Na suspeita clnica de AEH, recomenda-se a dosagem srica de C4 e C1-INH. Se os

    nveis sricos forem baixos, e AEA no for a hiptese diagnstica, o diagnstico

    compatvel com AEH tipo I. Caso o diagnstico de AEA seja possvel pois no h histria

    familiar, e o incio dos sintomas for tardio, aps os 40 anos, necessria a dosagem de C1q,

    que se encontra reduzido em 75% dos casos. Se os valores de C1q forem baixos, o

    diagnstico altamente compatvel com AEA.

    Caso o nvel de C4 esteja normal ou baixo e o de C1-INH normal, mas haja forte

    suspeita clnica de AEH, recomenda-se a avaliao funcional de C1-INH. Esta estar

    diminuda no AEH tipo II, com valores de C1q normais. Os testes devem ser repetidos, pelo

    menos uma vez, para confirmar o diagnstico (Figura 2).

  • Quando os nveis de C4 e C1-INH forem normais tanto do ponto de vista quantitativo

    como funcional, o diagnstico de AEH tipo I e tipo II podem ser descartados. Contudo, estes

    resultados no excluem o AEH tipo III, ou angioedema estrgeno dependente.

    A avaliao das mutaes no necessria para confirmar o diagnstico de AEH

    tipo I e tipo II, contudo a avaliao de mutaes do Fator XII pode ser necessria para

    investigar o tipo III (responsvel por 1/3 dos casos).

    Nos lactentes os nveis de protenas do complemento so muito variveis, portanto

    pacientes com histria familiar devem realizar as dosagens de C4 e C1-INH aos 6 meses, e

    repet-los com 1 ano de idade para confirmar o diagnstico.

    Figura 2: Fluxograma Diagnstico de AEH

    Segundo os critrios diagnsticos da Associao Brasileira de Alergia e

    Imunopatologia, o AEH confirmado quando o paciente apresenta um critrio clnico principal e um critrio laboratorial (Tabela 2).

    C4

    Baixo

    C1 - INHQuantitativo

    Normal

    C1 - INH Funo

    Baixo

    AEH Tipo II

    Normal

    Idioptico

    Baixo

    C1q

    Normal

    AEH Tipo I

    Baixo

    AEA

    Normal

    AEH Tipo III ou Idioptico

  • Tabela 2: Critrios Diagnsticos de AEH I Critrios Clnicos Principais a) Angiodema autolimitado, no inflamatrio, sem urticria, geralmente recorrente e com durao maior que 12 horas b) Dor abdominal de remisso espontnea, sem causa orgnica determinada, geralmente recorrente e com durao maior que 6 horas c) Edema larngeo recorrente II Critrios Clnicos Secundrios

    a) Histria familiar de AEH

    III Critrios Laboratoriais a) Inibidor de C1 quantitativo < 50%, em duas amostras distintas b) Inibidor de C1 funcional < 50%, em duas amostras distintas c) Mutao do gene do inibidor de C1

    Diagnstico diferencial Vrios so os diagnsticos diferenciais, e dependem dos rgos acometidos (Tabela

    3).

    Tabela 3: Diagnsticos Diferenciais Manifestao clnica Diagnsticos diferenciais Angioedema de face, extremidades ou genital

    Angioedema por hipersensibilidade (alimentos, veneno de insetos, ltex etc), anafilaxia, reao a medicamentos (especialmente AINEs e IECA), urticria/angioedema idiopticos, angioedema adquirido

    Angioedema larngeo Anafilaxia, laringite, corpo estranho, disfuno de pregas vocais Dor abdominal acompanhada de distenso e vmitos

    Abdome agudo cirrgico (apendicite, peritonite, cisto de ovrio roto, etc)

    Edema de extremidades com dor articular

    Artrites soronegativas, Fibromialgia

    Edema grandes lbios Linfangite, Celulite Edema escrotal Epididimite, toro testicular, Celulite, Linfangite

    Recomendaes para o tratamento O tratamento inicia com a orientao aos pacientes sobre o risco das crises, fatores

    agravantes e de risco, e formas de tratamento. Fatores desencadeantes, como uso de iECA

    ou terapias hormonais base de estrognios, exposio a trauma direto (esportes de

    impacto, por exemplo) devem ser contra-indicados, quando possvel.

    O tratamento farmacolgico pode ser dividido em trs modalidades: profilaxia a longo prazo, profilaxia a curto prazo e tratamento da crise.

  • 1) Profilaxia a longo prazo:

    Tem como objetivo diminuir a frequncia e gravidade das crises. Indivduos com

    sintomas frequentes ou com histria de crises de angioedema envolvendo as vias areas

    superiores devem receber o tratamento profiltico. No Brasil temos disponvel os

    andrgenos atenuados (danazol, estanazolol e oxandrolona), considerados primeira linha

    (RECOMENDAO B), e os anti-fibrinolticos (cido epsilon-amino-caprico e cido

    tranexmico), utilizados em mulheres em idade frtil e crianas (RECOMENDAO C). O

    concentrado do C1-INH ainda no est disponvel no Brasil.

    A terapia mais eficaz e melhor tolerada para profilaxia a longo prazo no AEH so os

    andrgenos atenuados (RECOMENDAO B) que aumentam os nveis do C1-INH e da

    frao C4 do complemento e reduzem as crises de angioedema. Pode-se iniciar o

    tratamento com altas doses (danazol, 600 mg/dia) e reduo subsequente, ou se iniciar com

    uma baixa dose (danazol, 50-200 mg) e aumento conforme a necessidade. Dessa forma

    existem dois protocolos estabelecidos:

  • a) Protocolo de Milo: induo com alta dose e reduo posterior:

    Danazol: 400 a 600 mg ao dia durante um ms;

    reduo de 1/3 da dose ou 100 mg a cada ms;

    na dose de 200 mg/dia, reduzir 50 mg a cada dois meses;

    na dose de 100 mg/dia, reduzir 50 mg a cada trs meses;

    dose mnima de 50 mg diariamente, cinco dias por semana;

    em caso de recidiva dos sintomas, reinduzir com a dose iniciada para a remisso e

    diminuir para uma dose de manuteno maior que a prvia.

    b) Protocolo de Budapest: induo com baixa dose e aumento posterior:

    Danazol 2,5 mg/kg (mximo 200 mg), diariamente por um ms;

    na ausncia de resposta, aumentar para 300 mg ao dia, por 2-4 semanas;

    na ausncia de resposta, aumentar para 400 mg diariamente, por 2-4 semanas;

    se controle dos sintomas na dose de 200 mg, reduzir a dose para 100 mg

    diariamente, por um ms;

    se controle com 100 mg, reduzir para 50 mg diariamente, ou 100 mg em dias

    alternados;

    se sintomas prodrmicos de crise, dobrar a dose por vrios dias.

    2) Profilaxia a curto prazo:

    Indicada para a preveno de crises durante procedimentos sabidamente

    desencadeadores de angioedema, como procedimentos cirrgicos (principalmente crnio-

    faciais), procedimentos diagnsticos invasivos (endoscopia) e manipulaes dentrias. As

    medicaes so as mesmas usadas na profilaxia a longo prazo, mas com posologia

    diferenciada.

    Os procedimentos invasivos nesses pacientes devem ser realizados em ambiente

    hospitalar, com acesso a equipamentos de emergncia, e deve estar disponvel na sala do

    procedimento uma medicao indicada para o tratamento da crise aguda.

    3) Tratamento da crise aguda:

    Os sinais e sintomas da crise aguda incluem angioedema de face, genital, extremidades,

    laringe ou dor abdominal difusa, tipo clica, sem outra causa aparente. So classificadas em

    crises leves, moderadas e graves. A necessidade de tratamento deve ser avaliada levando-

    se em conta a gravidade da crise e o impacto do edema nas atividades dirias e qualidade

    de vida do paciente (Fluxograma 3 e Tabela 4).

  • I. Crises sem impacto nas atividades de vida dirias como pequeno edema perifrico,

    como mos e ps, genital ou facial sem comprometimento respiratrio:

    a. Sintomticos (analgsicos) para alvio de sintoma especfico,

    b. Dobrar a dose do andrgeno profiltico, se estiver utilizando,

    c. Considerar a introduo do cido tranexmico (Transamin) 20-50mg/kg/dia,

    dividido em 2 a 3 vezes ao dia (mximo 4-6g/ dia), se no estiver utilizando

    profilticos (RECOMENDAO C).

    d. Se evoluir com edema de lngua ou vias areas, sintomas respiratrios ou

    quadro abdominal, partir para item III.

    II. Crises com prejuizo das atividades de vida dirias:

    a. Icatibanto (Firazyr) 1 ampola (30mg) SC no abdome o mais precoce

    possvel (RECOMENDAO B); repetir a cada 6hs (mx 3 doses), se crise

    refratria; na falta deste ou se paciente menor de 18 anos: b. Plasma fresco 2U IV ou 10ml/kg (RECOMENDAO D)

    c. Sintomticos (analgsicos) se necessrio

    d. Dobrar a dose do andrgeno profiltico, se estiver utilizando

    e. Observao/ Internao conforme resposta ao tratamento

    III. Crises com edema de lngua e/ou vias areas, edema de glote, abdome agudo no

    cirrgico

    a. Monitorizao, oxignio e acesso venoso instalados (com expanso volmica

    e analgesia nos quadros abdominais)

    b. Considerar IOT precoce para os casos de acometimento de via area

    c. Concentrado de C1-INH (RECOMENDAO A), na ausncia deste, d. Icatibanto (Firazyr) 1 ampola (30mg) SC no abdome o mais precoce

    possvel (RECOMENDAO B); repetir a cada 6hs (mx 3 doses), se crise

    refratria; na falta deste ou se paciente menor de 18 anos: e. Plasma fresco 2U IV ou 10ml/kg (RECOMENDAO D)

    f. Sintomticos (analgsicos, antiemticos, espasmolticos)

    g. Dobrar a dose do andrgeno profiltico, se estiver utilizando.

    Manter paciente em observao se acometimento respiratrio, avaliar necessidade de internao em UTI.

    Figura 3: Fluxograma de Tratamento da Crise Aguda AEH no HIAE

  • * os pacientes menores de 18 anos, devem receber o plasma fresco congelado, ao invs do icatibanto.

    A crise aguda do AEH tipo III responde muito bem ao concentrado de C1-INH. Tanto

    o Ecalantide como o Icatibanto tem um benefcio em potencial no tratamento, j que sua

    fisiopatologia tambm envolve o aumento da bradicinina, porm isso ainda no foi validado

    em nenhum estudo. No Brasil, como no temos disponvel o concentrado de C1-INH,

    podemos utilizar o plasma fresco congelado para estes pacientes.

    AEH tipo I ou IICrise Aguda

    Pequeno edema perifrico, sem impacto qualidade de

    vida

    SintomticosDobrar a dose do

    andrgeno profiltico ouintrod Ac Tranexmico

    Edema perifrico, genitais, com prejuzo atividades

    dirias > 18 anos*

    Icatibanto 30mg SC

    Repetir Icatibanto a cada 6hs, se necessrio

    Sintomticos: analgsico, antiespasmdico,

    antiemticos

    Observao/ Internao Dobrar a dose do

    andrgeno profiltico

    Edema de lngua/ glote> 18 anos*

    ABC, Monitorizao cardaca

    IOT Precoce Icatibanto 30mg SC

    Repetir Icatibanto a cada 6hs, se necessrio

    Sintomticos

    Internao (UTI) Dobrar a dose do

    andrgeno profiltico

    Dor abdominal grave> 18 anos*

    Icatibanto 30mg SC

    Repetir Icatibanto a cada 6hs, se necessrio

    Sintomticos: analgsico, antiespasmdico,

    antiemticos

    Observao/ InternaoDobrar a dose do

    andrgeno profiltico

  • Tabela 4: Tratamento medicamentoso das crises - doses dos medicamentos

    Nome cientfico Nome comercial Dose Eventos adversos Concentrado de C1INH* e

    C1INH recombinante* Berinert Cinryze 1000U EV ou 10-20U/kg ---

    Icatibanto Firazyr 30mg/dose SC e repetir 2a dose se

    crise persistir (aps 6hs) Somente pacientes > 18 anos

    Hiperemia local

    Ecalantide* Kalbitor 20U/kg ou 30mg/dose SC e repetir 2a

    dose se crise persistir Hipersensibilidade,

    anafilaxia

    cido tranexmico Transamin 20-50mg/kg/dia VO (em 2-3 vezes/ dia)

    Plasma fresco congelado** --- 10mL/kg EV Hiperosmolaridade,

    agravamento da crise

    *Medicamentos no registrados no Brasil.

    ** Plasma fresco

    O uso de plasma fresco est indicado em pases sem disponibilidade de outros tratamentos

    para a crise aguda. Entretanto, tal tratamento pode piorar a crise de AEH, pois, na

    transfuso do plasma, o paciente recebe os demais componentes do sistema do

    complemento, alm do C1-INH. Ainda h certas preocupaes com a segurana do plasma

    fresco (por exemplo, leso pulmonar aguda relacionada transfuso, anafilaxia e

    transmisso viral) e a necessidade de volume relativamente grande pode ser problemtica

    na emergncia, ou em pacientes com sensibilidade a grandes volumes.

    Indicaoes de internao/ acionamento da retaguarda Pacientes com crise abdominal importante, e/ou edema de glote devem ser

    monitorizados e internados. Para pacientes com diagnstico recente de AEH, que no

    fazem acompanhamento com imunologista, a retaguarda deve ser acionada.

    Highlights O AEH uma doena potencialmente grave, com alta morbimortalidade e impacto

    na qualidade de vida. O diagnstico confirmado atravs do quadro clnico sugestivo

    (ataques de angioedema, especialmente se acometerem a laringe e dores abdominais

    inexplicadas) e do baixo nvel srico do C1INH quantitativo ou funcional. O tratamento visa

    reduzir e tratar as crises. Na vigncia de uma crise (edema de vias areas e/ou dor

    abdominal), o suporte clnico fundamental. O tratamento especifico medicamentoso no

    Brasil restringe-se ao Icatibanto - bloqueador do receptor da bradicina B2 (principal

    mediador qumico envolvido na patognese) (RECOMENDAO B), e na ausencia deste ao

  • plasma fresco (RECOMENDAO D), sem eficcia comprovada em estudos, e com riscos

    ao paciente.

    Algoritmo/ Fluxograma

    * os pacientes menores de 18 anos, devem receber o plasma fresco congelado, ao invs do icatibanto.

    Referncias bibliogrficas 1. Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary Angioedema: New Findings

    Concerning Symptoms, Affected Organs and Course. Am J Med 2006; 119: 267-74.

    AEH tipo I ou IICrise Aguda

    Pequeno edema perifrico, sem impacto qualidade de

    vida

    SintomticosDobrar a dose do

    andrgeno profiltico ouintrod Ac Tranexmico

    (dema perifrico, genitais, com prejuzo atividades

    dirias > 18 anos*

    Icatibanto 30mg SC

    Repetir Icatibanto a cada 6hs, se necessrio

    Sintomticos: analgsico, antiespasmdico,

    antiemticos

    Observao/ Internao Dobrar a dose do

    andrgeno profiltico

    Edema de lngua/ glote> 18 anos*

    ABC, Monitorizao cardaca

    IOT Precoce Icatibanto 30mg SC

    Repetir Icatibanto a cada 6hs, se necessrio

    Sintomticos

    Internao (UTI) Dobrar a dose do

    andrgeno profiltico

    Dor abdominal grave> 18 anos*

    Icatibanto 30mg SC

    Repetir Icatibanto a cada 6hs, se necessrio

    Sintomticos: analgsico, antiespasmdico,

    antiemticos

    Observao/ InternaoDobrar a dose do

    andrgeno profiltico

  • 2. Bowen T, Cicardi M, Farkas H, Bork K, Longhurst HJ, Zuraw B et al. 2010

    International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of

    hereditary angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol 2010, 6: 24.

    3. Cicardi M, Banerji A, Bracho F, Malbrn A, Rosenkranz B, Riedl M et al. Icatibant, a

    New Bradykinin-Receptor Antagonist, in Hereditary Angioedema. N Engl J Med 2010;

    363: 532-41.

    4. Giavina-Bianchi P, Frana AT, Grumach AS, Motta AA, Fernandes FR, Campos RA

    et al. Diretrizes do diagnstico e tratamento do angioedema hereditrio. Rev bras

    alerg imunopatol 2010; 33: 241-52.

    5. Grumach AS. Angioedema Hereditrio, EPM, So Paulo, 2009.

    6. Morris GE, Slavin BM, Browse NL Hereditary angioneurotic oedema: a neglected

    diagnosis. J Clin Pathol. 1987 May;40(5):516-7.

    7. Valle SOR, Frana AT, Campos RA, Grumach AS. Angioedema hereditrio. Rev bras

    alerg imunopatol 2010; 33: 80-87.

    Nota: Estas recomendaes resultaram da reviso crtica da literatura e de prticas atuais, e no tem a inteno de impor padres de conduta, mas ser um instrumento na prtica clnica diria. O mdico, frente ao seu paciente (inclusive considerando as opinies deste), deve fazer o julgamento a respeito da deciso de tratamento ou das prioridades de qualquer procedimento.

    Autoria: Elda Maria Stafuzza Gonalves PiresData 19/01/2012, verso 1.0IntroduoObjetivosAumentar o reconhecimento e diagnstico de pacientes com AEH.Promover o adequado tratamento da crise aguda de AEH.Populao alvoPacientes com o diagnstico de AEH.Populao excludaPacientes que apresentam angioedema associado a urticria.Cenrio ClnicoFisiopatologiaFigura I: Bradicinina o principal mediador da AEHClassificaoTabela 1: Classificao do AEHConsideraes para o diagnsticoFigura 2: Fluxograma Diagnstico de AEHTabela 2: Critrios Diagnsticos de AEHDiagnstico diferencialVrios so os diagnsticos diferenciais, e dependem dos rgos acometidos (Tabela 3).Tabela 3: Diagnsticos DiferenciaisRecomendaes para o tratamentoa) Protocolo de Milo: induo com alta dose e reduo posterior:b) Protocolo de Budapest: induo com baixa dose e aumento posterior:Figura 3: Fluxograma de Tratamento da Crise Aguda AEH no HIAE/* os pacientes menores de 18 anos, devem receber o plasma fresco congelado, ao invs do icatibanto.A crise aguda do AEH tipo III responde muito bem ao concentrado de C1-INH. Tanto o Ecalantide como o Icatibanto tem um benefcio em potencial no tratamento, j que sua fisiopatologia tambm envolve o aumento da bradicinina, porm isso ainda no foi va...Tabela 4: Tratamento medicamentoso das crises - doses dos medicamentosIndicaoes de internao/ acionamento da retaguardaPacientes com crise abdominal importante, e/ou edema de glote devem ser monitorizados e internados. Para pacientes com diagnstico recente de AEH, que no fazem acompanhamento com imunologista, a retaguarda deve ser acionada.HighlightsAlgoritmo/ Fluxograma* os pacientes menores de 18 anos, devem receber o plasma fresco congelado, ao invs do icatibanto.Referncias bibliogrficas