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Dabigatrán (Pradaxa®) en el tratamiento de la

fibrilación auricular no valvular

Vol 20, nº 1 2012


Sumario

• Mecanismo de acción• Posología• Eficacia• Seguridad• Suspensión del tratamiento• Coste del tratamiento/año• Conclusiones• Recomendaciones• Análisis del impacto presupuestario


Indicaciones autorizadas • prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes adultos con

fibrilación auricular (FA) no valvular, con uno o más de los siguientes factores de riesgo:– Ictus, ataque isquémico transitorio o embolia sistémica prévios.– Fracción de eyección ventricular izquierda <40%.– Insuficiencia cardíaca sintomática ≥ Clase 2 escala New York

Heart Association (NYHA).– Edad ≥75 años.– Edad ≥65 años asociada a uno de los siguientes: diabetes

mellitus, enfermedad coronaria o hipertensión.• Con anterioridad, dabigatrán estaba autorizado para la prevención

primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla.


Mecanismo acción

• El dabigatrán es un potente inhibidor directo de la trombina, competitivo y reversible. También inhibe la trombina libre, la trombina unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina.


Posología en FA• 150 mg 2 veces al día. Considerar 110

mg 2 veces al día en pacientes con riesgo tromboembólico bajo y riesgo de hemorragia alto.

• 110 mg 2 veces al día en: – Pacientes > 80 años– Pacientes con gastritis, esofagitis o reflujo

gastrointestinal • No es necesario ajustar la dosis en

insuficiencia renal leve. En insuficiencia grave está contraindicada.


Eficacia-Estudio RE-LY

• La indicación en FA proviene de los resultados del estudio RE-LY.

• Diseño: estudio de no inferioridad de dos años de duración.

• Participantes:18.113 con FA y al menos uno de los siguientes factores de riesgo:– Ictus o accidente isquémico transitorio previo.– Fracción de eyección ventricular izquierda <40%– Síntomas de insuficiencia cardiaca clase 2 o superior– Edad > 75 años.– Edad 65-74 años y diabetes mellitus, hipertensión o

enfermedad arterial coronaria.


Eficacia-Estudio RE-LY

• Criterios de exclusión:– Valvulopatía grave.– Ictus reciente.– Riesgo aumentado de hemorragia.– ClCr<30 ml/min.– Enfermedad hepática activa (enzimas hepáticas >2

veces el límite superior de la normalidad).• Tratamiento: dabigatrán 150 o 110 mg dos

veces al día (doble ciego) , o warfarina a dosis ajustada según la necesidad (abierto). Se permitió uso concomitante de AAS u otro antiagregante plaquetario.

• Variable principal: combinación de episodios de ictus o embolismo sistémico.


Eficacia. Resultados

• Las tiras reactivas son útiles en caso de síntomas aislados; la positividad de leucocitos y nitritos apoya diagnóstico de ITU

• Si el resultado es negativo, no se puede descartar la existencia de ITU (baja sensibilidad)

• Según una regla diagnóstica de tres criterios (disuria, leucocituria y nitritos), la presencia de 2 o más de estos criterios es un predictor útil de urocultivo positivo y válido para identificar necesidad de antibiótico empírico. – Frente al criterio clínico, seguir esta regla disminuiría la

prescripción innecesaria de antibióticos un 40% y la petición de urocultivo en un 59%


Eficacia. Resultados• Tras la publicación de los resultados del RE-LY se publicó

una rectificación de los mismos.• Los dos grupos de dabigatrán fueron no inferiores

respecto a la warfarina en la variable principal.• Dabigatrán 150 mg se asoció con menor tasa de ictus o

embolismo sistémico que warfarina (RR=0,65; IC95% 0,52-0,81). (NNT=66-91)

• En los pacientes tratados con warfarina el porcentaje medio de tiempo dentro del rango terapéutico (INR = 2-3) fue del 64,4%

• La incidencia de infarto de miocardio fue superior con ambas dosis de dabigatrán que con warfarina, rozando la significación estadística.

• Análisis de subgrupos: el dabigatrán solo fue beneficioso en centros con pacientes con peor control del INR.


Seguridad. Resultados

• La variable principal de seguridad: aparición de hemorragia mayor.

• Hemorragia mayor: no hubo diferencias significativas entre dabigatrán 150 mg dos veces al día y warfarina. Dabigatrán 110 mg produjo menos que warfarina.

• Otras hemorragias: dabigatrán 150 mg dos veces al día produjo menos hemorragias intracraneales y más gastrointestinales que warfarina. Dabigatrán 110 mg produjo menos hemorragias menores e intracraneales que warfarina.

• Mortalidad global: 4% sin diferencias significativas.• Dispepsia: dabigatrán 11,5% vs warfarina 5,8%; p<0,001.• Hepatotoxicidad: no se ha observado.• Tasas de abandonos globales y tasas de abandonos

debidos a efectos adversos graves mayores con dabigatrán.


Seguridad. Resultados

• Infarto de miocardio: incidencia mayor con dabigatrán.• Síndrome coronario agudo: dabigatrán aumenta el

riesgo de padecerlo.• Limitaciones:

– Metodológicas: la rama de warfarina tiene un diseño abierto. Análisis por intención de tratar en vez de por protocolo.

– Criterios de exclusión muy estrictos. Se dejan fuera pacientes con FA susceptibles de recibir tratamiento con antagonistas de vitamina K (pacientes con ictus reciente y transaminasas > 2 veces límite superior a la normalidad).

– 20% de los pacientes en tratamiento con AAS. No habitual.– Mayor incidencia de hemorragia intracraneal con warfarina

que en otros ensayos clínicos similares.


Seguridad. Datos postcomercialización

• Japón: 81 notificaciones de efectos adversos graves y 5 muertes, desde la comercialización hasta año 2011.

• Nota de prensa de Boehringer: 260 casos a nivel mundial de muerte por hemorragia desde el año 2008.

• AEMPS, EMA, FDA, TGA Australia: notas de seguridad por riesgo de hemorragia en pacientes con insuficiencia renal. Recomendación de vigilancia de función renal antes y durante el tratamiento.


Seguridad: otros problemas

• No tiene antídoto.• Peligro de falta de adherencia por ausencia de

controles del INR.• Perfil de seguridad desconocido.


Suspensión tratamiento antes de cirugía

• Cirugía de urgencia: al menos 12 h antes.• Cirugía programada: considerar función renal y

riesgo de sangrado.


Cambio de anticoagulante

• De dabigatrán a anticoagulante parenteral: 12 h.• De anticoagulante parenteral a dabigatrán:

administrar dabigatrán 0-2 h antes de la siguiente dosis programada de anticoagulante parenteral.

• De dabigatrán a antivitamina K (AK):– ClCr>50 ml/min, iniciar AK 3 días antes de suspender

dabigatrán.– ClCr 30-50 ml/min, iniciar AK 2 días antes de suspender

dabigatrán.• De AK a dabigatrán: suspender AK y dar

dabigatrán cuando INR<2,0


Coste tratamiento/año

• Bajo el escenario recogido en esta presentación, se estima que se necesitaría tratar a 91 pacientes durante 2 años con dabigatrán en lugar de con warfarina para evitar un nuevo caso de ictus o embolismo sistémico.

• Teniendo en cuenta que los costes de monitorización del INR se estiman en 285-720 €/paciente-año, el coste de un nuevo caso de ictus o embolismo sistémico evitado con dabigatrán sería de 76.886-156.056€


Ideas clave

• Ventajas:– No se necesitan controles del INR.– No se necesita ajuste de dosis.– Menor riesgo de interacciones.

• Inconvenientes:– Validez externa del ensayo que da la indicación

cuestionable. Los criterios de exclusión dejan fuera pacientes con FA susceptibles de recibir tratamiento con AK (pacientes con ictus reciente y transaminasas > 2 veces límite superior a la normalidad).

– En el estudio, el 20% de los pacientes estaban tratados también con aspirina, lo que no es práctica habitual

– El beneficio de dabigatrán sólo es significativo en aquellos centros donde los pacientes tienen peor control con la warfarina.

– Perfil de seguridad no suficientemente conocido.– Elevado coste.


Recomendaciones de uso

Estas recomendaciones han sido consensuadas con la Sociedad Vasco Navarra de Cardiología, Sociedad Vasca de Medicina de Familia y Comunitaria (OSATZEN), Sociedad de Neurología del País Vasco, Asociación del Norte de Hematología-Hemoterapia, Sociedad de Medicina Interna País Vasco, Sociedad Vasca de Farmacia Hospitalaria, y la vocalía de Euskadi de la Sociedad Española de Farmacéuticos de Atención Primaria.


Para mas información y bibliografía…

• INFAC VOL 20 Nº 1

Eskerrik asko!!

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