hydrophilic and hygroscopic 약물의 기존 연질캡슐제제를 서방형 정제로의...

Hydrophilic and hygroscopic 약물의 기존 연질캡슐제제를 서방형 정제로의 처방변경

Department of Pharmaceutics Seoul National University

2nd Semester of Master course Kim Ki Taek

Introduction

Objective

Further Study

Results

성분명 A

Molecular Formula C8H20NO6P

Molecular Weight 257.22

Properties White crystals

Melting point 142.5-143℃

Water solubility Freely soluble

Log P(octanol/water) -5.15

Introduction

In plasma

∙ 작용기전

- 대사 중 BBB 를 쉽게 통과하는 Choline 과 Glycerophosphate 로 분해되어 작용 .- Choline : Acetylcholine 생합성 관여 , 저하된 신경전달의 정상화 도움 .- Glycerophosphate : 신경세포막의 구성성분 , 손상된 신경세포막 재생에 관여 .

∙ 효능 효과

- 뇌혈관 결손에 의한 2 차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군 - 노인성 인식장애 : 기억력저하 , 착란 , 방향감각상실 , 의욕 및 자발성 저하 , 집중력감소 - 감정 및 행동변화 : 정서불안 , 자극과민성 , 관심부족

GPC, Mind-Body Nutrient April 2005 ©P.M. Kidd, PhD ©Science&Ingredients

A : Orthomolecule for All Ages

Orthomolecular medicine: 분자교정의학 인체에서 자연적으로 필요한 물질들을 최적으로 제공함으로써 질병을 예방 , 치료함 . 인체가 스스로 만들어 내는 물질이 최적임 .

치매 치료제 시장

A

A

제품명 / 성분명 A

국내 허가일 2000. 05. 10

약효군 중증의 뇌혈관질환 , 치매의 인지능력

제형 / 용법용량 A 연질캡슐 : 400mg, 1 회 1 캡슐 , 1 일 2-3 회A 주사액 : 1g, 1 일 1 회 1 앰플 , iv or im

품목 / 약가 Capsule 400mg/1C : 974 원주사액 1g/1 앰플 : 2832 원

현재 A 약물처방의 용법 용량

∙ Absorption - BA 88%- iv 1000mg : Tmax=5min, Returned to baseline 4hrs- im 1000mg : Tmax=30min, Returned to baseline 6hrs- po 1000mg : Tmax=3hrs, Retunred to baseline 10hrs

∙ Distribution-45% rapidly crosses the BBB (24hrs)

∙ Disposition in the body- completely absorbed after oral administration. - widely metabolised after intramuscular or oral administration.- rapidly cleaved by glycerylphosphorylcholine diesterase to glycerophos-phate and choline, the main plasma metabolite, which is detectable until 6 to 8 h after administration.

∙ Half–life- Terminal half–life of free choline derived from L-α-glycerylphosphorylcholine is 1.37 h.

∙ Clearance- 42.7 ± 2.7 μmol/L/h.

de Moliner P, et al. Pharmacokinetics of choline alphoscerate in the healthy volunteer. Le Basi Raz Ter.1993;23 (Suppl 3):75. 31.

∙ Therapeutic concentration

- Twelve healthy males aged between 20 and 29 years were administered(im), with a 1 g dose of L-α-glyceryl phosphorylcholine.

- Choline levels in plasma reached 35.5 ± 3.5 μmol/L at 0.25 h and 35.8 ± 3.5 μmol/L at 0.5 h and mean endoge-nous plasma levels ranged from 10.6 to 12.0 μg/L.

J. Kor. Pharm. Sci., Vol. 40, No. 2, 109-115 (2010) G. Gatti et al., Int. J. Clin. Pharm. Ther. Toxicol., 1992, 309, 331–335

∙ 단점

- 주사제 : 1 일 1 회 투여제형이나 장기치료에 적합하지 않음

- 연질캡슐제 ① 고용량 (400 mg) 제제이면서도 1 일 3 회 처방으로 고연령층 환자의 경우 복용이 불편함 ② 활성성분이 시간경과에 따라 젤라틴 피막으로 이행할 가능성 있음 ③ 젤라틴 캡슐이 습기와 열에 약하여 보관 중 문제 발생 가능 ④ 제조 시 별도의 연질캡슐 제조설비가 필요함 ⑤ 연질캡슐 제제의 미생물 변질가능성 줄이기 위한 보존제 사용

Objective

∙ 제조공정 간단 , 보관 편리한 정제로 제형 변경

∙ 기존 1 일 3 회 (1 회 400 mg) 복용을 1 일 1 회 내지 2 회 복용의 서방형 으로 처방 변경

∙ 주약의 인습문제 해결

고용량 제제임을 감안 , 인습문제가 해결된 1 일 2 회 (1 회 600 mg) 복용의 서방형 정제로 제형 변경

제어방출기술의 이론적 분류

서방출 기술의 이론적 분류 .

• Hybrid system

• Diffusion con-trolled system

- Reservoir

- Matrix

• Dissolution con-trolled system

- Encapsulation/Coating

- Matrix

Diffusion controlled system – Reservoir type

Rate controlling step : diffusion of dissolved drug through a polymeric barrier

Reservoir type

- These systems are hollow in which core of drug is surrounded in water insoluble polymer mem-brane.

- The permeability of membrane depend on thickness of the coat, concentration of coating solution and on the nature of polymer.

- Ethyl cellulose and polyvinyl acetate are the commonly used polymer.

- Coating or microencapsulation technique are used to apply polymer.

Diffusion controlled system – Matrix type

Insoluble matrix of rigid non-swellable hydrophobic materials/Swellable hydrophilic substances

Matrix type-The drug is dispersed in insoluble matrix of rigid non-swellable hy-drophobic materials or swellable hydrophilic substances.

Swellable matrix The release of highly water soluble

drug can be sustained by using swellable matrix systems.

Hydrophilic gums may be of natural origin (Guar gum, tragacanth), semi synthetic (HPMC, CMC, Xan-than gum) or synthetic (poly acryl amides) are the material generally used for such matrices.

In the solvent such as alcohol the gum and drug are granulated to-gether and compressed into tablet.

Insoluble matrix Insoluble plastics such as PVC

and fatty materials like stearic acid, beeswax etc. are the material used for rigid matrix.

The drug is generally kneaded within the solution of plastic material such as PVC in an or-ganic solvent and granulated.

The wax drug matrix is pre-pared by dispersing the drug in molten fat followed by congeal-ing.

Dissolution controlled system – Encapsulation / Coating

Encapsulation/Coating dissolution controlled system (Reservoir Devices)

- Encapsulation involves coating of indi-

vidual particles, or granules of drug with

the slowly dissolving material.

- The particles obtained after coating can

be compressed directly into tablets as

in spacetabs or placed in capsules as in

the spansule products.

- By using one of several microencapsulation techniques the drug particles are

coated or encapsulated with slowly dissolving materials like cellulose, PEGs,

polymethacrylates, waxes etc.

- Advantage of this method is that sustained drug release can be achieved with

taste abatement & better GI tolerability.

Dissolution controlled system - Matrix system

Matrix dissolution controlled system

- The waxes used for such system are

beeswax, carnauba wax, hydrogenated

castor oil etc.

- These waxes control the drug dissolution by

controlling the rate of dissolution fluid

penetration into the matrix by altering the

porosity of tablet, decreasing its wettability or

by itself dissolved at a slower rate.

- The dispersion of drug wax is prepared by

dispersing the drug in the molten wax fol-

lowed by congealing and granulating the

same.

- The process, compression parame-

ters and size of particles formed de-

termine the release rate from this

system.

- The drug release is often first or-

der from such matrices.

hybrid system

Hybrid of a memebrane DDS and a matrix DDS

- These systems are those where the drug in matrix of

release- retarding material is further coated with a re-

lease controlling polymer membrane.

- It combines constant release kinetics of reservoir sys-

tem with mechanical robustness of matrix system.

Comparison of materials for Sustained release – Matrix type

• Kollidon SR, Carnauba wax, HPMC

Reza, M. S., M. A. Quadir, et al. (2003). J. Pharm. Pharm. Sci. 6(2): 282-291.

Comparison of materials for Sustained release


• Kollidon SR – plastic poly-mer

• Carnauba wax – hydropho-bic polymer

• HPMC 15 cps – hydrophilic polymer

Comparison of materials for Sustained release

• Kollidon SR, Carnauba wax, HPMC


Ethylcellulose 의 구조와 이를 이용한 Surelease. Surelease 농도가 약물 방출에 미치는 영향 – Coating system

J. Pharm. Pharm. Sci. 2003

Results

∙ Hygroscopicity test of Choline Alfoscerate

A drug – Day 1, 3, 7 and RH 33%, 64%, 75%,

93%

보관 후 성상변화 관찰 , Karl Fisher 수분측정

∙ Drug-Excipients compatibility test through DSC(Differential Scanning Calorimeter, 시차주사열량계 )

A drug 과 각종 부형제의 1:1 mixture 의 melting peak 변화 관찰

- Drug-Excipients interaction 여부 조사 , 약물에 적합한 부형제 선택

Day 1. RH 33% - 큰 변화가 없음 . 입자들의 흐름도 큰 변화가 없음 . RH 64% - 입자들이 덩어리로 뭉쳐있음 . 입자가 흐르지 않음 . RH 75% - 입자가 많이 녹아있음 . RH 93% - 입자 대부분이 녹아서 거의 액상의 형태임 . Day 3. RH 33% - 큰 변화가 없음 . 입자들의 흐름도 큰 변화가 없음 . RH 64% - 액상이 됨 . RH 75% - 액상이 됨 . RH 93% - 액상이 됨 . Day 7. RH 33% - 일부 덩어리져있고 , 흐르지 않음 . RH 64% - 액상이 됨 . RH 75% - 액상이 됨 . RH 93% - 액상이 됨 .



RH 33% RH 64% RH 75% RH 93%

Day 0 (ini-tial) 2.30

Day 1 7.69 11.11 16.21 17.72

Day 3 8.90 26.27 33.44 27.38

Day 7 14.83 41.14 40.01 48.32

0 1 2 3 4 5 6 7 80

10

20

30

40

50

60

RH 33%

RH 64%

RH 75%

RH 93%

Day

함습율 (%)

Very

hygroscopic

∙ Drug-Excipients compatibility test through DSC - Scanning range (Differential Scanning Calorimeter, 시차주사열량계 ) 30 ~ 300 ℃

Initail60℃, 2 weeks

after

AloneMixture

(API : EX = 1:1)Mixture(1:1)

API A No. 1 36

Excipi-ents

Ludipress No. 2 19 37

Microcrystallinecellulose 101

3 20 38

Startch 1500 4 21 39Neusilin UFL2 5 22 40

Aerosil 6 23 41Talc 7 24 42

Cetyl alcohol 8 25 43Ethylcellulose 10 cps 9 26 44

HPMC 4000 10 27 45PolyOx(PEO) 301 11 28 46Eudragit RS PO 12 29 47Eudragit RL PO 13 30 48

PVP k30 14 31 49Magnesium stearate 15 32 50

Carboxymethylcellulose sodium

16 33 51

Croscarmellose sodium 17 34 52Opadry Ⅲ 18 35 53

∙ A 약물의 분석법 확립

분자 내 발색단 없음 UV, 형광 detector X

대조약 ( 연질캡슐제제 ) 의 기준 및 시험 방법 • 장치 : 고속액체크로마토그래프• 컬럼 : ODS 실리카겔 , 입자도 5 μm, 내경 4.6 mm x 길이 250

mm• 이동상 : 물• 검출기 : 굴절률 (RI) 검출기 • 유속 : 1.0 ml/min• 주입량 : 20 μl• 온도 : 실온

Retention time : 3.2 min

• 약물의 인습방지 위한 처방 , 과립안정성 및 타정성 평가

Formula-tions(mg)

API Neusilin UFL2 MCC 101 Binder

solution

HPMC 4000 cps

Mg

stearate

MCC 101

F1 600 100 300 5 w/v%PVP K30

in95% EtOH

120 12 78

F2 600 200 200 120 12 78

F3 600 300 100 120 12 78

MCC: Microcrystalline cellulose

과립

후혼합

Formula-tions(mg)

API Neusilin UFL2

Starch 1500

Binder solution

coating solu-tion

(10 w/w%)

Mg stearat

eMCC 101

F4 600 200 100

10 w/v%PVP K30

in95% EtOH

270 (Wax) 12 18

F5 600 200 100 270 (EC) 12 18

F6 600 200 100 270 (Eudragit) 12 18


Coating solution F4 – 270 mg (30%) cetyl alcohol in 100% EtOH (10 w/w%)

F5 - 270 mg (30%) ethylcellulose in 100% EtOH (10 w/w%)

F6 - 270 mg (30%) Eudragit in 100% EtOH (10 w/w%)

Formula-tion(mg)

API Neusilin UFL2

Lac-tose

EC 20 cps

Binder solution

coating solution

Mg stearat

e

MCC 101

F7 600 200 200 10010 w/v%

PVP K30 in80% EtOH

330 (Wax) 15 55

F8 600 200 200 100 330 (AMB) 15 55

F9 600 200 200 100 330 (Wax+AMB) 15 55


AMB: Anti-moisture barrier

Coating solution F7 – 330 mg (30%) cetyl alcohol in 100% EtOH (10 w/w%) F8 – (subcoating) 11 mg (1%) HPMC + 1.1 mg (0.1%) PEG6000 in 100% EtOH (10 w/w%) + (maincoating) 318 mg (29%) OPADRY Ⅲ in H20 (15 w/w%) F9 – (wax coating) 165 mg (15%) cetyl alcohol in 100% EtOH (10 w/w%) + (AMB coating) 165 mg (15%) OPADRY Ⅲ in H20 (15 w/w%)


F1, F2, F3 – 인습방지제 (Neusilin UFL2) 양에 따른 과립안정성 및 타정성 평가양을 주약의 50% 까지 증가시킴

그러나 과립물 상온 방치 시 인습방지효과는 나아지지 않음 . 너무 sticky 한 결과로 타정 안됨 . 과립의 코팅이 필요 !

F4 – 과립의 wax coating 시 안정성 및 타정성 평가

sticky 한 성질이 많이 없어져 타정 성공 . 그러나 과립물과 정제 상온 방치 시 인습문제 미해결됨 .


F5, F6 – 다른 coating materials (EC, Eudragit) 과 비교 • 과립안정성 평가 – 각 습도 chamber 보관 후 Karl Fisher 수분측정

• 정제 성상 변화 관찰

F7, F8, F9 – 과립 내 EC 혼합 시의 비교 (F4, F7) Wax coating (F7), AMB coating (F8) 이중 coating – Wax AMB (F9) 의 비교


처방 변화 , 정제 코팅 , 포장 등

Further Study

• 약물 standard curve 작성 , 용액 내 안정성 test

pH 1.2, 4.0, 6.8, 물 – 약물의 안정성 test

대조약 ( 연질캡슐 ) – 패들법 , 1 시점 기준 회전속도 : 50 rpm 시험액 : pH 1.2, 4.0, 6.8, 물 시험액 양 : 900 ml 온도 : 37 ± 0.5 ℃

서방형 정제 – 패들법 , 3 시점 기준

회전속도 : 100 rpm 시험액 : pH 1.2, 4.0, 6.8, 물 시험액 양 : 900 ml 온도 : 37 ± 0.5 ℃

• 서방화 처방 , 정제 용출 시험 및 최적의 방출 profile 찾기

1 일 2 회 복용 목표 12~18 시간에 100% release 목표

과립 내 or 외 서방화 기제 충전 , wax or EC coating 등

• Beagle dog PK 실험

최적 Release profile PK 실험 – Cmax, AUC 등 parameter 확인

감사합니다 !

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