allojeneiktkitv.org/sunum/sunum/pervin_topcuoglu.pdfhpa-5 gpia br, hc, zav hpa-5a hpa-5b 99% 20% ....
TRANSCRIPT
• Allojeneik kan transfüzyonu geçici bir
transplantasyondur.
• Bir çok yabancı antijen ve canlı hücreler alıcıda bir süre
devam eder.
• Antijenler:
– Trombositlere özgü antijenler (HPA)
– Eritrositlere özgü antijenler
– HLA-klas I ve klas II
– Granülositlere özgü antijenler
Trombosit Aj
Sistemi
Protein
Antijen Sinonimleri Alleller
Antijen
Sıklığı
HPA-1 GPIIIa PlA,Zw HPA-1a = PlA1
HPA-1b = PlA2
97%
26%
HPA-2 GPIb Ko, Sib HPA-2A
HPA-2b
99%
14%
HPA-3 GPIIb Bak, Lek HPA-3a
HPA-3b
85%
66%
HPA-4 GPIIa Pen, Yuk HPA-4a
HPA-4b
>99%
< 1%
HPA-5 GPIa Br, Hc, Zav HPA-5a
HPA-5b
99%
20%
Antijen Sistem Alloab SIklığı
Antijen Sıklığı
(Beyaz)
Antijen
Sıklığı
(Siyah)
Gücü*
E Rh % 16-40 % 30 % 2 % 4
Kell (Kl) Kell % 5-40 % 9 % 3 % 9
D Rh % 8-33 % 85 % 92 % 70
c Rh % 4-15 % 80 % 99 % 4
Jk(a) Kidd % 2-13 % 77 % 91 % 0,14
Fy(a) Duffy % 4-12 % 63 % 10 % 0,46
C Rh % 2-10 % 70 % 32 % 0,22
e Rh % 2-3 % 98 % 98 % 1
Jk(b) Kidd % 2 % 72 % 43 % 0,06
S MNSs % 1-2 % 55 % 31 % 0,08
s MNSs < % 1 % 89 % 97 % 0,06
Oto-HLA
Allo-HLA
• Sağlıklı bireylerde immun alloantikorlar
sıklıkla görülür. TRALI ye yol açarlar.
• Yayınlanmış çalışmalarda orta düzeyde
antikor
• Gebelerde gelişen allo-Ab ların yıllarca devam
edebilmektedir.
• Transfüzyon almış hastalarda sıklıkla zaman
içinde saptanma eşiğinin altına düşer.
• Eritrosit alloimmunizasyonu:
– Hemoliz (nadiren erken genellikle geç)
– Yenidoğan hemolitik hastalığı (Annenin fetal antijenlere karşı
alloimmünizasyonu)
• Trombosit alloimmünizasyonu:
– Trombosit dirençliliğine
– Posttransfüzyon purpura
– Yenidoğan alloimmün trombositopeni (Annenin fetal antijenlere
karşı alloimmünizasyonu)
• Granülosit alloimmünizasyonu (Granülositlere özgü
veya HLA antijenleri)
– Febril hemolitik olmayan transfüzyon reaksiyonu
– Transfüzyon İlişkili Akciğer Hasarı
– HLA antijenlerine karşı alloimmünizasyonda transplantasyon
rejeksiyonu
– Kök hücre naklinde kan hücre antijenlerine karşı
alloimmünizasyon
Alternatif Vericilerin Artışı
HLA antikorlarının bakılmasını rutin hale getirmiştir
• HLA antikor tarama yöntemleri
• Donör ve alıcılarda antikor sıklığı
• Nakil başarısına etkisi
• Desensitizasyon
• Algoritmalar
• CDC veya kompleman bağımlı lenfotoksisite
– Eski test
– Lenfositleri lizise uğratan kompleman ile aktive olan antikorları
saptar
– Pratik ve ucuz
• ASM
– Daha sensitif ve kullanılabilir
• SPA (Solid Phase Analysis)
– Hücre dizisi kaynaklı veya rHLA molekülleri ile kaplı mikroplak
yöntemi
• ELİSA: Basit, hızlı ve rölatif olarak ucuz
– Klas I veya Klas II moleküllerinin karışımı ile fluorasanla kaplı
mikrosferler veya
– Tek bir HLA antijenleri kullanan yöntemler-Reaktivite Luminex ile
ölçülür.
• MFI antikor kuvvetini gösterir.
• Yüksek maliyet ve SA kullanıldığında yeni-epitoplar için uygun değil.
HLA antijen kaplı boncuklar
Cihaz hangi
boncuğun
çalışıldığını söyler
Cihaz ne kadar antikorun
boncuğa bağlandığını
söyler
PE-a-IgG
• Lökosit azaltılmamış ürün alan hastalarda
• Talasemi vd hemoglobinopatiler
• Böbrek yetmezliği
• Hematolojik hastalar
• HLA Ab larının hasarı farklı bir duyarlılık mekanizmasına bağlıdır:
– Hedef üzerindeki antijen yoğunluğu
– Antikorun Fc bölgesinin kapasitesi
• İn vitro HLA-klas I veya DR antikorları varlığında hematopoietik CD34+ hücreler seriye özgü koloni üretemezler.
• Anti-DRB1 antikorları CFU-GM, CFU-GEMM ve BFU-E inhibe eder.
• Anti-DP antikorlar DR ile rxn verirler.
• Anti-DQ1 antikorlarının koloni oluşumuna etkisi yok veya çok az CFU-GM etkisi var.
• İn vivo transplantasyonda DSA antikorlar kök hücre
üretimini inhibe eder.
– Mekanizma ADCC dir.
• Yüksek dozda kök hücre infüzyonu bu olumsuz etkinin
üstesinden gelebilir.
• Aj-Ab kompleksi C1q bağlayarak, komplemanı aktive
ederek allo-graft rejeksiyonuna yol açar.
n=285
sUCN
n=43
HLA-
Ab
n=35 n=8
DSA - +
Takanashi M, et al. Transfusion 2008; 48: 791
n=386
sUCN
n=89
HLA-
Ab
n=69 n=20
DSA - +
Takanashi M, et al. Blood 2010; 116(15): 2839-2846)
n=386
sUCN
n=89
HLA-
Ab
n=69 n=20
DSA - +
Takanashi M, et al. Blood 2010; 116(15): 2839-2846)
n=592
ADV
n=116
(% 19,6)
HLA-Ab
n=12
DPB1
n=8
DPB1
DSA - +
Ciurea SO, et al. Blood 2011;118(22):5957-5964
•Graft yetmezliği: 19/592 tx (% 3,2) vs 3/8 (%
37,5) DSA+ (p=0,0014)
•Multivariate analiz: DSA graft yetmezliği için tek
yüksek faktör (p=0,0001; OR: 21,3)
•Anti-HLA allo-duyarlılık K>E (% 30,8 vs % 12,1,
p=008)
•>2 veya daha fazla gebelik>E (p=0,003)
•Anti-DPB1 DSA varlığında MUD KHN graft
yetmezliği eşlik eder.
n=107
İYHR-PK
10/10 MR yada MUD
n=24
HLA-Ab
n=16
Klas I
n=3
Klas II
Detrait M, et al. Experimental Hematology 2012;40:792–799
n=5
Klas I ve II
% 54
Kadın alıcı
% 9
Erkek alıcı P<,0001
+30.gün
Ab + olan
11 (% 45)
Anti HLA-Ab + devam etti
Ab - olan
11 (% 10)
Anti HLA-Ab + oldu
Detrait M, et al. Experimental Hematology 2012;40:792–799
Engraftman, Kimerizm ve aGvHH etkisi yok
Detrait M, et al. Experimental Hematology 2012;40:792–799
Anti-HLA Ab pozitif n=24 Anti-HLA Ab negatif n=83
Ölüm Nedenleri
• 10 (% 50) nüks
• 10 (% 50) nüks dışı: 4 enfeksiyon; 4 ÇOY; 1
kGvHH; 1 kardiak bozulma
Ölüm Nedenleri
• 21 (% 25) nüks
• 26 (%31) nüks dışı: 7 enfeksiyon; 6 ÇOY; 5
kGvHH; 3 kanama; 2 aGvHH; 2 KC toks; 1
ensefalopati
15 (% 60) tx öncesi ciddi vaskulopati ile:
5 Böbrek bozulma; 5 Kardiak zedelenme; 4
ÇOY; 1 SOS
Tx sonrası Ab + devam eden:
• 5 sağ (4 böbrek boz: 1 mikroanj. Kalp boz)
• 6 ölüm (5 nüks ve 1 İA)
Tx sonrası Ab + leşen (11):
• 1 sağ
• 6 nüks; 2 enfeksiyon; 1 ÇOY; 1 GvHH; 1 GİS
kanama
Brand A, et al. Tissue Antigens 2013;81:1-11
Brand A, et al. Tissue Antigens 2013;81:1-11
Morin-Zarman S, et al. Front Immunol 2016;7:307
Ciurea SO, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21(8):1392–8
Haploidentik Tx
Ciurea SO, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21(8):1392–8
Ciurea SO, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21(8):1392–8
MFI ≤2000 MFI 2000-10000 MFI≥10000 p
Hasta n 316 19 10
GR 0 (% 0) 1 (% 6,3) 2 (% 20) 0,0001
PGF 10 (% 3,2) 55 (% 26,3) 4 (% 40) 0,0001
GR+PGF 10 (% 3,2) 66 (% 32,6) 6 (% 60) 0,0001
Chang YJ, et al. Hematol Oncol 2015; 8:84
MFI>10000
DSA- veya MFI<2000
MFI 2000-10000
MFI>10000
DSA- veya MFI<2000
MFI 2000-10000
Ch
an
g Y
J, e
t al. H
em
ato
l On
co
l 20
15
; 8:8
4
• Çok az şey bilinmektedir.
• Graft hafıza B hücreleri içerir ve hasta HLA sı için spesifik olabilir.
• 127 donör anti-HLA antikoru için tarandığında:
– 7 anti-HLA antikor pozitif
– 4 hastada bu antikorlar Tx 20-30 günü MFI pik yapıyor ve 100.gün de kayboluyor.
• Haplo-identik tx anti-HLA Ab + vericiden 2 hastaya nakil yapılıyor.
– Bu antikorlar 1 yıl pozitif kalıyor.
• Bu antikorlar alıcıya özgü değil.
• 100 donör/alıcı çiftinden: 33 klas I ve 82 klas II uyumsuz haplo-tx
• 82 klas II uyumsuz D/A de 26 (%32) donörde en az 1 HLA klas II
antikor +
Akut GvHH Akut veya Kronik GvHH Kronik GvHH
Klas II Ab +
Klas II Ab - Klas II Ab +
Klas II Ab -
Klas II Ab +
Klas II Ab -
Ciurea SO, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2016; 22: 292-299
Ciurea SO, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2016; 22: 292-299
Hastaya Özgü Donor Kaynaklı anti-HLA Antikorları (HLA-DPB1)
Tx öncesi DSA tayini önemli
Mümkünse DSA – donör
seçmek.
Sorun:
•Kısmen başarılı
•Ne kadar titre azaltma
ve azaltmadaki MFI eşik
değer standardı yok.
Aubrey M
HLA Özdeş Akraba
veya Akraba Dışı Verici
Kİ veya PK Tx Tx Aciliyetini Değerlendir HLA uyuşumlu
Evet Hayır
Tx Aciliyetini Değerlendir Tx Aciliyetini Değerlendir
Evet Hayır
HLA uyuşumsuz
DSA test et
DSA (-) veya çok
düşük düzey
Orta düzey klas I DSA (+)
Düşük düzey klas II DSA (+)
veya çok düşük düzey
Tx Olası Diğer Seçenekleri Düşün
Yüksek düzey DSA (+)
DSA+ hastalarda
tx sonrası Ab izle Leffell MS, et al. Bone Marrow
Transplant 2015; 751-758
PRA Sonucu HLA Uyuşumu DSA Analizi
Pozitif Var veya Yok Gerekli
Negatif Var Gerekli Değil
Negatif Yok Gerekli
Woolfrey Ann E&Rocha V. Donor Sources and Donor Selection for Hematopoietic Cell Transplant
Hematopoietic Cell Transplantation in Children with Cancer, Pediatric Oncology, 23
DOI 10.1007/978-3-642-39920-6_2, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014
Armand P , et al. Blood. 2007;109:4586-4588
0-231 ng/ml
232-930 ng/ml
931-2034 ng/ml
>2034
Michalette M , et al.
Leukemia&Lymphoma 2017; 58(1): 237-
240
500-2500 ug/L
>2500 ug/L
Michalette M , et al. Leukemia&Lymphoma 2017; 58(1): 237-
240