läkartidningen nr 45 2013 volym 110 1977

autoreferat. Vaccination mot hu-mant papillomvirus (HPV) är nu inklu-derad i flertalet allmänna vaccinations-program, och man uppskattar att 170 miljoner doser har administrerats värl-den över. Befintliga säkerhetsdata base-ras på kliniska försök och ett fåtal ob-servationella studier och är överlag be-tryggande. Enstaka studier har dock rapporterat en möjlig risk för venös tromboembolism. Därtill har ovanliga men allvarliga utfall, som autoimmuna tillstånd och neurologiska sjukdomar, undersökts i begränsad omfattning.

Vi genomförde en registerbaserad ko-hortstudie i Danmark och Sverige mel-lan 2006 och 2010. Totalt inkluderades 997 585 flickor i åldern 10–17 år, av vilka 30 procent fick minst en dos av det kvad rivalenta HPV-vaccinet (Gardasil) under uppföljningstiden (totalt 696 420 doser). Vi valde ut 53 utfall och definie-rade, i syfte att erhålla relativt tillförlit-liga estimat, en analytisk strategi som krävde minst fem observerade vaccin-exponerade fall för att ett givet utfall skulle gå vidare till statistisk analys. 29 utfall uppfyllde detta kriterium. I de fall

där en positiv association observerades undersöktes det tidsmässiga sambandet mellan vaccination och utfall.

Vi fann inga signifikanta associationer mellan HPV-vaccination och 23 av 28 autoimmuna och neurologiska utfall. Det förelåg omvända associationer mel-lan HPV-vaccination och epilepsi re-spektive paralys. Vi observerade tre po-sitiva associationer: Behçets syndrom,

typ 1-diabetes och Raynauds sjukdom. Vid vidare analys av dessa tre potentiel-la risker saknades stöd för ett tidsmäs-sigt samband mellan vaccinationen och utfallen. Det observerades heller ingen signifikant association mellan HPV- vaccination och venös tromboembolism (incidens kvot 0,86, 95 procents konfi-densintervall 0,55–1,36).

Sammanfattningsvis finner denna stu-die inget stöd för ökad risk för autoim-muna och neurologiska tillstånd efter HPV-vaccination. Vidare kan en tidiga-re rapporterad potentiell risk för venös tromboembolism inte bekräftas.

Björn Pasternakmed dr, forskare, afdeling for

epidemiolgisk forskning, Statens Serum Institut,

KöpenhamnLisen Arnheim-Dahlström

med dr, docent, institutionen för medicinsk epidemiologi och biostatistik,

Karolinska institutet, Stockholm

Arnheim-Dahlström L, Pasternak B, et al. BMJ. Epub  9 okt 2013.

■ klinik & vetenskap nya rön nya.ron@lakartidningen.se

HPV-vaccination inte associerad med allvarliga biverkningar

I Danmark gjorde man för ett par år se-dan en stor satsning för att öka kunska-pen kring hjärt–lungräddning; till ex-empel blev träning i HLR obligatorisk i landets alla skolor och i samband med att man tar körkort. Stora mängder in-struktionsmaterial gjordes gratis till-gängligt för allmänheten. Ansträng-ningarna tycks ha givit resultat.

I JAMA presenteras en studie i vilken forskare undersökt hur många som både får HLR och som överlever vid hjärtstillestånd som sker »ute på stan«, dvs utanför sjukhus, och som inte be-vittnas av medicinsk personal. Förfat-tarna har med hjälp av registerdata identifierat 19 468 fall av hjärtstille-stånd på grund av kardiella orsaker som inträffade under åren 2000–2010. Me-delåldern hos de drabbade var 72 år, och två tredjedelar var män.

Andelen fall där hjärt–lungräddning gavs av någon som bevittnat händelsen mer än fördubblades: från 21,1 till 44,9 procent under perioden. Överlevnaden förbättrades markant. År 2000 överlev-de 7,9 procent av patienterna fram till

sjukhus jämfört med 21,8 procent ett decennium senare. 30-dagarsöverlev-naden steg från 3,5 till 10,8 procent un-der perioden och ettårsöverlevnaden från 2,9 till 10,2 procent.

Som ett led i satsningen på hjärt–lungräddning i Danmark har man ställt ut ett stort antal defibrillatorer på of-fentliga platser; totalt finns runt 15 000 sådana utanför sjukhus i landet. Dessa användes dock blygsamt, och bara ett fåtal patienter med hjärtstillestånd de-fibrillerades av icke-medicinsk perso-nal som bevittnade händelsen. Andelen defibrillerade var 2,2 procent år 2010 vilket kan jämföras med 1,1 procent år 2000.

Studien är en observationsstudie som inte tittat på kausalsamband. Det behö-ver med andra ord inte vara så att det är ansträngningarna för att öka medve-tenhet kring hjärt–lungräddning som ligger bakom sambandet även om det naturligtvis ligger nära till hands att misstänka det. Den förbättrade överlev-naden kan dessutom bero på andra steg i vårdkedjan än hjärt–lungräddningen.

En annan begränsning är att man inte tittat på neurologiska sequelae bland de patienter som genomgått hjärt–lung-räddningen och överlevt.

 Anders Hansen

leg läkare, frilansjournalist

Wissenberg M, et al. JAMA. 2013;310(13):1377-84.

Fler överlever hjärtinfarkt utanför sjukhus i Danmark

Inga signifikanta associationer kunde hit-tas mellan HPV-vaccination och majorite-ten av autoimmuna och neurolgiska utfall.

En stor dansk satsning på att öka kunska-pen kring hjärt–lungräddning, t ex obliga-torisk träning i HLR i alla skolor, tycks ha gett resultat.

Foto

: SPL

/IB

L

Foto

: And

ré M

asle

nnik

ov/I

BL

läkartidningen nr 45 2013 volym 1101978

■ klinik & vetenskap nya rön

I Lancet presenteras en studie i vilken en ny läkemedelsklass prövats mot höga blodfetter. I undersökningen visas att ett preparat kallat ALN-PCS både är sä-kert och tycks sänka LDL. Det som fått en så pass tung tidskrift som Lancet att publicera data från en fas 1-studie och Nature att skriva om studien i sektionen »Nature news« är läkemedelsklassen. ALN-PCS är nämligen baserat på RNA-interferens (RNAi).

RNAi bygger på att genaktiviteten regleras med hjälp av RNA genom en biologisk mekanism som sker naturligt i cellen och som beskrevs första gången på 1990-talet. Att RNA faktiskt kan på-verka DNA var en stor överraskning när det upptäcktes. Amerikanerna Andrew Fire och Craig Mellow tilldelades 2006 års Nobelpris i fysiologi eller medicin för sin forskning inom fältet. RNAi kan användas för både upp- och nedregle-ring av enskilda gener vilket, i alla fall teoretiskt, öppnar för möjligheter att påverka många olika sjukdomstillstånd (en sammanställning gjordes i Läkar-tidningen nr 11/2007, sidorna 840-2).

Preparatet ALN-PCS är riktat mot proteinet PCSK9 (proprotein conver-tase subtilisin/kexin type 9). Detta bin-der till LDL-receptorn, vilket leder till att receptorn förstörs. Om inte PCSK9 fungerar ordentligt eller finns i för liten mängd kan det inte förstöra receptorn som då kan ta upp LDL normalt. Det innebär således att LDL-nivåerna sjun-ker då receptorn fungerar. ALN-PCS riktas mot PCSK9 för att sänka uttryck-et av denna, »rädda« receptorn och i för-längningen sänka LDL.

Undersökningen har gjorts på 32 indi-vider med ett LDL över 3,0 mmol/l. 24 av individerna gavs ALN-PCS som en-gångsdos, vilket resulterade i att PCSK9-uttrycket sjönk kraftigt. LDL sjönk med ca 40 procent hos behandla-de jämfört med obehandlade kontroller. Viktigt att notera är att ALN-PCS ges som injektion och inte i tablettform.

Författarna konstaterar att prepara-tet är säkert och planerar nya studier för att verifiera den lipidsänkande ef-fekten. Studien har finansierats av före-taget Alnylam från Cambridge. Fler fö-retag än Alnylam är dock intresserade av PCSK9:s roll vid hyperlipidemi; ex-empelvis pågår försök i sen klinisk fas där man angriper proteinet med hjälp av antikroppar.

Anders Hansenleg läkare, frilansjournalist

Fitzgerald K, et al. Lancet. Epub 1 okt 2013.

Preparat baserat på RNAi sänker LDL

Individer vars mödrar varit deprimera-de under graviditeten löper ökad risk att drabbas av depression som tonåringar. Det visar en studie som presenteras i tidskriften JAMA Psychiatry.

En grupp forskare har tittat på om de-pression under graviditeten (antena-talt) och efter förlossningen (postna-talt) kan kopplas till om barnet drabbas av depression som tonåring. Studien har gjorts i Storbritannien och omfattar 4 566 mödrar och deras barn. Depres-sionsskattningar har gjorts under gra-viditet, efter förlossning samt för bar-nen när de var 18 år gamla. För skatt-ningar av depressiva symtom hos möd-rarna har man bland annat använt Edinburgh postnatal depression scale. Skattningarna gjordes under gravidi-tetsveckorna 18 och 32 samt 8 veckor och 8 månader efter förlossningen, vil-ket således innebär att två skattningar gjordes under graviditeten och två efter. Forskarna har använt ett genomsnitt av dessa två skattningar.

Totalt uppfyllde 11,6 procent av kvin-norna depressionskriterierna antena-talt och 6,7 procent postnatalt. Resulta-ten visar att antenatal depression kan kopplas till ökad risk att barnet ska ha en depression som 18-åring; risken för depression var 28 procent högre hos 18- åringar vars mödrar varit deprimerade

antenatalt. För postnatal depression såg man också detta samband, med en lik-nande riskökning för depression hos barnen, men bara hos barn till lågutbil-dade mödrar. Studien visar således att en människas risk för depression tycks börja redan i fosterstadiet.

Att behandla mamman för depression under graviditeten kan vara ett sätt att minska risken för depression hos bar-net. Depressionsriskerna för barnet för-knippade med ante- och postnatal de-pression hos modern skiljer sig åt, där sociala faktorer tycks viktiga för post-natal depression medan antenatal de-pression är en oberoende riskfaktor för om barnet senare ska bli deprimerat. Vad gäller postnatal depression är det, från barnets synpunkt, således särskilt viktigt att rikta insatserna mot nybliv-na mammor med dålig utbildning och dålig ekonomi.  

Anders Hansenleg läkare, frilansjournalist

Pearson R, et al. JAMA Psychiatry. Epub 9 okt 2013.

Depression vid graviditet går i arv

Det finns en teori om att otillräckligt återflöde av cerebrospinalvätska skulle kunna orsaka multipel skleros (MS). Teorin, som kallas »chronic cerebrospi-nal venous insufficiency« (CCVI), lades fram första gången i slutet av 1940-talet och har under senare år fått en hel del uppmärksamhet. En central del av den är att insufficient återflöde orsakas av förträngda halsvener.

Nu presenteras en studie i Lancet som sannolikt sätter punkt för spekulatio-nerna. Undersökningen har genomförts vid tre centra i Kanada och författarna har tittat på 65 patienter med MS, 44 friska syskon till dessa och 32 friska kontroller som inte är släkt med patien-terna. Man har undersökt om halsve-nerna var förträngda med ultraljud och flebografi.Det visade sig inte finnas några skillnader mellan grupperna. Förträngda hals vener var med andra

ord inte vanligare hos MS-patienter än hos friska. Kriterierna för CCVI, mätt med ultraljud, var uppfyllda för 44 pro-cent av MS-patienterna, 31 procent av deras syskon och 45 procent av kontrol-lerna. Men när man tittade på kriterier-na för CCVI mätt med flebografi var det bara en patient i vardera tre grupper som uppfyllde dessa kriterier, vilket innebär 2 procent av patienterna i MS- och syskongruppen samt 3 procent i kontrollgruppen.

På ledarplats i Lancet konstateras att studien innebär att CCVI-teorin nu har avfärdats. Det står, enligt ledarkom-mentaren, »absolut klart« att det inte bör läggas mer pengar på att bedriva forskning kring CCVI.

Anders Hansenleg läkare, frilansjournalist

Traboulsee A, et al.  Lancet. Epub 8 okt 2013.

Ny studie sätter punkt för MS-teori

En människas risk för depression tycks börja redan i fosterstadiet.

Foto

: SPL

/IB

L

läkartidningen nr 45 2013 volym 110 1979

■ klinik & vetenskap nya rön

Kan man behandla betingad rädsla när patienten sover? Den frågan ställs i en studie i Nature Neuroscience som också presenteras under sektionen Nature News.

I studien har man låtit friska försöks-personer koppla samman en doft (till ex-empel av citron) och en bild med en el-stöt. När deltagarna såg bilden och ut-sattes för doften kom stöten kort däref-ter. Detta resulterade efter ett par gånger i obehag och svettningar så fort de kände doften och såg bilden.

Nästa steg var att undersöka deltagar-na när de sov. När de befann sig i djup-sömn, som är viktig för konsolidering av nya minnen, utsattes de för lukten men inte den påföljande stöten. Initialt rea-gerade de starkt med bland annat svett-ningar – precis som när de var vakna. Men efter ett par gånger minskade reak-tionen, och de svettades inte lika mycket i sömnen när de utsattes för doften. Det intressanta var att man sedan såg en

minskad reaktion även i vaket till-stånd  dagen efter, då deltagarna inte längre reagerade så kraftigt på vare sig doften eller bilderna som de tidigare kopplat till stöten. Resultaten bekräfta-des med funktionell magnetkameraun-dersökning (fMRI) där man undersökte aktiviteten i amygdala, som har en vik-tig roll vid rädsla. Aktiviteten visade sig vara minskad då de utsattes för doften

dagen efter den nattliga exponeringen.Posttraumatiskt stressyndrom

(PTSD) behandlas inte sällan med att patienten sakta får utsätta sig för det obehagliga i små steg för att därigenom minska ångest och oro kopplat till detta. Metoden kallas exponering, och den är av lätt insedda skäl ofta obehaglig för patienten som tvingas återuppleva trau-mat.

Den aktuella studien öppnar möjlighe-ter för att delar av denna exponering skulle kunna ske i sömnen. I ett nästa steg vill forskarna undersöka om man i sömnen kan påverka reaktionen på min-nen som deltagarna redan har och inte, som i studien, inducerats genom att man lärt deltagarna att en viss doft och en viss bild är förknippad med något obe-hagligt.

Anders Hansenleg läkare, journalist

Hauner KK, et al. Nat Neurosci. Epub 22 sept 2013.

Betingad rädsla behandlades under sömnen

avhandling. Bröstcancer är en hete-rogen sjukdom med varierande biolo-gisk profil och prognos. Tack vare tidig diagnostik och modern behandling är prognosen god med nära 90 procents överlevnad vid femårsuppföljning. Den prognostiska profilen har visat sig kun-na ändras under cancersjukdomens spridning i kroppen. Avhandlingens fo-kus var att utvärdera tumörvävnad och spridda cancerceller från olika meta-staslokaler avseende förekomst och ut-tryck av biologiska markörer samt rela-tera detta till prognos.

Tidigare studier har visat ett samband mellan spridda tumörceller i benmärg och försämrad prognos. Vid benmärgs-analys i samband med operation för pri-mär bröstcancer av 401 kvinnor påvisa-des epiteliala celler, s k mikrometasta-ser, hos ca 30 procent av patienterna. Förekomsten av epiteliala celler kunde inte relateras till fjärrmetastasfri över-levnad vid analys av hela kohorten efter fem års uppföljning. Inte heller vid stra-tifiering för lymfkörtelmetastasering påvisades någon statistiskt signifikant skillnad.

Således kunde inte det tidigare be-skrivna sambandet mellan spridda tu-mörceller i benmärg och försämrad prognos bekräftas. Detta kan eventuellt bero på att analysmetoden för identifie-

ring av epiteliala celler skiljer sig åt i oli-ka studier. Då benmärgsbiopsins pro-gnostiska värde vid bröstcancer inte är säkerställt och då biopsi kan vara smärt-sam och förknippad med vissa risker, är det för tidigt att inkludera metoden som klinisk rutin.

Primära brösttumörer och samtidiga lymfkörtelmetastaser visade hög sam-stämmighet vid analys av enskilda bio-markörer i två kohorter med ca 400 pa-tienter, men när primära brösttumörer jämfördes med senare uppkommet åter-fall noterades skillnader i biomarkörut-tryck. Dessa skillnader kan påverka va-let av behandling. I Socialstyrelsens pla-nerade nationella riktlinjer 2013 för bröstcancervård föreslås en rekommen-dation om biopsitagning vid återfall in-för ställningstagande till behandling. Studien stöder således denna rekom-mendation.

Då biomarkörer analyserades i kombi-nation enligt St Gallens klassificering av subtyper av bröstcancer framkom hos individuella patienter skillnader mellan primärtumör och samtidigt förekom-mande lymfkörtelmetastas. Bröstcan-cermortaliteten såg ut att följa tioårs-prognosen för den molekylära subtyp som återfanns i lymfkörtelmetastasen snarare än primärtumören. Då behand-lingar varierar för tumörer med olika

molekylära subtyper kan denna infor-mation påverka valet av behandling.

I dag analyseras inte lymfkörtelme-tastaser rutinmässigt, och valet av be-handling baseras på prognostisk infor-mation från den primära brösttumören. Avhandlingen stärker rekommendatio-nen att analysera biomarköruttryck även i lymfkörtelmetastaser för att yt-terligare kunna individualisera medi-cinsk behandling.

Anna-Karin Falckmed dr, specialistläkare i kirurgi, enheten för bröstsjukdomar, Helsingborgs lasarett  

Falck AK. Modern staging in primary breast cancer – aspects of micrometastatic disease in bone marrow and molecular profiles in lymph node metastases. Lund: Institutionen för kliniska vetenskaper, Lunds universitet; 2013.

Biomarköruttryck i lymfkörtelmetastas och återfall visade ändrad prognos vid bröstcancer

Delar av exponeringsbehandling, som vid PTSD, skulle kunna ske under djup sömn, visas i denna studie på friska försöksper-soner.

Studien stöder den planerade nya rekom-mendationen om biopsi-tagning vid återfall.

Foto

: Col

ourb

ox

Foto: SPL/IBL