Računalne simulacije

biomakromolekula

Sanja Tomić

Grupe za modeliranje

biomakromolekula na IRB-u

• LKBK – ST

– Branimir Bertoša

– Marina Grabar

– Antonija Tomić

• Grupa za teorijsku kemiju– David Smith

– Danijela Barić

– Boris Kovačević

Proteini i njihovi kompleksi

Struktura, fleksibilnost, funkcija

Kompleksi s nukleinskim

kiselinama

Kataliza enzima

Kemijske reakcije

potpomognute enzimima

106 CPU h

105-106 CPU h106 CPU h

Godišnje potrebe - LKBK

1-2 makromolekule +

ca 10- 40 000 molekula vode

(50-100)x103 atoma

U = 1/2 veta kb (b-b0)2 + 1/2 valentni kut ka (a-a0)

2 +

1/2 torzijski kut kt [ 1+ cos(n - ) ] +

ij[qiqj/Rij + (Aij/Rij12- Bij/Rij

6)]

Tk

mv

b

bevTk

mdvvP

222

3 2

24)(

Kordinate i brzine atoma u sustavu u koji je uvedena toplina određuju se u

skladu s jednadžbom gibanja-

Newton-ova

Fi(r)= mi · d2x(t)/dt2 = mi · 1/M (-grad U(x)) ...

ilir Langevin - ova

iiiiii amtSvrF

)()(

Početne brzine:

Vremenski korak = 1- 2 fs :

Eik=mv2/2=3/2.kT Ek=3/2N.kT

12/2/2010

Stanja sistema koji se uzorkuje tijekom simulacije = trajektorija

12/2/2010

sanja.tomic@irb.hr

ŠMF-ML

Δt=1-2 fs

film

10 000 CPUh

Kompleks UMP s adeninskim konjugatom bis-fenantridina

Ca 100 000 CPU h

2x 16 procesora oko 3 mjeseca

Humana dipeptidil peptidaza III (DPP III) Zn- (exo) peptidaza

Hidrolizira cijepanje dipeptida od N kraja supstratnih peptida (3 i vise AK)

Koncentracije DPPIII u tkivima kod ljudi:tkivo koncentracija(citosol) (ng DPP III/µg ukupne koncentracije proteina.)

Mozak 0,55Leđna moždina 0,62jetra 0,41bubreg 0,32slezena 0,36želudac 0,75Tanko crijevo 0,18

Fiziološka uloga ljudske-DPP III

• Unutarstanični katabolizam proteina

• Sudjeluje u regulaciji boli

• Sudjeluje u endogenoj obrani od oksidativnog stresa

Imunohistokemijska

lokalizacija: “superficial

laminae”, cells arround

central channel in the spinal

cord (Chiba i sur., 2003),

Endogeni opoidni peptidi

enkefalini and endomorfini

locirani u istom predjelu

Patofiziološka uloga DPPIII

- Kataraktogeneza

- Rast tumora

- biomarker za izloženost bisfenolu A

(kemikalija koja narušava status endokrinih žlijezda)

- h-DPP III 67% identičnost s komponentom zmijskog otrova

Novi toksin koji uvjetuje hipotenziju

• Obitelj DPPIII proteina

• 5 kraljevstva

Bakteria, Protista, Fungi, Plantae, Animalia

Molekularna masa ~80-86 kDa

Kristalografska vs MM struktura

3CSK and 3FVY

30 ns MD simulacije oko 18 tjedana

na 16 procesora (oko 50 000 CPU h)

Vezanje liganada

Tyr-Phe-hydroxamate (Tyr-Phe-NHOH) Arg-Arg-naphthlyamide (RRNA)

INHIBITOR: SUPSTRAT

- AUTODOCK

- STEERED MOLECULAR DYNAMICS (SMD)

- MD SIMULATIONS

WT - RRNA

NH2

+NH

NH

NH2

NH3

+

NH2

+

O

NH

NH2

O

NH

Zn2+His450

His455

O

O Glu451-

O

O-

Glu508

OH2

Asp372

Ser504

Mutant -H568N - RRNA

NH2

+NH

NH

NH2

NH3

+

NH2

+

O

NH

NH2

O

NH

Zn2+His450

His455

O

O Glu451-

O

O-

Glu508

OH2

Asp372

Asn568

WT - INH

NH NH3

+O

O

NH OH

OH

Zn2+His450

His455

O

O Glu451-

O

O-

Glu508

OH2

Asp372

NH NH3

+O

O

N OH

H

OH

Zn2+His450

His455

O

O Glu451-

O

O-

Glu508

OH2

Asp372

OH2

H568N - INH

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600 650 700

RM

SF

/A

residue number

free DPP III WT-RRNA H568N-RRNA

Fluktuacije AK u zadnje dvije ns MD simulacija od ukupno 30 ns

ca 150 - 200 000 CPU h11-12 weeks on 3 x 16 processors

H-dipeptidil peptidaza – III: bez vezanog liganda i u kompleksu – divlji tip i mutant

-1

-0.5

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

0 100 200 300 400 500 600 700

residue number

(RM

SF

-<R

MS

F>

)/Å

DPP III STDEV 2*STDEV

Humana dipeptidil peptidaza III

30 ns MD simulacije oko 4+ mjeseca

na 16 procesora (oko 50 000 CPU h)

2 x 50 000 CPUhOko 3 mjesecana 32 procesora16 svaki

Ljudska dipeptidil peptidaza – III: bez vezanog liganda i u kompleksu

Komparativno modeliranjeDokiranje 1 sat – 1 dan na 1 procesoruStabilnost oko 10 tjedana 16 procesora

Auksin amidohidrolaza iz repice – Brassica rapaBrILL2

Stabilnost oko 10 tjedana 16 procesora, oko 20 ns MD

BrILL2-IPA_Ala

6 x 20 ns svaki12 x 20 ns

200 000 CPUhOko 4 months on 16 processorsOtprilike 6 radova paralelno

Radius giracije – mjera globularnisti

Auxin amidohydrolase

KEMIJSKA REAKCIJA

Mogući mehanizam?

QM

MM

About 24 weeks on 64 processors,ca 300 000 CPUh

• Trenutačno 10+ ljudi (2-3 groups) slične

teme – modeliranje biomakromolekula

• Računalni programi (grupe računalnih

programa koje koristimo/voljeli koristiti na CRO-NGI):

- AMBER

- CHRARMM

- GROMACS (GROMOS)- MACROMODEL

- ACCELERIES (insightII & Discover)

Korisnička zajednica -

LifeScience

Incijativa – dobivanje nacionalne licence za programski paket Accelrys

Integrirani skup programa za provođenje računa molekulskog modeliranja i simulacija iz području znanosti o životu i znanosti o materijalima

Ožujak 2010.

X

Nacionalna licenca za programski paket Accelrys u Poljskoj (Interdisciplinary centre for mathematical and

computational modelling, University of Warsaw)

No of processors, n CPU

Fee Equation

1<=n<=6 n*1150 EUR

6<n<10 ((n-5)1/2 +5) *1150 EUR

10<=n 8321 EUR.

Povezivanje s bazama podataka npr. Discovery Gate

Inicijativa Donatela Verbanec

Ranije unutar Plive

https://www.discoverygate.com/iss/servlet/App?Action=ShowApp

Dr Alexander Kos, AKos Consulting & Solutions GmbH