Hubungan Kualitatif Struktur-Aktivitas

Fase Farmakokinetik

Efek

Fase-fase manakah yg dapat dilakukan modifikasi untuk

rancangan obat?

Hubungan Struktur Aktivitas

Faktor yang mendukung hubungan struktur aktivitas

• Hubungan struktur-aktivitas empiris yang bersifat insidental berdasarkan data percobaan yang tersedia

• Struktur obat simetrik

Metazid

Faktor yg kurang mendukung Hubungan Struktur-Aktivitas

• Perbedaan pengukuran parameter kimia fisika dan aktivitas biologis

• Senyawa yang digunakan merupakan bentuk pro drug • Aktivitas obat dipengaruhi oleh banyak kondisi in vivo • Senyawa memiliki pusat atom asimetris • Senyawa yang memiliki aktivitas biologis yang mirip

dengan senyawa lain tetapi berbeda mekanisme kerjanya

• Pengaruh bentuk sediaan terhadap aktivitas • Obat bersifat Multipoten • Perbedaan spesies

Hubungan Struktur-Aktivitas yang sebenarnya

• Hubungan sifat kimia fisika dan aktivitas

• Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologi obat dengan tempat aksi yang sama

• Hubungan struktur-aktivitas tak langsung

• Hubungan struktur-aktivitas untuk stereoisomer

Hubungan sifat kimia fisika dan aktivitas

• Perubahan struktur nonkritik tidak akan

menyebabkan perubahan aktivitas secara in vitro

• Penambahan gugus non polar utk meningkatkan lipofilitasnya ditoleransi selama tidak mengganggu interaksi obat-reseptor

• Contoh: turunan p-alkil fenol aktivitas antibakterinya maksimum pada jumlah atom C(n)= 5-6; analog tiroksin, aktivitas antitiroidnya maksimum pada jumlah atom C(n)=2

Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologi obat dengan tempat aksi yang sama

1. HSA berdasarkan interaksi gugus2 senyawa2 agonis pada tempat aksi yg sama

a. Biokatalis dan senyawa mimetik b. Tumpang tindih aktivitas mimetik dg

biokatalisnya 2.HSA berdasarkan interaksi senyawa antagonis dan

agonis pada tempat aksi yg sama a. Struktur senyawa agonis dan antagonis

kompetitifnya b. Substrat dan penghambat enzim 3. Obat2 segolongan aktivitas farmakologinya

Hubungan struktur aktivitas tak langsung

• HSA dapat terjadi pada senyawa2 yg berbeda tempat aksinya

• Bermacam-macam senyawa tersebut diperoleh dari rangkaian proses biosintesis atau biodegradasi

• Senyawa antara umumnya memiliki struktur kimia berkaitan dg obat aktif

• Contoh : pada biosintesis katekolamin, prekursor, seny.antara, dan produk akhir (obat aktif), semuanya merupakan turunan feniletilamin. Turunan feniletilamin sintetik dpt mempengaruhi sintesis katekolamin pd tahap2 berbeda, dan masih memiliki HSA scr tak langsung

Hubungan struktur-aktivitas untuk stereoisomer

• Pada campuran rasemik perbandingan aktivitas isomer2 kemungkinan berbeda spektrum aktivitasnya

• Hubungan antara perbandingan aktivitas pasangan stereoisomer dan aktivitas dari isomer yg lebih aktif dari pasangannya.

• Aktivitas campuran isomer optis dibandingkan dg aktivitas satu isomer murni

Pengukuran kuantitatif aktivitas biologis

• Tipe pengukuran kuantitatif efek obat terhadap hewan coba :

1. Efek individu, dengan mengukur dosis efektif individu thd hewan coba

2. Efek bertingkat, mengukur efek obat terhadap tiap-tiap hewan coba dalam 1 kelompok uji, dengan dosis bervariasi

3. Efek kuantal, mengukur respon “semua atau tidak” dari suatu kelompok hewan coba, dengan menentukan persen respon

Variasi biologis dan ED50

ED50 dan LD50

Perkiraan ED50 atau LD50 dg Logaritma Probit

Kelompok

Dosis(mg/kg)

∑Tikus mati

∑Tikus hidup

%Kematian

%Koreksi

Probit

1 1000 10 0 100 97,5 6,97

2 700 6 4 60 60 5,25

3 500 4 6 40 40 4,75

4 350 0 10 0 2,5 3,04

5 250 0 10 0 - -

Penentuan LD50 akut alkaloid belafolin Tikus Putih, 10 ekor, 5 jantan dan 5 betina. Volume yg diberikan pada tikus 0,025mL larutan per gram berat badan. Larutan obat dibuat dalam 2% asam malat, mengandung 40mg/mL, kemudian diencerkan sehingga didapat kadar 10, 14, 20, 28mg/mL. Dicatat jumlah kematian tikus. Hasil percobaan dapat dilihat pada tabel di bawah ini:

Bila kematian 0%, maka % koreksi = 100(0,25/n); Bila kematian 100%, maka % koreksi = (100n-25)/n; dimana n = jumlah tikus dalam kelompok

Data diplotkan kemudian diregresi diketahui persamaan regresi diperoleh LD50

Data diplotkan kemudian diregresi diketahui persamaan regresi diperoleh LD50

Tetapan Afinitas

• pA2 diukur sebagai kadar molar senyawa antagonis [B] yg diperlukan utk menggandakan dosis senyawa agonis sbg kompensasi thd aksi antagonis

• [A1] = dosis seny.agonis yg memberikan efek 50% dari respon biologis maksimal

• [A2] = dosis seny.agonis yg memberikan efek 50% dari respon biologis maksimal dg keberadaan seny.antagonis

• pD’2 dapat dihitung dari efek penekanan pada kurva dosis – respon akibat adanya senyawa antagonis, melalui persamaan berikut :

• Eamaks : respon biologis maksimal senyawa agonis

• EABmaks : Respon biologis maksimal senyawa agonis dg adanya senyawa antagonis

Aktivitas instrinsik dan pD2

• Aktivitas intrinsik senyawa agonis (αE) dapat ditentukan melalui persamaan:

• αEmaks = EAmaks/Emaks

• EAmaks : efek maksimal dari senyawa agonis yg diuji

• Emaks : efek maksimal dari senyawa pembanding, diuji pada organ yg sama

• pD2 yaitu logaritma negatif molar dosis senyawa agonis yg memberikan efek 50% dari respon biologis maksimum pd sistem reseptor-efektor

• pD2 = - log [ED50]

Kelompok Dosis (mg/Kg)

∑ Tikus mati

∑ Tikus hidup

% kematian

% koreksi

Probit

1 750 10 0 100 97,5 6,97

2 500 7 3 70 70 5,52

3 250 4 6 40 40 4,75

4 150 2 80 20 20 4,16

5 100 0 10 0 2,5 3,04

Tentukan LD50nya!

Tugas

Tentukan nilai pA2 antara morfin dg kodein, dan nilai pD’2 antara morfin dengan aspirin !