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• La caratteristica fondamentale del tessuto connettivo è quella di essere costituito da cellule e sostanza intercellulare
•La sostanza intercellulare a sua volta è costituita da fibre e sostanza fondamentale amorfa
• Il tessuto connettivo ha sede negli spazi che si trovano tra gli altri tessuti e perciò li connette tra loro
•concorre con gli altri tessuti a formare organi e apparati (fa eccezione il sistema nervoso dove il tessuto connettivo non è presente ed è sostituito da un tessuto specifico detto Nevroglia)
•In generale svolge diverse funzioni: sostegno meccanico, trofismo, difesa, riserva energetica
generalità
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Fanno parte del tessuto connettivo:
–tessuto connettivo propriamente detto –tessuto cartilagineo –tessuto osseo –sangue
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Classificazione del tessuto connettivo propriamente detto
La classificazione del tessuto connettivo propriamente detto tiene conto delle componenti che si trovano disposte al suo interno
• tessuto mucoso:– prevale la sostanza amorfa – si ritrova nel periodo embrionale ad es. nel cordone ombelicale (gelatina di
Warthon)– nell’adulto è presente nella polpa dentaria
• tessuto connettivo fibrillare lasso– non c’è prevalenza di una componente rispetto all’altra, ma cellule, fibre e
sostanza amorfa si equivalgono nella distribuzione– si ritrova, nel sottocute– nelle tonache mucose e sottomucose degli organi cavi– nell’interstizio (stroma) degli organi
• tessuto connettivo fibrillare denso– si ha netta prevalenza della componente collagene e a seconda della
disposizione delle fibre collagene può essere ulteriormente distinto in: – tessuto connettivo fibrillare denso a fasci intrecciati (capsule di
rivestimento degli organi, derma, fasce muscolari ecc) – tessuto connettivo fibrillare denso a fasci paralleli (tendini) – tessuto connettivo fibrillare denso a fasci crociati (cornea)
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Altri tipi di tessuto connettivo p. d.• a seconda della prevalenza di uno degli altri tipi di
fibre (reticolari o elastiche) si possono inoltre avere: – tessuto reticolare (stroma delicato degli organi
parenchimatosi) – tessuto elastico (parete delle arterie, ligamenti)
• a seconda della prevalenza di uno dei tipi cellulari si possono inoltre avere: – tessuto linfoide (organi linfoidi: timo, milza, linfonodi,
appendice vermiforme, tonsille, placche del Peyer) – tessuto adiposo (es. pannicolo adiposo sottocutaneo)
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Tessuto connettivo propriamente detto: Fibre
• le fibre presenti nel tessuto connettivo propriamente detto sono di tre tipi: collagene, reticolari ed elastiche
le fibre collagene• sono molto resistenti alla trazione: il tendine di Achille può
resistere a sollecitazioni di circa 500 kg• l’allungamento della fibra (deformazione) è del tutto
trascurabile, essendo dell’ordine del 2%• sottoposte all’ebollizione, il calore denatura le molecole
proteiche che, dopo il raffreddamento della miscela, danno origine a un gel altamente viscoso (gelatina)
• le fibre collagene presentano un diametro compreso tra 1 e 12 µm mentre la loro lunghezza non è quantificabile
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aspetto istologico
• nelle sezioni istologiche risultano acidofile e si colorano:• in rosa con l’eosina• in rosso con il metodo di Van Geeson• in blu con la colorazione di Mallory• sono debolmente PAS positive• sono scarsamente argirofile
• nel connettivo sono distribuite in maniera casuale e assumono un andamento ondulato a meno che non si trovino sotto tensione e allora appaiono distese
• ogni fibra mostra una debole striatura longitudinale il ché suggerisce che sia costituita da fibre più piccole
• le striature longitudinali corrispondono appunto alle fibrille che presentano un diametro compreso tra 0,2 e 0,5 µm
• le fibrille sono a loro volta costituite da microfibrille di spessore variabile tra 20 e 150 nm. queste risultano dall’associazione delle molecole di collagene
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Microfibrille al microscopio elettronico
• le microfibrille, colorate con sali di Pb per la microscopia elettronica, appaiono striate trasversalmente da bande chiare e scure che si ripetono ogni 67 – 70 nm
• l’esistenza di questa striatura periodica, rappresenta la caratteristica fondamentale delle microfibrille,
• la striatura permette l’identificazione delle fibre collagene al microscopio elettronico
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composizione molecolare del collagene• Il nome collagene deriva dal greco, significa
generatore di colla• Studi biochimici (elettroforesi, diffrattografia rx
ecc) hanno permesso di studiare la struttura e la composizione
• le molecole di collagene (tropocollagene) hanno lunghezza di 280-300 nm e spessore di 1,4 nm
• nei Vertebrati superiori il collagenerappresenta la proteina più abbondante, (quasi 1/3 delle proteine totali dell’organismo)
• il collagene è una glicoproteina che si caratterizza per la ricchezza in glicina, prolina e idrossiprolina
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composizione molecolare del collagene• ogni molecola di tropocollagene è a sua volta
costituita da tre catene polipeptidiche elementari(catene alfa)
• Il tipo di collagene più diffuso (tipo I)è formato da due catene identiche: alfa1 e da una catena diversa: alfa2
• la sequenza amminoacidica di ognuna di queste catene polipeptidiche è costituita da 333 tripletteelementari che si ripetono periodicamente
• Le triplette amminoacidiche più frequenti sono del tipo: – Glicina –prolina– x– Glicina-x-idrossiprolina
• La X è rappresentata da altri amminoacidi (alanina, arginina, ecc lisina, idrossilisina)
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Fibrillogenesi
• con metodi autoradiografici è stato possibile studiare le modalità di sintesi del collagene da parte dei fibroblasti:1) le catene proteiche (alfa) vengono allestite
a livello del reticolo endoplasmatico rugoso
2) Segue l’idrossilazione, l’aggiunta di catene zuccherine e la formazione di triplici catene
3) l’assemblaggio delle molecole di collagene nella costituzione delle microfibrilleavviene all’esterno della cellula
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Sintesi delle catene alfa• I geni che codificano per le catene alfa
del collagene sono almeno 34 e sono indicati con il prefisso COL
• La trascrizione delle informazioni contenute nel codice genetico risultano nella sintesi delle singole catene polipeptidiche (catene alfa)
• si costituisce così una sequenza polipeptidica che prende il nome di pre-pro-collagene
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Idrossilazione del peptide• A questo punto avviene l’idrossilazione della
lisina e della prolina del peptide da parte degli enzimi prolil-ossidasi e lisil-ossidasi
• In conseguenza si producono idrossiprolina e idrossilisina che hanno il compito di agevolare i legami crociati tra le catene alfa
• Questa reazione enzimatica richiede vitamina Ccome cofattore
• Nella carenza di vitamina c (scorbuto) il collagene ha triplici eliche deboli
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Glicosilazione del peptide
• la glicosilazione si verifica mediante l’aggiuntadi monomeri di glucosio o di galattosio
• questi si legano ai gruppi idrossilici posti sulla lisina (non su quelli della prolina)
• I pro-peptidi idrossilati e glicosilati si avvolgono girando verso sinistra e così tre pro-peptidi formano la triplice elica definita procollagene
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procollagene• Il procollagene è costituito da: – una parte centrale in cui i tre peptidi sono avvolti a
spirale– due estremità in cui i tre peptidi rimangono sciolti, non
avvolti a spirale (libere alle estremità)• a questo punto il procollagene viene inserito in vescicole
di trasferimento e viene traghettato all’apparato del Golgi• A questo livello vengono aggiunti oligosaccaridi (non più
monomeri zuccherini)• Successivamente il procollagene è accolto in vescicole di
secrezione e riversato all’esterno della cellula
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Assemblaggio delle molecole di procollagene
• le parti non spiralizzate sono denominate telopeptide N (l’estremità amino-terminale e telopeptide C (l’estremità carbossi-terminale)
• la molecola di procollagene si organizza come struttura filamentosa nell’interno del fibroblasta viene poi esocitata nell'ambiente extracellulare dove si orienta grazie alla presenza dei telopeptidi
• la polarizzazione dei due telopeptidi permette l’orientamento del procollagene (il telopeptide N si contrappone al telopeptide C)
• Si forma una serie di molecole filamentose orientate una di seguito all’altra e disposte in file parallele
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Assemblaggio delle molecole di procollagene• il fibroblasta sintetizza inoltre due enzimi che hanno il
compito di allontanare i due telopeptidi (telopeptidasi: N proteasi e C proteasi)
• quando le molecole filamentose si sono orientate interviene l’azione dei due enzimi che staccano i telopeptidi
• a questo punto si ottiene una molecola compiuta di collagene o tropocollagene (280 nm), molecola che presenta un aspetto lineare con un ispessimento (testa) ad un’estremità
• Nella sindrome di Ehlers-Danlos il collagene non elimina telopeptidi e non si forma correttamente
• In alcuni tipi di collagene (collagene III) non tutti i telopeptidi vengono eliminati, alcuni sono trattenuti – ciò non permette il collegamento tra le molecole che
compongono la microfibrilla come avviene per le fibre collagene
– in definitiva si formano fasci più sottili per la permanenza dei telopeptidi
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Stabilizzazione delle molecole
• Le molecole delle file adiacenti stabiliscono tra loro legami (ponti H , ponti disulfuro ecc)
• Infatti lo stadio finale avviene di nuovo grazie all’enzima Lysyl-ossidasi
• Agisce su lisina e idrossilisina producendo gruppi aldeidici
• Tali gruppi potranno andare incontro alla formazione di legami covalenti tra le molecole di tropocollagene
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bandeggiatura delle microfibrille: disposizione delle molecole
• le microfibrille risultano quindi dall’assemblaggio del tropocollagene e presentano la bandeggiatura regolare (periodo), che si ripropone ogni 64-70 nm
• Secondo il modello più accreditato di organizzazione le molecole di tropocollagene si allineerebbero “testa-coda” e le singole molecole si assocerebbero tra di loro sovrapponendosi su linee parallele, sfasandosi di un quarto della lunghezza
• in ogni linea una molecola distanzierebbe la testa dalla coda della molecola che la precede lasciando un intervallo
• nello spessore delle microfibrille si alternerebbero bande di sovrapposizione completa di molecole e bande contenenti intervalli (zone porose)
• la bandeggiatura sarebbe dovuta alla colorazione della microscopia elettronica: – le bande di sovrapposizione molecolare appaiono chiare (il colorante non
penetra), – le zone porose appaiono scure (il colorante penetra)
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Tipi di collageneEsistono vari tipi di collagene
• collageni fibrillari: i piu noti sono:» Tipo I (tendini, legamenti, derma e osso) » Tipo II (cartilagine ialina) » Tipo III fibre reticolari (stroma reticolare degli
organi) • collageni associati ai collageni fibrillari
» Tipo IX al tipo II» Tipo X e XII al tipo I
• collageni a catena corta» Tipo IV , V e VII (membrane basali)
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Fibre reticolari • sono costituite da collagene di tipo III• sono presenti a livello delle strutture più delicate
(stroma) degli organi (ghiandole endocrine e esocrine, tessuto linfoide ecc)
• formano un sostegno delicato su cui poggiano le cellule tipiche di ciascun organo (parenchima)
• non costituiscono fasci grossolani come le fibre collagene, ma formano una rete a maglie sottili (non tutti i telopeptidi del collagene tipo III vengono allontanati)
• sono fortemente PAS positive e si colorano in nero con il nitrato di Argento (metodo del Bielscowscky)
• Queste caratteristiche istologiche sono legate al maggior contenuto in carboidrati
• Infatti la molecola di collagene III contiene una quantità maggiore di idrossilisina che lega residui zuccherini
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Fibre elastiche• sono presenti nel connettivo per conferire
elasticità al tessuto– parete delle arterie, ligamenti – organi estensibili come polmoni
• in certi casi (parete delle arterie,) sono più numerose e costituiscono il Tessuto elastico vero e proprio (membrane elastiche fenestrate)
• Possono allungarsi fino ad una volta e mezzo la loro lunghezza e poi tornare alle dimensioni originarie
• sono sottili (0,2 – 1µ di diametro) e molto resistenti ad agenti chimici e fisici (digerite da elastasi, enzima prodotto dal pancreas)
• nel connettivo si riuniscono a formare una rete a maglie lasse
• non si evidenziano con i metodi usuali e si possono colorare in marrone con l’orceina o in blu con la resorcin fucsina (metodo di Weigert)
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Composizione delle fibre elastiche• sono costituite da – una componente amorfa: ELASTINA
• differisce dal collagene per il contenuto in aminoacidi (valina, alanina, desmosina e isosdesmosina)
• esiste in forma solubile (tropoelastina) ed insolubile (elastina = polimero di tropoelastina)
• La trasformazione è dovuta a lisil-ossidasi che genera gruppi aldeidici reattivi sulla tropoelastina
• I gruppi aldeidici reattivi formano ponti con altre lisine dando luogo a desmosina e isodesmosina
– una componente microfibrillare: FIBRILLINA• glicoproteina che forma microfibrille di 5 -10 nm di
diametro • Nelle microfibrille oltre a fibrillina si ritrovano proteoglicani
(condroitinsolfato, dermatansolfato) e una glicoproteina (MAGP1 = glicoproteina associata alle microfibrille)
– Fibre Oxitalan: sono la forma immatura delle fibre elastiche • Sono costituite da fibrillina che quindi si può
trovare allo stato microfibrillare anche al di fuori della costituzione delle fibre elastiche• Si possono trovare in forma isolata nella matrice
extracellulare