1

I. MELLÉKLET

ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

2

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Tasigna 150 mg kemény kapszula 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 150 mg nilotinib kemény kapszulánként (hidroklorid-monohidrát formájában).

Segédanyag

Laktóz-monohidrát: 117,08 mg kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula Fehér vagy sárgás színű por vörös, átlátszatlan, fekete színű, hosszirányú „NVR/BCR” jelzéssel ellátott, 1-es méretű kemény zselatin kapszulákban. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Tasigna felnőtt betegek kezelésére javallt újonnan diagnosztizált, Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemia (CML) krónikus fázisában. 4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát egy, a CML-ás betegek diagnózisában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell elindítania. Adagolás A Tasigna ajánlott dózisa naponta kétszer 300 mg. A kezelést addig kell folytatni, ameddig az a beteg számára előnyös. A naponta egyszer 400 mg-os dózishoz (lásd alább a dózismódosításoknál) 200 mg-os kapszulák állnak rendelkezésre. Dózismódosítások vagy változtatások A Tasigna adását esetleg átmenetileg fel kell függeszteni és/vagy a dózisát csökkenteni kell olyan hematológiai toxicitások (neutropenia, thrombocytopenia) jelentkezésekor, amelyek nem állnak összefüggésben a leukaemia alapbetegséggel (lásd 1. táblázat). 1. táblázat Dózismódosítások neutropenia és thrombocytopenia esetében

Újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML, naponta kétszer 300 mg-os dózisnál

ANC* <1,0 x 109/l, és/vagy a vérlemezkeszám <50 x 109/l

1. A Tasigna adását le kell állítani és a vérképet ellenőrizni kell.

2. A kezelést 2 héten belül újra kell indítani az előző dózissal, ha az ANC >1,0 x 109/l, és/vagy a vérlemezkeszám >50 x 109/l.

3. Ha a vérkép-eredmények alacsonyak maradnak, naponta egyszer 400 mg-ra való dóziscsökkentésre lehet szükség.

*ANC = abszolút neutrofilszám

3

Ha klinikailag jelentős középsúlyos vagy súlyos nem hematológiai toxicitás alakul ki, az adagolást fel kell függeszteni, majd ha a toxicitás rendeződik, naponta egyszer 400 mg dózissal lehet folytatni. Ha klinikailag megfelelő, a dózis naponta kétszer 300 mg-ra való újbóli növelését mérlegelni kell. Szérum lipázszint-emelkedés: 3-4. fokú lipázszint-emelkedések esetében a dózist naponta egyszer 400 mg-ra kell csökkenteni vagy az adagolást abba kell hagyni. A szérum lipázszintet havonta vagy a klinikum által indokolt gyakorisággal ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Bilirubin- és máj transzaminázszint-emelkedés: 3-4. fokú bilirubin- és hepaticus transzaminázszint-emelkedések esetében a dózist naponta egyszer 400 mg-ra kell csökkenteni vagy az adagolást abba kell hagyni. A bilirubin- és máj transzaminázszintet havonta vagy a klinikum által indokolt gyakorisággal ellenőrizni kell. Gyermekpopuláció A Tasigna biztonságosságát és hatásosságát az újszülött és 18 év alatti korú gyermekek esetében nem igazolták. (lásd 5.1 pont). Ezért, a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiányában, alkalmazása gyermekpopulációban nem javasolt. Idős betegek

A klinikai vizsgálatban a betegek kb. 12%-a volt 65 éves vagy idősebb. A 65 éves betegek körében a 18-65 évesekhez képest nem figyeltek meg jelentős eltéréseket a biztonságosság és a hatékonyság vonatkozásában. Vesekárodásban szenvedő betegek Károsodott vesefunkciójú betegek körében nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Mivel a nilotinib és metabolitjai nem a vesén át választódnak ki, vesekárosodás esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése. Májkárosodásban szenvedő betegek A májkárosodásnak mérsékelt hatása van a nilotinib farmakokinetikájára. Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem tartják szükségesnek a dózis módosítását. Azonban a májkárosodásban szenvedő betegeket óvatosan kell kezelni (lásd 4.4 pont). Szívbetegségek A klinikai vizsgálatokból a nem megfelelően kezelt vagy jelentős szívbetegségben (pl. nemrégen lezajlott szívinfarktus, pangásos szívelégtelenség, instabil angina vagy klinikailag jelentős bradycardia) szenvedő betegeket kizárták. Óvatosságra van szükség a lényeges szívbetegségekben szenvedő betegek esetében (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja A Tasigna-t naponta kétszer kell szedni, kb. 12 órás időközönként, és nem szabad táplálékkal együtt bevenni. A kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni. Nem szabad táplálékot fogyasztani a dózis bevétele előtti 2 órában és a dózis bevételét követő legalább egy órában. Ha egy dózis bevételére nem került sor, a betegnek nem szabad pótlólagos dózist bevennie, csupán a szokásos, előírt, következő dózist vegye be. Azoknak a betegeknek az esetében, akik nem képesek a kapszulát lenyelni, a kapszulák tartalmát egy teáskanálnyi almaszószban el lehet keverni, és azt azonnal be kell venni. Egy teáskanálnyi almaszósznál többet, és az almaszószon kívül más ételt fogyasztani tilos (lásd 4.4 és 5.2 pont)! A Tasigna haemopoetikus növekedési faktorokkal, így eritropoetinnel vagy granulocyta kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF) kombinációban adható, ha klinikailag indokolt. Együtt adható hidroxiureával vagy anagreliddel, ha klinikailag indokolt. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Myelosuppressio A Tasigna-kezelés (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria 3-4. fokú) thrombocytopenia, neutropenia és anaemia kialakulásával jár. Az első két hónapban minden második héten, majd azt követően havonta vagy a klinikai igénynek megfelelő gyakorisággal teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A myelosuppressio általában reverzíbilis és rendszerint kézbentartható volt a Tasigna-kezelés időleges felfüggesztésével vagy dóziscsökkentéssel (lásd 4.2 pont). QT-megnyúlás Testfelszíni elvezetésű EKG-val a QT-távolság mérésével kimutatták, hogy a Tasigna koncentráció-függő módon megnyújtja a kamrai repolarizációt. Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő, naponta kétszer 300 mg nilotinibet kapó betegekkel végzett Fázis III vizsgálatban az időátlagolt QTcF-intervallum kiindulási értékhez képest bekövetkező változásának átlagértéke steady-state állapotban 6 msec volt. Egyetlen betegnél sem volt a QTcF>480 msec. Torsade de pointes epizódokat nem észleltek. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban, amelyben az expozíció értékek a betegek körében megfigyeltekhez hasonlóak voltak, a QTcF időátlagolt, placebóhoz képest megfigyelt

átlagértékének változása a kiindulási értékhez képest 7 msec (CI 4 msec) volt. Egyetlen személy esetében sem figyeltek meg >450 msec QTcF értéket. Ezen felül nem találtak klinikailag jelentős arrhythmiát a vizsgálat során. Egyebek között nem figyeltek meg (átmeneti vagy tartós) torsade de pointes epizódokat. A QT-távolság jelentős megnyúlása következhet be, ha a nilotinibet nem megfelelő módon szedik erős CYP3A4 inhibitorokkal és/vagy olyan gyógyszerekkel és/vagy ételekkel, amelyek közismerten olyan képességgel rendelkeznek, hogy megnyújtják a QT-távolságot (lásd 4.5 pont). Hypokalaemia és hypomagnesaemia jelenléte tovább fokozhatja ezt a hatást. A QT-távolság megnyúlása halálos kimenetel kockázatának teheti ki a betegeket. A Tasigna óvatosan alkalmazandó olyan betegek esetében, akiknél QT-megnyúlás áll fenn vagy akiknél jelentős ennek kialakulásának kockázata, ilyenek például: - a veleszületett hosszú QT-megnyúlású betegek. - a nem megfelelően kezelt vagy jelentős szívbetegségben, így nemrégen lezajlott

szívinfarktusban, pangásos szívelégtelenségben, instabil anginában vagy klinikailag jelentős bradycardiában szenvedő betegek.

- az antiarrhythmiás gyógyszereket vagy a QT-távolság megnyúlásához vezető egyéb szereket szedő betegek.

Ajánlatos a QTc-távolságra gyakorolt hatást gondosan ellenőrizni, és javallt a Tasigna-kezelés megkezdése előtt kiindulási EKG-t készíteni, csakanúgy, mint amikor az klinikailag indokolt. A hypokalaemiát, illetve a hypomagnesaemiát a Tasigna alkalmazásának megkezdése előtt korrigálni, majd a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell. Hirtelen halál Olyan, imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő betegeknél, akiknek az anamnézisében szívbetegség vagy jelentős kardiális rizikófaktor szerepel, nem gyakran (0,1-1%) hirtelen halálról számoltak be. A malignus alapbetegség mellett gyakran kísérőbetegségek és egyidejű gyógyszerkészítmény is jelen volt. A ventricularis repolarizációs zavarok szintén szerepet játszhattak. Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegekkel végzett Fázis III vizsgálatban nem számoltak be hirtelen halálról. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel A Tasigna erős CYP3A4-gátlókkal (köztük a teljesség igénye nélkül a ketokonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal, klaritromicinnel, telitromicinnel, ritonavirrel) való egyidejű alkalmazását kerülni kell. Amennyiben az e hatóanyagok bármelyikével végzett kezelésre van szükség, a Tasigna-terápia megszakítása ajánlott, ha lehetséges (lásd 4.5 pont). Ha nincs lehetőség a kezelés átmeneti megszakítására, az illető személyeknél a QT-intervallum megnyúlásának szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont).

5

A Tasigna erős CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és lyukaslevelű orbáncfű) történő egyidejű alkalmazása valószínűleg klinikailag jelentős mértékben csökkenti a nilotinib-expozíciót. Ezért a Tasigna-t szedő betegek esetében kisebb CYP3A4 indukciós potenciállal rendelkező alternatív terápiás szereket kell egyidejű alkalmazás esetére választani (lásd 4.5 pont). Táplálékkal kapcsolatos hatások A nilotinib biohasznosulását a táplálék növeli. A Tasigna nem vehető be táplálékkal együtt (lásd 4.2 és 4.5 pont), hanem 2 órával az étkezést követően kell bevenni. Legalább egy órán át a dózis bevételét követően nem fogyasztható élelmiszer. Kerülni kell a grépfrútlé és más olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4 enzimet. Azoknak a betegeknek az esetében, akik nem képesek a kapszulát lenyelni, a kapszulák tartalmát egy teáskanálnyi almaszószban el lehet keverni, és azt azonnal be kell venni. Egy teáskanálnyi almaszósznál többet, és az almaszószon kívül más ételt fogyasztani tilos (lásd 5.2 pont)! Májkárosodás A májkárosodásnak mérsékelt hatása van a nilotinib farmakokinetikájára. Egyetlen adag (200 mg) nilotinib adása az enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a normális májműködésű egyénekből álló kontroll-csoporthoz viszonyítva az AUC sorrendben 35%-os, 35%-os és 19%-os növekedését eredményezte. A nilotinib előzetesen várható, dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax értéke sorrendben 29%-kal, 18%-kal és 22%-kal növekedett. A klinikai vizsgálatokból kizárták a normáérték felső határát >2,5-szeres (vagy >5-szörös, ha betegséggel állt kapcsolatban) mértékben meghaladó alanin-transzamináz (ALT) és/vagy aszpartát-transzamináz (AST) és/vagy a normálérték felső határát >1,5-szeres mértékben meghaladó összbilirubinszintű betegeket. A nilotinib metabolizmusa főként a májban zajlik. Májkárosodott betegeknél ezért növekedhet a nilotinib-expozíció, és őket óvatosan kell kezelni (lásd 4.2 pont). Szérum lipázszint Szérum lipázszint-emelkedést figyeltek meg. Óvatosság ajánlott olyan betegek esetében, akiknél a kórtörténetben pancreatitis szerepel. Hasi tünetekkel járó lipázszint-emelkedés esetén a Tasigna adását abba kell hagyni, és a pancreatitis kizárása érdekében megfelelő diagnosztikus vizsgálatok elvégzését kell mérlegelni. Total gastrectomia A nilotinib biohasznosulása a total gastrectomián átesett betegeknél csökkenhet (lásd 5.2 pont). Ezeknek a betegeknek a szokottnál gyakoribb ellenőrzése mérlegelendő.

Tumor lízis szindróma A tumor lízis szindróma (tumour lysis syndrome (TLS)) lehetséges előfordulása miatt a Tasigna-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont). Laktóz A Tasigna kapszulák laktózt tartalmaznak. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Anyagok, amelyek növelhetik a nilotinib szérum-koncentrációját A nilotinib főként a májban metabolizálódik és a P-glikoprotein (P-gp) multi-drug efflux pumpa szubsztrátja is. Ezért a szisztémásan felszívódó nilotinib felszívódását és azt követő eliminációját a CYP3A4-t és/vagy P-gp-t befolyásoló anyagok módosíthatják. A nilotinib és az imatinib (P-gp és CYP3A4 szubsztrát és moderátor) együttes alkalmazása csekély gátló hatást gyakorolt a CYP3A4-re és/vagy a P-gp-re. Az imatinib AUC-je 18-39%-kal nőtt, míg a nilotinib AUC-je 18-40%-kal nőtt. Nem valószínű, hogy ezeknek a változásoknak klinikai jelentősége lenne.

6

A nilotinib expozíciója egészséges önkéntesekben háromszorosára nőtt, amikor az erős CYP3A4-gátló ketokonazollal egyidejűleg alkalmazták. Az erős CYP3A4-gátlókkal, köztük ketokonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal, ritonavirrel, klaritromicinnel és telitromicinnel való egyidejű alkalmazást ezért kerülni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont). A nilotinib fokozott expozíciója várható továbbá közepes fokú CYP3A4 inhibitorok esetén is. Mérlegelni kell CYP3A4-gátló aktivitással nem vagy csak minimális mértékben rendelkező, alternatív gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazását. Anyagok, amelyek csökkenthetik a nilotinib szérum-koncentrációját Az erős CYP3A4-induktor rifampicin a nilotinib Cmax-át 64%-kal, a nilotinib AUC-ját 80%-kal csökkenti. A rifampicint és a nilotinibet nem szabad egyidejűleg alkalmazni. Egyéb CYP3A4-induktor gyógyszerek (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és lyukaslevelű orbáncfű) egyidejű alkalmazása valószínűleg szintén klinikailag jelentős mértékben csökkenti a nilotinib-expozíciót. Olyan betegek esetében, akiknél CYP34-induktorok alkalmazása javallott, kisebb enzimindukciós potenciálú alternatív gyógyszereket kell választani. A nilotinib oldhatósága pH-függő, oldhatósága magasabb pH-n kisebb. Öt napon át naponta egyszer 40 mg eszomeprazolt kapó egészséges alanyoknál a gyomor-pH jelentősen emelkedett, de a nilotinib felszívódása csak csekély mértékben csökkent (a Cmax 27%-os csökkenése és az AUC0-∞ 34%-os csökkenése). A nilotinib szükség szerint alkalmazható egyidejűleg esomeprazollal vagy más protonpumpa-inhibitorral. Anyagok, amelyek szisztémás koncentrációját a nilotinib módosíthatja A nilotinib a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és az UGT1A1 enzimek viszonylag erős inhibitora in vitro, a Ki érték a CYP2C9 esetében a legalacsonyabb (Ki=0,13 mikroM). Egy egyszeri dózisú, gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat, melyet egészséges önkénteseken végeztek 25 mg warfarinnal, egy CYP2C9 szenzitív szubsztráttal és 800 mg nilotinibbel, semmilyen változást nem eredményezett a warfarin farmakokinetikai paramétereiben és a protrombin időben (PT) és az INR-ben (nemzetközi normalizált arány) mért farmakodinámiájában. Steady-state adatok nem állnak rendelkezésre. Ez a vizsgálat azt sugallja, hogy klinikai jelentőséggel bíró gyógyszer-gyógyszer interakció a nilotinib és a warfarin között 25 mg warfarin dózisig nagyon valószínűtlen. A steady-state adatok hiányában a warfarin farmakodinámiás markereinek (INR és PT) ellenőrzése javasolt a nilotinib-kezelés megkezdését követően (legalább az első 2 hét során). Ezen felül a Tasigna egyszeri dózisának adása szájon át alkalmazott midazolámmal egészséges önkéntesek esetében 30%-kal növelte a midazolám-expozíciót. Nem zárható ki, hogy a nilotinib hatása egyensúlyi állapotban nagyobb. Óvatosság ajánlott a Tasigna és a fenti enzimek olyan szubsztrátjainak egyidejű alkalmazása során, amelyeknek szűk terápiás indexük van [pl. asztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy ergot alkaloidok (ergotamin, dihidroergotamin)]. Antiarrhythmiás gyógyszerek és más hatóanyagok, amelyek megnyújthatják a QT-intervallumot A nilotinib óvatosan alkalmazandó olyan betegek esetében, akiknél QT-megnyúlás áll fenn vagy alakulhat ki, köztük azon betegekkel, akik antiarrhythmiás gyógyszereket, így amiodaront, dizopiramidot, prokainamidot, kinidint és szotalolt vagy egyéb, esetlegesen QT-megnyúlást előidéző gyógyszereket szednek, mint amilyen a klorokvin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon és moxifloxacin (lásd 4.4 pont). Egyéb kölcsönhatások, amelyek befolyásolhatják a szérum-koncentrációt A Tasigna felszívódása táplálékkal való egyidejű bevétel esetén fokozódik, ami nagyobb szérum-koncentrációt eredményez (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Kerülni kell a grépfrútlé és más olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4 enzimet.

7

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek a Tasigna-kezelés alatt hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség A nilotinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Tasigna-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a nilotinibbel történő kezelést. Amennyiben sor kerül a terhesség alatti alkalmazására, a beteget tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt potenciális kockázatról. Szoptatás

Nem ismert, hogy a nilotinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek

során nyert toxikológiai adatok a nilotinib kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az

újszülötteket/csecsemőket érintő kockázat nem kizárható. A Tasigna-t a szoptatás ideje alatt nem

szabad alkalmazni.

Termékenység

Hím és nőstény patkányokon végzett állatkísérletek a termékenységre kifejtett hatást nem mutattak

(lásd 5.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A nilotinib gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A szédülést, kimerültséget, látáskárosodást vagy egyéb, a biztonságos gépjárművezetéshez és a gépek biztonságos kezeléséhez szükséges képességeket potenciálisan befolyásoló nemkívánatos hatásokat tapasztaló betegeknek tartózkodniuk kell ezen tevékenységektől mindaddig, amíg a nemkívánatos hatások fennállnak (lásd 4.8 pont). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alább ismertetett adatok egy randomizált, újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő, naponta kétszer 300 mg nilotinibbal kezelt 279 beteggel végzett Fázis III vizsgálatban mért Tasigna-expozíciót tükrözik. Az expozíció medián időtartama 25 hónap volt (szélső értékek 0,1-35,4 hónap). A leggyakoribb (≥10%), nem hematológiai mellékhatások a bőrkiütés, a viszketés, a fejfájás, a hányinger, a gyengeség és a myalgia voltak. Ezeknek a mellékhatásoknak a többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A felhasi fájdalmat, alopeciát, székrekedést, hasmenést, gyengeséget, száraz bőrt, izomspasmust, arthralgiát, hányást, hasi fájdalmat, perifériás ödémát, dyspepsiát és végtagfájdalmat ritkábban figyelték meg (<10% és ≥5%), és ezek enyhék vagy közepesen súlyosak, kezelhetők voltak, és általában nem tették szükségessé a dózis csökkentését. A kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyását, tekintet nélkül a kiváltó okra, a betegek 9%-ánál észlelték. A kezelés következtében kialakult hematológiai toxicitások közé tartozik a myelosuppressio: thrombocytopenia (17%), neutropenia (15%) és anaemia (7%). Pleurális és pericardiális folyadékgyülem a naponta kétszer 300 mg Tasigna-t kapó betegek 1%-ánál alakult ki. Gastrointestinalis vérzést ezen betegek 2,5%-ánál jelentettek. Az időátlagolt QTcF-intervallum kiindulási értékhez viszonyított változásának átlagértéke dinamikus egyensúlyi állapotban 6 msec volt. A vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés ideje alatt egyetlen betegnél sem volt az abszolút QTcF>500 msec. A vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés ideje alatt a QTcF kiindulási értékhez viszonyított, 60 msec-ot meghaladó növekedését a betegek <1%-ánál észlelték. Hirtelen halált vagy torsade de pointes (transiens vagy tartós) epizódokat nem észleltek. Az átlagos balkamrai ejekciós frakció (LVEF) kiindulási értékhez viszonyított csökkenését a kezelés alatt egyetlen időpontban sem észlelték. A kezelés ideje alatt egyetlen betegnek sem volt a LVEF-ja <45%, és a LVEF-ban bekövetkezett abszolút csökkenés sem volt több mint 15%.

8

A 2. táblázat ismerteti a randomizált Fázis III vizsgálatban naponta kétszer 300 mg nilotinibbel kezelt betegek legalább 5%-a esetében jelentett nem hematológiai mellékhatásokat (kivéve a laboratóriumi rendellenességeket). Ezek gyakoriság szerint, az alábbi konvenció alapján kerülnek megadásra:

nagyon gyakori (1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat Nem haematológiai mellékhatások (az összes beteg ≥5%-a)

Szervrendszeri kategória

Gyakoriság Mellékhatás Minden fokú

3-4. fokú

% %

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

Fejfájás 14 1

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

Hányinger 14 <1

Gyakori Székrekedés 9 0

Gyakori Hasmenés 8 <1

Gyakori Hányás 5 0

Gyakori Felhasi fájdalom 9 <1

Gyakori Hasi fájdalom 6 0

Gyakori Dyspepsia 5 0

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori

Kiütés 32 <1

Nagyon gyakori

Viszketés 16 <1

Gyakori Alopecia 9 0

Gyakori Száraz bőr 8 0

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori

Myalgia 10 <1

Gyakori Arthralgia 7 <1

Gyakori Izomspasmus 8 0

Gyakori Végtagfájdalom 5 <1

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori

Fáradtság 11 0

Gyakori Gyengeség 9 <1

Gyakori Perifériás ödéma 5 0

A Tasigna Fázis III klinikai vizsgálatában az alábbi mellékhatásokat jelentették 5%-nál kisebb

gyakorisággal. A laboratóriumi eltérések között olyan, nagyon gyakori események (1/10) is előfordulnak, melyek a 2. táblázatban nem szerepelnek. Ezek a mellékhatások az egyes kategóriákon belül a klinikai fontosság alapján kerülnek megadásra, csökkenő súlyosság szerint. Fertőző betegségek és parazitafertőzések: Gyakori: folliculitis. Nem gyakori: felső légúti fertőzés (beleértve a pharyngitist, nasopharyngitist, rhinitist). Nem ismert: herpes vírus fertőzés, száj candidiasis, subcutan abscessus, analis abscessus, furunculus, tinea pedis. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is): Gyakori: papilloma cutis. Nem ismert: papilloma oris. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: lymphopenia. Nem gyakori: pancytopenia Nem ismert: lázas neutropenia, eosinophilia.

9

Immunrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: túlérzékenység. Endokrin betegségek és tünetek: Nem ismert: secunder hyperparathyreosis. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Gyakori: hypokalaemia, diabetes mellitus, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia, hyperglykaemia, hypophosphataemia, anorexia, csökkent étvágy. Nem gyakori: hyperkalaemia, hypocalcaemia. Nem ismert: hyperuricaemia, köszvény, hypoglykaemia, dyslipidaemia, étvágyzavar. Pszichiátriai kórképek: Gyakori: insomnia, szorongás. Nem ismert: levert hangulat, amnesia, dysphoria. Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: szédülés, hypaesthesia. Nem gyakori: paraesthesia. Nem ismert: ájulás, migrén, tremor, perifériás neuropathia, letargia, dysaesthesia, nyugtalan láb szindróma. Szembetegségek és szemészeti tünetek: Gyakori: szemviszketés, conjunctivitis, szemszárazság. Nem gyakori: szemhéjödéma, photopsia, hyperaemia (sclera, conjunctivalis, ocularis). Nem ismert: periorbitalis ödéma, szemirritáció, blepharitis, szemfájdalom, chorioretinopathia, conjunctivalis vérzés, allergiás conjunctivitis, a szemfelszín betegsége. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Gyakori: vertigo. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek*: Gyakori: arrhytmia (beleértve a tachycardiát, pitvarfibrillációt, kamrai extrasystolékat, sinus bradycardiát), QT-megnyúlás az EKG-n, palpitatio. Nem gyakori: angina pectoris, cyanosis. Nem ismert: szívelégtelenség, csökkent ejekciós frakció, pericardialis folyadékgyülem, pericarditis, diasztolés diszfunkció, balszárblokk. *a fázis III vizsgálat naponta kétszer 300 mg-os és/vagy naponta kétszer 400 mg-os karján jelentették Érbetegségek és tünetek: Gyakori: hypertonia, bőrpír. Nem ismert: haematoma, arteriosclerosis obliterans. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Gyakori: dyspnoe, köhögés. Nem ismert: pleuralis folyadékgyülem, terhelésre jelentkező dyspnoe, pleuritis, epistaxis. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: hasi disztenzió, hasi diszkomfort, dysgeusia, flatulentia. Nem gyakori: pancreatitis, nyelőcsőfájdalom. Nem ismert: nyelőcsőfekély, gyomorfekély, stomatitis, szájszárazság, gastritis, enterocolitis, aranyerek, hiatus hernia, rectalis vérzés, a fogak érzékenysége, gingivitis. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Gyakori: kóros májfunkció Nem gyakori: hepatitis, icterus. Nem ismert: hepatotoxicitás.

10

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori: erythema, hyperhidrosis, véraláfutás, acne, dermatitis (beleértve az allergiás dermatitist és a dermatitis acneiformist is), éjszakai izzadás. Nem gyakori: gyógyszer okozta eruptio, bőrfájdalom. Nem ismert: erythema multiforme, ekcéma, csalánkiütés, bulla, dermalis cysták, faggyúmirigy hyperplasia, az arc feldagadása, atrophia cutis, hypertrophia cutis, bőrhámlás, hyperpigmentatio cutis, bőrelszíneződés. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Gyakori: csontfájdalom, hátfájás, deréktáji fájdalom. Nem gyakori: izomfájdalom, fájdalom. Nem ismert: izomgyengeség. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem ismert: dysuria, pollakisuria, chromaturia. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Nem ismert: gynaecomastia, induratio mammae, menorrhagia, az emlőbimbó megdagadása. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyakori: láz, mellkasi fájdalom (beleértve a nem szív eredetű mellkasi fájdalmat is), mellkasi diszkomfort. Nem gyakori: hidegrázás, a testhőmérséklet megváltozásának érzése (beleértve a forróság- és a hidegségérzést is). Nem ismert: arcödéma, rossz közérzet, lokalizált ödéma. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Gyakori: csökkent haemoglobinszint, csökkent thrombocytaszám, emelkedett amilázszint, emelkedett alkalikus foszfatázszint, testtömeg-növekedés. Nem gyakori: csökkent neutrophilszám, csökkent foszforszint, emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint. Nem ismert: emelkedett inzulinszint, emelkedett lipoprotein-szint (beleértve a nagyon kis sűrűségű és a nagy sűrűségű lipoproteint is), emelkedett parathormonszint, emelkedett káliumszint, csökkent fehérvérsejtszám, testtömeg-csökkenés. A rutin hematológiai, illetve biokémiai laboratóriumi értékek klinikailag releváns, illetve súlyos mértékű eltéréseit a 3. táblázat mutatja. 3. táblázat 3-4. fokú kóros laboratóriumi eredmények

n = 279 (%)

Hematológiai paraméterek

Myelosuppressio

- Neutropenia 12

- Thrombocytopenia 10

- Anaemia 4

Biokémiai paraméterek

- Emelkedett kreatininszint 0

- Emelkedett lipázszint 7

- Emelkedett SGOT (AST)-szint 1

- Emelkedett SGPT (ALT)-szint 4

- Hypophosphataemia 5

- Emelkedett bilirubinszint (össz) 4

11

Forgalomba hozatal utáni tapasztalat Az alábbi mellékhatások spontán esetismertetésekből, irodalmi hivatkozásokból, kiterjesztett gyógyszerhozzáférési programokból, valamint a nem globális regisztrációs klinikai vizsgálatokból származnak. Mivel az ezen reakciókról szóló jelentések bizonytalan méretű betegpopulációra vonatkoznak, nem mindig lehet megbízhatóan meghatározni ezek gyakoriságát, illetve az nilotinib-expozícióval való ok-okozati összefüggést.

Ritkán: tumor lízis szindóma eseteit jelentették a Tasigna-val kezelt betegeknél. 4.9 Túladagolás Néhány egyedileg előforduló szándékos nilotinib-túladagolást írtak le, amikor nem ismert számú Tasigna kapszulát vettek be alkohollal vagy más gyógyszerekkel kombinálva. Következményesen neutropenia, hányás és álmosság jelentkezett. EKG-eltéréseket vagy hepatotoxicitást nem írtak le. A jelentett esetekben a betegek meggyógyultak. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Protein kináz inhibitorok, ATC kód: L01XE08 A nilotinib a Bcr-Abl onkoprotein Abl tirozinkináz aktivitásának hatékony gátlója mind sejtvonalakban, mind primer Philadelphia kromoszóma-pozitív leukaemia sejtekben. A hatóanyag nagy affinitással kötődik az ATP-kötőhelyhez oly módon, hogy hatékony gátlószere a vad típusú Bcr-Abl-nek, és aktivitással rendelkezik a Bcr-Abl 32/33 imatinib-rezisztens mutáns formái ellen. E biokémiai aktivitás következtében a nilotinib sejtvonalakban és CML betegekből származó primer Philadelphia kromoszóma-pozitív leukaemia sejtekben szelektíven gátolja a sejtosztódást és apoptózist indukál. Murin CML modellekben a nilotinib monoterápia orális alkalmazást követően csökkentette a tumortömeget, és meghosszabbította a túlélést. A nilotinibnek csekély hatása van vagy nincs hatása az egyéb vizsgált proteinkinázok többsége ellen, beleértve az Src-t és kivéve a PDGF-et, a Kit-et és az Ephrin receptor-kinázokat, amelyeket a CML kezelésére ajánlott orális terápiás dózisok adását követően elért tartományon belüli koncentrációkban gátol (lásd 4. táblázat). 4. táblázat A nilotinib kinázprofilja (foszforiláció IC50 nM)

Bcr-Abl PDGFR KIT

20 69 210

Újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben végzett klinikai vizsgálatok A nilotinib és az imatinib egymáshoz viszonyított hatásosságának meghatározása érdekében egy nyílt, multicentrumos, randomizált, Fázis III vizsgálatot végeztek 846, citogenetikailag igazolt, újonnan diagnosztizált, Philadelphia-kromoszóma pozitív, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt beteggel. A betegek a diagnózis felállításától számított 6 hónapon belül voltak, és korábban hidroxiurea és/vagy anagrelid kivételével kezelést nem kaptak. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták naponta kétszer 300 mg nilotinibre (n = 282), naponta kétszer 400 mg nilotinibre (n = 281) vagy naponta egyszer 400 mg imatinibre (n = 283). A randomizációt a diagnózis felállításának időpontjában a Sokal-féle rizikópontszám szerint stratifikálták. A három terápiás kar jellemzői a vizsgálat megkezdésekor egyensúlyban voltak. A medián életkor mindkét nilotinib-karon 47 év, míg az imatinib-karon 46 év volt. A betegek életkora ≥65 év volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-karon lévők 12,8%-ánál, a naponta kétszer 400 mg nilotinib-karon

12

lévők 10,0%-ánál és a naponta egyszer 400 mg imatinib-karon lévők 12,4%-ánál. Egy kicsit több volt a férfi-, mint a nőbeteg (a naponta kétszer 300 mg nilotinib-karon 56,0%, a naponta kétszer 400 mg nilotinib-karon 62,3% és a naponta egyszer 400 mg imatinib-karon 55,8%). Az összes beteg több mint 60%-a volt fehér, és az összes beteg 25%-a volt ázsiai. Az adatok elsődleges analízisének időpontja akkor volt, amikor mind a 846 beteg befejezte a 12 hónapig tartó kezelést (vagy korábban megszakította azt). Az adatok másodlagos analízisének időpontja akkor volt, amikor mind a 846 beteg befejezte a 24 hónapig tartó kezelést (vagy korábban megszakította azt). A kezelések medián időtartama mindhárom terápiás csoportban valamivel több, mint 25 hónap. A tényleges dózisintenzitás mediánértéke 594 mg/nap volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib, 776 mg/nap a naponta kétszer 400 mg nilotinib és 400mg/nap a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén. Ez a vizsgálat jelenleg is tart. Az elsődleges hatásossági végpont a 12. hónapban észlelt, jelentős molekuláris válasz (major molecular response – MMR) volt. Az MMR definíciója a valós idejű kvantitatív polimeráz láncreakcióval (real-time quantitative polymerase chain reaction – RQ-PCR) mért nemzetközi skála szerinti ≤0,1% Bcr-Abl/Abl %, ami egy, a standardizált kiindulási Bcr-Abl transzkripcióhoz viszonyított, ≥3 log csökkenésnek felel meg. A 12. hónapban az MMR-arány statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén (44,3% versus 22,3%, p < 0,0001). A 12. hónapban az MMR-arány szintén statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén (42,7% versus 22,3%, p < 0,0001). Az MMR-arány a naponta kétszer 300 mg nilotinib esetén a 3. hónapban 8,9%, a 6. hónapban 33,0%, a 9. hónapban 43,3% és a 12. hónapban 44,3%, a naponta kétszer 400 mg nilotinib esetén a 3. hónapban 5,0%, a 6. hónapban 29,5%, a 9. hónapban 38,1% és a 12. hónapban 42,7%, míg a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén a 3. hónapban 0,7%, a 6. hónapban 12,0%, a 9. hónapban 18,0% és a 12.hónapban 22,3% volt. A 24. hónapban az MMR-arány magasabb volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban (61,7% versus 37,5%), és szintén magasabb volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib-karon, mint az imatinib karon (59,1% versus 37,5%). A 24. hónapra az MMR-arány (azokat, a kezelésre reagálónak tekintett betegeket is beleértve, akik az MMR-t a 24. hónapos vagy egy azt megelőző időpontra érték el) statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban (71,3% versus 43,8%, p < 0,0001), és szintén magasabb volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib-karon, mint az imatinib karon (66,5% versus 43,8%, p < 0,0001). Az első MMR-ig eltelt idő Kaplan—Meier-féle elemzését az 1. ábra mutatja. Az MMR különböző időpontokban való elérésének valószínűsége egyaránt magasabb volt a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén (relatív hazárd (HR) = 2,42 és a stratifikált lograng-próba p < 0,0001 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és a naponta egyszer 400 mg imatinib között, míg a HR = 2,19 és a stratifikált lograng-próba p < 0,0001 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és a naponta egyszer 400 mg imatinib között). A 12. hónapra a ≤0,01%-os Bcr-Abl-arányt (4 log csökkenés) és a ≤0,0032%-os Bcr-Abl-arányt (4,5 log csökkenés) elérő betegek aránya magasabb volt mind a naponta kétszer 300 mg nilotinibet kapó betegeknél (sorrendben 11,7% és 4,3%), mind pedig a naponta kétszer 400 mg nilotinibet kapó betegeknél (sorrendben 8,5% és 4,6%), mint a naponta egyszer 400 mg imatinibet kapóknál (sorrendben 3,9% és 0,4%). Az ezeket a válaszarányokat a 24. hónapra elérő betegek aránya mindkét nilotinib-csoportban magasabb volt (sorrendben 24,5%/12,4% és 22,1%/7,8%), mint az imatinib-csoportban (10,2%/2,8%). A 24. hónapra a ≤0,01%-os (4 log csökkenés) Bcr-Abl-arányt elérő betegek aránya (azokat, a kezelésre reagálónak tekintett betegeket is beleértve, akik a kezelésre adott választ a 24. hónapos vagy egy azt megelőző időpontra érték el) statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban (39,4% versus 18,4%, p < 0,0001), és szintén magasabb volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib-karon, mint az imatinib karon (33,5% versus 18,4%, p < 0,0001).

13

A 24. hónapra a ≤0,0032%-os (4,5 log csökkenés) Bcr-Abl-arányt elérő betegek aránya (azokat, a kezelésre reagálónak tekintett betegeket is beleértve, akik a kezelésre adott választ a 24. hónapos vagy egy azt megelőző időpontra érték el) statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban (24,8% versus 8,8%, p < 0,0001), és szintén magasabb volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib-karon, mint az imatinib karon (18,9% versus 8,8%, p < 0,0006). Az összes Sokal-féle rizikócsoportban egyaránt magasabbak voltak a kezelésre adott válaszarányok a naponta kétszer adott 300 mg és 400 mg nilotinib, mint a naponta egyszer adott 400 mg imatinib esetén. A 12. hónapra MMR-t ért el a betegek 42%-a (95%-os CI: 36,0-47,8%) a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, a betegek 39%-a (95%-os CI: 33,4-45,1%) a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban, valamint a betegek 20%-a (95%-os CI: 15,9-25,7%) az imatinib-karon (p < 0,0001), ami a 24. hónapig az MMR csökkenése nélkül fent is maradt. A 12. hónapban MMR-t elérő betegek 93%-a (a nilotinib-karon), illetve 92%-a (az imatinib-karon) őrizte meg a MMR-jét a 24. hónapban. A Kaplan—Meier-féle becslés alapján az MMR-t elérő, és a válaszreakciót 24 hónap után is fenntartó betegek aránya 95,9% (95%-os CI: 92,9-98,9%) volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 96,5% (95%-os CI: 93,8-99,3%) volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban, és 91,7% (95%-os CI: 85,5-98,0%) volt a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban. 5. táblázat Jelentős molekuláris válasz- (MMR-) arány

Tasigna (nilotinib) AMN107

naponta kétszer 300 mg n = 282

(%)

Tasigna (nilotinib) AMN107

naponta kétszer 400 mg n = 281

(%)

Glivec (imatinib) STI571

naponta egyszer 400 mg n = 283

(%)

MMR a 12. hónapban

Válaszarány (95%-os CI) 44,3 (38,4; 50,3) 42,7 (36,8; 48,7) 22,3 (17,6; 27,6)

Nincs válasz 55,7 57,3 77,7

A válaszarányra vonatkozó CMH* teszt p-értéke (a naponta egyszer 400 mg imatinibhez képest)

<0,0001 <0,0001

MMR a 24. hónapra

Válasz (95%-os CI) 61,7 (55,8; 67,4) 59,1 (53,1; 64,9) 37,5 (31,8; 43,4)

Nincs válasz 38,3 40,9 62,5

A válaszarányra vonatkozó CMH*

teszt p-értéke (a naponta egyszer

400 mg imatinibhez képest)

<0,0001 <0,0001

*CMH = Cochran-Mantel-Haenszel-féle teszt

14

1. ábra Az első jelentős molekuláris válaszig (MMR) eltelt idő Kaplan—Meier-féle becslése A teljes citogenetikai válasz (Complete cytogenetic response – CCyR) definíciója a minimum 20 metafázis értékelése alapján a csontvelőben észlelt 0% Ph+ metafázis volt. A 12. hónapra elért legjobb CCyR-arány (azokat, a kezelésre reagálónak tekintett betegeket beleértve, akik CCyR értek el a 12. hónapban vagy korábban) statisztikailag egyaránt nagyobb volt a naponta kétszer adott 300 mg és 400 mg nilotinib, mint a naponta egyszer adott 400 mg imatinib esetén. A 24. hónapra a CCyR-arány (azokat, a kezelésre reagálónak tekintett betegeket is beleértve, akik a CCyR-t a 24. hónapos vagy egy azt megelőző időpontra érték el) statisztikailag magasabb volt mind a naponta kétszer 300 mg, mind pedig a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban.

Beteg Esemény Cenzúrázott

(1) STI571 400 mg naponta egyszer:

283 131 152

(2) AMN107 300 mg naponta kétszer:

282 203 79

(3) AMN107 400 mg naponta kétszer:

281 192 89

| | | Cenzúrázott megfigyelések

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

MM

R %

Veszélyeztetett: Események (1) 283 : 0 221 : 33 162 : 75 124 : 102 63 : 124 24 : 129 0 : 131 (2) 282 : 0 164 : 93 93 : 154 58 : 181 24 : 201 7 : 203 0 : 203 (3) 281 : 0 168 : 82 97 : 144 69 : 168 35 : 187 6 : 191 0 : 192

A randomizáció óta eltelt idő (hónap)

15

6. táblázat A legjobb teljes citogenetikai válasz (CCyR) arány

Tasigna (nilotinib) naponta kétszer

300 mg n = 282

(%)

Tasigna (nilotinib) naponta kétszer

400 mg n = 281

(%)

Glivec (imatinib) naponta egyszer

400 mg n = 283

(%)

A 12. hónapra

Válaszarány (95%-os CI) 80,1 (75,0; 84,6) 77,9 (72,6; 82,6) 65,0 (59,2; 70,6)

Nincs válasz 19,9 22,1 35,0

A válaszarányra vonatkozó CMH teszt p-értéke (a naponta egyszer 400 mg imatinibhez képest)

<0,0001 0,0005

A 24. hónapra

Válaszarány (95% os CI) 86,9 (82,4; 90,6) 84,7 (79,9; 88,7) 77,0 (71,7; 81,8)

Nincs válasz 13,1 15,3 23,0

A válaszarányra vonatkozó CMH

teszt p-értéke (a naponta egyszer

400 mg imatinibhez képest)

0,0018 0,0160

A Kaplan—Meier-féle becslés alapján a CCyR-t elérő, és a válaszreakciót 24 hónap után is fenntartó betegek aránya 99,1% (95%-os CI: 97,9-100%) volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 99,0% (95%-os CI: 97,6-100%) volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban, és 97,3% (95%-os CI: 95,0-99,7%) volt a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban. A kezelés alatt akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió meghatározása a randomizáció dátumától a betegségnek az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe vagy a CML-lel összefüggő halálig történő első, dokumentált progressziójáig eltelt idő. A kezelés alatt akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progressziót összesen 17 betegnél észleltek: a naponta kétszer 300 mg nilotinibet kapó betegek közül 2-nél, a naponta kétszer 400 mg nilotinibet kapó betegek közül 3-nál, míg a naponta egyszer 400 mg imatinibet kapó betegek közül 12-nél. A 24. hónapban akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progressziótól mentes betegek becsült aránya sorrendben 99,3%, 98,1% és 95,2% volt. Statisztikailag szignifikáns különbség volt az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió között a naponta kétszer 300 mg nilotinib és naponta egyszer 400 mg imatinib között (p = 0,0059), valamint a naponta kétszer 400 mg nilotinib és naponta egyszer 400 mg imatinib között (p = 0,0196), a nilotinib javára. A progresszió kritériumaként a klonális evolúciót is beleértve, a kezelés alatt az adatok lezárásának időpontjáig összesen 24 betegnél történt akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió (2 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 5 a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban és 17 a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban). A 24. hónapban akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe – a klonális evolúciót is beleértve – történő progressziótól mentes betegek becsült aránya sorrendben 99,3%, 97,3% és 93,2% volt. Statisztikailag szignifikáns különbség volt az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe – a klonális evolúciót is beleértve – történő progresszióban a naponta kétszer 300 mg nilotinib és imatinib (p = 0,0003), valamint a naponta kétszer 400 mg nilotinib és imatinib (p = 0,0089) között. A kezelés alatt vagy a kezelés befejezése utáni követés ideje alatt összesen 26 beteg halt meg (9 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 6 a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban és 11 a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban). Ebből a 26 halálesetből 18 volt összefüggésben a CML-lel (5 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 5 a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban és 10 a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban). A 24. hónapban élő betegek becsült aránya sorrendben 97,4%, 97,8% és 96,3% volt (p = 0,6485 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és imatinib között, p = 0,2125 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és imatinib között). Csak a CML-lel összefüggésben lévő haláleseteket tekintve eseménynek, a 24. hónapban a teljes túlélés becsült aránya sorrendben 98,9%, 98,9% és 96,7% volt (p = 0,1930 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és imatinib között, p = 0,0485 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és imatinib között).

16

Gyermekpopuláció Az Európai Gyógyszerügynökség halasztást engedélyezett a Tasigna vizsgálati eredményei benyújtási kötelezettségének tekintetében az újszülött és 18 év alatti korú gyermekpopulációban Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemia kezelésében (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A nilotinib csúcskoncentrációi 3 órával az orális beadást követően alakulnak ki. A nilotinib felszívódása orális bevételt követően kb. 30%-os mértékű volt. Egészséges önkéntesek esetében a nilotinib Cmax 112%-kal és a szérum-koncentráció – idő görbe alatti terület (AUC) 82%-kal nőtt az éhgyomorra történő bevételhez képest, ha a Tasigna-t táplálékkal együtt alkalmazták. A Tasigna 30 perccel, illetve 2 órával a táplálkozást követő bevétele a nilotinib biohasznosulását sorrendben 29%-kal, illetve 15%-kal növelte (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont). Két, 200 mg-os kapszulából álló, egyetlen 400 mg-os nilotinib adag adásakor kimutatták, hogy ha mindegyik kapszula tartalmát egy teáskanálnyi almaszószba keverték, az bioekvivalens volt 2 intakt, 200 mg-os kapszulából álló, egyetlen adag adásával. A nilotinib felszívódása (relatív biohasznosulása) a total gastrectomián átesett betegeknél kb. 48%-kal és a partialis gastrectomián átesett betegeknél kb. 22%-kal csökkenhet. Megoszlás A nilotinib vér-plazma aránya 0,71. A plazmafehérje kötődés in vitro kísérletek alapján kb. 98%. Biotranszformáció A fő, azonosított anyagcsereutak közé egészséges önkéntesek esetén az oxidáció és a hidroxiláció tartozik. A nilotinib a fő keringő összetevő a szérumban. A metabolitok egyike sem járult hozzá jelentős mértékben a nilotinib farmakológiai hatásához. A nilotinibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja, a CYP2C8 esetleges csekély hozzájárulásával. Elimináció A izotóppal jelzett nilotinib egyszeri dózisának adását követően egészséges önkénteseknél a dózis több mint 90%-a ürült ki 7 napon belül, főként a széklettel (a dózis 94%-a). Az anyavegyület a dózis 69%-át tette ki. Linearitás / non-linearitás A steady-state nilotinib-expozíció dózisfüggő volt, naponta egyszer alkalmazott 400 mg-nál nagyobb dózisszinteknél a szisztémás expozíció a dózisarányoshoz képest kevésbé növekedett. Naponta kétszer 400 mg-os adagolásnál a napi szérum-expozíció steady-state állapotban 35%-kal nagyobb volt, mint a naponta egyszer 800 mg-os adagolás esetén. A naponta kétszer 400 mg-os dózisszint mellett, dinamikus egyensúlyi állapotban mért nilotinib szisztémás expozíció (AUC) megközelítőleg 13,4%-kal magasabb volt, mint a naponta kétszer 300 mg-os dózisszint mellett. A 12 hónap alatt a nilotinib átlagos mélyponti- és csúcskoncentrációja sorrendben megközelítőleg 15,7%-kal és 14,8%-kal volt magasabb a naponta kétszer 400 mg-os dózis, mint a naponta kétszer 300 mg-os dózis adása után. Nem találtak lényeges emelkedést a nilotinib-expozícióban, amikor a naponta kétszer 400 mg-os dózist naponta kétszer 600 mg-ra növelték. Jellemzők a betegekben A steady-state lényegében a 8. napra alakult ki. A nilotinib szérum-expozíció emelkedése az első dózis és a steady-state között mintegy kétszeres volt a napi adagolás és 3,8-szeres a napi kétszeri adagolás esetén. A napi adagolás melletti ismételt dózisos farmakokinetika alapján becsült látszólagos eliminációs felezési idő kb. 17 óra volt. A nilotinib farmakokinetikájának betegek közötti variabilitása közepes vagy jelentős mértékű volt.

17

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nilotinibet gyógyszerbiztonsági farmakológiai, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, reproduktív toxicitási és fototoxicitási tanulmányokban vizsgálták. A nilotinibnek nem volt központi idegrendszeri, illetve légzésfunkciókra gyakorolt hatása. Az in vitro kardiális biztonságossági vizsgálatokban kimutattak egy QT-megnyúlásra utaló preklinikai jelet annak alapján, hogy a nilotinibet izolált nyúlszíveken vizsgálva a hERG áramok gátlását és az akciós potenciál időtartamának megnyúlását tapasztalták. Nem észleltek az EKG-ra gyakorolt hatásokat sem kutyákban, sem majmokban a legfeljebb 39 hétig történő kezelés során, illetve speciális telemetriás vizsgálatban kutyákon. A kutyákon legfeljebb 4 héten át, illetve cynomolgus majmokban legfeljebb 9 hónapon át végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok alapján a nilotinib-toxicitás elsőszámú célszerve a máj. Az elváltozások közé tartozott az alanin-aminotranszferáz és az alkalikus foszfatáz aktivitás fokozódása és hisztopatológiai eltérések (főként sinusoid sejt, illetve Kupffer sejt hyperplasia/hypertrophia, epevezeték hyperplasia és periportalis fibrosis). Általában a klinikai kémiai változások teljes mértékben reverzíbilisek voltak egy négyhetes regenerálódási időszakot követően, míg a szövettani elváltozások részleges reverzíbilitást mutattak. A májra észlelhető hatást gyakorló legalacsonyabb dózisszinteknél megfigyelt expozíciók alacsonyabbak voltak, mint a 800 mg/nap dózisnál mért humán expozíció. Csak csekély májelváltozásokat tapasztaltak legfeljebb 26 hétig kezelt egereknél és patkányoknál. Patkányok, kutyák és majmok esetében főként reverzíbilis koleszterinszint-emelkedéseket észleltek. Bakteriális in vitro rendszerekben végzett genotoxicitási vizsgálatokban, illetve emlős in vitro és in vivo rendszerekben metabolikus aktivációval vagy anélkül semmilyen bizonyítékot nem találtak a nilotinib mutagén potenciáljára. A nilotinib nem okozott teratogenitást, de az anyai toxicitást is előidéző dózisoknál embryo- és foetotoxicitást mutatott. Fokozott poszt-implantációs veszteséget figyeltek meg mind a fertilitási vizsgálatban, ahol hímeket és nőstényeket is kezeltek, mind pedig az embryotoxicitási vizsgálatban, amelyben csak nőstényeket kezeltek. Az embryotoxicitási vizsgálatokban patkányok esetén embryo-letalitást és foetalis hatásokat (főként csökkent foetalis testtömeget, az arccsontok korai fúzióját [maxilla és os zygomaticus fusio], visceralis és csontváz-variációkat) találtak, míg nyulaknál a foetalis reszorpció fokozódását és csontváz-variációkat mutattak ki. Egy patkányokon végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban az anyai nilotinib-expozíció a testi fejlődési paraméterekben kialakuló változásokkal együtt a fiatal állatok csökkent testsúlyát valamint a párzási és fertilitási mutatók csökkenését idézte elő az utódokban. Az észlelhető mellékhatásokat nem mutató legnagyobb dózis esetén nőstényekben a nilotinib-expozíció általában kisebb vagy azonos mint a 800 mg/nap humán dózis esetén. Egy juvenilis fejlődési vizsgálatban a nilotinibet a szülést követő első héttől kezdve fiatal felnőttkorig (a születést követő 70. napig) 2, 6 és 20 mg/kg/nap dózisokban adták szájon át levezetett gyomorszondán át fiatal patkányoknak. Standard vizsgálati paraméterek mellett a fejlődés jellemzőit, a központi idegrendszeri hatásokat, a párzást és a fertilitást értékelték. A mindkét nemnél észlelt testtömeg-csökkenés és a preputium hím állatoknál észlelt késői szeparáció (ami összefüggésben lehet a testtömeg-csökkenéssel) alapján juvenilis patkányok esetén a mellékhatást nem okozó szintet (No-Observed-Effect-Level) 6 mg/kg/nap dózisban állapították meg. A fiatal állatok a felnőttekhez képest nem mutattak fokozott érzékenységet a nilotinibre. Ezen kívül a fiatal patkányok toxicitási profilja a felnőtt patkányoknál észlelthez hasonló volt. A legmagasabb tesztelt dózisokig, ami a javasolt humán adag kb. ötszöröse, hím és nőstény patkányoknál nem észleltek a spermiumszámra/-motilitásra vagy a fertilitásra gyakorolt hatást. A nilotinibról kimutatták, hogy elnyeli az UV-B és UV-A tartományú fényt, és bejut a bőrbe és in vitro fototoxikus potenciált mutatott, de in vivo semmilyen hatást nem figyeltek meg. Ezért annak a kockázatát, hogy a nilotinib fényérzékenységet okoz a betegeknél, nagyon alacsonynak tekintik. Karcinogenitási vizsgálatokat a nilotinibbel nem végeztek.

18

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma Laktóz-monohidrát Kroszpovidon Poloxamer 188 Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Kapszulahéj Zselatin Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Jelölőfesték Sellak Fekete vas-oxid (E172) 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC/PVDC/Al buborékcsomagolások. A Tasigna heti és havi csomagolásban kapható:

A heti csomagolás 28 kapszulát tartalmaz (7 darab, napi adagot tartalmazó buborékcsomagolásban, melyek mindegyike 4 kapszulát tartalmaz).

A havi csomagolás 112 kapszulát tartalmaz. (4 különálló heti csomagolás, melyek mindegyike 28 kapszulát tartalmaz).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások.

19

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/07/422/005-006 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2007.11.19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

20

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Tasigna 200 mg kemény kapszula 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg nilotinib kemény kapszulánként (hidroklorid-monohidrát formájában).

Segédanyag

Laktóz-monohidrát: 156,11 mg kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula Fehér vagy sárgás színű por világossárga, átlátszatlan, vörös színű, hosszirányú „NVR/TKI” jelzéssel ellátott, 0-ás méretű kemény zselatin kapszulákban. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Tasigna felnőtt betegek kezelésére javallt: - újonnan diagnosztizált, Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemia (CML)

krónikus fázisában, - a Philadelphia kromoszóma-pozitív CML krónikus és akcelerált fázisában, olyanoknál, akik

korábbi kezelésre rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak, beleértve az imatinibet. Blasztos krízisben lévő CML-ás betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok.

4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát egy, a CML-ás betegek diagnózisában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell elindítania. Adagolás A Tasigna ajánlott dózisa: - az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegeknél naponta kétszer 300 mg, - a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő olyan betegeknél, akik korábbi kezelésre

rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak, naponta kétszer 400 mg. A kezelést addig kell folytatni, ameddig az a beteg számára előnyös. A naponta kétszer 300 mg-os dózishoz 150 mg-os kapszulák állnak rendelkezésre.

21

Dózismódosítások vagy változtatások A Tasigna adását esetleg átmenetileg fel kell függeszteni és/vagy a dózisát csökkenteni kell olyan hematológiai toxicitások (neutropenia, thrombocytopenia) jelentkezésekor, amelyek nem állnak összefüggésben a leukaemia alapbetegséggel (lásd 1. táblázat). 1. táblázat Dózismódosítások neutropenia és thrombocytopenia esetében

Újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML, naponta kétszer 300 mg-os dózisnál és imatinib-rezisztens vagy intoleráns krónikus fázisú CML, naponta kétszer 400 mg dózisnál

ANC* <1,0 x 109/l, és/vagy a vérlemezkeszám <50 x 109/l

1. A Tasigna adását le kell állítani és a vérképet ellenőrizni kell.

2. A kezelést 2 héten belül újra kell indítani az előző dózissal, ha az ANC >1,0 x 109/l, és/vagy a vérlemezkeszám >50 x 109/l.

3. Ha a vérkép-eredmények alacsonyak maradnak, naponta egyszer 400 mg-ra való dóziscsökkentésre lehet szükség.

Imatinib-rezisztens vagy intoleráns akcelerált fázisú CML, naponta kétszer 400 mg dózisnál

ANC* <0,5 x 109/l, és/vagy a vérlemezkeszám <10 x 109/l

1. A Tasigna adását le kell állítani és a vérképet ellenőrizni kell.

2. A kezelést 2 héten belül újra kell indítani az előző dózissal, ha az ANC >1,0 x 109/l, és/vagy a vérlemezkeszám >20 x 109/l.

3. Ha a vérkép-eredmények alacsonyak maradnak, naponta egyszer 400 mg-ra való dóziscsökkentésre lehet szükség.

*ANC = abszolút neutrofilszám Ha klinikailag jelentős középsúlyos vagy súlyos nem hematológiai toxicitás alakul ki, az adagolást fel kell függeszteni, majd ha a toxicitás rendeződik, naponta egyszer 400 mg dózissal lehet folytatni. Ha klinikailag megfelelő, az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegeknél a dózisnak a naponta kétszer 300 mg-os kezdő adagra, vagy az imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus és akcelerált fázisában lévő betegeknél a dózisnak a naponta kétszer 400 mg-ra való újbóli növelését mérlegelni kell. Szérum lipázszint-emelkedés: 3-4. fokú lipázszint-emelkedések esetében a dózist naponta egyszer 400 mg-ra kell csökkenteni vagy az adagolást abba kell hagyni. A szérum lipázszintet havonta vagy a klinikum által indokolt gyakorisággal ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Bilirubin- és máj transzaminázszint-emelkedés: 3-4. fokú bilirubin- és hepaticus transzaminázszint-emelkedések esetében a dózist naponta egyszer 400 mg-ra kell csökkenteni vagy az adagolást abba kell hagyni. A bilirubin- és máj transzaminázszintet havonta vagy a klinikum által indokolt gyakorisággal ellenőrizni kell. Gyermekpopuláció A Tasigna biztonságosságát és hatásosságát az újszülött és 18 év alatti korú gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont). Ezért, a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok hiányában, alkalmazása gyermekpopulációban nem javasolt. Idős betegek Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegekkel végzett Fázis III vizsgálatban a betegek kb. 12%-a és az imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő betegekkel végzett Fázis II vizsgálatban a betegek kb. 30%-a volt 65 éves vagy

idősebb. A 65 éves betegek körében a 18-65 évesekhez képest nem figyeltek meg jelentős eltéréseket a biztonságosság és a hatékonyság vonatkozásában.

22

Vesekárodásban szenvedő betegek Károsodott vesefunkciójú betegek körében nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Mivel a nilotinib és metabolitjai nem a vesén át választódnak ki, vesekárosodás esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése. Májkárosodásban szenvedő betegek A májkárosodásnak mérsékelt hatása van a nilotinib farmakokinetikájára. Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem tartják szükségesnek a dózis módosítását. Azonban a májkárosodásban szenvedő betegeket óvatosan kell kezelni (lásd 4.4 pont). Szívbetegségek A klinikai vizsgálatokból a nem megfelelően kezelt vagy jelentős szívbetegségben (pl. nemrégen lezajlott szívinfarktus, pangásos szívelégtelenség, instabil angina vagy klinikailag jelentős bradycardia) szenvedő betegeket kizárták. Óvatosságra van szükség a lényeges szívbetegségekben szenvedő betegek esetében (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja A Tasigna-t naponta kétszer kell szedni, kb. 12 órás időközönként, és nem szabad táplálékkal együtt bevenni. A kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni. Nem szabad táplálékot fogyasztani a dózis bevétele előtti 2 órában és a dózis bevételét követő legalább egy órában. Ha egy dózis kimaradt, a beteg nem vehet be egy kiegészítő dózist, de az előírt, szokásos következő adagot be kell vennie. Azoknak a betegeknek az esetében, akik nem képesek a kapszulát lenyelni, a kapszulák tartalmát egy teáskanálnyi almaszószban el lehet keverni, és azt azonnal be kell venni. Egy teáskanálnyi almaszósznál többet, és az almaszószon kívül más ételt fogyasztani tilos (lásd 4.4 és 5.2 pont)! A Tasigna haemopoetikus növekedési faktorokkal, így eritropoetinnel vagy granulocyta kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF) kombinációban adható, ha klinikailag indokolt. Együtt adható hidroxiureával vagy anagreliddel, ha klinikailag indokolt. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Myelosuppressio A Tasigna-kezelés (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria 3-4. fokú) thrombocytopenia, neutropenia és anaemia kialakulásával jár. Ezek előfordulása gyakoribb az imatinib-rezisztens vagy intoleráns CML-ás, és főként az akcelerált fázisú CML-ás betegek körében. Az első két hónapban minden második héten, majd azt követően havonta vagy a klinikai igénynek megfelelő gyakorisággal teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A myelosuppressio általában reverzíbilis és rendszerint kézbentartható volt a Tasigna-kezelés időleges felfüggesztésével vagy dóziscsökkentéssel (lásd 4.2 pont). QT-megnyúlás Testfelszíni elvezetésű EKG-val a QT-távolság mérésével kimutatták, hogy a Tasigna koncentráció-függő módon megnyújtja a kamrai repolarizációt. Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő, naponta kétszer 300 mg nilotinibet kapó betegekkel végzett Fázis III vizsgálatban az időátlagolt QTcF-intervallum kiindulási értékhez képest bekövetkező változásának átlagértéke steady-state állapotban 6 msec volt. Egyetlen betegnél sem volt a QTcF>480 msec. Torsade de pointes epizódokat nem észleltek.

23

Az imatinibre rezisztens és intoleráns, krónikus, illetve akcelerált fázisú CML-ás betegek körében naponta kétszer 400 mg nilotinibbel végzett Fázis II vizsgálatban az időátlagolt QTcF-intervallum kiindulási értékhez képest bekövetkező változásának átlagértéke steady-state állapotban 5, illetve 8 msec volt a megadott sorrendben. QTcF >500 msec értékeket e betegek <1%-a esetében figyeltek meg. A klinikai vizsgálatok során torsade de pointes epizódokat nem észleltek. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban, amelyben az expozíció értékek a betegek körében megfigyeltekhez hasonlóak voltak, a QTcF időátlagolt, placebóhoz képest megfigyelt

átlagértékének változása a kiindulási értékhez képest 7 msec (CI 4 msec) volt. Egyetlen személy esetében sem figyeltek meg >450 msec QTcF értéket. Ezen felül nem találtak klinikailag jelentős arrhythmiát a vizsgálat során. Egyebek között nem figyeltek meg (átmeneti vagy tartós) torsade de pointes epizódokat. A QT-távolság jelentős megnyúlása következhet be, ha a nilotinibet nem megfelelő módon szedik erős CYP3A4 inhibitorokkal és/vagy olyan gyógyszerekkel és/vagy ételekkel, amelyek közismerten olyan képességgel rendelkeznek, hogy megnyújtják a QT-távolságot (lásd 4.5 pont). Hypokalaemia és hypomagnesaemia jelenléte tovább fokozhatja ezt a hatást. A QT-távolság megnyúlása halálos kimenetel kockázatának teheti ki a betegeket. A Tasigna óvatosan alkalmazandó olyan betegek esetében, akiknél QT-megnyúlás áll fenn vagy akiknél jelentős ennek kialakulásának kockázata, ilyenek például: - a veleszületett hosszú QT-megnyúlású betegek. - a nem megfelelően kezelt vagy jelentős szívbetegségben, így nemrégen lezajlott

szívinfarktusban, pangásos szívelégtelenségben, instabil anginában vagy klinikailag jelentős bradycardiában szenvedő betegek.

- az antiarrhythmiás gyógyszereket vagy a QT-távolság megnyúlásához vezető egyéb szereket szedő betegek.

Ajánlatos a QTc-távolságra gyakorolt hatást gondosan ellenőrizni, és javallt a Tasigna-kezelés megkezdése előtt kiindulási EKG-t készíteni, csakanúgy, mint amikor az klinikailag indokolt. A hypokalaemiát, illetve a hypomagnesaemiát a Tasigna alkalmazásának megkezdése előtt korrigálni, majd a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell. Hirtelen halál Olyan, imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő betegeknél, akiknek az anamnézisében szívbetegség vagy jelentős kardiális rizikófaktor szerepel, nem gyakran (0,1-1%) hirtelen halálról számoltak be. A malignus alapbetegség mellett gyakran kísérőbetegségek és egyidejű gyógyszerkészítmény is jelen volt. A ventricularis repolarizációs zavarok szintén szerepet játszhattak. Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegekkel végzett Fázis III vizsgálatban nem számoltak be hirtelen halálról. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel A Tasigna erős CYP3A4-gátlókkal (köztük a teljesség igénye nélkül a ketokonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal, klaritromicinnel, telitromicinnel, ritonavirrel) való egyidejű alkalmazását kerülni kell. Amennyiben az e hatóanyagok bármelyikével végzett kezelésre van szükség, a Tasigna-terápia megszakítása ajánlott, ha lehetséges (lásd 4.5 pont). Ha nincs lehetőség a kezelés átmeneti megszakítására, az illető személyeknél a QT-intervallum megnyúlásának szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont). A Tasigna erős CYP3A4 induktorokkal (pl. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és lyukaslevelű orbáncfű) történő egyidejű alkalmazása valószínűleg klinikailag jelentős mértékben csökkenti a nilotinib-expozíciót. Ezért a Tasigna-t szedő betegek esetében kisebb CYP3A4 indukciós potenciállal rendelkező alternatív terápiás szereket kell egyidejű alkalmazás esetére választani (lásd 4.5 pont).

24

Táplálékkal kapcsolatos hatások A nilotinib biohasznosulását a táplálék növeli. A Tasigna nem vehető be táplálékkal együtt (lásd 4.2 és 4.5 pont), hanem 2 órával az étkezést követően kell bevenni. Legalább egy órán át a dózis bevételét követően nem fogyasztható élelmiszer. Kerülni kell a grépfrútlé és más olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4 enzimet. Azoknak a betegeknek az esetében, akik nem képesek a kapszulát lenyelni, a kapszulák tartalmát egy teáskanálnyi almaszószban el lehet keverni, és azt azonnal be kell venni. Egy teáskanálnyi almaszósznál többet, és az almaszószon kívül más ételt fogyasztani tilos (lásd 5.2 pont)! Májkárosodás A májkárosodásnak mérsékelt hatása van a nilotinib farmakokinetikájára. Egyetlen adag (200 mg) nilotinib adása az enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a normális májműködésű egyénekből álló kontroll-csoporthoz viszonyítva az AUC sorrendben 35%-os, 35%-os és 19%-os növekedését eredményezte. A nilotinib előzetesen várható, dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax értéke sorrendben 29%-kal, 18%-kal és 22%-kal növekedett. A klinikai vizsgálatokból kizárták a normáérték felső határát >2,5-szeres (vagy >5-szörös, ha betegséggel állt kapcsolatban) mértékben meghaladó alanin-transzamináz (ALT) és/vagy aszpartát-transzamináz (AST) és/vagy a normálérték felső határát >1,5-szeres mértékben meghaladó összbilirubinszintű betegeket. A nilotinib metabolizmusa főként a májban zajlik. Májkárosodott betegeknél ezért növekedhet a nilotinib-expozíció, és őket óvatosan kell kezelni (lásd 4.2 pont). Szérum lipázszint Szérum lipázszint-emelkedést figyeltek meg. Óvatosság ajánlott olyan betegek esetében, akiknél a kórtörténetben pancreatitis szerepel. Hasi tünetekkel járó lipázszint-emelkedés esetén a Tasigna adását abba kell hagyni, és a pancreatitis kizárása érdekében megfelelő diagnosztikus vizsgálatok elvégzését kell mérlegelni. Total gastrectomia A nilotinib biohasznosulása a total gastrectomián átesett betegeknél csökkenhet (lásd 5.2 pont). Ezeknek a betegeknek a szokottnál gyakoribb ellenőrzése mérlegelendő.

Tumor lízis szindróma A tumor lízis szindróma (tumour lysis syndrome (TLS)) lehetséges előfordulása miatt a Tasigna-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont). Laktóz A Tasigna kapszulák laktózt tartalmaznak. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Anyagok, amelyek növelhetik a nilotinib szérum-koncentrációját A nilotinib főként a májban metabolizálódik és a P-glikoprotein (P-gp) multi-drug efflux pumpa szubsztrátja is. Ezért a szisztémásan felszívódó nilotinib felszívódását és azt követő eliminációját a CYP3A4-t és/vagy P-gp-t befolyásoló anyagok módosíthatják. A nilotinib és az imatinib (P-gp és CYP3A4 szubsztrát és moderátor) együttes alkalmazása csekély gátló hatást gyakorolt a CYP3A4-re és/vagy a P-gp-re. Az imatinib AUC-je 18-39%-kal nőtt, míg a nilotinib AUC-je 18-40%-kal nőtt. Nem valószínű, hogy ezeknek a változásoknak klinikai jelentősége lenne. A nilotinib expozíciója egészséges önkéntesekben háromszorosára nőtt, amikor az erős CYP3A4-gátló ketokonazollal egyidejűleg alkalmazták. Az erős CYP3A4-gátlókkal, köztük ketokonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal, ritonavirrel, klaritromicinnel és telitromicinnel való egyidejű alkalmazást ezért kerülni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont). A nilotinib fokozott expozíciója várható továbbá közepes fokú CYP3A4 inhibitorok esetén is. Mérlegelni kell CYP3A4-gátló aktivitással nem vagy csak minimális mértékben rendelkező, alternatív gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazását.

25

Anyagok, amelyek csökkenthetik a nilotinib szérum-koncentrációját Az erős CYP3A4-induktor rifampicin a nilotinib Cmax-át 64%-kal, a nilotinib AUC-ját 80%-kal csökkenti. A rifampicint és a nilotinibet nem szabad egyidejűleg alkalmazni. Egyéb CYP3A4-induktor gyógyszerek (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és lyukaslevelű orbáncfű) egyidejű alkalmazása valószínűleg szintén klinikailag jelentős mértékben csökkenti a nilotinib-expozíciót. Olyan betegek esetében, akiknél CYP34-induktorok alkalmazása javallott, kisebb enzimindukciós potenciálú alternatív gyógyszereket kell választani. A nilotinib oldhatósága pH-függő, oldhatósága magasabb pH-n kisebb. Öt napon át naponta egyszer 40 mg eszomeprazolt kapó egészséges alanyoknál a gyomor-pH jelentősen emelkedett, de a nilotinib felszívódása csak csekély mértékben csökkent (a Cmax 27%-os csökkenése és az AUC0-∞ 34%-os csökkenése). A nilotinib szükség szerint alkalmazható egyidejűleg esomeprazollal vagy más protonpumpa-inhibitorral. Anyagok, amelyek szisztémás koncentrációját a nilotinib módosíthatja A nilotinib a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és az UGT1A1 enzimek viszonylag erős inhibitora in vitro, a Ki érték a CYP2C9 esetében a legalacsonyabb (Ki=0,13 mikroM). Egy egyszeri dózisú, gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat, melyet egészséges önkénteseken végeztek 25 mg warfarinnal, egy CYP2C9 szenzitív szubsztráttal és 800 mg nilotinibbel, semmilyen változást nem eredményezett a warfarin farmakokinetikai paramétereiben és a protrombin időben (PT) és az INR-ben (nemzetközi normalizált arány) mért farmakodinámiájában. Steady-state adatok nem állnak rendelkezésre. Ez a vizsgálat azt sugallja, hogy klinikai jelentőséggel bíró gyógyszer-gyógyszer interakció a nilotinib és a warfarin között 25 mg warfarin dózisig nagyon valószínűtlen. A steady-state adatok hiányában a warfarin farmakodinámiás markereinek (INR és PT) ellenőrzése javasolt a nilotinib-kezelés megkezdését követően (legalább az első 2 hét során). Ezen felül a Tasigna egyszeri dózisának adása szájon át alkalmazott midazolámmal egészséges önkéntesek esetében 30%-kal növelte a midazolám-expozíciót. Nem zárható ki, hogy a nilotinib hatása egyensúlyi állapotban nagyobb. Óvatosság ajánlott a Tasigna és a fenti enzimek olyan szubsztrátjainak egyidejű alkalmazása során, amelyeknek szűk terápiás indexük van [pl. asztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy ergot alkaloidok (ergotamin, dihidroergotamin)]. Antiarrhythmiás gyógyszerek és más hatóanyagok, amelyek megnyújthatják a QT-intervallumot A nilotinib óvatosan alkalmazandó olyan betegek esetében, akiknél QT-megnyúlás áll fenn vagy alakulhat ki, köztük azon betegekkel, akik antiarrhythmiás gyógyszereket, így amiodaront, dizopiramidot, prokainamidot, kinidint és szotalolt vagy egyéb, esetlegesen QT-megnyúlást előidéző gyógyszereket szednek, mint amilyen a klorokvin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon és moxifloxacin (lásd 4.4 pont). Egyéb kölcsönhatások, amelyek befolyásolhatják a szérum-koncentrációt A Tasigna felszívódása táplálékkal való egyidejű bevétel esetén fokozódik, ami nagyobb szérum-koncentrációt eredményez (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Kerülni kell a grépfrútlé és más olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4 enzimet. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek a Tasigna-kezelés alatt hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség A nilotinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Tasigna-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a nilotinibbel történő kezelést. Amennyiben sor kerül a terhesség alatti alkalmazására, a beteget tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt potenciális kockázatról.

26

Szoptatás

Nem ismert, hogy a nilotinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek

során nyert toxikológiai adatok a nilotinib kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az

újszülötteket/csecsemőket érintő kockázat nem kizárható. A Tasigna-t a szoptatás ideje alatt nem

szabad alkalmazni.

Termékenység

Hím és nőstény patkányokon végzett állatkísérletek a termékenységre kifejtett hatást nem mutattak

(lásd 5.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A nilotinib gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A szédülést, kimerültséget, látáskárosodást vagy egyéb, a biztonságos gépjárművezetéshez és a gépek biztonságos kezeléséhez szükséges képességeket potenciálisan befolyásoló nemkívánatos hatásokat tapasztaló betegeknek tartózkodniuk kell ezen tevékenységektől mindaddig, amíg a nemkívánatos hatások fennállnak (lásd 4.8 pont). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alább ismertetett adatok egy randomizált, újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő, a javasolt, naponta kétszer 300 mg-os adaggal kezelt betegekkel (n=279) végzett Fázis III vizsgálat, és egy nyílt elrendezésű, multicentrumos, imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus fázisában (n=318) és akcelerált fázisában (n=120) lévő, a javasolt, naponta kétszer 400 mg-os adaggal kezelt betegekkel végzett Fázis II vizsgálat összesen 717 betege esetében mért Tasigna-expozíciót tükrözik.

Újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML Az expozíció medián időtartama 25 hónap volt (szélső értékek 0,1-35,4 hónap). A leggyakoribb (≥10%), nem hematológiai mellékhatások a bőrkiütés, a viszketés, a fejfájás, a hányinger, a gyengeség és a myalgia voltak. Ezeknek a mellékhatásoknak a többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A felhasi fájdalmat, alopeciát, székrekedést, hasmenést, gyengeséget, száraz bőrt, izomspasmust, arthralgiát, hányást, hasi fájdalmat, perifériás ödémát, dyspepsiát és végtagfájdalmat ritkábban figyelték meg (<10% és ≥5%), és ezek enyhék vagy közepesen súlyosak, kezelhetők voltak, és általában nem tették szükségessé a dózis csökkentését. A kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyását, tekintet nélkül a kiváltó okra, a betegek 9%-ánál észlelték. A kezelés következtében kialakult hematológiai toxicitások közé tartozik a myelosuppressio: thrombocytopenia (17%), neutropenia (15%) és anaemia (7%). Pleurális és pericardiális folyadékgyülem a naponta kétszer 300 mg Tasigna-t kapó betegek 1%-ánál alakult ki. Gastrointestinalis vérzést ezen betegek 2,5%-ánál jelentettek. Az időátlagolt QTcF-intervallum kiindulási értékhez viszonyított változásának átlagértéke dinamikus egyensúlyi állapotban 6 msec volt. A vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés ideje alatt egyetlen betegnél sem volt az abszolút QTcF>500 msec. A vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés ideje alatt a QTcF kiindulási értékhez viszonyított, 60 msec-ot meghaladó növekedését a betegek <1%-ánál észlelték. Hirtelen halált vagy torsade de pointes (transiens vagy tartós) epizódokat nem észleltek. Az átlagos balkamrai ejekciós frakció (LVEF) kiindulási értékhez viszonyított csökkenését a kezelés alatt egyetlen időpontban sem észlelték. A kezelés ideje alatt egyetlen betegnek sem volt a LVEF-ja <45%, és a LVEF-ban bekövetkezett abszolút csökkenés sem volt több mint 15%. Imatinib rezisztens vagy intoleráns, krónikus vagy akcelerált fázisú CML Az alább ismertetett adatok a 458 beteg esetében mért Tasigna-expozíciót tükrözik egy nyílt elrendezésű, multicentrumos, fázis II vizsgálatban, amit olyan, a CML krónikus fázisában (n = 321) és akcelerált fázisában (n = 137) lévő betegekkel végeztek, akik rezisztensek vagy intoleránsak voltak az imatinibbel szemben, és akiket a naponta kétszer 400 mg-os ajánlott dózissal kezeltek.

27

A leggyakoribb (≥10%), gyógyszerrel kapcsolatos nem hematológiai mellékhatások közé tartozott a bőrkiütés, a viszketés, az émelygés, a fáradtság, a fejfájás, hányás, myalgia, a székrekedés és a hasmenés volt. E mellékhatások többsége enyhe, illetve középsúlyos volt. Alopeciát, izomspasmust, étvágytalanságot, arthralgiát, hasi fájdalmat, csontfájdalmat, perifériás ödémát, gyengeséget, felhasi fájdalmat, bőrszárazságot, erythemát és végtagfájdalmat kevésbé gyakran figyeltek meg (<10% és ≥5%), és súlyossági fokuk szerint enyhék vagy középsúlyosak voltak (1. és 2. fokozat). A kezelések gyógyszer-mellékhatások miatti megszakítását a krónikus fázisban lévő betegek 16%-a, míg az akcelerált fázisban lévő betegek 10%-a esetében figyelték meg. A kezeléssel összefüggésben kialakult hematológiai toxicitások közé tartozott a myelosuppressio: thrombocytopenia (31%), a neutropenia (17%) és az anaemia (14%). A pleuralis és a pericardialis folyadékgyülem, valamint a folyadékretenció szövődményei a Tasigna-t szedő betegek <1%-ában fordultak elő. Szívelégtelenséget a betegek <1%-a esetében figyeltek meg. Gastrointestinalis vérzést a betegek 1%-a és központi idegrendszeri haemorrhagiát a betegek <1%-a esetében jelentettek. Az 500 msec-ot meghaladó QTcF-értékeket a betegek <1%-nál figyelték meg. Nem tapasztaltak (átmeneti vagy tartós) torsade de pointes eseteket. A Tasigna klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások A 2. táblázat ismerteti a Tasigna klinikai vizsgálatokban a betegek legalább 5%-a esetében jelentett nem hematológiai mellékhatásokat (kivéve a laboratóriumi rendellenességeket). Ezek gyakoriság

szerint, az alábbi konvenció alapján kerülnek megadásra: nagyon gyakori (1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert [a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg]. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 2. táblázat Nem haematológiai mellékhatások (az összes beteg ≥5%-a)

Szervrendszeri kategória

Újonnan diagnosztizált CML – krónikus fázis

naponta kétszer 300 mg

n = 279

Imatinib-rezisztens vagy intoleráns CML – krónikus fázis (CP) és CML – akut fázis

(AP) naponta kétszer 400 mg

n = 458

Szervrendszeri kategória/ Mellékhatás

Gyakoriság

Minden fokú

3-4. fokú

Gyakoriság

Minden fokú

3-4. fokú

CML-CP

n=321 3-4. fokú

CML-AP

n=137 3-4. fokú

% % % % % %

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Étvágytalanság Gyakori 2 0 Gyakori 7 <1 <1 0

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás Nagyon gyakori

14 1 Nagyon gyakori

15 1 2 <1

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hányinger Nagyon gyakori

14 <1 Nagyon gyakori

20 <1 <1 <1

Székrekedés Gyakori 9 0 Nagyon gyakori

12 <1 <1 0

Hasmenés Gyakori 8 <1 Nagyon gyakori

11 2 2 <1

Hányás Gyakori 5 0 Nagyon gyakori

10 <1 <1 0

Felhasi fájdalom

Gyakori 9 <1 Gyakori 5 <1 <1 0

Hasi fájdalom Gyakori 6 0 Gyakori 6 <1 <1 <1

Dyspepsia Gyakori 5 0 Gyakori 3 0 0 0

28

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Kiütés Nagyon gyakori

32 <1 Nagyon gyakori

28 1 2 0

Viszketés Nagyon gyakori

16 <1 Nagyon gyakori

24 <1 <1 0

Alopecia Gyakori 9 0 Gyakori 9 0 0 0

Száraz bőr Gyakori 8 0 Gyakori 5 0 0 0

Erythema Gyakori 2 0 Gyakori 5 <1 <1 0

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Myalgia Nagyon gyakori

10 <1 Nagyon gyakori

10 <1 <1 <1

Arthralgia Gyakori 7 <1 Gyakori 7 <1 1 0

Izomspasmus Gyakori 8 0 Gyakori 8 <1 <1 0

Csontfájdalom Gyakori 4 0 Gyakori 6 <1 <1 0

Végtagfájdalom Gyakori 5 <1 Gyakori 5 <1 <1 <1

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Fáradtság Nagyon gyakori

11 0 Nagyon gyakori

17 1 1 <1

Gyengeség Gyakori 9 <1 Gyakori 6 <1 0 <1

Perifériás ödéma

Gyakori 5 0 Gyakori 6 0 0 0

A Tasigna klinikai vizsgálatokban az alábbi mellékhatásokat jelentették 5%-nál kisebb gyakorisággal.

A laboratóriumi eltérések között olyan, nagyon gyakori események (1/10) is előfordulnak, melyek a 2. táblázatban nem szerepelnek. Ezek a mellékhatások az egyes kategóriákon belül a klinikai fontosság alapján kerülnek megadásra, csökkenő súlyosság szerint. Fertőző betegségek és parazitafertőzések: Gyakori: folliculitis. Nem gyakori: pneumonia, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, felső légúti fertőzés (beleértve a pharyngitist, nasopharyngitist, rhinitist), bronchitis, herpes vírus fertőzés, candidiasis (beleértve az orális candidiasist). Nem ismert: szepszis, subcutan abscessus, analis abscessus, furunculus, tinea pedis. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is): Gyakori: papilloma cutis. Nem ismert: papilloma oris. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: lázas neutropenia, pancytopenia, lymphopenia. Nem gyakori: thrombocythaemia, leukocytosis. eosinophilia. Immunrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: túlérzékenység. Endokrin betegségek és tünetek: Nem gyakori: hyperthyreosis, hypothyreosis. Nem ismert: secunder hyperparathyreosis, thyreoiditis. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: Gyakori: elektrolit-egyensúly zavar (beleértve a hypomagnesaemiát, hyperkalaemiát, hypokalaemiát, hyponatraemiát, hypocalcaemiát, hypophosphataemiát, hypercalcaemiát, hyperphosphataemiát), diabetes mellitus, hyperglykaemia, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia, csökkent étvágy. Nem gyakori: dehidráció, megnövekedett étvágy. Nem ismert: hyperuricaemia, köszvény, hypoglykaemia, dyslipidaemia.

29

Pszichiátriai kórképek: Gyakori: depresszió, insomnia szorongás. Nem ismert: dezorientáltság, zavart állapot, amnesia, dysphoria. Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: szédülés, perifériás neuropathia, hypaesthesia, paraesthesia. Nem gyakori: intracranialis haemorrhagia, migrén, tudatvesztés (beleértve az ájulást is), tremor, figyelemzavar, hyperaesthesia. Nem ismert: agyödéma, látóideg-gyulladás, letargia, dysaesthesia, nyugtalan láb szindróma. Szembetegségek és szemészeti tünetek: Gyakori: szemvérzés, periorbitalis ödéma, szemviszketés, conjunctivitis, szemszárazság. Nem gyakori: látásromlás, homályos látás, csökkent látásélesség, szemhéjödéma, photopsia, hyperaemia (sclera, conjunctivalis, ocularis), szemirritáció. Nem ismert: papillaoedema, chorioretinopathia, diplopia, photophobia, szemduzzanat, blepharitis, szemfájdalom, conjunctivalis vérzés, allergiás conjunctivitis, a szemfelszín betegsége. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Gyakori: vertigo. Nem ismert: halláskárosodás, fülfájdalom, tinnitus. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Gyakori: angina pectoris, arrhytmia (beleértve az atrioventricularis blokkot, a cardialis fluttert, az extrasystolekat, tachycardiát, pitvarfibrillatiót, bradycardiát), palpitatio, QT-megnyúlás az EKG-n. Nem gyakori: szívelégtelenség, pericardialis folyadékgyülem, koszorúér-betegség, szívzörej, cyanosis. Nem ismert: myocardialis infarctus, kamra dysfunctio, pericarditis, csökkent ejekciós frakció. Érbetegségek és tünetek: Gyakori: hypertonia, kipirulás. Nem gyakori: hypertoniás krízis, haematoma. Nem ismert: haemorrhagiás shock, arteriosclerosis obliterans, hypotonia, thrombosis. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Gyakori: dyspnoe, terhelésre jelentkező dyspnoe, epistaxis, köhögés, dysphonia. Nem gyakori: tüdőödéma, pleuralis folyadékgyülem, interstitialis tüdőbetegség, pleuralis fájdalom, pleuritis, pharyngolaryngealis fájdalom, torok-irritáció. Nem ismert: pulmonalis hypertonia, sípoló légzés. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: pancreatitis, hasi diszkomfort, hasi disztenzió, dysgeusia, flatulentia. Nem gyakori: gastrointestinalis vérzés, melaena, szájfekélyek, gastrooesophagealis reflux, stomatitis, nyelőcsőfájdalom, szájszárazság. Nem ismert: gastrointestinalis fekély perforatio, retroperitonealis vérzés, haematemesis, gyomorfekély, oesophagitis ulcerosa, subileus, gastritis, enterocolitis, aranyerek, hiatus hernia, rectalis vérzés, a fogak érzékenysége, gingivitis. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Gyakori: kóros májfunkció Nem gyakori: hepatotoxicitás, hepatitis, icterus. Nem ismert: cholestasis, hepatomegalia. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori: éjszakai izzadás, ekcéma, csalánkiütés, erythema, hyperhidrosis, véraláfutás, acne, dermatitis (beleértve az allergiás dermatitist és a dermatitis acneiformist is), bőrszárazság. Nem gyakori: exfoliatív bőrkiütés, gyógyszer okozta eruptio, bőrfájdalom, ecchymosis, az arc feldagadása. Nem ismert: erythema multiforme, erythema nodosum, bőrfekély, palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, petechiák, fényérzékenység, bulla, dermalis cysták, faggyúmirigy hyperplasia, atrophia cutis, bőrelszíneződés, bőrhámlás, hyperpigmentatio cutis, hypertrophia cutis.

30

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Gyakori: mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalom, mozgásszervi eredetű fájdalom, hátfájás, deréktáji fájdalom. Nem gyakori: mozgásszervi eredetű merevség, fájdalom, izomgyengeség, ízületi duzzanat. Nem ismert: arthritis. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Gyakori: pollakisuria. Nem gyakori: dysuria, sürgető vizelési inger, nocturia. Nem ismert: veseelégtelenség, haematuria, vizelet-inkontinencia, chromaturia. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Nem gyakori: emlőfájdalom, gynaecomastia, erectilis dysfunctio. Nem ismert: induratio mammae, menorrhagia, az emlőbimbó megdagadása. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyakori: mellkasi fájdalom (beleértve a nem szív eredetű mellkasi fájdalmat is), fájdalom (beleértve a nyakfájást és a hátfájást is), láz, mellkasi diszkomfort, rossz közérzet. Nem gyakori: arcödéma, gravitációs ödéma, influenzaszerű betegség, hidegrázás, a testhőmérséklet megváltozásának érzése (beleértve a forróság- és a hidegségérzést is). Nem ismert: lokalizált ödéma. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Gyakori: csökkent haemoglobinszint, csökkent thrombocytaszám, emelkedett amilázszint, emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint, emelkedett kreatinin-foszfokinázszint, testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés. Nem gyakori: csökkent neutrophilszám, emelkedett laktát-dehidrogenázszint, csökkent vércukorszint, emelkedett karbamidszint, csökkent foszforszint. Nem ismert: emelkedett troponinszint, emelkedett nem-konjugált bilirubin szint a vérben, emelkedett inzulinszint, emelkedett lipoprotein-szint (beleértve a nagyon kis sűrűségű és a nagy sűrűségű lipoproteint is), emelkedett parathormonszint, emelkedett káliumszint, csökkent fehérvérsejtszám.

31

A rutin hematológiai, illetve biokémiai laboratóriumi értékek klinikailag releváns, illetve súlyos mértékű eltéréseit a 3. táblázat mutatja. 3. táblázat 3-4. fokú kóros laboratóriumi eredmények

Újonnan

diagnosztizált CML – krónikus

fázis naponta kétszer

300 mg

Imatinib-rezisztens vagy intoleráns

CML – krónikus fázis (CP) és CML – akut fázis (AP)

naponta kétszer 400 mg

n = 279

(%)

CML-CP n = 321

(%)

CML-AP n = 137

(%)

Hematológiai paraméterek

Myelosuppressio

- Neutropenia 12 31 42

- Thrombocytopenia 10 30 42

- Anaemia 4 11 27

Biokémiai paraméterek

- Emelkedett kreatininszint 0 1 <1

- Emelkedett lipázszint 7 18 18

- Emelkedett SGOT (AST)-szint

1 3 2

- Emelkedett SGPT (ALT)-szint 4 4 4

- Hypophosphataemia 5 17 15

- Emelkedett bilirubinszint (össz)

4 7 9

Hirtelen halál A Tasigna-val imatinib-rezisztens vagy intoleráns, krónikus fázisú vagy akut fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban és/vagy a méltányossági gyógyszerelési (compassionate use) programokban az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében szívbetegség vagy jelentős kardiális rizikófaktor szerepel, nem gyakran (0,1-1%) hirtelen halálról számoltak be (lásd 4.4 pont). Forgalomba hozatal utáni tapasztalat Az alábbi mellékhatások spontán esetismertetésekből, irodalmi hivatkozásokból, kiterjesztett gyógyszerhozzáférési programokból, valamint a nem globális regisztrációs klinikai vizsgálatokból származnak. Mivel az ezen reakciókról szóló jelentések bizonytalan méretű betegpopulációra vonatkoznak, nem mindig lehet megbízhatóan meghatározni ezek gyakoriságát, illetve az nilotinib-expozícióval való ok-okozati összefüggést.

Ritkán: tumor lízis szindóma eseteit jelentették a Tasigna-val kezelt betegeknél. 4.9 Túladagolás Néhány egyedileg előforduló szándékos nilotinib-túladagolást írtak le, amikor nem ismert számú Tasigna kapszulát vettek be alkohollal vagy más gyógyszerekkel kombinálva. Következményesen neutropenia, hányás és álmosság jelentkezett. EKG-eltéréseket vagy hepatotoxicitást nem írtak le. A jelentett esetekben a betegek meggyógyultak. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

32

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Protein kináz inhibitorok, ATC kód: L01XE08 A nilotinib a Bcr-Abl onkoprotein Abl tirozinkináz aktivitásának hatékony gátlója mind sejtvonalakban, mind primer Philadelphia kromoszóma-pozitív leukaemia sejtekben. A hatóanyag nagy affinitással kötődik az ATP-kötőhelyhez oly módon, hogy hatékony gátlószere a vad típusú Bcr-Abl-nek, és aktivitással rendelkezik a Bcr-Abl 32/33 imatinib-rezisztens mutáns formái ellen. E biokémiai aktivitás következtében a nilotinib sejtvonalakban és CML betegekből származó primer Philadelphia kromoszóma-pozitív leukaemia sejtekben szelektíven gátolja a sejtosztódást és apoptózist indukál. Murin CML modellekben a nilotinib monoterápia orális alkalmazást követően csökkentette a tumortömeget, és meghosszabbította a túlélést. A nilotinibnek csekély hatása van vagy nincs hatása az egyéb vizsgált proteinkinázok többsége ellen, beleértve az Src-t és kivéve a PDGF-et, a Kit-et és az Ephrin receptor-kinázokat, amelyeket a CML kezelésére ajánlott orális terápiás dózisok adását követően elért tartományon belüli koncentrációkban gátol (lásd 4. táblázat). 4. táblázat A nilotinib kinázprofilja (foszforiláció IC50 nM)

Bcr-Abl PDGFR KIT

20 69 210

Újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben végzett klinikai vizsgálatok A nilotinib és az imatinib egymáshoz viszonyított hatásosságának meghatározása érdekében egy nyílt, multicentrumos, randomizált, Fázis III vizsgálatot végeztek 846, citogenetikailag igazolt, újonnan diagnosztizált, Philadelphia-kromoszóma pozitív, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt beteggel. A betegek a diagnózis felállításától számított 6 hónapon belül voltak, és korábban hidroxiurea és/vagy anagrelid kivételével kezelést nem kaptak. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták naponta kétszer 300 mg nilotinibre (n = 282), naponta kétszer 400 mg nilotinibre (n = 281) vagy naponta egyszer 400 mg imatinibre (n = 283). A randomizációt a diagnózis felállításának időpontjában a Sokal-féle rizikópontszám szerint stratifikálták. A három terápiás kar jellemzői a vizsgálat megkezdésekor egyensúlyban voltak. A medián életkor mindkét nilotinib-karon 47 év, míg az imatinib-karon 46 év volt. A betegek életkora ≥65 év volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-karon lévők 12,8%-ánál, a naponta kétszer 400 mg nilotinib-karon lévők 10,0%-ánál és a naponta egyszer 400 mg imatinib-karon lévők 12,4%-ánál. Egy kicsit több volt a férfi-, mint a nőbeteg (a naponta kétszer 300 mg nilotinib-karon 56,0%, a naponta kétszer 400 mg nilotinib-karon 62,3% és a naponta egyszer 400 mg imatinib-karon 55,8%). Az összes beteg több mint 60%-a volt fehér, és az összes beteg 25%-a volt ázsiai. Az adatok elsődleges analízisének időpontja akkor volt, amikor mind a 846 beteg befejezte a 12 hónapig tartó kezelést (vagy korábban megszakította azt). Az adatok másodlagos analízisének időpontja akkor volt, amikor mind a 846 beteg befejezte a 24 hónapig tartó kezelést (vagy korábban megszakította azt). A kezelések medián időtartama mindhárom terápiás csoportban valamivel több, mint 25 hónap. A tényleges dózisintenzitás mediánértéke 594 mg/nap volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib, 776 mg/nap a naponta kétszer 400 mg nilotinib és 400mg/nap a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén. Ez a vizsgálat jelenleg is tart. Az elsődleges hatásossági végpont a 12. hónapban észlelt, jelentős molekuláris válasz (major molecular response – MMR) volt. Az MMR definíciója a valós idejű kvantitatív polimeráz láncreakcióval (real-time quantitative polymerase chain reaction – RQ-PCR) mért nemzetközi skála szerinti ≤0,1% Bcr-Abl/Abl %, ami egy, a standardizált kiindulási Bcr-Abl transzkripcióhoz viszonyított, ≥3 log csökkenésnek felel meg. A 12. hónapban az MMR-arány statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén (44,3% versus 22,3%, p < 0,0001). A 12. hónapban az MMR-arány szintén

33

statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén (42,7% versus 22,3%, p < 0,0001). Az MMR-arány a naponta kétszer 300 mg nilotinib esetén a 3. hónapban 8,9%, a 6. hónapban 33,0%, a 9. hónapban 43,3% és a 12. hónapban 44,3%, a naponta kétszer 400 mg nilotinib esetén a 3. hónapban 5,0%, a 6. hónapban 29,5%, a 9. hónapban 38,1% és a 12. hónapban 42,7%, míg a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén a 3. hónapban 0,7%, a 6. hónapban 12,0%, a 9. hónapban 18,0% és a 12.hónapban 22,3% volt. A 24. hónapban az MMR-arány magasabb volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban (61,7% versus 37,5%), és szintén magasabb volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib-karon, mint az imatinib karon (59,1% versus 37,5%). A 24. hónapra az MMR-arány (azokat, a kezelésre reagálónak tekintett betegeket is beleértve, akik az MMR-t a 24. hónapos vagy egy azt megelőző időpontra érték el) statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban (71,3% versus 43,8%, p < 0,0001), és szintén magasabb volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib-karon, mint az imatinib karon (66,5% versus 43,8%, p < 0,0001). Az első MMR-ig eltelt idő Kaplan—Meier-féle elemzését az 1. ábra mutatja. Az MMR különböző időpontokban való elérésének valószínűsége egyaránt magasabb volt a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén (relatív hazárd (HR) = 2,42 és a stratifikált lograng-próba p < 0,0001 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és a naponta egyszer 400 mg imatinib között, míg a HR = 2,19 és a stratifikált lograng-próba p < 0,0001 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és a naponta egyszer 400 mg imatinib között). A 12. hónapra a ≤0,01%-os Bcr-Abl-arányt (4 log csökkenés) és a ≤0,0032%-os Bcr-Abl-arányt (4,5 log csökkenés) elérő betegek aránya magasabb volt mind a naponta kétszer 300 mg nilotinibet kapó betegeknél (sorrendben 11,7% és 4,3%), mind pedig a naponta kétszer 400 mg nilotinibet kapó betegeknél (sorrendben 8,5% és 4,6%), mint a naponta egyszer 400 mg imatinibet kapóknál (sorrendben 3,9% és 0,4%). Az ezeket a válaszarányokat a 24. hónapra elérő betegek aránya mindkét nilotinib-csoportban magasabb volt (sorrendben 24,5%/12,4% és 22,1%/7,8%), mint az imatinib-csoportban (10,2%/2,8%). A 24. hónapra a ≤0,01%-os (4 log csökkenés) Bcr-Abl-arányt elérő betegek aránya (azokat, a kezelésre reagálónak tekintett betegeket is beleértve, akik a kezelésre adott választ a 24. hónapos vagy egy azt megelőző időpontra érték el) statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban (39,4% versus 18,4%, p < 0,0001), és szintén magasabb volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib-karon, mint az imatinib karon (33,5% versus 18,4%, p < 0,0001). A 24. hónapra a ≤0,0032%-os (4,5 log csökkenés) Bcr-Abl-arányt elérő betegek aránya (azokat, a kezelésre reagálónak tekintett betegeket is beleértve, akik a kezelésre adott választ a 24. hónapos vagy egy azt megelőző időpontra érték el) statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban (24,8% versus 8,8%, p < 0,0001), és szintén magasabb volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib-karon, mint az imatinib karon (18,9% versus 8,8%, p < 0,0006). Az összes Sokal-féle rizikócsoportban egyaránt magasabbak voltak a kezelésre adott válaszarányok a naponta kétszer adott 300 mg és 400 mg nilotinib, mint a naponta egyszer adott 400 mg imatinib esetén. A 12. hónapra MMR-t ért el a betegek 42%-a (95%-os CI: 36,0-47,8%) a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, a betegek 39%-a (95%-os CI: 33,4-45,1%) a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban, valamint a betegek 20%-a (95%-os CI: 15,9-25,7%) az imatinib-karon (p < 0,0001), ami a 24. hónapig az MMR csökkenése nélkül fent is maradt. A 12. hónapban MMR-t elérő betegek 93%-a (a nilotinib-karon), illetve 92%-a (az imatinib-karon) őrizte meg a MMR-jét a 24. hónapban.

34

A Kaplan—Meier-féle becslés alapján az MMR-t elérő, és a válaszreakciót 24 hónap után is fenntartó betegek aránya 95,9% (95%-os CI: 92,9-98,9%) volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 96,5% (95%-os CI: 93,8-99,3%) volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban, és 91,7% (95%-os CI: 85,5-98,0%) volt a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban. 5. táblázat Jelentős molekuláris válasz- (MMR-) arány

Tasigna (nilotinib) AMN107

naponta kétszer 300 mg n = 282

(%)

Tasigna (nilotinib) AMN107

naponta kétszer 400 mg n = 281

(%)

Glivec (imatinib) STI571

naponta egyszer 400 mg n = 283

(%)

MMR a 12. hónapban

Válaszarány (95%-os CI) 44,3 (38,4; 50,3) 42,7 (36,8; 48,7) 22,3 (17,6; 27,6)

Nincs válasz 55,7 57,3 77,7

A válaszarányra vonatkozó CMH* teszt p-értéke (a naponta egyszer 400 mg imatinibhez képest)

<0,0001 <0,0001

MMR a 24. hónapra

Válasz (95%-os CI) 61,7 (55,8; 67,4) 59,1 (53,1; 64,9) 37,5 (31,8; 43,4)

Nincs válasz 38,3 40,9 62,5

A válaszarányra vonatkozó CMH*

teszt p-értéke (a naponta egyszer

400 mg imatinibhez képest)

<0,0001 <0,0001

*CMH = Cochran-Mantel-Haenszel-féle teszt 1. ábra Az első jelentős molekuláris válaszig (MMR) eltelt idő Kaplan—Meier-féle becslése

Beteg Esemény Cenzúrázott

(1) STI571 400 mg naponta egyszer:

283 131 152

(2) AMN107 300 mg naponta kétszer:

282 203 79

(3) AMN107 400 mg naponta kétszer:

281 192 89

| | | Cenzúrázott megfigyelések

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

MM

R %

Veszélyeztetett: Események (1) 283 : 0 221 : 33 162 : 75 124 : 102 63 : 124 24 : 129 0 : 131 (2) 282 : 0 164 : 93 93 : 154 58 : 181 24 : 201 7 : 203 0 : 203 (3) 281 : 0 168 : 82 97 : 144 69 : 168 35 : 187 6 : 191 0 : 192

A randomizáció óta eltelt idő (hónap)

35

A teljes citogenetikai válasz (Complete cytogenetic response – CCyR) definíciója a minimum 20 metafázis értékelése alapján a csontvelőben észlelt 0% Ph+ metafázis volt. A 12. hónapra elért legjobb CCyR-arány (azokat, a kezelésre reagálónak tekintett betegeket beleértve, akik CCyR értek el a 12. hónapban vagy korábban) statisztikailag egyaránt nagyobb volt a naponta kétszer adott 300 mg és 400 mg nilotinib, mint a naponta egyszer adott 400 mg imatinib esetén. A 24. hónapra a CCyR-arány (azokat, a kezelésre reagálónak tekintett betegeket is beleértve, akik a CCyR-t a 24. hónapos vagy egy azt megelőző időpontra érték el) statisztikailag magasabb volt mind a naponta kétszer 300 mg, mind pedig a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban. 6. táblázat A legjobb teljes citogenetikai válasz (CCyR) arány

Tasigna (nilotinib) naponta kétszer

300 mg n = 282

(%)

Tasigna (nilotinib) naponta kétszer

400 mg n = 281

(%)

Glivec (imatinib) naponta egyszer

400 mg n = 283

(%)

A 12. hónapra

Válaszarány (95%-os CI) 80,1 (75,0; 84,6) 77,9 (72,6; 82,6) 65,0 (59,2; 70,6)

Nincs válasz 19,9 22,1 35,0

A válaszarányra vonatkozó CMH teszt p-értéke (a naponta egyszer 400 mg imatinibhez képest)

<0,0001 0,0005

A 24. hónapra

Válaszarány (95% os CI) 86,9 (82,4; 90,6) 84,7 (79,9; 88,7) 77,0 (71,7; 81,8)

Nincs válasz 13,1 15,3 23,0

A válaszarányra vonatkozó CMH

teszt p-értéke (a naponta egyszer

400 mg imatinibhez képest)

0,0018 0,0160

A Kaplan—Meier-féle becslés alapján a CCyR-t elérő, és a válaszreakciót 24 hónap után is fenntartó betegek aránya 99,1% (95%-os CI: 97,9-100%) volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 99,0% (95%-os CI: 97,6-100%) volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban, és 97,3% (95%-os CI: 95,0-99,7%) volt a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban. A kezelés alatt akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió meghatározása a randomizáció dátumától a betegségnek az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe vagy a CML-lel összefüggő halálig történő első, dokumentált progressziójáig eltelt idő. A kezelés alatt akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progressziót összesen 17 betegnél észleltek: a naponta kétszer 300 mg nilotinibet kapó betegek közül 2-nél, a naponta kétszer 400 mg nilotinibet kapó betegek közül 3-nál, míg a naponta egyszer 400 mg imatinibet kapó betegek közül 12-nél. A 24. hónapban akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progressziótól mentes betegek becsült aránya sorrendben 99,3%, 98,1% és 95,2% volt. Statisztikailag szignifikáns különbség volt az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió között a naponta kétszer 300 mg nilotinib és naponta egyszer 400 mg imatinib között (p = 0,0059), valamint a naponta kétszer 400 mg nilotinib és naponta egyszer 400 mg imatinib között (p = 0,0196), a nilotinib javára. A progresszió kritériumaként a klonális evolúciót is beleértve, a kezelés alatt az adatok lezárásának időpontjáig összesen 24 betegnél történt akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió (2 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 5 a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban és 17 a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban). A 24. hónapban akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe – a klonális evolúciót is beleértve – történő progressziótól mentes betegek becsült aránya sorrendben 99,3%, 97,3% és 93,2% volt. Statisztikailag szignifikáns különbség volt az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe – a klonális evolúciót is beleértve – történő progresszióban a naponta kétszer 300 mg nilotinib és imatinib (p = 0,0003), valamint a naponta kétszer 400 mg nilotinib és imatinib (p = 0,0089) között.

36

A kezelés alatt vagy a kezelés befejezése utáni követés ideje alatt összesen 26 beteg halt meg (9 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 6 a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban és 11 a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban). Ebből a 26 halálesetből 18 volt összefüggésben a CML-lel (5 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 5 a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban és 10 a naponta egyszer 400 mg imatinib-csoportban). A 24. hónapban élő betegek becsült aránya sorrendben 97,4%, 97,8% és 96,3% volt (p = 0,6485 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és imatinib között, p = 0,2125 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és imatinib között). Csak a CML-lel összefüggésben lévő haláleseteket tekintve eseménynek, a 24. hónapban a teljes túlélés becsült aránya sorrendben 98,9%, 98,9% és 96,7% volt (p = 0,1930 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és imatinib között, p = 0,0485 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és imatinib között). Imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában végzett klinikai vizsgálatok Egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, multicentrumos Fázis II vizsgálatot indítottak a Tasigna hatékonyságának tanulmányozására imatinibre rezisztens vagy intoleráns CML-ás betegek körében, külön kezelési ágakkal a krónikus és az akcelerált fázisban lévők számára. A vizsgálat jelenleg is zajlik. A hatékonyság vizsgálata 321 CP és 137 AP-beteg bevonásával történik. A kezelés medián időtartama 561 nap a CP-s, illetve 264 nap az AP-betegek esetén (lásd 7. táblázat). A Tasigna-t folyamatosan alkalmazták (naponta kétszer, 2 órával valamelyik étkezés után és a bevételt követően legalább egy órán át táplálékfogyasztás nélkül), kivéve, ha bebizonyosodott a nem megfelelő terápiás válasz vagy a betegség progressziója. A dózis naponta kétszer 400 mg volt, és a dózis napi kétszer 600 mg-ra történő növelése megengedett volt. 7. táblázat A Tasigna-expozíció időtartama

Krónikus fázis n = 321

Akcelerált fázis n = 137

A kezelés medián időtartama napokban (25.-75. percentilis)

561 (196-852)

264 (115-595)

Az imatinib-rezisztencia magában foglalja a teljes hematológiai válasz (a 3. hónap után), a citogenetikai válasz (a 6. hónap után), illetve a major citogenetikai válasz (a 12. hónap után), elérésének kudarcát, továbbá a betegség progresszióját korábbi citogenetikai vagy hematológiai választ követően. Az imatinib-intolerancia fogalma olyan betegeket foglal magában, akik toxicitás miatt megszakították az imatinib-kezelést, és a vizsgálatba való belépéskor nem mutattak major citogenetikai választ.

37

Összességében a betegek 73%-a volt imatinib-rezisztens és 27%-a intoleráns az imatinibbel szemben. A betegek többsége hosszú idő óta szenvedett CML-ben és egyéb daganatellenes szerekkel (köztük imatinibbel, hidroxiureával, interferonnal) már jelentős mértékű kezeléseket kapott, és egyeseknél még sikertelen szervátültetés is történt (8. táblázat). A legnagyobb korábbi imatinib dózis medián értéke

600 mg/nap volt. Az összes beteg 74%-ánál a legnagyobb korábbi imatinib dózis 600 mg/nap volt,

míg 40%-uk kapott 800 mg/nap dózist. 8. táblázat CML kórtörténeti jellemzők

Krónikus fázis (n = 321)

Akcelerált fázis

(n = 137)*

A diagnózis óta eltelt idő medián értéke hónapokban (tartomány)

58 (5-275)

71 (2-298)

Imatinib Resisztens Intoleráns MCyR válasz nélkül

226 (70%) 95 (30%)

109 (80%) 27 (20%)

Az imatinib-kezelés medián időtartama napokban (25.-75. percentilis)

975 (519-1488)

857 (424-1497)

Előzetes hidroxiurea-kezelés 83% 91%

Előzetes interferon-kezelés 58% 50%

Előzetes csontvelő-transzplantáció 7% 8%

* Egy betegnél hiányzik az imatinib-rezisztencia/intolerancia státuszra vonatkozó információ. A CP-betegek primer végpontjaként a major citogenetikai válasz (MCyR) szolgált, definíciója szerint a Ph+ haemopoetikus sejtek eliminációja (CCyR, teljes citogenetikai válasz) vagy jelentős csökkenése <35% Ph+ metafázisig (részleges citogenetikai válasz). A teljes hematológiai választ (CHR) CP-betegek esetében másodlagos végpontként definiálták. Az AP-betegek esetében a primer végpont az általános diagnosztizált hematológiai válasz (HR), definíciója szerint vagy teljes hematológiai válasz a leukaemiára utaló bizonyítékok hiányával, vagy a krónikus fázisba való visszatérés. Krónikus fázis Az MCyR-ráta a 321 CP-beteg esetében 51% volt. A válaszadók többsége az MCyR-t gyorsan, a Tasigna-kezelés kezdetét követő 3 hónapon (2,8 hónapos medián értéken) belül elérte, és ez tartós volt. A CCyR eléréséhez szükséges medián időtartam alig több, mint 3 hónap volt (medián: 3,4 hónap). A MCyR-t elérő betegek közül 77%-nál (95% CI: 70% - 84%) maradt fent a terápiás válasz a 24. hónapban. A MCyR medián időtartamát nem érte el. A CCyR-t elérő betegek közül 85%-nál (95%-os CI: 78% - 93%) maradt fent a terápiás válasz a 24. hónapban. A CCyR medián időtartamát nem érte el. A kiindulási időpontban CHR-s betegek az MCyR-t gyorsabban érték el (1,9 versus 2,8 hónap). A kiindulási CHR nélküli CP-betegek 70%-a ért el CHR-t, és a CHR-ig tartó medián idő 1 hónap volt, és a CHR időartamának medián értéke 32,8 hónap volt. A CML-CP betegek becsült, 24-hónapos teljes túlélési aránya 87% volt. Akcelerált fázis Az általános diagnosztizált HR-ráta 137 AP-beteg esetében 50% volt. A terápiás választ adók legtöbbje a HR-t a Tasigna-kezelés megkezdését követően gyorsan (1,0 hónapos medián időtartam alatt) érte el, ami tartósan fennmaradt (a bizonyított HR medián időtartama 24,2 hónap volt). A HR-t elérő betegek közül 53%-nál (95%-os CI: 39% - 67%) maradt fent a válasz a 24. hónapban. Az MCyR-ráta 30% volt, 2,8 hónapos medián időtartammal a terápiás válaszig. A MCyR-t elérő betegek közül 63%-nál (95%-os CI: 45% - 80%) maradt fent a válasz a 24. hónapban. A MCyR medián időtartama 32,7 hónap volt. A CML-AP betegek becsült, 24-hónapos teljes túlélési aránya 70% volt.

38

A 9. táblázat mutatja a két kezelési ágban megfigyelt terápiás válaszok arányait. 9. táblázat Terápiás válasz CML-ben

(Legjobb terápiás válaszarány)

Krónikus fázis

Akcelerált fázis

Intoleráns (n = 95)

Rezisztens (n = 226)

Összes (n = 321)

Intoleráns (n = 27)

Rezisztens (n = 109)

Összes* (n = 137)

Hematológiai válasz (%)

Általános (95%CI) Teljes NEL Visszatérés CP-ba

- 87 (74-94) - -

- 65 (56-72) - -

- 701 (63-76) - -

48 (29-68) 37 7 4

a) -

51 (42-61) 28 10 13

b)

50 (42-59) 30 9 11

Citogenetikai válasz (%)

Major (95%CI) Teljes Részleges

57 (46-67) 41 16

49 (42-56) 35 14

51 (46-57) 37 15

33 (17-54) 22 11

29 (21-39) 19 10

30 (22-38) 20 10

NEL=nincs bizonyíték leukaemiára/csontvelő válaszra 1 114 CP-beteg esetében volt CHR a kiindulási időpontban, így nem voltak értékelhetők a teljes hematológiai válasz szempontjából. * Egy betegnél hiányzik az imatinib-rezisztencia/intolerancia státuszra vonatkozó információ.

BC-CML-ás betegekre vonatkozóan még nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok. A különálló kezelési ágakat a Fázis II vizsgálatba is bevonták, hogy tanulmányozzák a Tasigna hatását olyan CP- és AP-betegek esetében, akiknél korábban jelentős mértékű, többféle kezelést végeztek, köztük valamely tirozinkináz-gátló hatóanyaggal az imatinib mellett. A vizsgálat jelenleg is zajlik. E 36 beteg közül 30 (83%) rezisztens volt a kezeléssel szemben, nem intoleráns. 22 CP-beteg esetében, akiknél a hatéknyságot értékelték, a Tasigna-kezelés 32%-os MCyR-rátát és 50%-os CHR-rátát indukált. 11 AP-beteg esetében, akiknél a hatékonyságot értékelték, a kezelés összességében 36%-os HR-rátát indukált. Az imatinib-kezelés kudarcát követően 24 különféle Bcr-Abl mutációt észleltek a mutációk előfordulására kivizsgált krónikus fázisú CML-ás betegek 42%-ánál és az akcelerált fázisban lévők 54%-ánál. A Tasigna hatékonyságát az imatinib-rezisztenciával összefüggő különféle Bcr-Abl mutációkkal jellemezhető betegek körében igazolták, kivéve a T315I-t. Gyermekpopuláció Az Európai Gyógyszerügynökség halasztást engedélyezett a Tasigna vizsgálati eredményei benyújtási kötelezettségének tekintetében az újszülött és 18 év alatti korú gyermekpopulációban Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemia kezelésében (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A nilotinib csúcskoncentrációi 3 órával az orális beadást követően alakulnak ki. A nilotinib felszívódása orális bevételt követően kb. 30%-os mértékű volt. Egészséges önkéntesek esetében a nilotinib Cmax 112%-kal és a szérum-koncentráció – idő görbe alatti terület (AUC) 82%-kal nőtt az éhgyomorra történő bevételhez képest, ha a Tasigna-t táplálékkal együtt alkalmazták. A Tasigna 30 perccel, illetve 2 órával a táplálkozást követő bevétele a nilotinib biohasznosulását sorrendben 29%-kal, illetve 15%-kal növelte (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont). Két, 200 mg-os kapszulából álló, egyetlen 400 mg-os nilotinib adag adásakor kimutatták, hogy ha mindegyik kapszula tartalmát egy teáskanálnyi almaszószba keverték, az bioekvivalens volt 2 intakt, 200 mg-os kapszulából álló, egyetlen adag adásával.

39

A nilotinib felszívódása (relatív biohasznosulása) a total gastrectomián átesett betegeknél kb. 48%-kal és a partialis gastrectomián átesett betegeknél kb. 22%-kal csökkenhet. Megoszlás A nilotinib vér-plazma aránya 0,71. A plazmafehérje kötődés in vitro kísérletek alapján kb. 98%. Biotranszformáció A fő, azonosított anyagcsereutak közé egészséges önkéntesek esetén az oxidáció és a hidroxiláció tartozik. A nilotinib a fő keringő összetevő a szérumban. A metabolitok egyike sem járult hozzá jelentős mértékben a nilotinib farmakológiai hatásához. A nilotinibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja, a CYP2C8 esetleges csekély hozzájárulásával. Elimináció A izotóppal jelzett nilotinib egyszeri dózisának adását követően egészséges önkénteseknél a dózis több mint 90%-a ürült ki 7 napon belül, főként a széklettel (a dózis 94%-a). Az anyavegyület a dózis 69%-át tette ki. Linearitás / non-linearitás A steady-state nilotinib-expozíció dózisfüggő volt, naponta egyszer alkalmazott 400 mg-nál nagyobb dózisszinteknél a szisztémás expozíció a dózisarányoshoz képest kevésbé növekedett. Naponta kétszer 400 mg-os adagolásnál a napi szérum-expozíció steady-state állapotban 35%-kal nagyobb volt, mint a naponta egyszer 800 mg-os adagolás esetén. A naponta kétszer 400 mg-os dózisszint mellett, dinamikus egyensúlyi állapotban mért nilotinib szisztémás expozíció (AUC) megközelítőleg 13,4%-kal magasabb volt, mint a naponta kétszer 300 mg-os dózisszint mellett. A 12 hónap alatt a nilotinib átlagos mélyponti- és csúcskoncentrációja sorrendben megközelítőleg 15,7%-kal és 14,8%-kal volt magasabb a naponta kétszer 400 mg-os dózis, mint a naponta kétszer 300 mg-os dózis adása után. Nem találtak lényeges emelkedést a nilotinib-expozícióban, amikor a naponta kétszer 400 mg-os dózist naponta kétszer 600 mg-ra növelték. Jellemzők a betegekben A steady-state lényegében a 8. napra alakult ki. A nilotinib szérum-expozíció emelkedése az első dózis és a steady-state között mintegy kétszeres volt a napi adagolás és 3,8-szeres a napi kétszeri adagolás esetén. A napi adagolás melletti ismételt dózisos farmakokinetika alapján becsült látszólagos eliminációs felezési idő kb. 17 óra volt. A nilotinib farmakokinetikájának betegek közötti variabilitása közepes vagy jelentős mértékű volt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nilotinibet gyógyszerbiztonsági farmakológiai, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, reproduktív toxicitási és fototoxicitási tanulmányokban vizsgálták. A nilotinibnek nem volt központi idegrendszeri, illetve légzésfunkciókra gyakorolt hatása. Az in vitro kardiális biztonságossági vizsgálatokban kimutattak egy QT-megnyúlásra utaló preklinikai jelet annak alapján, hogy a nilotinibet izolált nyúlszíveken vizsgálva a hERG áramok gátlását és az akciós potenciál időtartamának megnyúlását tapasztalták. Nem észleltek az EKG-ra gyakorolt hatásokat sem kutyákban, sem majmokban a legfeljebb 39 hétig történő kezelés során, illetve speciális telemetriás vizsgálatban kutyákon. A kutyákon legfeljebb 4 héten át, illetve cynomolgus majmokban legfeljebb 9 hónapon át végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok alapján a nilotinib-toxicitás elsőszámú célszerve a máj. Az elváltozások közé tartozott az alanin-aminotranszferáz és az alkalikus foszfatáz aktivitás fokozódása és hisztopatológiai eltérések (főként sinusoid sejt, illetve Kupffer sejt hyperplasia/hypertrophia, epevezeték hyperplasia és periportalis fibrosis). Általában a klinikai kémiai változások teljes mértékben reverzíbilisek voltak egy négyhetes regenerálódási időszakot követően, míg a szövettani elváltozások részleges reverzíbilitást mutattak. A májra észlelhető hatást gyakorló legalacsonyabb dózisszinteknél megfigyelt expozíciók alacsonyabbak voltak, mint a 800 mg/nap dózisnál mért humán expozíció. Csak csekély májelváltozásokat tapasztaltak legfeljebb 26 hétig kezelt egereknél és patkányoknál. Patkányok, kutyák és majmok esetében főként reverzíbilis koleszterinszint-emelkedéseket észleltek.

40

Bakteriális in vitro rendszerekben végzett genotoxicitási vizsgálatokban, illetve emlős in vitro és in vivo rendszerekben metabolikus aktivációval vagy anélkül semmilyen bizonyítékot nem találtak a nilotinib mutagén potenciáljára. A nilotinib nem okozott teratogenitást, de az anyai toxicitást is előidéző dózisoknál embryo- és foetotoxicitást mutatott. Fokozott poszt-implantációs veszteséget figyeltek meg mind a fertilitási vizsgálatban, ahol hímeket és nőstényeket is kezeltek, mind pedig az embryotoxicitási vizsgálatban, amelyben csak nőstényeket kezeltek. Az embryotoxicitási vizsgálatokban patkányok esetén embryo-letalitást és foetalis hatásokat (főként csökkent foetalis testtömeget, az arccsontok korai fúzióját [maxilla és os zygomaticus fusio], visceralis és csontváz-variációkat) találtak, míg nyulaknál a foetalis reszorpció fokozódását és csontváz-variációkat mutattak ki. Egy patkányokon végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban az anyai nilotinib-expozíció a testi fejlődési paraméterekben kialakuló változásokkal együtt a fiatal állatok csökkent testsúlyát valamint a párzási és fertilitási mutatók csökkenését idézte elő az utódokban. Az észlelhető mellékhatásokat nem mutató legnagyobb dózis esetén nőstényekben a nilotinib-expozíció általában kisebb vagy azonos mint a 800 mg/nap humán dózis esetén. Egy juvenilis fejlődési vizsgálatban a nilotinibet a szülést követő első héttől kezdve fiatal felnőttkorig (a születést követő 70. napig) 2, 6 és 20 mg/kg/nap dózisokban adták szájon át levezetett gyomorszondán át fiatal patkányoknak. Standard vizsgálati paraméterek mellett a fejlődés jellemzőit, a központi idegrendszeri hatásokat, a párzást és a fertilitást értékelték. A mindkét nemnél észlelt testtömeg-csökkenés és a preputium hím állatoknál észlelt késői szeparáció (ami összefüggésben lehet a testtömeg-csökkenéssel) alapján juvenilis patkányok esetén a mellékhatást nem okozó szintet (No-Observed-Effect-Level) 6 mg/kg/nap dózisban állapították meg. A fiatal állatok a felnőttekhez képest nem mutattak fokozott érzékenységet a nilotinibre. Ezen kívül a fiatal patkányok toxicitási profilja a felnőtt patkányoknál észlelthez hasonló volt. A legmagasabb tesztelt dózisokig, ami a javasolt humán adag kb. ötszöröse, hím és nőstény patkányoknál nem észleltek a spermiumszámra/-motilitásra vagy a fertilitásra gyakorolt hatást. A nilotinibról kimutatták, hogy elnyeli az UV-B és UV-A tartományú fényt, és bejut a bőrbe és in vitro fototoxikus potenciált mutatott, de in vivo semmilyen hatást nem figyeltek meg. Ezért annak a kockázatát, hogy a nilotinib fényérzékenységet okoz a betegeknél, nagyon alacsonynak tekintik. Karcinogenitási vizsgálatokat a nilotinibbel nem végeztek. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma Laktóz-monohidrát Kroszpovidon Poloxamer 188 Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Kapszulahéj Zselatin Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Jelölőfesték Sellak Vörös vas-oxid (E172) Szójalecitin (E322)

41

6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC/PVDC/Al és PA/Al/PVC/Al buborékcsomagolások. A Tasigna heti és havi csomagolásban kapható:

A heti csomagolás 28 kapszulát tartalmaz buborékfóliás tárcában vagy 7 darab, napi adagot tartalmazó buborékcsomagolásban, melyek mindegyike 4 kapszulát tartalmaz.

A havi csomagolás 112 kapszulát tartalmaz (4 különálló heti buborékfóliás tárca vagy doboz, amelyek egyenként 28 kapszulát tartalmaznak).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/07/422/001-004 EU/1/07/422/007-008 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2007.11.19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

42

II. MELLÉKLET

A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT

FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN

FOGLALT FELTÉTELEK

43

A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI

ENGEDÉLY JOGOSULTJA

A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nürnberg

Németország

B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA NÉZVE KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS RENDELHETŐSÉGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás,

4.2).

FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK, TEKINTETTEL A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÁSOS HASZNÁLATÁRA

A forgalomba hozatali engedély jogosultjának a forgalomba hozatal előtt gondoskodnia kell

arról, hogy minden olyan orvost, aki felírhatja a Tasigna-t, illetve minden olyan gyógyszerészt,

aki kiadhatja a Tasigna-t, ellásson egy egészségügyi szakembereknek szóló információs

csomaggal, amely a következőket tartalmazza:

Oktatófüzet

Alkalmazási előírás, betegtájékoztató és címkeszöveg

Az oktatófüzetnek a következő kulcsfontosságú elemeket kell tartalmaznia

Rövid háttérismertetőt a Tasigna-ról, engedélyezett javallatát és adagolását

A Tasigna alkalmazásával járó kardiális kockázatokról szóló információt

o Arról, hogy a Tasigna a QT-távolság megnyúlását okozhatja, és hogy a Tasigna-t

nem szabad felírni olyan betegek számára, akiknél fennáll az arrhythmia, de

különösen a torsade de pointes kockázata.

o A QT-távolság megnyúlását esetlegesen előidéző egyéb gyógyszerekkel együttesen

történő gyógyszerfelírás elkerülésének szükségességéről.

o Arról, hogy a gyógyszer felírásakor körültekintően kell eljárni olyan betegek

esetében, akiknél a kórtörténetben szívkoszorúér-betegség szerepel vagy annak

kockázati tényezői jelen vannak.

o Arról, hogy a Tasigna folyadékretenciót, szívelégtelenséget és tüdőödémát okozhat.

Azt, hogy a Tasigna-t a CYP3A4 metabolizálja és hogy ezen enzim erős inhibitorai vagy

induktorai jelentősen befolyásolhatják a Tasigna-expozíciót.

o Azt, hogy az inhibitorok növelhetik a gyógyszer-mellékhatások, különösen a

QT-megnyúlás kialakulásának lehetőségét.

o Figyelmeztetni kell a betegeket a vény nélkül kapható gyógyszerekkel, különösen

az orbáncfűvel kapcsolatosan.

A betegek tájékoztatásának szükségességét a táplálék Tasigna-ra gyakorolt hatásáról.

o Ne fogyasszanak táplálékot a Tasigna bevétele előtti 2 órában és a bevételét követő

legalább egy órában.

o Kerüljék a grépfrútlé és más olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyek gátolják a

CYP3A4 enzimet.

44

EGYÉB FELTÉTELEK

A biztonságos gyógyszeralkalmazás (farmakovigilancia) rendszere

A Forgalomba Hozatali Engedély Jogosultjának kötelessége biztosítani, hogy a farmakovigilancia

rendszere – melynek meg kell felelni a Forgalomba Hozatali Engedély 1.8.1 moduljában foglaltaknak

– hozzáférhető és érvényes legyen a készítmény forgalomba helyezése előtt és mindaddig, amíg az

forgalomban van.

Kockázatkezelési terv

A Forgalomba Hozatali Engedély Jogosultja kötelezi magát, hogy a Farmakovigilancia Tervben

részletezett vizsgálatokat elvégzi, és további, a biztonságos gyógyszeralkalmazásra irányuló lépéseket

tesz, melyek összhangban vannak a Forgalomba Hozatali Engedély Kockázatkezelési Terv (RMP)

Modul 1.8.2. - 9. verziójában foglaltakkal és bármely ezt követő Kockázatkezelése Tervet érintő, a

CHMP egyetértésével történő adatfrissítéssel.

A CHMP Irányelv humán gyógyszeralkalmazásokra vonatkozó Kockázatkezelési Rendszere alapján a soronkövetkező PSUR (Időszakos biztonságossági adatfrissítő jelentés) benyújtásával egyidőben bármely, adatai tekintetében frissített Kockázatkezelési Terv is benyújtandó.

Az adatok tekintetében frissített Kockázatkezelési Terv benyújtandó a következő esetekben is:

Olyan új információ esetén, amely hatással lehet az aktuálisan elfogadott Biztonságossági Előírásra, Farmakovigilancia Tervre, vagy kockázat-minimalizálási tevékenységre

A biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázat-minimalizálásra irányuló újabb, meghatározó eredmények merülnek fel; ezen eredményeknek 60 napon belül elérhetőeknek kell lenniük.

Az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza.

45

III. MELLÉKLET

CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ

46

A. CÍMKESZÖVEG

47

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK EGY HETI ADAGOT TARTALMAZÓ CSOMAGOLÁS

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Tasigna 150 mg kemény kapszula Nilotinib

2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

150 mg nilotinib kemény kapszulánként (hidroklorid-monohidrát formájában).

3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Laktózt tartalmaz – további információkért lásd a betegtájékoztatót.

4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

28 kemény kapszula

5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Orális alkalmazás. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót!

6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!

7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

8. LEJÁRATI IDŐ

Felhasználható:

9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

48

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Nagy-Britannia

12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/422/005

13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Gy.sz.:

14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer.

15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

Tasigna 150 mg

49

A BUBORÉKFÓLIÁN VAGY A SZALAGFÓLIÁN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK BUBORÉKFÓLIA

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Tasigna 150 mg kemény kapszula Nilotinib

2. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE

Novartis Europharm Limited

3. LEJÁRATI IDŐ

EXP

4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Lot

5. EGYÉB INFORMÁCIÓK

50

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK EGY HAVI ADAGOT TARTALMAZÓ CSOMAGOLÁS (BELEÉRTVE A BLUE BOX-OT IS)

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Tasigna150 mg kemény kapszula Nilotinib

2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

150 mg nilotinib kemény kapszulánként (hidroklorid-monohidrát formájában).

3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Laktózt tartalmaz – további információkért lásd a betegtájékoztatót.

4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

112 kemény kapszula A havi csomagolás 4 heti csomagolást tartalmaz.

5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Orális alkalmazás. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót!

6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!

7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

8. LEJÁRATI IDŐ

Felhasználható:

9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

51

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Nagy-Britannia

12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/422/006

13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Gy.sz.:

14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer.

15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

Tasigna150 mg

52

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK AZ EGY HAVI ADAGOT TARTALMAZÓ CSOMAGOLÁS KÖZBÜLSŐ DOBOZA (BLUE BOX NÉLKÜL)

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Tasigna150 mg kemény kapszula Nilotinib

2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

150 mg nilotinib kemény kapszulánként (hidroklorid-monohidrát formájában).

3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Laktózt tartalmaz – további információkért lásd a betegtájékoztatót.

4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

28 kemény kapszula A 4 darab heti csomagolást tartalmazó havi csomagolás összetevője.

5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Orális alkalmazás. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót!

6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!

7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

8. LEJÁRATI IDŐ

Felh.:

9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

53

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Nagy-Britannia

12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/422/006

13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Gy.sz.:

14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer.

15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

Tasigna 150 mg

54

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK EGY HETI ADAGOT TARTALMAZÓ CSOMAGOLÁS (BUBORÉKFÓLIÁS TÁRCA) EGY HETI ADAGOT TARTALMAZÓ CSOMAGOLÁS (DOBOZ)

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Tasigna mg kemény kapszula Nilotinib

2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

200 mg nilotinib kemény kapszulánként (hidroklorid-monohidrát formájában).

3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Laktózt tartalmaz – további információkért lásd a betegtájékoztatót.

4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

28 kemény kapszula

5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Orális alkalmazás. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót!

6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!

7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

8. LEJÁRATI IDŐ

Felhasználható:

9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

55

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Nagy-Britannia

12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/422/001 PVC/PVDC/Al [buborékfóliás tárcában] EU/1/07/422/002 PA/Al/PVC/Al [buborékfóliás tárcában] EU/1/07/422/007 PVC/PVDC/Al [dobozban]

13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Gy.sz.:

14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer.

15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

Tasigna 200 mg

56

A BUBORÉKFÓLIÁN VAGY A SZALAGFÓLIÁN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK BUBORÉKFÓLIA

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Tasigna 200 mg kemény kapszula Nilotinib

2. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE

Novartis Europharm Limited

3. LEJÁRATI IDŐ

EXP

4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Lot

5. EGYÉB INFORMÁCIÓK

57

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK EGY HAVI ADAGOT TARTALMAZÓ CSOMAGOLÁS(BUBORÉKFÓLIÁS TÁRCA) EGY HAVI ADAGOT TARTALMAZÓ CSOMAGOLÁS (DOBOZ)

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Tasigna 200 mg kemény kapszula Nilotinib

2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

200 mg nilotinib kemény kapszulánként (hidroklorid-monohidrát formájában).

3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Laktózt tartalmaz – további információkért lásd a betegtájékoztatót.

4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

112 kemény kapszula A havi csomagolás 4 buborékfóliás tárcát tartalmaz. A havi csomagolás 4 heti csomagot tartalmaz.

5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS

MÓDJA(I)

Orális alkalmazás. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót!

6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!

7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

8. LEJÁRATI IDŐ

Felhasználható:

9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

58

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Nagy-Britannia

12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/422/003 PVC/PVDC/Al [buborékfóliás tárcában] EU/1/07/422/004 PA/Al/PVC/Al [buborékfóliás tárcában] EU/1/07/422/008 PVC/PVDC/Al [dobozban]

13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Gy.sz.:

14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer.

15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

Tasigna 200 mg

59

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK AZ EGY HAVI ADAGOT TARTALMAZÓ CSOMAGOLÁS KÖZBÜLSŐ BUBORÉKFÓLIÁS TÁRCÁJA AZ EGY HAVI ADAGOT TARTALMAZÓ CSOMAGOLÁS KÖZBÜLSŐ DOBOZA

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE

Tasigna 200 mg kemény kapszula Nilotinib

2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE

200 mg nilotinib kemény kapszulánként (hidroklorid-monohidrát formájában).

3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA

Laktózt tartalmaz – további információkért lásd a betegtájékoztatót.

4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM

28 kemény kapszula A 4 buborékfóliás tárcát tartalmazó havi csomagolás összetevője. A 4 darab heti csomagot tartalmazó havi csomagolás összetevője.

5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I)

Orális alkalmazás. Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót!

6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!

7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES

8. LEJÁRATI IDŐ

Felh.:

9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK

Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

60

10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN

11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Nagy-Britannia

12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/422/003 PVC/PVDC/Al [buborékfóliás tárcában] EU/1/07/422/004 PA/Al/PVC/Al [buborékfóliás tárcában] EU/1/07/422/008 PVC/PVDC/Al [dobozban]

13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA

Gy.sz.:

14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL

Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer.

15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK

16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK

Tasigna 200 mg

61

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ

62

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA

Tasigna 150 mg kemény kapszula Nilotinib

Mielőtt elkezdené szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége

lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. - Ezt a gyógyszert az orvos Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára

ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tünetei az Önéhez hasonlóak. - Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt

mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Tasigna és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Tasigna szedése előtt 3. Hogyan kell szedni a Tasigna-t? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Hogyan kell a Tasigna-t tárolni? 6. További információk 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A TASIGNA ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN

ALKALMAZHATÓ? Milyen típusú gyógyszer a Tasigna A Tasigna egy nilotinib nevű hatóanyagot tartalmazó gyógyszer. Milyen betegségek esetén alkalmazható a Tasigna A Tasigna-t egy fehérvérűség (leukémia)-típus kezelésére használják, amelyet Philadelphia kromoszóma-pozitív krónikus mieloid leukémiának (Ph-pozitívkrónikus mieloid leukémia) neveznek. A krónikus mieloid leukémia olyan vérrákfajta, amelynek következtében a szervezet túlságosan sok kóros fehérvérsejtet termel. A Tasigna-t újonnan felismert, krónikus mieloid leukémiás betegek kezelésére használják. Hogyan fejti ki hatását a Tasigna Krónikus mieloid leukémiás betegeknél az örökítőanyagban (DNS-ben) bekövetkezett változás olyan jelzést ad, amely a szervezetet rendellenes fehérvérsejtek termelésére készteti. A Tasigna gátolja ezt a jelzést és ily módon leállítja e sejtek termelődését. A Tasigna-kezelés alatti ellenőrző vizsgálatok A kezelés során rendszeres vizsgálatokat végeznek Önnél, köztük vérvizsgálatot is. Ezzel az Ön szervezetében követhető a vérsejtek (fehérvérsejtek, vörösvértestek és vérlemezkék) száma, hogy látni lehessen, miként tűri a Tasigna-kezelést. Ha bármilyen kérdése van azzal kapcsolatban, hogy a Tasigna miként hat vagy miért rendelték az Ön számára, forduljon orvosához.

63

2. TUDNIVALÓK A TASIGNA SZEDÉSE ELŐTT Gondosan kövesse az orvos összes utasítását. Azok eltérhetnek az ebben a betegtájékoztatóban megadott általános információktól. Ne szedje a Tasigna-t - ha allergiás (túlérzékeny) a nilotinibre vagy a Tasigna egyéb összetevőjére, amelyek felsorolása

e betegtájékoztató végén látható. Ha úgy gondolja, hogy Önnek allergiája van, értesítse orvosát, mielőtt a Tasigna-t bevenné. A Tasigna fokozott elővigyázatossággal alkalmazható - ha szívbetegsége van, mint pl. egy kóros elektromos jel, amelyet „QT-idő megnyúlásnak”

neveznek. - ha Önt olyan gyógyszerekkel kezelik, amelyek befolyásolják a szívverést

szívritmus-szabályozó gyógyszerek avagy antiarritmikumok), illetve a májműködést (lásd a Kezelés ideje alatt szedett egyéb gyógyszerek részt).

- ha Ön kálium- vagy magnéziumhiányban szenved. - ha Önt az antraciklin típusú gyógyszerek közé tartozó valamelyik szerrel kezelték (ezeket

gyakran használják a leukémia kezelésére). - ha Önnek máj- vagy hasnyálmirigy-betegsége van. Ha ezek közül bármelyik vonatkozik Önre, tájékoztassa orvosát. A Tasigna-kezelés alatt - ha a Tasigna szedése alatt elájul (eszméletét veszti) vagy szabálytalan a szívverése, azonnal

szóljon kezelőorvosának, mert ez súlyos szívbetegség jele lehet. A QT-idő megnyúlása vagy a szabálytalan szívverés hirtelen halált okozhat. A Tasigna-t szedő betegeknél nem gyakori esetekben hirtelen halálról számoltak be.

A kezelés ideje alatt szedett egyéb gyógyszerek A Tasigna kölcsönhatásba léphet egyes más gyógyszerekkel. A Tasigna bevétele előtt feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Ez különösen vonatkozik az alábbiakra: - szívritmus-szabályozók – a szabálytalan szívverés kezelésére használt gyógyszerek; - klorokvin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon, moxifloxacin – olyan gyógyszerek,

amelyeknek nemkívánt hatásuk lehet a szívműködésre; - ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin – fertőzések kezelésére

használt gyógyszerek; - ritonavir – a „proteázgátlók” csoportjába tartozó, a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszer; - karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin – epilepszia kezelésére alkalmazott gyógyszerek; - rifampicin – tuberkulózis kezelésére használt gyógyszer; - lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatumként is ismert) – növényi készítmény, amelyet a

depresszió és egyéb állapotok kezelésére alkalmaznak; - midazolám – a műtét előtti szorongás csökkentésére használt gyógyszer; - warfarin – véralvadási zavarok (pl. vérrögök vagy trombózisok) kezelésére szolgáló gyógyszer; - asztemizol, terfenadin, ciszaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy ergot-alkaloidok (ergotamin,

dihidroergotamin). Ezeket a gyógyszereket kerülni kell az Ön Tasigna-kezelése során. Ha Ön ezek közül bármelyiket szedi, orvosa egyéb, alternatív gyógyszereket rendelhet. Önnek akkor is tájékoztatnia kell orvosát, ha már szedi a Tasigna-t és új gyógyszert rendeltek Önnek, amelyet korábban, a Tasigna-kezelés során nem szedett.

64

A Tasigna egyidejű bevétele bizonyos ételekkel vagy italokkal - Ne vegye be a Tasigna-t táplálékkal együtt. A kapszulákat legalább 2 órával bármilyen

táplálék fogyasztását követően vegye be, majd legalább 1 órát várjon, mielőtt ismét táplálkozna. További információért olvassa el a „Mikor kell bevenni a Tasigna-t” részt a 3. pontban).

- Ne igyon grépfrútlevet és ne egyen grépfrútot. Ez káros mértékben növelheti a Tasigna mennyiségét a vérben.

Ha Ön nem tudja lenyelni a kapszulát, akkor minden egyes kapszula tartalmát elkeverheti egy teáskanálnyi almaszószban, és azt azonnal be kell vennie. Egy kapszulát csak egyetlen teáskanálnyi almaszósszal vegyen be, és a gyógyszert almaszószon kívül semmilyen más étellel ne vegye be! Idősek (65 évesek és idősebbek) A Tasigna-t a 65 éves és idősebb betegek is a többi felnőtt számára meghatározott adagban használhatják. Terhesség és szoptatás - A Tasigna nem ajánlott terhesség alatt, kivéve, ha egyértelműen szükséges. Ha Ön terhes

vagy úgy gondolja hogy ez lehetséges, tájékoztassa orvosát, aki megbeszéli Önnel, hogy szedheti-e a Tasigna-t a terhessége során.

- Azoknak a nőknek, akik teherbe eshetnek, a kezelés alatt ajánlatos hatékony fogamzáságátló módszert használniuk.

- A szoptatás nem ajánlott a Tasigna-kezelés során. Tájékoztassa orvosát, ha Ön szoptat. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Ha Ön mellékhatásokat észlel (pl. szédülést vagy látászavarokat), amelyek a Tasigna bevételét követően befolyásolhatják a biztonságos gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket, tartózkodnia kell e tevékenységektől mindaddig, amíg ez a hatás elmúlik. Fontos információk a Tasigna egyes összetevőiről Ez a gyógyszer laktózt (tejcukornak is nevezik) tartalmaz. Amennyiben kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy bizonyos cukrokra érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert. 3. HOGYAN KELL SZEDNI A TASIGNA-T? A Tasigna-t mindig az orvos által elmondottaknak megfelelően szedje. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg orvosát vagy gyógyszerészét. Mennyi Tasigna-t kell szedni - A kezdő adag 600 milligramm naponta. Ez az adag két 150 mg-os kapszula naponkénti kétszeri

bevételével érhető el. Attól függően, hogy Ön hogyan reagál a kezelésre, lehet, hogy kezelőorvosa alacsonyabb adagot rendel Önnek. Mikor kell bevenni a Tasigna-t A kapszulát szedje: - naponta kétszer (kb. 12 óránként); - legalább 2 órával bármilyen táplálék fogyasztása után; - majd várjon 1 órát mielőtt ismét étkezne. Ha a Tasigna szedésével kapcsolatban bármilyen kérdése van, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. A Tasigna minden nap azonos időpontban történő bevétele segít Önnek emlékezni arra, hogy mikor kell bevennie a kapszuláját.

65

Hogyan kell szedni a Tasigna-t - Nyelje le a kapszulát egészben, vízzel. - Ne fogyasszon semmilyen táplálékot a kapszula bevételével egyidejűleg. - Ne nyissa fel a kapszulákat, kivéve akkor, ha nem képes lenyelni azokat. Ebben az esetben

minden egyes kapszula tartalmát elkeverheti egy teáskanálnyi almaszószban, és azt azonnal be kell vennie. Egy kapszulát csak egyetlen teáskanálnyi almaszósszal vagyen be, és a gyógyszert almaszószon kívül semmilyen más étellel ne vegye be!

Meddig kell szedni a Tasigna-t Folyamatosan szedje mindennap a Tasigna-t addig, ameddig orvosa mondja. Ez hosszú időtartamú kezelés. Orvosa rendszeresen vizsgálja az Ön állapotát, hogy ellenőrizze, a kezelés a kívánt eredménnyel jár-e. Ha bármilyen kérdése van azzal kapcsolatban, hogy meddig kell szednie a Tasigna-t, beszéljen orvosával. Ha az előírtnál több Tasigna-t vett be Ha több Tasigna-t vett be, mint amennyit kellett volna, vagy ha valaki más véletlenül beveszi az Ön kapszuláit, azonnal értesítse orvosát vagy a kórházat. Mutassa meg nekik a kapszulákat tartalmazó csomagolást és ezt a betegtájékoztatót. Orvosi kezelésre lehet szükség. Ha elfelejtette bevenni a Tasigna-t Ha elfelejtette bevenni az adagot, vegye be a következőt a tervezett időpontban. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott kapszulák pótlására. Ha idő előtt abbahagyja a Tasigna szedését Ne hagyja abba a Tasigna szedését, amíg orvosa ezt nem mondja. Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg orvosát vagy gyógyszerészét. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszer, így a Tasigna is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. A mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos és általában néhány napos vagy néhány hetes kezelés után megszűnik. Egyes mellékhatások súlyosak lehetnek. E mellékhatások gyakoriak, nem gyakoriak, vagy csak nagyon kevés beteg esetében jelentették ezeket. - gyors testtömeg-gyarapodás, a karok, a boka, a lábfejek vagy az arc duzzanata (vízvisszatartás

jelei) - mellkasi fájdalom, magas vérnyomás, szabálytalan szívverés, az ajkak, a nyelv vagy a bőr kékes

elszíneződése (szívbetegségekre utaló jelek) - légzési nehézségek, köhögés, nehézlégzés, a lábfejek, illetve a lábak duzzanata

(tüdőbetegségekre utaló jelek) - láz, könnyen kialakuló véraláfutás, gyakori fertőzések (vérképeltérések tünetei) - homályos látás, látásvesztés, a szem bevérzése (szembetegségek jelei) - a test valamelyik részének duzzanata és fájdalma (vérrögképződés jelei valamelyik vénában) - hasi fájdalmak, émelygés, székrekedés, haspuffadás (gyomor-bélrendszeri betegségekre utaló

tünetek) - súlyos felhasi fájdalom (hasnyálmirigy-gyulladás tünete) - sárga színű bőr és szemek, émelygés, étvágytalanság, sötét színű vizelet (májbetegségekre utaló

tünetek) - bőrkiütés, fájdalmas vörös csomók, ízületi és izomfájdalmak (bőrbetegségekre utaló jelek) - túlzott mértékű szomjúság, bőséges vizeletürülés, étvágyfokozódás testtömeg-vesztéssel,

fáradtság (magas vércukorszintre utaló jelek)

66

- kóros laboratoriumi vérvizsgálati eredményekkel (pl. magas kálium-, húgysav- és foszforszint, valamint alacsony kalciumszint) társuló hányinger, légszomj, szabálytalan szívverés, zavaros vizelet, fáradtság és/vagy ízületi fájdalom

- zsibbadás, fájdalom, kellemetlen érzés, a lábszárak és lábak hidegsége, ami rendszerint sétálás vagy testmozgás közben jelentkezik (a lábakban lévő verőérelzáródás tünetei)

Ha a fentiek közül bármelyiket észleli, azonnal tájékoztassa orvosát. Egyes mellékhatások nagyon gyakoriak (100 kezelt beteg közül több mint 10-nél jelentkezhetnek) - fejfájás - fáradtság - izomfájdalom - viszketés, bőrkiütés, csalánkiütés Ha a fentiek közül bármelyik súlyossá válik, tájékoztassa orvosát. Egyes mellékhatások gyakoriak (100 kezelt beteg közül 1-10 betegnél jelentkezhetnek) - hasmenés, hányás, kellemetlen érzés a hasban, kellemetlen érzés a gyomorban a táplálkozás

után, puffadás, a has puffadása vagy duzzanata - csontfájdalom, ízületi fájdalom, izomgörcsök, végtagfájdalom, hátfájás, deréktáji fájdalom vagy

kellemetlen érzés - a szem irritációja, feldagadása, váladékozása, viszketése vagy kivörösödése, száraz szem

(szembetegségek tünetei) - bőrpír, bőrszárazság, faggyúmirigy-gyulladás (akne), szemölcs, a bőr csökkent érzékenysége - étvágyvesztés, ízérzészavar, testtömeg-növekedés - hajhullás - álmatlanság, szorongás - éjszakai verítékezés, fokozott verítékezés, hőhullámok - szédülés, forgó jellegű szédülés - szívdobogásérzés (gyors szívverés érzete) Ha a fentiek közül bármelyik súlyossá válik, tájékoztassa orvosát. Egyes mellékhatások nem gyakoriak (100 kezelt beteg közül kevesebb mint 1-nél jelentkezhetnek) - bőrfájdalom - a szemhéjak feldagadása - orrvérzés - influenzaszerű tünetek - bizsergés vagy zsibbadás - látászavarok - a testhőmérséklet megváltozásának érzése (beleértve a forróság- és a hidegségérzést is) Ha a fentiek közül bármelyik súlyossá válik, tájékoztassa orvosát. A következő további mellékhatásokat csak nagyon kevés, Tasignával kezelt beteg esetében jelentették: - memóriazavar, hangulatzavar vagy levert hangulat, erőtlenség, általános rossz közérzet - szájpenész, a bőr baktériumok okozta fertőzése - hólyag, bőrciszta, zsíros bőr, a bőr elvékonyodása, sötét foltok a bőrön, a bőr elszíneződése - fokozott bőrérzékenység - a fogak érzékenysége, vérző, érzékeny vagy duzzadt fogíny - orrfolyás vagy orrdugulás, tüsszögés - szájszárazság, torokfájás, szájfekélyek - remegés - szemfájdalom vagy -vörösség, szemhéjfájdalom, -viszketés - fájdalmas, feldagadt ízületek (köszvény), izomgyengeség - eszméletlenség - vizelési nehézségek, vizelést kísérő fájdalom, sürgető vizelési inger - gyakori vizeletürítés, szokatlan színű vizelet - aranyerek - az emlők megkeményedése, erős havivérzés, az emlőbimbó feldagadása - étvágyzavar, testsúly-csökkenés - erős fejfájás, amelyet gyakran kísér émelygés, hányás és fényérzékenység

67

- gyomorégés - emlő-megnagyobbodás férfiak esetében - a nyugtalan láb szindróma tünetei (egy testrész, általában a láb ellenállhatatlan

mozgáskényszere, amit kellemetlen érzések kísérnek) Ha a fentiek közül bármelyik súlyossá válik, tájékoztassa orvosát. A Tasigna-kezelés alatt a normálistól eltérő vérvizsgálati eredmények is jelentkezhetnek, úgy mint alacsony vérsejt-szintek (fehérvérsejt, vörösvérsejt, vérlemezke), magas lipáz- vagy amiláz-szint (hasnyálmirigy funkció), magas bilirubin-szint (máj funkció) vagy magas kreatinin-szint (vese funkció). Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. 5. HOGYAN KELL A TASIGNA-T TÁROLNI? - A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! - A dobozon és a buborékcsomagoláson feltüntetett lejárati idő után ne szedje a Tasigna-t. A

lejárati idő a megadott hónap utolsó napjára vonatkozik. - Legfeljebb 30°C-on tárolandó. - A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. - Ne használjon olyan csomagolást, amelyik sérült vagy hamisításra utaló jeleket mutat. - A gyógyszereket nem szabad a szennyvízzel vagy a háztartási hulladékkal együtt

megsemmisíteni. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy szükségtelenné vált gyógyszereit miként semmisítse meg. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét.

6. TOVÁBBI INFORMÁCIÓK Mit tartalmaz a Tasigna - A készítmény hatóanyaga a nilotinib. A készítmény kapszulánként 150 mg nilotinibet tartalmaz

(hidroklorid-monohidrát formájában). - Egyéb összetevők: laktóz-monohidrát; kroszpovidon; poloxamer 188; vízmentes kolloid

szilícium-dioxid, magnézium-sztearát. A kapszulahéj zselatint, titán-dioxidot (E171), vörös és sárga vas-oxidot (E172) és jelölőfestékként sellakot, valamint fekete vas-oxidot (E172) tartalmaz.

Milyen a Tasigna készítmény külleme és mit tartalmaz a csomagolás A Tasigna kemény kapszulák formájában kerül forgalomba. A kapszulák vörös színűek. A kapszulák fekete színű „NVR/BCR” jelzéssel vannak ellátva. A Tasigna heti és havi csomagolásban kerül forgalomba: - A heti csomagolás 28 kapszulát tartalmaz (7 darab, napi adagot tartalmazó

buborékcsomagolásban, melyek mindegyike 4 kapszulát tartalmaz). - A havi csomagolás 112 (4x28) kapszulát tartalmaz (4 különálló heti csomagolás, melyek

mindegyike 28 kapszulát tartalmaz). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba az Ön országában. A forgalomba hozatali engedély jogosultja Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Nagy-Britannia

68

Gyártó Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Németország A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0

България Novartis Pharma Services Inc. Тел.: +359 2 489 98 28

Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2298 3217

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 66 30 810

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

69

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +371 67 887 070

United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50

A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma A gyógyszerről részletes információ illetve ritka betegségekről és azok kezeléséről szóló honlapok címei az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) találhatók.

70

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA

Tasigna 200 mg kemény kapszula Nilotinib

Mielőtt elkezdené szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége

lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. - Ezt a gyógyszert az orvos Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára

ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tünetei az Önéhez hasonlóak. - Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt

mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer a Tasigna és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók a Tasigna szedése előtt 3. Hogyan kell szedni a Tasigna-t? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Hogyan kell a Tasigna-t tárolni? 6. További információk 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A TASIGNA ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN

ALKALMAZHATÓ? Milyen típusú gyógyszer a Tasigna A Tasigna egy nilotinib nevű hatóanyagot tartalmazó gyógyszer. Milyen betegségek esetén alkalmazható a Tasigna A Tasigna-t egy fehérvérűség (leukémia)-típus kezelésére használják, amelyet Philadelphia kromoszóma-pozitív krónikus mieloid leukémiának (Ph-pozitívkrónikus mieloid leukémia) neveznek. A krónikus mieloid leukémia olyan vérrákfajta, amelynek következtében a szervezet túlságosan sok kóros fehérvérsejtet termel. A Tasigna-t újonnan felismert, krónikus mieloid leukémiás betegek vagy olyan krónikus mieloid leukémiás betegek kezelésére használják, akik számára már nem nyújt előnyöket a korábbi kezelésük, beleértve az imatinibet. Olyan betegek esetében is alkalmazzák, akik korábbi kezelésük során súlyos mellékhatásokat tapasztaltak és nem képesek azt tovább alkalmazni. Hogyan fejti ki hatását a Tasigna Krónikus mieloid leukémiás betegeknél az örökítőanyagban (DNS-ben) bekövetkezett változás olyan jelzést ad, amely a szervezetet rendellenes fehérvérsejtek termelésére készteti. A Tasigna gátolja ezt a jelzést és ily módon leállítja e sejtek termelődését. A Tasigna-kezelés alatti ellenőrző vizsgálatok A kezelés során rendszeres vizsgálatokat végeznek Önnél, köztük vérvizsgálatot is. Ezzel az Ön szervezetében követhető a vérsejtek (fehérvérsejtek, vörösvértestek és vérlemezkék) száma, hogy látni lehessen, miként tűri a Tasigna-kezelést. Ha bármilyen kérdése van azzal kapcsolatban, hogy a Tasigna miként hat vagy miért rendelték az Ön számára, forduljon orvosához.

71

2. TUDNIVALÓK A TASIGNA SZEDÉSE ELŐTT Gondosan kövesse az orvos összes utasítását. Azok eltérhetnek az ebben a betegtájékoztatóban megadott általános információktól. Ne szedje a Tasigna-t - ha allergiás (túlérzékeny) a nilotinibre vagy a Tasigna egyéb összetevőjére, amelyek felsorolása

e betegtájékoztató végén látható. Ha úgy gondolja, hogy Önnek allergiája van, értesítse orvosát, mielőtt a Tasigna-t bevenné. A Tasigna fokozott elővigyázatossággal alkalmazható - ha szívbetegsége van, mint pl. egy kóros elektromos jel, amelyet „QT-idő megnyúlásnak”

neveznek. - ha Önt olyan gyógyszerekkel kezelik, amelyek befolyásolják a szívverést

szívritmus-szabályozó gyógyszerek avagy antiarritmikumok), illetve a májműködést (lásd a Kezelés ideje alatt szedett egyéb gyógyszerek részt).

- ha Ön kálium- vagy magnéziumhiányban szenved. - ha Önt az antraciklin típusú gyógyszerek közé tartozó valamelyik szerrel kezelték (ezeket

gyakran használják a leukémia kezelésére). - ha Önnek máj- vagy hasnyálmirigy-betegsége van. Ha ezek közül bármelyik vonatkozik Önre, tájékoztassa orvosát. A Tasigna-kezelés alatt - ha a Tasigna szedése alatt elájul (eszméletét veszti) vagy szabálytalan a szívverése, azonnal

szóljon kezelőorvosának, mert ez súlyos szívbetegség jele lehet. A QT-idő megnyúlása vagy a szabálytalan szívverés hirtelen halált okozhat. A Tasigna-t szedő betegeknél nem gyakori esetekben hirtelen halálról számoltak be.

A kezelés ideje alatt szedett egyéb gyógyszerek A Tasigna kölcsönhatásba léphet egyes más gyógyszerekkel. A Tasigna bevétele előtt feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. Ez különösen vonatkozik az alábbiakra: - szívritmus-szabályozók – a szabálytalan szívverés kezelésére használt gyógyszerek; - klorokvin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon, moxifloxacin – olyan gyógyszerek,

amelyeknek nemkívánt hatásuk lehet a szívműködésre; - ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin – fertőzések kezelésére

használt gyógyszerek; - ritonavir – a „proteázgátlók” csoportjába tartozó, a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszer; - karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin – epilepszia kezelésére alkalmazott gyógyszerek; - rifampicin – tuberkulózis kezelésére használt gyógyszer; - lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatumként is ismert) – növényi készítmény, amelyet a

depresszió és egyéb állapotok kezelésére alkalmaznak; - midazolám – a műtét előtti szorongás csökkentésére használt gyógyszer; - warfarin – véralvadási zavarok (pl. vérrögök vagy trombózisok) kezelésére szolgáló gyógyszer; - asztemizol, terfenadin, ciszaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy ergot-alkaloidok (ergotamin,

dihidroergotamin). Ezeket a gyógyszereket kerülni kell az Ön Tasigna-kezelése során. Ha Ön ezek közül bármelyiket szedi, orvosa egyéb, alternatív gyógyszereket rendelhet. Önnek akkor is tájékoztatnia kell orvosát, ha már szedi a Tasigna-t és új gyógyszert rendeltek Önnek, amelyet korábban, a Tasigna-kezelés során nem szedett.

72

A Tasigna egyidejű bevétele bizonyos ételekkel vagy italokkal - Ne vegye be a Tasigna-t táplálékkal együtt. A kapszulákat legalább 2 órával bármilyen

táplálék fogyasztását követően vegye be, majd legalább 1 órát várjon, mielőtt ismét táplálkozna. További információért olvassa el a „Mikor kell bevenni a Tasigna-t” részt a 3. pontban).

- Ne igyon grépfrútlevet és ne egyen grépfrútot. Ez káros mértékben növelheti a Tasigna mennyiségét a vérben.

Ha Ön nem tudja lenyelni a kapszulát, akkor minden egyes kapszula tartalmát elkeverheti egy teáskanálnyi almaszószban, és azt azonnal be kell vennie. Egy kapszulát csak egyetlen teáskanálnyi almaszósszal vegyen be, és a gyógyszert almaszószon kívül semmilyen más étellel ne vegye be! Idősek (65 évesek és idősebbek) A Tasigna-t a 65 éves és idősebb betegek is a többi felnőtt számára meghatározott adagban használhatják. Terhesség és szoptatás - A Tasigna nem ajánlott terhesség alatt, kivéve, ha egyértelműen szükséges. Ha Ön terhes

vagy úgy gondolja hogy ez lehetséges, tájékoztassa orvosát, aki megbeszéli Önnel, hogy szedheti-e a Tasigna-t a terhessége során.

- Azoknak a nőknek, akik teherbe eshetnek, a kezelés alatt ajánlatos hatékony fogamzáságátló módszert használniuk.

- A szoptatás nem ajánlott a Tasigna-kezelés során. Tájékoztassa orvosát, ha Ön szoptat. Mielőtt bármilyen gyógyszert elkezdene szedni, beszélje meg kezelőorvosával vagy gyógyszerészével. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Ha Ön mellékhatásokat észlel (pl. szédülést vagy látászavarokat), amelyek a Tasigna bevételét követően befolyásolhatják a biztonságos gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket, tartózkodnia kell e tevékenységektől mindaddig, amíg ez a hatás elmúlik. Fontos információk a Tasigna egyes összetevőiről Ez a gyógyszer laktózt (tejcukornak is nevezik) tartalmaz. Amennyiben kezelőorvosa korábban már figyelmeztette Önt, hogy bizonyos cukrokra érzékeny, keresse fel orvosát, mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert. 3. HOGYAN KELL SZEDNI A TASIGNA-T? A Tasigna-t mindig az orvos által elmondottaknak megfelelően szedje. Amennyiben nem biztos az adagolást illetően, kérdezze meg orvosát vagy gyógyszerészét. Mennyi Tasigna-t kell szedni - A kezdő adag 800 milligramm naponta. Ez az adag két 200 mg-os kapszula naponkénti kétszeri

bevételével érhető el. Attól függően, hogy Ön hogyan reagál a kezelésre, lehet, hogy kezelőorvosa alacsonyabb adagot rendel Önnek. Mikor kell bevenni a Tasigna-t A kapszulát szedje: - naponta kétszer (kb. 12 óránként); - legalább 2 órával bármilyen táplálék fogyasztása után; - majd várjon 1 órát mielőtt ismét étkezne. Ha a Tasigna szedésével kapcsolatban bármilyen kérdése van, forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. A Tasigna minden nap azonos időpontban történő bevétele segít Önnek emlékezni arra, hogy mikor kell bevennie a kapszuláját.

73

Hogyan kell szedni a Tasigna-t - Nyelje le a kapszulát egészben, vízzel. - Ne fogyasszon semmilyen táplálékot a kapszula bevételével egyidejűleg. - Ne nyissa fel a kapszulákat, kivéve akkor, ha nem képes lenyelni azokat. Ebben az esetben

minden egyes kapszula tartalmát elkeverheti egy teáskanálnyi almaszószban, és azt azonnal be kell vennie. Egy kapszulát csak egyetlen teáskanálnyi almaszósszal vegyen be, és a gyógyszert almaszószon kívül semmilyen más étellel ne vegye be!

Meddig kell szedni a Tasigna-t Folyamatosan szedje mindennap a Tasigna-t addig, ameddig orvosa mondja. Ez hosszú időtartamú kezelés. Orvosa rendszeresen vizsgálja az Ön állapotát, hogy ellenőrizze, a kezelés a kívánt eredménnyel jár-e. Ha bármilyen kérdése van azzal kapcsolatban, hogy meddig kell szednie a Tasigna-t, beszéljen orvosával. Ha az előírtnál több Tasigna-t vett be Ha több Tasigna-t vett be, mint amennyit kellett volna, vagy ha valaki más véletlenül beveszi az Ön kapszuláit, azonnal értesítse orvosát vagy a kórházat. Mutassa meg nekik a kapszulákat tartalmazó csomagolást és ezt a betegtájékoztatót. Orvosi kezelésre lehet szükség. Ha elfelejtette bevenni a Tasigna-t Ha elfelejtette bevenni az adagot, vegye be a következőt a tervezett időpontban. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott kapszulák pótlására. Ha idő előtt abbahagyja a Tasigna szedését Ne hagyja abba a Tasigna szedését, amíg orvosa ezt nem mondja. Ha bármilyen további kérdése van a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban, kérdezze meg orvosát vagy gyógyszerészét. 4. LEHETSÉGES MELLÉKHATÁSOK Mint minden gyógyszer, így a Tasigna is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. A mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos és általában néhány napos vagy néhány hetes kezelés után megszűnik. Egyes mellékhatások súlyosak lehetnek. E mellékhatások gyakoriak, nem gyakoriak, vagy csak nagyon kevés beteg esetében jelentették ezeket. - gyors testtömeg-gyarapodás, a karok, a boka, a lábfejek vagy az arc duzzanata (vízvisszatartás

jelei) - mellkasi fájdalom, magas vérnyomás, szabálytalan szívverés, az ajkak, a nyelv vagy a bőr kékes

elszíneződése (szívbetegségekre utaló jelek) - légzési nehézségek, köhögés, nehézlégzés, a lábfejek, illetve a lábak duzzanata

(tüdőbetegségekre utaló jelek) - láz, könnyen kialakuló véraláfutás, gyakori fertőzések (vérképeltérések tünetei) - a végtagok, illetve az arc izmainak gyengesége vagy bénulása, beszédzavarok, súlyos fejfájás,

nem létező dolgok látása, érzékelése vagy hallása (idegrendszeri betegségek tünetei) - szomjúság, bőrszárazság, ingerlékenység, sötét színű vizelet, csökkent vizeletürítés

(vesebetegségre utaló tünetek) - homályos látás, látásvesztés, a szem bevérzése (szembetegségek jelei) - a test valamelyik részének duzzanata és fájdalma (vérrögképződés jelei valamelyik vénában) - hasi fájdalmak, émelygés, vérhányás, fekete színű széklet, székrekedés, haspuffadás

(gyomor-bélrendszeri betegségekre utaló tünetek) - erős felhasi fájdalom (hasnyálmirigy-gyulladás tünete) - sárga színű bőr és szemek, émelygés, étvágytalanság, sötét színű vizelet (májbetegségekre utaló

tünetek)

74

- bőrkiütés, fájdalmas vörös csomók, ízületi és izomfájdalmak (bőrbetegségekre utaló jelek) - túlzott mértékű szomjúság, bőséges vizeletürülés, étvágyfokozódás testtömeg-vesztéssel,

fáradtság (magas vércukorszintre utaló jelek) - gyorsult szívverés, kidülledő szemek, testtömeg-csökkenés, a nyak elülső részének

megduzzadása (pajzsmirigy-túlműködés tünetei) - kóros laboratoriumi vérvizsgálati eredményekkel (pl. magas kálium-, húgysav- és foszforszint,

valamint alacsony kalciumszint) társuló hányinger, légszomj, szabálytalan szívverés, zavaros vizelet, fáradtság és/vagy ízületi fájdalom

- zsibbadás, fájdalom, kellemetlen érzés, a lábszárak és lábak hidegsége, ami rendszerint sétálás vagy testmozgás közben jelentkezik (a lábakban lévő verőérelzáródás tünetei)

Ha a fentiek közül bármelyiket észleli, azonnal tájékoztassa orvosát. Egyes mellékhatások nagyon gyakoriak (100 kezelt beteg közül több mint 10-nél jelentkezhetnek) - hasmenés - fejfájás - fáradtság - izomfájdalom - viszketés, bőrkiütés, csalánkiütés - hányás Ha a fentiek közül bármelyik súlyossá válik, tájékoztassa orvosát. Egyes mellékhatások gyakoriak (100 kezelt beteg közül 1-10 betegnél jelentkezhetnek) - kellemetlen érzés a hasban, kellemetlen érzés a gyomorban a táplálkozás után, puffadás, a has

feldagadása, felpuffadása - csontfájdalom, ízületi fájdalom, izomgörcsök - fájdalom, a hátfájást, nyakfájást és a végtagi fájdalmat is beleértve, deréktáji fájdalom vagy

kellemetlen érzés - a szem irritációja, feldagadása, váladékozása, viszketése vagy kivörösödése, száraz szem

(szembetegségek tünetei) - bőrpír, bőrszárazság, faggyúmirigy-gyulladás (akne), szemölcs, a bőr csökkent érzékenysége - étvágyvesztés, ízérzészavar, testtömeg-csökkenés vagy -növekedés - hajhullás - álmatlanság, depresszió, szorongás - éjszakai verítékezés, fokozott verítékezés, hőhullámok - szédülés, általános rossz közérzet, forgó jellegű szédülés - bizsergés vagy zsibbadás - hangképzési zavarok - orrvérzés - gyakori vizeletürítés - szívdobogásérzés (gyors szívverés érzete) Ha a fentiek közül bármelyik súlyossá válik, tájékoztassa orvosát. Egyes mellékhatások nem gyakoriak (100 kezelt beteg közül kevesebb mint 1-nél jelentkezhetnek) - fokozott bőrérzékenység, bőrfájdalom - a szemhéjak feldagadása - szájszárazság, torokfájás, szájfekélyek - gyomorégés - emlőfájdalom - étvágyfokozódás - figyelemzavar - vizelési nehézségek, vizelést kísérő fájdalom, sürgető vizelési inger - a hímvessző merevedésre, illetve annak fenntartására való képtelenség - emlő-megnagyobbodás férfiak esetében - influenzaszerű tünetek, izomgyengeség - remegés - csökkent látásélesség - erős fejfájás, amelyet gyakran kísér émelygés, hányás és fényérzékenység - látászavarok - szájpenész vagy hüvelygomba

75

- izom- és ízületi merevség - tudatvesztés - testtömeg-növekedés - a testhőmérséklet megváltozásának érzése (beleértve a forróság- és a hidegségérzést is) Ha a fentiek közül bármelyik súlyossá válik, tájékoztassa orvosát. A következő további mellékhatásokat csak nagyon kevés, Tasignával kezelt beteg esetében jelentették: - zavartság, tudatzavar, memóriazavar, hangulatzavar, erőtlenség - a bőr baktériumok okozta fertőzése - hólyag, bőrciszta, zsíros bőr, a bőr elvékonyodása, sötét foltok a bőrön, a bőr elszíneződése - a fogak érzékenysége, vérző, érzékeny vagy duzzadt fogíny - orrfolyás vagy orrdugulás, tüsszögés - a tenyerek és a talpak kivörösödése és/vagy feldagadása, valamint esetleges hámlása

(úgynevezett kéz-láb szindróma) - a szemek vagy a bőr fokozott fényérzékenysége - szemfájdalom vagy -vörösség, szemhéjfájdalom vagy -viszketés - hallászavar, fülfájdalom, zaj (csengés) a fülekben - fájdalmas, feldagadt ízületek (köszvény) - vér a vizeletben, szokatlan színű vizelet, vizelet-visszatartási képtelenség - aranyerek - az emlők megkeményedése, erős havivérzés, az emlőbimbó feldagadása - a nyugtalan láb szindróma tünetei (egy testrész, általában a láb ellenállhatatlan

mozgáskényszere, amit kellemetlen érzések kísérnek) Ha a fentiek közül bármelyik súlyossá válik, tájékoztassa orvosát. A Tasigna-kezelés következtében néhány vérvizsgálati eredménye is kóros lehet, például alacsony vérsejtszám (fehérvérsejt, vörösvértest, vérlemezke), emelkedett lipáz- vagy amilázszint a vérben (hasnyálmirigy-működés), emelkedett bilirubinszint a vérben (májműködés) vagy emelkedett kreatininszint a vérben (veseműködés). Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. 5. HOGYAN KELL A TASIGNA-T TÁROLNI? - A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! - A dobozon és a buborékcsomagoláson feltüntetett lejárati idő után ne szedje a Tasigna-t. A

lejárati idő a megadott hónap utolsó napjára vonatkozik. - Legfeljebb 30°C-on tárolandó. - A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. - Ne használjon olyan csomagolást, amelyik sérült vagy hamisításra utaló jeleket mutat. - A gyógyszereket nem szabad a szennyvízzel vagy a háztartási hulladékkal együtt

megsemmisíteni. Kérdezze meg gyógyszerészét, hogy szükségtelenné vált gyógyszereit miként semmisítse meg. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét.

6. TOVÁBBI INFORMÁCIÓK Mit tartalmaz a Tasigna - A készítmény hatóanyaga a nilotinib. A készítmény kapszulánként 200 mg nilotinibet tartalmaz

(hidroklorid-monohidrát formájában). - Egyéb összetevők: laktóz-monohidrát; kroszpovidon; poloxamer 188; vízmentes kolloid

szilícium-dioxid, magnézium-sztearát. A kapszulahéj zselatint, titán-dioxidot (E171), sárga vas-oxidot (E172) és jelölőfestékként sellakot, vörös vas-oxidot (E172), valamint szójalecitint (E322) tartalmaz.

76

Milyen a Tasigna készítmény külleme és mit tartalmaz a csomagolás A Tasigna kemény kapszulák formájában kerül forgalomba. A kapszulák világossárga színűek. A kapszulák vörös színű „NVR/TKI” jelzéssel vannak ellátva. A Tasigna heti és havi csomagolásban kerül forgalomba: - A heti csomagolás 28 kapszulát tartalmaz buborékfóliás tárcában vagy 7 darab, napi adagot

tartalmazó buborékcsomagolásban, melyek mindegyike 4 kapszulát tartalmaz. - A havi csomagolás 112 kapszulát tartalmaz (4 különálló heti csomagolás buborékfóliás tárcában

vagy dobozban, amelyek egyenként 28 kapszulát tartalmaznak). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba az Ön országában. A forgalomba hozatali engedély jogosultja Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Nagy-Britannia Gyártó Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 D-90429 Nürnberg Németország A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma GmbH Tél/Tel: +49 911 273 0

България Novartis Pharma Services Inc. Тел.: +359 2 489 98 28

Magyarország Novartis Hungária Kft. Pharma Tel.: +36 1 457 65 00

Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2298 3217

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Eesti Novartis Pharma Services Inc. Tel: +372 66 30 810

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

77

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Latvija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +371 67 887 070

United Kingdom Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Lietuva Novartis Pharma Services Inc. Tel: +370 5 269 16 50

A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma A gyógyszerről részletes információ illetve ritka betegségekről és azok kezeléséről szóló honlapok címei az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) találhatók.