i h < ? > ? g b ? i j b g : j m r ? g b y g : n m g d p b...

ПОВЕДЕНИЕ ПРИ НАРУШЕНИЯ НА ФУНКЦИЯТА И БРОЯ НА

ТРОМБОЦИТИТЕТРОМБОЦИТИТЕ

Фани Мартинова

Симпозиум МЛАД ХЕМАТОЛОГ15 -17 ноември 2018

Варна

Декларация на лекторите за потенциални интересиКъм момента на настоящата презентация Проф. д-р Фани Георгиева Мартинова

декларира следните взаимовръзки с потенциално заинтересовани институции, които трябва да бъдат разкрити

Като посредник на СМЕ акредитацията Българското дружество по хематология е задължено да гарантира независимост, обективност ибалансирано представяне на научната информация във всички форуми, в организирането на които участва.

Name Country Affiliations Company Type

Fani GeorgievaMartinova

Bulgaria Yes NovoNordisk LecturesConsultancy

балансирано представяне на научната информация във всички форуми, в организирането на които участва. Очаква се от всички лектори да разкрият пред аудиторията потенциални финансови или други видове взаимоотношения с (1)производители на продукти или услуги, които са предмет на обсъждане в настоящия форум, или със (2) спонсори на настоящетосъбитие (получаване на награди за научни изследвания, трудови договори, консултант, притежание на акции, и др.). Целта на настоящата Декларация е не да забрани на лектори със съществени финансови или други взаимоотношения да представятсвоите резултати и виждания на форума, а да даде възможност на аудиторията да направи своите преценки дали и доколкопредставената информация и заключения са повлияни от тези връзки.

Нарушения на

Функционални нарушения

(качествени)

НАРУШЕНИЯ НА ФУНКЦИЯТА И БРОЯ НА ТРОМБОЦИТИТЕ

Нарушения на тромбоцитите

Нарушения в броя на

тромбоцитите

ТРОМБОЦИТНИ НАРУШЕНИЯ

Нарушения на функциите на тромбоцитите Вродени Придобити

Нарушения на броя на Нарушения на броя на тромбоцитите Тромбоцитопения Тромбоцитоза

Тромбоцитнифункции

Хемостаза и тромбозаАзхезияАктивацияРазпространениеСекреция АгрегацияПрокоагулантна активностРетракция на съсирекаТъканно възстановяване

Поддържане/регулация на съдовия тонусПовишаване на серотонина (в “покой”)Освобождаване на серотонин, тромбоксан, простагландини при активация

функцииВъзпалениеАтеросклерозаАлергия астмаБъбречно заболяванеХемотаксисТромбоцитно-левкоцитнивзаимодействия

Туморна биологияТуморен растежУнищожаване на тумориТуморни метастази

Фатоцитоза/поглъщанена вируси и бактерииУнищожаване на бактерииОсвобождаване на тромбоцитниантимикробни протеиниПродукция на супероксиданти

Мултифункционален тромбоцит (Harrison, 2005)

ВРОДЕНИ НАРУШЕНИЯ НА ФУНКЦИИТЕ НА ТРОМБОЦИТИТЕ

Hinckley J. and Di Paola J. Genetic basis of congenital platelet disorders. Hematology, 2014, 337-342

Схема на мегакариоцит с мутиралите гени, асоциирани със синдроми с тромбоцитопения

Заболяване Генетичен дефект Функционален дефект

С-м Bernard-Soulier GP1BA,GP1BB,GP9 Тромбоцитопения, гигантски тромбоцити, дефектна агрегация и адхезия, нарушено свързване с vWF

Псевдо- VWDVWD тип 2В

GPIBAVWF екзон 28

Понижена адхезияПроменен vWF се свързва с PLT

С-м на Wiskott-Aldrich WAS (WASp) Намалени размери на тромбоцитите

Тромбастения на Glanzmann

ITGA2B, ITGB3 Липса на агрегация

ВРОДЕНИ ФУНКЦИОНАЛНИ НАРУШЕНИЯ НА ТРОМБОЦИТИТЕ

Gray platelet syndrom Липса на α-гранули Нарушена агрегация

С-м на Hermansky-PudlakС-м на Chediak-HigashiС-м на Griscelli

Плътни гранули (HPS-1-8, LYST, MYO5A,RAB27A,MLPH)

Нарушена агрегация, тромбоцитопения, неутропения

Недостатъчност на цитозолните ферменти

Циклооксигеназа и тромбоксансинтетаза

Понижена агрегация под действието на арахидонова киселина

Аномалия на May-Hegglin MYH9 Тромбоцитопения, телца на Döhle в гранулоцитите

Quebec platelet disorder PLAU Повишена фибринолитичнаактивност

Синдром на Scott TMEM16F(ANO6) Понижена прокоагулантна активност на тромбоцитите

РАЗВИТИЕ НА ДИАГНОСТИКАТА НА ВРОДЕНИ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ

Данни от генетичниизследвания

Carlo L. Balduini, and Patrizia Noris Haematologica 2016;101:2-4

©2016 by Ferrata Storti Foundation

изследвания на 274 семейства и 566 пациенти

Молекулярна идентификация на вродените тромбоцитнинарушениянарушения

(1990 – 2016 г.)

Balduini CL. Haematologica 2017

Кървене от ГИТ, УГТ, устна кухина Епистаксис Петехии, екхимози Менорагия

ТИПИЧНО КЪРВЕНЕ ПРИ ТРОМБОЦИТНИ НАРУШЕНИЯ

Продължително хирургично или травматично кървене Рядко – нетравматично мускулно или ставно кървене Рядко – интракраниални или други вътрешни кръвоизливи

Green, D., Ch. A. Ludlam. Fast Facts: Bleeding disorders. Health Press, Oxford, 2014

Анамнеза за кръвотечения в ранна детска възраст или в периода на полово съзряване или раждане

Фамилна анамнеза за тромбоцитопения, увреждане на костен мозък или левкемия или „фамилна“ ITP

Фамилна анамнеза за неидентифицирано заболяване, свързано с

ПОВЕДЕНИЕ И ПРЕПОРЪКИ ПРИ ВРОДЕНИТЕ ФУНКЦИОНАЛНИ НАРУШЕНИЯ НА

ТРОМБОЦИТИТЕ

Фамилна анамнеза за неидентифицирано заболяване, свързано с кървене

Фамилна анамнеза за наличие на други вродени нарушения (автоимунни заболявания, първични имунни дефицити)

Лигавично кървене (с и без промени в броя на тромбоцитите)


ПОВЕДЕНИЕ И ПРЕПОРЪКИ ПРИ ВРОДЕНИТЕ ФУНКЦИОНАЛНИ НАРУШЕНИЯ НА

ТРОМБОЦИТИТЕ

Да избягват прием на аспирин или други препарати, нарушаващи функцията на тромбоцитите

При хронична кръвозагуба – препарати на желязо При менорагия – хормонална терапия При някои дисфункции (например синдром на „сивите“ PLT) – При някои дисфункции (например синдром на „сивите“ PLT) –

десмопресин При необходимост от PLT трансфузии да се предпочитат PLT от

един донор При рефрактерност на PLT трансфузии (поради алоимунизация

и анти-HLA антитела) да се използва rFVIIa за успешна хемостаза

Заболявания Бъбречно увреждане - уремия Кардио-пулмонален байпас Екстракорпорална мембранна оксигенация Чернодробни заболявания Хематологични заболявания:

миелопролиферативни ,

ПРИДОБИТИ НАРУШЕНИЯ НА ТРОМБОЦИТНИТЕ ФУНКЦИИ

миелопролиферативни , миелодиспластични синдроми, парапротеинемия, имунна тромбоцитопения, антитяло-индуцирана тромбоцитна дисфункция

Лекарства Растения, хранителни добавки и храни

Konkle, B. A. Acquired Disorders of Platelet Function. Hematology 2011, 391- 396

ЛЕКАРСТВА, ВЛИЯЕЩИ НА ТРОМБОЦИТНАТА ФУНКЦИЯ

Клиничен ефект с прояви на кървене

Cycloxygenase-1 InhibitorsAspirinIbuprofen, naproxen, indomethicin, diclofenac, ketorolac, etc.Thienopyridines: Clopidogrel,Prasugrel

Клиничен ефект без прояви на кървене

Калциеви антагонистиБета блокериАнестетици за регионална и обща анестезияТрициклични антидепресантиНитрати

GpIIb/IIIa receptor inhibitorsAbciximab, tirofiban, and eptifibatideDipyridamole-антистенокардинCilostazol-антиагрегантBeta-lactam antibioticsSelective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs)-антидепресантиDextranAlcoholНаркотици

Нитрати



.

Гинко (Ginkgo biloba)Чесън (Allium sativum)Боровинки (Vaccinium myrtillus)Джинджифил (Zingiber officinale)Ангелика (Angelica sinensis)Feverfew (Tanacetum parthenium)Азиатски джинджифил (Panax ginseng)

РАСТЕНИЯ И ХРАНИ, ИНХИБИРАЩИТРОМБОЦИТНАТА АКТИВНОСТ

Азиатски джинджифил (Panax ginseng)Американски джинджифил (Panaxquinquefolius)Сибирски джинджифил(Eleutherococcussenticosus)Куркума (Curcuma longa)Meadowsweet (Filipendula ulmaria)Върба (Salix alba)Черна дървесна гъба (Auricularia polytricha)


Алгоритъм за диагностика на придобита тромбоцитна дисфункция

Анамнеза/Клин.преглед/Лаб.:ПКК,PT,aPTT,BUN/Сreatinine

↑ PT / ↑ aPTTКоагулопатия

↑ BUN / ↑ CreactinineКорекция на ХБНКорекция на анемия: ЕПО, хемотрансфузииDDAVP и др.DDAVP и др.

ПКК в норма ПКК с промени

ЛекарстваДобавки ПарапротеиниПридобитаVWDХипотиреоидизъмАортна стенозаЛекарства

Абнормни PLTЛекарстваДобавки ITPМиелодисплазияМиелопролифера-тивна болестПридобитаVWD

LT &

Абнормни PLT &WBC & HgbЛевкемияМиелодисплазияПарапротеинемияМиелопролифера-тивна болестПридобитаVWD

Превенцията е най-добрата протекция (добра орална хигиена) Избягване на травми на главата (няма значими ограничения за

леките нарушения) Ранна лекарска консултация при епизоди на кървене Да се избягва повторно обгаряне на носната лигавица

Локални мерки при кървене от устната кухина

ОСНОВНИ ПОЛОЖЕНИЯ ЗА ТЕРАПИЯТА НА ФУНКЦИОНАЛНИТЕ НАРУШЕНИЯ

Локални мерки при кървене от устната кухина Локално кървене от носа и венците - локални консервативни

локални мерки: тампонада на носа, фибриново лепило, съдържащо фибриноген, тромбин, FXIII или покрита с фибрин колагенова гъба

При кървене от венците – промиване на устата с транексамовакиселина

Профилактика на кървенето в устата – подходяща орална хигиена


Пациентите с тежки тромбоцитни функционални нарушения са податливи на спонтанно кървене или вторични хеморагии, поради травма или хирургична интервенция

Тези пациенти изискват специално поведение и лечение Уместно е да се регистрират към съответните Експертни центрове

за лечение на хемофилия с възможности за диагностика и 24-часов достъп

ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ТЕЖКИ НАРУШЕНИЯ НА ТРОМБОЦИТНАТА ФУНКЦИЯ (1)

достъп Уместно е на тези пациенти да бъдат издадени идентификационни

карти с информация за вида на функционалното нарушение на тромбоцитите, за клиничното им състояние и за телефонен номер за връзка с център за лечение

Пациентите да се съветват да избягват приложение на аспирин, аспирин-подобни и нестероидни противовъзпалителни лекарства, както и да спазват добра дентална хигиена


Голяма част от тези пациенти са подложени на терапия с кръвни продукти през време на целия им живот

Могат да бъдат имунизирани срещу вирусни трансмисивниинфекции (HAV, HBV) и като част от техния надзор е удачно извършването на годишни функционални тестове за чернодробната функция и посочените вирусни инфекции

ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ТЕЖКИ НАРУШЕНИЯ НА ТРОМБОЦИТНАТА ФУНКЦИЯ (2)

чернодробната функция и посочените вирусни инфекции

Уместно е тези пациенти да бъдат типизирани по човешките левкоцитни антигени (HLA), което ще улесни подбора на HLA-съвместими тромбоцитни концентрати за трансфузии

Особено е полезно за предотвратяване на тромбоцитната рефрактерност - при планиране на хирургични интервенции и хеморагични ситуации


Терапията зависи от специфичния тип нарушение и от тежестта на хеморагията

Повечето хора с този вид нарушения не се нуждаят от редовна терапия

Но те се нуждаят от лечение по време на хирургични процедури (вкл. дентална хирургия) или след инцидентни

ТЕРАПИЯ НА ФУНКЦИОНАЛНИТЕ НАРУШЕНИЯНА ТРОМБОЦИТИТЕ

процедури (вкл. дентална хирургия) или след инцидентни наранявания

Хирурзите и стоматолозите трябва да бъдат информирани, че лицето има функционални нарушения на тромбоцитите, за да могат да планират лечението за предотвратяване на кървенето


Антифибринолитици

Транексамова киселина (AСA) εАминокапронова киселина (ЕАСА)

Desmopressin Aprotinin

ЛЕКАРСТВЕНА ТЕРАПИЯ ПРИ НАРУШЕНИЯНА ФУНКЦИИТЕ НА ТРОМБОЦИТИТЕ И КЪРВЕНЕ

Aprotinin Трансфузии на тромбоцити Рекомбинантен фактор VIIa (rFVIIa) Трансплантацияна стволови к.м. клетки Генна терапия

ТЕРАПИЯ ПРИ НАРУШЕНИЯТА НА ФУНКЦИИТЕ НА ТРОМБОЦИТИТЕ

Тромбопоетин-рецепторни агонисти (TPO-Ras) Краткосрочно лечение за транзиторно повишение на PLT брой

при подготовка за планова хирургия или инвазивни процедури Дългосрочно приложение с добър резултат при пациенти с

висок риск от спонтанно кървене Резултатите са обещаващи, но все още опитът в това отношение

е ограничен Eltrombopag Eltrombopag При хирургични интервенции – 3 седмици преди операция, по 75 mg

веднъж дневно Приложение с добър терапевтичен отговор при:

MYH9 ANKARD26 Wiskott Aldrich и XTL

Краткосрочно приложение при състояния, свързани със злокачественост

Pathogenesis and management of inherited thrombocytopenias:rationale for the use of thrombopoietin-receptor agonists

Alessandro Pecci. Int J Hematol (2013) 98:34–47

Desmopressin – синтетичен аналог на вазопресина

Действие: освобождава FVIII и vWF от ендотелните клетки на съдовете и повишава концентрацията им в плазмата 3-5 пъти, улеснява прилепването на PLT към съдовата стена и на съсирека към мястото на увреждането

Приложение: лечение на вродени хеморагични заболявания (аномалии на гранулите на PLT ) и придобити (бъбречна недостатъчност)

Интравенозно – DDAVP- 0,3 мкг/кг; следваща доза след

DESMOPRESSIN

Интравенозно – DDAVP- 0,3 мкг/кг; следваща доза след 4-6 часа

Субкутанно Назален спрей

Не се прилага на деца под 2 години и на пациенти над 60 години и с коронарна артериална болест


Действие: синтетични аминокиселини, които инхибират фибринолизата подпомагат прилепване на съсирека към мястото на

образуването му стопират активността на плазмина и блокират разрушаването

на кръвния съсирек в мукозните мембрани на уста, нос, черва, матка

често се прилагат в комбинация с Desmopressin или с тромбоцитен концентрат

Показания:

ТРАНЕКСАМОВА И АМИНОКАПРОНОВА КИСЕЛИНА

Показания: първична менорагия (1g 3 х дневно), в комбинация с естроген с

прогестерон, с Desmopressin, c PLT стомашно-чревни кръвотечения кръвотечения от уринарния тракт посттравматични кръвотечения – ↓ кръвозагубата, ↓смъртността

с 1,5% (проучване CRASH-2); да се назначават на всички болни с тежка травма

посттоперативни кръвотечения – при спондилолистеза, протезиране на колянна става, за профилактика на кръвотечението при малки операции на болни с тромбоцитопения (Green, D., Ch. A. Ludlam. Bleeding disorders. Oxford, 2014)

При някои типове функционални нарушения на тромбоцитите, вкл. синдром на Bernard-SoulierSyndrome, тромбастения на Glanzmann и нарушения на прокоагулантната активност, често няма ефект от приложението на DesmopressinМоже да се приложи трансфузия на тромбоцитни

ТРАНСФУЗИЯ НА ТРОМБОЦИТИ

Може да се приложи трансфузия на тромбоцитниконцентрати при тежко кървене или при подготовка за хирургична интервенция


Изследвания Хеморагия Хирургия РажданеПКК, MPV, натривка

Леко нараняване Дентална хирургия Майка

PLT функция -Без терапия -ТКК / АКК -ТКК / АКК

PLT агрегация Епистаксис -PLT трансфузии -PLT трансфуз.

PLT гликопротеини -Компресия-Локално тромбин

-rFVIIa екстензивно -rFVIIa-Desmopressin

HLA типизиране -ТКК / АКК- Desmopressin

Малка хирургия -хистеректомия

Изследвания и терапия при нарушения на функциите на тромбоцитите

- Desmopressin

-PLT трансфузии-rFVIIa-тампонада носна

-ТКК / АКК-PLT трансфузии-rFVIIa

Епидуралнаанестезия - не

Менорагия Голяма хирургия Новородено

-ТКК / АКК -ТКК / АКК Форципс & - неВакуум не

- контрацептиви- тампонада- хистеректомия- Fe

-PLT трансфузиипреопер.+контрол-rFVIIa в първите 24 часа

Електроди на главата - неВземане на фетална кръв - неПКК

НАРУШЕНИЯ НА БРОЯ НА ТРОМБОЦИТИТЕ: ТРОМБОЦИТОЗАЕсенциална тромбоцитемия

Миелопролиферативно заболяване – к.м. мегакариоцитнахиперплазия, без еритроцитозаили левкоеритробластоза

50-60% от болните имат мутация на гена JAK2

Свръхпролиферация на мегакариоцитите и ↑ брой

Реактивна тромбоцитоза

Тромбоцити > 600 000 / μL Железен дефицит Възпалителни заболявания Хронични инфекции Лекарства -нестероидни

противовъзпалителнимегакариоцитите и ↑ брой циркулиращи тромбоцити с дефектна функция

Гигантски PLT без гранули или с нисък брой

Функционално – дефекти в мембраната, в гранулите и цитоплазматичните ферменти;

Функционално - ↑ PLT активация → ендотелнаактивация/увреждане → тромбоза

противовъзпалителни След спленектомия – 1 седмица ↑

PLT следоперативно, ↑ на 2-ра и 3-та седмица и ↓ на PLT брой след няколко месеца

След остра кръвозагуба Хемолитична анемия


Степен PLT брой /μl L Кървене

Нормален брой тромбоцити

150 – 350 000/ μl L

Умерена 50 – 150 000/ μl L Рядко кървене

Средна 20 – 50 000/ μl L Малко кървене

ДЕФИНИЦИЯ НА ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ

Средна 20 – 50 000/ μl L Малко кървене

Тежка < 20 000/ μl L Кървене, изискващо терапия

Тежка < 10 000/ μl L Спонтанно кървене

Други условия за клинично кървене: • интегритет на ендотела и на функциите на тромбоцитите; • степен на засягане на хемостазата


ТРОМБОЦИТОПЕНИИ

Тромбоцитопения индуцирана от инфекции Лекарствено индуцирана тромбоцитопения Хепарин-индуцирана тромбоцитопения Имунна тромбоцитопения:

АвтоимуннаАлоимунна Алоимунна

Вродена тромбоцитопения Тромботична тромбоцитопенична пурпура Хемолитичен уремичен синдром Дилуционна тромбоцитопения Псевдотромбоцитопения

Механизми Заболявания

Понижена продукция на PLT

Левкемия; Лимфома; Апластична анемия;Метастази в к.м.; грануломатозна болест;Дефицит на vit. В12 и фолиева к-на;

Неефективна продукция Миелодиспластичен с-м

Селективна деструкция Лекарства, химио- и лъчетерапия, NSAID,алкохол, наркотици, цитотоксини;

ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ –ПАТОФИЗИОЛОГИЧНИ МЕХАНИЗМИ (1)

алкохол, наркотици, цитотоксини; Инфекции: HIV, мононуклеоза

Повишена консумация Кръвозагуба, масивна травма, DIC, сепсис, ЕКК

Повишена деструкция Автоимунна: остра ITP; хронична ITP;DITP; HIT; вторична имунна деструкцияHCV; SLE, CLL;

Повишена деструкция Алоимунна: посттрансфузионна PTT; неонатална TP; пасивна алоимунна ТР;

Kuter, D.J. Overview of thrombocytopenia, 2018Thrombocytopenia in Adults: A Practical

Approach to Evaluation and Management

Механизми Заболявания

Повишена секвестрация Чернодробна цироза с хиперспленизъм;хипотермия

Миелофиброза ; Болест на Gaucher

Дилуционна ТР масивни трансфузии на течности/плазма

ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ –ПАТОФИЗИОЛОГИЧНИ МЕХАНИЗМИ (2)

Дилуционна ТР масивни трансфузии на течности/плазма /масивни хемотрансфузии

Псевдотромбоцитопения PLT агрегати в периферна кръв с антикоагулант EDTA

Тромботичнимикроангиопатии

ТТР, HUS, HELLP с-м

Kuter, D.J. Overview of thrombocytopenia, 2018Thrombocytopenia in Adults: A Practical

Approach to Evaluation and Management

ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ ПРИ ИНТЕНЗИВНО БОЛНИ СЪС СЕПСИС

Патогенетична терапия на сепсиса и на тромбоцитопенията Антибиотична терапия Хирургичини интервенции и контрол Трансфузия на прясно заразена плазма (ППЗ) Протромбинов комплекс концентрат (PCC) 4 терапевтични тромбоцитни концентрати 4 терапевтични тромбоцитни концентрати

(всяка съдържа 2-4 х 1011 PLT/единица), след което продължава хирургичното и интервенционалното лечение

Причините за сепсиса да се контролират и ликвидират Да се нормализират: тромбоцитите , INR, аРТТ Да се ликвидира инфекцията чрез оперативната интервенция

Greinacher A., Selleng, S. How I evaluate and treat thrombocytopenia in the intensive care unit patient.

BLOOD, 29, 2016,128, 26, 3032-3042

ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ И ИНТЕНЗИВНО ЛЕЧЕНИЕ НА БОЛНИ С МНОЖЕСТВЕНА ТРАВМА

Greinacher A., Selleng, S. How I evaluate and treat thrombocytopenia in the intensive care unit patient.

BLOOD, 29, 2016,128, 26, 3032-3042

Изследване Гестационнатромбоцитопения

ITP

Анамнеза за тромбоцитопения

Само по време на бременността

Налична между бременностите

Брой PLT Обикновеностабилен> 70 000/μL по време на

Обикновено< 70 000/μL намалява по време на бременността

ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ ПРИ БРЕМЕННОСТ

време на бременността

бременността

Тест за автоимунитет(ANA, ANCA)

Отрицателен Често положителен

Неонаталнатромбоцитопения

Няма ≈ 10% от фетуситеимат тромбоцитопенияPLT < 50 000/μL

Green, D., Ch. A. Ludlam. Fast Facts: Bleeding disorders. Health Press, Oxford, 2014Wang, X., Y. Xu, W. Luo, et al. Thrombocytopenia in pregnancy with different diagnoses:

Differential clinical features, treatments, and outcomes Medicine (2017) 96:29, 1- 5

АЛГОРИТЪМ ЗА ОЦЕНКА НА ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ

ТромбоцитопенияPLT < 150 000 μl/L

ПК натривка

Недиагностицирана Специфична диагностика на периф. кръвна натривка

Изолирана PLT ↓ шистоцити сфероцити RBC- с PLT аглут.

Гигантски PLTшистоцити сфероцити RBC- с нуклеолиNeutr. –

билобарниМакроцитоза

Бласти

аглут.

Придобита PLT ↓

Изследване

на к.м.Вродена

PLT ↓

Първични к.м. нарушения:

MDS, Lymphoma, Leukemia, Aplastic anemia

+пол. - отр. Хемолиза: LDH, билирубин

DIT CoombsII-ро изследване

+ - - +

DIC панелPLT ↓ при химиотерапия

- +

ITP, DITPTTP/HUS DIC Evan с-м

Тромбоцитни трансфузии PLT брой

Профилактични трансфузии 10 000 μL

Кървене, температура, инфекция,дефект на PLT функция или коагулопатия, поставяне на ц.в.к., к.м. биопсия, ендоскопия

20 000 μL

Преди малки процедури, антикоагулантнатерапия или активно кървене, ч.дробна биопсия

50 000 μL

„ТРАНСФУЗИОНЕН ПРАГ“ ЗА ТРОМБОЦИТНИ ТРАНСФУЗИИ

терапия или активно кървене, ч.дробна биопсия

Преди голяма хирургична интервенция 75 000 μL

Преди неврохирургична или офталмологичнахирургия

100 000 μL

Профилактични трансфузии при пациенти без тромбоцитопения преди кардиопулмоналенбайпас

Без трансфузии(само прикървене)

Пациенти с интрокрониални хеморагии и антитромбоцитни лекарства

Без PLT трансфузии

Greinacher, A., Selleng, S. Blood, 29 2016, 128, 26, 3032-3042Sudhir S. Sekhon, M.D., V. Roy. FACP Southern Medical Journal, 99, 5, 2006, 491-498.

Терапевтичен подход, насочен към директно лечение на етиологията на тромбоцитопенията (т.e. спиране на лекарствата, причинили тромбоцитопения, лечение на инфекции, заместваща терапия с имуноглобулин G, химиотерапия и др.)

В случаите на тежко кървене, ако етиологията на тромбоцитопенията е неясна, но не е имунна, тромбоцитнитетрансфузии могат да осигурят бързо повишаване на тромбоцитния брой

Ако причините са имунни, ефектът от тромбоцитните трансфузии

ТЕРАПИЯ НА ПАЦИЕНТИ С ПРИДОБИТА ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ

Ако причините са имунни, ефектът от тромбоцитните трансфузиище бъде минимален и краткосрочен. Те трябва да се прилагат само при животозастрашаващи кръвоизливи, с особено добър ефект след трансфузии на венозни имуноглобулини за „предпазване“ на тромбоцитите

Ако причините за тромбоцитопенията не са изяснени и няма контраиндикации, като инфекции, кортикостероидите могат да повишат тромбоцитния брой.

Специфичният терапевтичен план обикновено зависи от етиологията на тромбоцитопенията

McCullough, J. Transfusion of platelets. In: Transfuion medicine, Wiley-Blackwell, 2012, 259 -275.Marina Izak, M., J.B. Bussel. Management of thrombocytopenia. F1000Prime Reports, 2014, 6:45.

Пациенти с вродена тромбоцитопения и техните фамилии трябва да знаят диагнозата за избягване на излишни изследвания и особено на опасно медикаментозно или хирургично лечение на ITP

В миналото пациентите с вродена тромбоцитопения са лекувани с тромбоцитни трансфузии (в случаите на кървене или профилактично преди хирургична интервенция). Опасността от имунизация е преодоляна чрез прилагане на обезлевкоцитени тромбоцити.

Eltrombopag (тромбопоетин-рецепторен агонист) е използван за лечение на MYH9-свързаната тромбоцитопения (аномалия на May-

ТЕРАПИЯ НА ПАЦИЕНТИ С ВРОДЕНА ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ

лечение на MYH9-свързаната тромбоцитопения (аномалия на May-Hegglin, свързана с MYH9 гена), с успех при 12 от 15 пациенти

Използването при миелодиспластични синдроми и при потенциално развитие на левкемия е ограничено (напр. при вродена амегакариоцитна тромбоцитопения-САМТ), TAR, GATA-1 (globin transcription factor 1)- с X-свързана тромбоцитопения и фамилна левкемия тромбоцитопения.

Приложението на алогенна трансплантация на стволови клетки е ограничено за вродените тромбоцитопении с висок риск от нарушения на к.м. или висок риск от остра левкемия

Kirchmaier, C. M., D. Pillitteri. Diagnosis and management of inheritedplatelet disorders. Transfus Med Hemother, 2010;37:237–246

Основните показания за трансфузия на PLT концентрати са тромбоцитопенично кървене, поради дефектна продукция на

тромбоцити или консумация/дилуционна коагулопатия тежки хеморагични усложнения липса на отговор на Desmopressi след травма или

хирургична интервенция профилактично прилогение на PLT концентрат при ITP не се

препоръчва

ТРОМБОЦИТНИ ТРАНСФУЗИИ

препоръчваСпецифични показания за трансфузия на PLT са:

Хеморагични усложнения при вродени тромбоцитниувреждания

Спешна терапия на тромбоцитопенично или тромбоцитопатично кървене при пациенти с нарушения на мегакариоцитопоезата или повишена тромбоцитна промяна(ITP, DIC, чернодрбно увреждане);

тромбоцитопения след масивни трансфузии профилактика на тромбоцитопения/тромбоцитопатия и риск

от кървене –предоперативноMcCullough, J. Transfusion of platelets. In: Transfuion medicine,

Wiley-Blackwell, 2012, 259 -275.

Дозата на PLT концентрат зависи от клиничното състояние на пациента, размера на тромбоцитопенията, изходното ниво на тромбоцитите, фактори, които влияят на PLT преживяемост и PLT функция

Видове тромбоцитни продукти в клиничната практика: Тромбоцити от единица цяла кръв Тромбоцити от един донор, получени чрез афереза

ТРОМБОЦИТНИ КОНЦЕНТРАТИ

Тромбоцити от един донор, получени чрез афереза Пулирани тромбоцити – от 4 единици тромбоцити

ABO и HLA-съвместими тромбоцитни концентрати Високият риск от алоимунизация се предотвратява и чрез

обезлевкоцитяване на кръвните съставки (автоматично или чрез филтри) облъчване с UV лъчи

Използването на HLA типизирани PLT е превенция на алоимунизацията

McCullough, J. Transfusion of platelets. In: Transfuion medicine, Wiley-Blackwell, 2012, 259 -275.

Една UI PLT (2–4 × 1011 PLT) се очаква да повиши PLT брой при възрастен пациент (70 кг) до 20,000–30,000/μl

Малките деца и новородените трябва да получат по10 ml PLT концентрат/кг т.тегло

Eфикастността на PLT трансфузиите се оценява по клиничния ефект (хемостаза), по повишаване на броя на PLT, по PLT функция

ТРОМБОЦИТНИ КОНЦЕНТРАТИ

Имунологичната или неимунологичната рефрактерност на PLT можа да бъде причина за недостатъчно повишаване на PLT броя след трансфузии

Имунологичната рефрактерност първично е причинена от анти- HLA антитяло-медиирана деструкция на трансфузиранитеPLT, въпреки че понякога анти-HPA и високо титърни ABO алоантитела са намесени в усложнението


Лечение на клиничните причини за тромбоцитна рефрактерност Осигуряване на пациента с точна доза тромбоцити Осигуряване на тромбоцити, не по-стари от 48 часа от

получаването им Осигуряване на АВО съвместими PLT концентрати При спешни състояния: PLT трансфузии по crossmach

ПРАКТИЧЕСКО ПОВЕДЕНИЕ ПРИ ПАЦИЕНТИ С ТРОМБОЦИТНА РЕФРАКТЕРНОСТ

При спешни състояния: PLT трансфузии по crossmachсъвместимост или HLA типизирани тромбоцити

Да се извършат 2-3 такива трансфузии до получаване на ефект Да се определи дали пациентът има наличие на анти-HLA или

специфични антитромбоцитни антитела (или и двата вида); това определя бъдещите решения за PLT трансфузиите при липса на адекватен терапевтичен отговор


РЕКОМБИНАНТЕН АКТИВИРАН ФАКТОР VII (rFVIIa)

Рекомбинантен активиран фактор VII (rFVIIa) - при тромбоцитопатични/тромбоцитопенични пациенти с кървене, което не може да бъде спряно чрез конвенционалната терапия

Ефикастност на rFVIIa при тромбастенични пациенти –ефективна профилактика с rFVIIa при 29 от 31 пациенти с оперативна интервенция (международен регистър за лечение и профилактика на пациенти с GT)

В Европа е разрешено приложението на rFVIIa при В Европа е разрешено приложението на rFVIIa при тромбастенични пациенти с антитела срещу GPIIb/IIIa и/или HLA с рефрактерност към терапията с PLT трансфузии, за лечение на тежки хеморагии при пациенти с BSS, тежки придобити тромбоцитопении

Дози: 3 болуса по 80–120 μg/кг т.т. на всеки 1.5–3 часа до пълна хемостаза

При половината от болните с тромбоцитопения единичен болус с rFVIIa понакога е достатъчен за лечение на хеморагичниусложнения.

Alamelu, J., Ri Liesner. Modern management of severe platelet function disorders. British Journal of Haematology, 2010, 149, 813–823.

Marina Izak, M., J.B. Bussel. Management of thrombocytopenia. F1000Prime Reports, 2014, 6:45.

Хемостаза може да се постигне дори при PLT брой <20,000/μl, въпреки че ефикастността на rFVIIa се повишава при по-висок PLT брой

Използването на FVIIa е по-ефективно, когато е приложен рано при епизоди на кървене, отколкото по-късно

Кървенето може успешно да спре, ако FVIIa се приложи <12 часа от началото на кръвоизлива

Необходимостта от по-нататъшно приложение на rFVIIa се решава емпирично при всеки отделен случай

РЕКОМБИНАНТЕН АКТИВИРАН ФАКТОР VII (rFVIIa)

Необходимостта от по-нататъшно приложение на rFVIIa се решава емпирично при всеки отделен случай

Понастоящем терапевтичното приложение на FVIIa при пациенти с тромбоцитопения от различен произход е предимно емпирично

Приложението на FVIIa при тромбоцитопения би се ограничило до животозастрашаващи или нелечими по консервативните методи хеморагични усложнения

За повишаване на ефекта от FVIIa навременни трансфузии на PLT концентрати могат да се вземат в съображение при отчитане на съотношението риск/полза

Alamelu, J., Ri Liesner. Modern management of severe platelet functiondisorders. British Journal of Haematology, 2010, 149, 813–823.


Средство на избор при деца с WAS и CAMT (начало 1985 г.) Изходът от трансплантацията при WAS е свързан с подбора на

донор, възраст и клинично състояние на реципиента Мултицентрично проучване при 194 пациенти показва, че 5-

годишната преживяемост на трансплантирани пациенти от 2000 г. е 90%.

Преживелите 5 години са 100%, като са трансплантирани от HLA

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ НА ХЕМОПОЕТИЧНИ СТВОЛОВИ КЛЕТКИ (ТХСК)

Преживелите 5 години са 100%, като са трансплантирани от HLA съвместими донори-сиблинги.

При повече от 5 години от трансплантацията изходът за пациентите, трансплантирани от HLA съвместими неродствени донори, е лош.

Дългосрочната обща преживяемост е около 80% и повечето то тях са с нормална донорска хемопоеза и добро качество на живот.

Свързаната с ТХСКT смъртност е 7.7% с к.м. от фамилни донори и 27.8% при неродствени донори


Вродените дефекти на тромбоцитните функции са хетерогенна група от редки болести, протичащи с кървене, с различна степен на тежест – от леки до животозастрашаващи

Прецизната диагноза на нарушенията на тромбоцитните функции е предизвикателство, даже за специалистите

Независимо от напредъка в изучаването и разбирането на етиологията на придобитите тромбоцитни нарушения, необходима е прецизна диагностика, прилагането на адекватен „трансфузионен праг“ при трансфузиите на кръвни компоненти и познаване на всички

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

праг“ при трансфузиите на кръвни компоненти и познаване на всички терапевтични схеми за различните степени на кървене

Леките кръвоизливи да се лекуват с локални мерки и антифибринолитици, но инвазивните процедури изискват приложение на rFVIIa и/или тромбоцитни трансфузии

Практиката и препоръките за използване на HLA съвместими тромбоцити при пациенти без установена алоимунизация са различни

Препоръчват се HLA съвместими тромбоцити при всички пациенти с тежки функционални нарушения на тромбоцитите

Предварително да се извършва изследване за наличие на анти-HLA и анти-тромбоцитни антитела и регулярно да се мониторират

БЪДЕЩИ НАПРАВЛЕНИЯ ЗА ГЕНЕТИЧНИТЕ ПРОУЧВАНИЯ НА ВРОДЕНИТЕ ТРОМБОЦИТНИ ДИСФУНКЦИИ

Въпреки бързото увеличаване на познанията за броя и вида на гените, отговорни за вродените нарушения на тромбоцитите, много пациенти нямат генетична диагноза, особено тези с PLT секреционнидефекти Идентифицирането на молекулните дефекти при пациенти увеличават разбирането за мегакариоцитите и тромбоцитната биология, както и за механизмите на хемостазата и тромбозата Тези познания са също важни за развитието на нови терапевтични възможности („генна терапия“) за лечение на пациентите с възможности („генна терапия“) за лечение на пациентите с тромбоцитопения и тромбоцитоза Използването на съвременните методи на секвенация (next generation sequencing - NGS) усъвършенства не само настоящата диагностика чрез функционалните „класически“ тестове, но дава също възможност за бърза идентификация на индивидуалния риск от кървене, често „скрит“, но в асоциация с други клинични фенотипове Бъдещите ДНК секвенции също се очаква да дадат важна клинична информация по отношение на генетичните фенотипове на вродените нарушения на тромбоцитите

i h < ? > ? g b ? i j b g : j m r ? g b y g : n m g d p b...

Documents