i nitrati e gli antianginosi più recenti - doctor33 · nitroglicerina isosorbide di nitrato...

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2I nitrati e gli antianginosi

più recenti

“Quando la terapia è in uso da molto tempo è necessario aumentare la dose prima che si giunga all’effetto.”

Brunton, 18671

La natura dell’angina da sforzoOltre al classico e ben descritto dolore costrittivo al petto con il caratte-ristico irraggiamento provocato dallo sforzo nei soggetti affetti da coro-naropatia (Coronary Artery Disease, CAD) sintomatica, e i cui sintomi sono alleviati dall’interruzione dello sforzo, esiste una serie di eventi in crescendo e in decrescendo che precedono e seguono il dolore da an-gina (Fig. 2-1). Gli eventi in crescendo costituiscono la cascata ischemica di Nesto,2 cui va aggiunto lo stordimento postischemico,3 spesso ignorato.

Lo squilibrio iniziale fra l’ossigeno fornito e quello necessario de-termina un apporto insufficiente di sangue al miocardio (ischemia miocardica) che, a sua volta, scatena una serie di alterazioni metaboli-che. Un deficit dei fosfati ad alta energia determina calo di potassio e incremento dei livelli di sodio e calcio, con rapida insorgenza di disfun-zione diastolica. Questa è seguita poco dopo da disfunzione sistolica, alterazione dei valori dell’elettrocardiogramma (ECG), fiato corto e quindi dall’insorgere del dolore da angina al petto che fa interrompere lo sforzo. Nel periodo di recupero l’ECG ritorna a valori normali poco tempo dopo che il dolore è passato, ma il recupero sistolico può subire un ritardo di almeno 30 minuti (stordimento).

Questo Capitolo si concentra sugli effetti antianginosi dei nitrati, una delle quattro classi principali di farmaci antianginosi, fra cui i`-bloccanti e i bloccanti del canale del calcio (BCC) (Fig. 2-2). In senso meccanicistico, nitrati e BCC sono vasodilatanti coronarici, inoltre i ni-trati riducono il precarico e i BCC il postcarico. I `-bloccanti riducono il fabbisogno di ossigeno rallentando il cuore e mediante un effetto inotropo negativo. Gli antianginosi metabolici rappresentano la nuova quarta classe e agiscono per modulazione metabolica senza effetti emodinamici di rilievo. I recenti sviluppi terapeutici hanno alquanto ampliato questa classificazione, con lo sviluppo di diversi farmaci che hanno molteplici effetti o meccanismi di azione totalmente nuovi, come l’ivabradina, un inibitore del nodo del seno.

Il presente Capitolo passa in rassegna 1) i nitrati organici, sia per quanto riguarda i loro effetti antianginosi sia per i loro altri effetti tera-peutici, e 2) i nuovi farmaci di recente sviluppo con proprietà antiangi-nose fra cui modulatori metabolici, ivabradina, allopurinolo e ranola-zina. In questo contesto è importante prendere in considerazione la terapia antianginosa di profilassi solo come una componente della te-rapia per i pazienti con ischemia miocardica sintomatica, poiché le

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2 — I nitrati e gli antianginosi più recenti 43

DOLORE

Cascata ischemica

Dispnea

ECG

disfunzione sistolica

disfunzione diastolica

ischemia

secondi minuti ? ore

recupero completo

stordimento

inizio recupero sistolico

ECG normalesollievo dal dolore

Sintomi

ECG

sforzointerruzione sforzo

Opie 2012

ANGINA DA SFORZO

Figura 2-1 La cascata ischemica nell’angina da sforzo che porta al dolore al petto seguito dal periodo di stunning meccanico con lento recupero della piena funzionalità. Per i concetti di base si veda Nesto.2 ECG, elettrocardio-gramma. (© Figura L.H. Opie, 2012.)

PRECARICO RIDOTTO

RICIRCOLO VENOSO RIDOTTO

VASI DI CAPACITANZA

VENOSI

VASI DI RESISTENZA

ARTERIOLARI

Ca2+ ANTAGONISTI!-BLOCCANTINITRATI

CIRCOLAZIONE SISTEMICA

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Inotropo negativo

AGENTI METABOLICI

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POSTCARICO RIDOTTO

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Opie 2012AZIONE DEGLI ANTIANGINOSI

Dilatazione

Figura 2-2 Meccanismi antianginosi proposti per le quattro classi principali di farmaci antianginosi: nitrati, `-bloccanti, bloccanti del canale del calcio e farmaci metabolici (per i dettagli relativi ai farmaci metabolici, si veda la Figura 2-7). Ca2+, calcio; SA, senoatriale. (© Figura L.H. Opie, 2012.)


2 — I nitrati e gli antianginosi più recenti44

altre considerazioni chiave sono l’uso di altri farmaci con azione car-dioprotettiva e antiaterosclerotica (acido acetilsalicilico, statine, inibi-tori dell’enzima di conversione dell’angiotensina [ACE] e antagonisti del recettore dell’angiotensina II [ARB]) e l’uso di farmaci contro l’in-sufficienza cardiaca ove necessario, mentre per alcuni pazienti selezio-nati è adeguato prendere in considerazione un approccio invasivo.

Meccanismi d’azione dei nitrati nell’anginaI nitrati procurano una fonte esogena di ossido di azoto (NO , general-mente somministrato come NO), un radicale libero che ha vita molto breve e che espleta un’azione vasodilatante, inducendo così la vasodila-tazione delle coronarie anche quando la produzione endogena di NO è pregiudicata dalla CAD. Pertanto, i nitrati agiscono in modo diverso ri-spetto alle altre classi di antianginosi (si veda la Fig. 2-2). L’uso cronico di nitrati provoca tolleranza, un problema clinico significativo. L’interesse principale dell’attività clinica attuale si focalizza sulle strategie per mini-mizzare o prevenire lo sviluppo della tolleranza, con l’enfasi maggiore sul ruolo avverso di un eccesso di NO , che può reagire a dare perossini-trito che ha una azione nociva.4 L’essenza dell’attività di base si è spo-stata sul NO di produzione endogena quale messaggero fisiologico ubi-quitario, come descritto da Ignarro, Furchgott, e Murad,5 che nel 1998 hanno vinto il Premio Nobel per la Medicina. Sebbene il NO di produ-zione endogena abbia molte funzioni (come un ruolo nella neurotra-smissione vagale) abbastanza diverse da quelle del NO derivato da ni-trati esogeni, i due hanno in comune effetti vasodilatanti importanti.

Effetti vasodilatanti sulle coronarie e i vasi periferici. Va fatta una distinzione fra proprietà antianginose e proprietà vasodilatanti a livello coronarico. I nitrati dilatano di preferenza le arterie coronarie di grandi dimensioni e le arteriole di diametro superiore a 100 +m6 con l’obiet-tivo di: 1) ridistribuire il flusso sanguigno lungo i canali collaterali e dalle regioni epicardiche a quelle endocardiche e 2) mitigare spasmo coronarico e stenosi dinamica, in particolare presso i siti epicardici, compresa la costrizione delle arterie coronarie indotta dall’esercizio fisico. In tal modo viene attenuata l’ischemia miocardica indotta dall’esercizio fisico. I nitrati sono pertanto dei vasodilatanti “efficaci” in caso di angina; non è così per il dipiridamolo e gli altri vasodilatanti che agiscono a livello più distale nell’albero arterioso, e che presen-tano il rischio di deviare il sangue dall’area ischemica, determinando il cosiddetto “furto coronarico”.

Non possono essere ignorati gli altri effetti emodinamici periferici dei nitrati, osservati inizialmente da Lauder Brunton.1 I nitrati riducono il postcarico, oltre al precarico del cuore (Fig. 2-3). Il riflesso dell’onda sfigmica arteriosa che dalla periferia torna all’aorta viene alterato in modo che ci sia una “effettiva” riduzione del postcarico, con la pres-sione aortica sistolica che scende nonostante la pressione dell’arteria brachiale non presenti variazioni.7

Fabbisogno di ossigeno ridotto. I nitrati incrementano la capacitanza venosa, determinando la raccolta del sangue nelle vene periferiche e così una riduzione del ritorno venoso e del volume ventricolare. Lo stress meccanico esercitato sulla parete miocardica è inferiore e il fabbisogno miocardico di ossigeno si riduce. Inoltre, la riduzione della pressione si-stolica comporta anche una riduzione del fabbisogno di ossigeno.

Endotelio e meccanismi vascolari. Il meccanismo fondamentale dell’effetto biologico dei nitrati è il rilascio enzima-mediato di NO alta-mente instabile dalla molecola di nitrato (Fig. 2-4).8 Alcuni principi at-tivi vascolari necessitano di un endotelio vascolare intatto per esple-



tare i loro effetti vasodilatanti (di conseguenza l’acetilcolina dilata i vasi fisiologicamente ma ha un effetto costrittivo quando l’endotelio è danneggiato). I nitrati hanno un’azione vasodilatante indipendente dall’integrità fisica o funzionalità dell’endotelio. Tuttavia, una terapia prolungata a base di nitrati con formazione di perossinitrito può inibire la sintasi endoteliale dell’ossido di azoto (NOS), che è uno dei vari meccanismi ipotizzati per la formazione della tolleranza ai nitrati. Allo stesso modo, l’uso protratto di nitrati ad azione prolungata può provo-care disfunzione endoteliale mediata da radicali liberi (si veda più avanti, Fig. 2-5).4,9 Non sappiamo se questo problema determini un ag-gravamento della disfunzione endoteliale preesistente. Pertanto la tolle-ranza ai nitrati e la disfunzione endoteliale hanno in comune una parte dei meccanismi patogeni.

I nitrati, dopo essere entrati nella parete vascolare, vengono bio-convertiti per rilasciare NO , che stimola la produzione di guanosin-monofosfato ciclico (cGMP; si veda la Fig. 2-4) da parte della guanilato ciclasi. Inoltre, NO agisce potenzialmente tramite S-nitrosilazione di-retta di numerose proteine, alterandone le proprietà fisiologiche me-diante una fase di modifica post-traslazionale. È anche possibile che il NO venga “eliminato” dal radicale superossido (O2

–), generando peros-sinitrato (ONOO–), che in alte concentrazioni contribuisce alla tossicità dei nitrati (Fig. 2-5) e all’induzione della tolleranza ai nitrati. Viceversa, concentrazioni ridotte aumentano gli effetti vasodilatanti di NO .

Nel complesso, il meccanismo meglio conosciuto associato alla pratica clinica è che i livelli di calcio nei miociti vascolari scendono, determinando la vasodilatazione (si veda la Fig. 2-4). Per giungere a questa formazione di NO e stimolare la guanilato ciclasi sono neces-sari i gruppi sulfidrilici (SH). La nitroglicerina ha un potente effetto di-latante quando viene iniettata in un’arteria, effetto che è probabil-mente limitato nell’uomo dal riflesso vasocostrittore mediato da stimolazione adrenergica. Pertanto, 1) l’effetto dilatatorio dei nitrati è

VASI DI CAPACITANZA

VENOSI

Opie 2012

AREA ISCHEMICA

NITRATI

POSTCARICO RIDOTTO

RICIRCOLO VENOSO RIDOTTO

AZIONE DEI NITRATI SULLA CIRCOLAZIONE


PRECARICO RIDOTTO

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Dilatazione

Dilatazione

Figura 2-3 Diagramma schematico degli effetti del nitrato sulla circola-zione. L’effetto maggiore si espleta sui vasi venosi di capacitanza con effetti vasodilatanti aggiuntivi su coronarie e arteriole periferiche. (© Figura L.H. Opie, 2012.)



migliore nelle vene che nelle arteriole e 2) causano una tachicardia riflessa adrenergica associata 10 che si può attenuare con la sommini-strazione concomitante di `-bloccanti.

Effetti di NO sul rilassamento miocardico e le proteine contrattili. NO ha un ruolo fondamentale quale modulatore del rilassamento miocardico, mediato almeno in parte dal cGMP (si veda la Fig. 2-4).11 Questo effetto è indipendente dal ripristino del flusso sanguigno coro-narico, che a sua volta può annullare la disfunzione diastolica da ischemia. Inoltre, NO migliora la funzione diastolica nel muscolo car-diaco umano dove agisce sulle proteine contrattili incrementando la fosforilazione da parte della troponina I della titina, una proteina cito-scheletrica che ha una forma simile a una molla.12 Nella terapia a lungo termine, i donatori di NO possono limitare o far regredire l’iper-trofia ventricolare sinistra (LVH).13 Questi studi evocano la possibilità che i nitrati organici possano avere un ruolo nella gestione dell’iperten-sione sistemica, della quale l’LVH è un segno distintivo e un modula-tore di rischio cardiovascolare sul lungo termine. Tuttavia, finora, sono state condotte unicamente indagini cliniche sporadiche.

Effetti antiaggreganti. I nitrati organici mimano gli effetti del NO en-dogeno inibendo e possibilmente annullando l’aggregazione piastri-nica.3,14,15 Questi effetti vengono mediati principalmente tramite la via tradizionale di stimolazione dell’attivazione della guanilato ciclasi so-lubile (si veda la Fig. 2-4).

FEGATO

Nitroglicerina

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VASODILA-TAZIONE

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Opie 2012

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NITRATI IN ECCESSO

Figura 2-4 Effetti dei nitrati nella produzione di ossido d’azoto (NO ) e nella stimolazione della guanilato ciclasi per causare la vasodilatazione. La tolleranza ai nitrati ha un’origine multifattoriale, che comprende gli effetti endoteliali di perossinitrito e superossido che alla fine inibiscono la conver-

noti che i mononitrati evitano il metabolismo epatico e la fase di aldeide

genetica possono anche essere una delle cause della tolleranza ai nitrati.8 Ca2+, calcio; SH, sulfidrile. (© Figura L.H. Opie, 2008.)



Farmacocinetica dei nitrati

Biodisponibilità ed emivita. I vari preparati sono tanto diversi che ciascuno va considerato distintamente. Come gruppo, i nitrati vengono assorbiti dalle membrane mucose, dalla pelle e dal tratto gastrointesti-nale (GI). L’agente prototipo, la nitroglicerina, ha caratteristiche farma-cocinetiche che finora non sono state del tutto comprese. Scompare rapidamente dal sangue e ha un’emivita di qualche minuto, principal-mente per meccanismi extraepatici che convertono la molecola madre in dinitrati attivi e ad azione prolungata.16 L’isosorbide dinitrato, invece, deve essere prima convertito dal fegato in mononitrati attivi (si veda la Fig. 2-4) che hanno emivite di circa 4-6 ore e sono successivamente eliminati dai reni. I mononitrati sono completamente biodisponibili senza interventi del metabolismo epatico, e hanno emivite di 4-6 ore. In realtà, conoscerne la farmacocinetica è di interesse limitato in quanto di maggiore importanza per il clinico sono la relazione estremamente variabile fra le concentrazioni plasmatiche dei nitrati, i livelli dei loro metaboliti attivi e l’insorgenza e durata dell’azione farmacologica.16 Fra i molti preparati a base di nitrati (Tab. 2-1), la nitroglicerina sublinguale resta la terapia più valida per gli attacchi acuti di angina.17 Nella pra-tica, ai pazienti si somministrano spesso anche nitrati ad azione prolun-gata. “Non importa quale preparato ad azione prolungata viene usato, i medici dovrebbero prescrivere il farmaco in modo da far diminuire l’eventualità che insorga tolleranza ai nitrati. Ciò implica una strategia di tipo on-off con un intervallo libero da nitrati di almeno 10 ore ogni giorno.”17 Tuttavia, questa politica comporta il rischio di precipitare l’angina durante l’intervallo libero da nitrati, spesso durante la notte.

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Nitrati

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Opie 2012

Ossidasi

disfunzione endoteliale

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Figura 2-5 Formazione del perossinitrito e ruolo delle ossidasi nel pro-cesso. Una somministrazione eccessiva di nitrato determina la stimolazione del sistema delle ossidasi. Il risultato finale è un aumento della disfunzione endoteliale. L’angiotensina II stimola la cellule della muscolatura liscia vasco-

questi processi, portando a disfunzione endoteliale, comprendono la somministrazione di carvedilolo (dati solidi), dosi elevate di atorvastatina (dati relativi a volontari umani) e del bloccante del recettore dell’angiotensina

NADPH, nicotinammide adenin dinucle-otide fosfato; NO , ossido d’azoto; OONO, perossinitrito; ROS, specie reattive dell’ossigeno.



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Interazioni dei nitrati con altri farmaciMolte delle interazioni dei nitrati sono di tipo farmacodinamico e im-plicano il potenziamento degli effetti vasodilatanti, come con i BCC. Tuttavia, l’esempio principale delle interazioni dei vasodilatanti si ha con gli inibitori selettivi della fosfodiesterasi-5 (PDE-5), come il sildena-fil usato per il trattamento della disfunzione erettile. Gli inibitori della PDE-5 sono sempre più usati per la terapia dell’ipertensione polmonare (si veda il Capitolo 5) e i loro benefici nell’insufficienza cardiaca sono attualmente oggetto di studio. Come classe, questi farmaci possono provocare gravi reazioni ipotensive se associati a nitrati (si veda la Fig. 2-5). Quindi il foglietto illustrativo di ogni agente vieta la co-sommini-strazione a pazienti che assumono nitrati in qualsiasi forma sia regolar-mente sia in modo discontinuo. Ad esempio, il sildenafil determina una diminuzione della pressione sanguigna di circa 8,4/5,5 mmHg e di un valore molto più alto nei soggetti che assumono nitrati. Il rapporto ses-suale rappresenta inoltre un’ulteriore sollecitazione per l’apparato cardiovascolare. Come gruppo, questi farmaci non vanno somministrati con "-bloccanti. In caso di combinazioni involontarie fra inibitori della PDE-5 e nitrati può essere necessario somministrare un antagonista "-adrenergico o persino noradrenalina.

Una domanda fondamentale per il paziente affetto da sindrome coronarica acuta (Fig. 2-6). Quando un paziente di sesso maschile presenta un attacco di angina o sindrome coronarica acuta (SCA), che

Figura 2-6 Interazione farmacologica grave con un nitrato. Il meccanismo che regola la normale erezione implica la vasodilatazione del pene mediata

-

-dilatazione. Questo processo non è circoscritto al pene e l’ulteriore vasodila-tazione periferica provocata dai nitrati determina un calo eccessivo della pressione sanguigna e possibile sincope. Pertanto l’impiego di inibitori della

NO , ossido d’azoto. (© Figura L.H. Opie, 2012.)

INTERAZIONE GRAVE CON NITRATIOpie 2012

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NITRATI



siano scatenati o no da un rapporto sessuale, una domanda fondamen-tale da fare al paziente è se questi abbia recentemente assunto sildena-fil, vardenafil o tadalafil. Se la risposta è sì, entro quanto si può sommi-nistrare un nitrato? Nella pratica clinica è possibile iniziare la terapia con nitrato 24 ore dopo l’assunzione di sildenafil.17 Dalle informazioni riportate nel foglietto illustrativo del vardenafil si può desumere che anche in questo caso si possa applicare un intervallo di 24 ore. Per il tadalafil, che ha un’azione più prolungata, l’intervallo corrispondente è di 48 ore.18

Associazione positiva con idralazina. Vi è un’interazione positiva fra nitrati e idralazina in cui quest’ultima aiuta a ridurre la tolleranza ai nitrati,19 probabilmente agendo mediante l’inibizione della forma-zione di radicali liberi. Ciò può spiegare perché l’associazione fra ni-trati e idralazina è efficace nell’insufficienza cardiaca20 e il suo uso è ora autorizzato negli USA (non in commercio in Italia; N.d.C.) per pa-zienti con insufficienza cardiaca afroamericani (si veda il Capitolo 6, pag. 220). L’autorizzazione si è basata in parte sui risultati dello studio clinico African-American Heart Failure Trial (A-HeFT) che ha dimo-strato che l’associazione nitrato-idralazina determina una riduzione del 43% dei decessi e del 39% dei ricoveri in ospedale.21 L’associa-zione utilizzata è stata fra isosorbide dinitrato 20 mg e idralazina 37,5 mg, entrambi somministrati tre volte al giorno.

Nonostante l’efficacia comprovata di questa associazione nella popolazione afroamericana, c’è ancora molto da capire in merito all’esatto meccanismo di interazione fra isosorbide dinitrato e idra-lazina, e andrebbe inoltre individuata la popolazione di pazienti ottimale. Il ruolo di questa terapia combinata potrebbe diventare più importante in altri gruppi etnici di pazienti affetti da insuffi-cienza cardiaca grave e per i quali sono relativamente controindi-cate altre forme di terapia farmacologica, ad esempio se con disfun-zione renale.

Nitrati ad azione di breve durata per l’angina acuta da sforzoLa nitroglicerina sublinguale è molto utilizzata nella terapia iniziale dell’angina da sforzo, ma potrebbe non essere efficace, spesso perché il paziente non ha ricevuto istruzioni corrette o a causa di gravi cefalee. Quando inizia l’angina, il paziente deve riposare in posizione seduta (stare in piedi favorisce la sincope, sdraiarsi aumenta il ricircolo ve-noso e l’attività cardiaca) e prendere nitroglicerina sublinguale (0,3-0,6 mg) ogni 5 minuti fino a quando il dolore scompare o sono state as-sunte un massimo di 4-5 compresse. La nitroglicerina spray è una moda-lità alternativa di somministrazione orale, più accettabile per alcuni pazienti. Provoca una vasodilatazione più rapida rispetto alle com-presse, fatto che potrebbe avere un’importanza particolare nei pazienti con secchezza delle fauci.22

L’isosorbide dinitrato può essere somministrato per via sublin-guale (5 mg) per interrompere un attacco anginoso e in seguito eser-cita effetti antianginosi per circa un’ora. Poiché il dinitrato necessita della conversione epatica in mononitrato, l’insorgenza dell’azione antianginosa (tempo medio: 3,4 minuti) è più lenta che con nitroglice-rina (tempo medio: 1,9 minuti), tanto che le aziende produttrici di di-nitrato raccomandano la somministrazione sublinguale di questo far-maco solo se il paziente non risponde o è intollerante alla nitroglicerina sublinguale. Dopo l’ingestione orale, gli effetti emodinamici e antiangi-nosi persistono per diverse ore. Singole dosi di isosorbide dinitrato conferiscono una protezione di maggiore durata contro l’angina di quella offerta da singole dosi di nitroglicerina sublinguale (si veda la Tab. 2-1).



Preparato Dose Riferimento bibliografico

Isosorbide dinitrato 30 mg alle 7 del mattino e all’1 del pomeriggio*

199423

Isosorbide mononitrato 20 mg alle 8 del mattino e alle 3 del pomeriggio

24

Isosorbide mononitrato, a rilascio prolungato

120-240 mg al giorno

25

Cerotti transdermici ai nitrati

7,5-10 mg per 12 h; togliere i cerotti dopo 12 h

26

Cerotto alla nitroglicerina a rilascio fasico

15 mg, la maggior parte rilasciata nelle prime 12 h†

‡

Tabella 2-2

Terapia a intervalli dell’angina da sforzo con schemi posologici atipici disegnati per evitare la tolleranza

Nitrati ad azione prolungata per la profilassi dell’anginaI nitrati ad azione prolungata non hanno un’efficacia costante se as-sunti regolarmente per un lungo periodo, a meno che non sia istituito un intervallo in cui il paziente non assuma tali farmaci o li assuma “a dosaggi ridotti” (Tab. 2-2).23-26 Il peggioramento della disfunzione endo-teliale è una possibile complicanza dei nitrati ad azione prolungata; tale peggioramento deve essere evitato.27 È quindi possibile che si debba rivalutare la pratica comune che prevede l’uso di nitrati ad azione prolungata per pazienti con angina da sforzo28.

Per la profilassi dell’angina si somministra spesso isosorbide dini-trato (preparato orale). Una domanda importante riguarda l’eventualità che la terapia regolare con isosorbide dinitrato offra una protezione di lunga durata (3-5 ore) contro l’angina. In uno studio fondamentale con-trollato con placebo, la durata dell’esercizio fisico migliorava significati-vamente per 6-8 ore dopo l’assunzione di singole dosi orali da 15 a 120 mg di isosorbide dinitrato; però, quando le stesse dosi venivano sommi-nistrate ripetutamente quattro volte al giorno, questo miglioramento era di sole 2 ore.29 Durante la terapia prolungata si sviluppa una marcata tolleranza, nonostante le concentrazioni plasmatiche di isosorbide dini-trato siano molto più elevate durante la terapia prolungata che durante quella acuta.29 Con la formulazione a rilascio prolungato di isosorbide dinitrato il trattamento non convenzionale due volte al giorno con una dose da 40 mg somministrata la mattina e l’altra 7 ore più tardi non è ri-sultato superiore al placebo in un ampio studio multicentrico.23 Mal-grado ciò, spesso si ricorre ancora a schemi posologici atipici per l’iso-sorbide dinitrato. nel tentativo di evitare l’insorgenza della tolleranza.

I mononitrati hanno dosaggio ed effetti simili a quelli dell’isosor-bide dinitrato. La tolleranza ai nitrati, un problema altrettanto possibile, può essere evitata o minimizzata con la somministrazione due volte al giorno di preparati a rilascio rapido secondo uno schema non conven-zionale a intervalli di 7 ore.24 È stata testata l’attività antianginosa di un preparato a lento rilascio con un range di dosaggio di 30-240 mg una volta al giorno. Solo le dosi giornaliere da 120 e 240 mg hanno miglio-rato i tempi di esercizio a 4 e 12 ore dopo la somministrazione, anche dopo 42 giorni di assunzione quotidiana.25 Queste dosi elevate sono state raggiunte mediante titolazione in un periodo di 7 giorni. Una dose giornaliera da 60 mg, ancora di uso frequente, è stata inefficace.

*Efficacia della seconda dose non stabilita; nessun dato per altre dosi.†Nessun dato per altre dosi.‡Eur Heart J



I cerotti transdermici alla nitroglicerina sono ideati per consentire il rilascio programmato di nitroglicerina in un periodo di 24 ore. Nono-stante le affermazioni iniziali di un’efficacia di 24 ore, gli studi più im-portanti non sono riusciti a dimostrare un miglioramento prolungato.

Il pentaeritrite tetranitrato potrebbe presentare il vantaggio di in-durre una tolleranza ai nitrati inferiore rispetto agli altri nitrati30, ma la disponibilità di questo farmaco è limitata (si veda anche il paragrafo “Prevenire e limitare la tolleranza ai nitrati” a pag. 57).

Limiti: effetti collaterali e insuccesso della terapia con nitratiEffetti collateraliL’ipotensione è l’effetto collaterale più grave, mentre la cefalea è quello più comune (Tab. 2-3). La cefalea si manifesta caratteristicamente con nitroglicerina sublinguale e all’inizio della terapia con nitrati ad azione prolungata.17 Spesso gli episodi di cefalea scompaiono mentre l’effica-cia antianginosa viene mantenuta; tuttavia, la cefalea può determinare un calo della compliance. La somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico può proteggere da cefalea ed eventi coronarici. Nelle pneumopatie croniche, la vasodilatazione può dare luogo a ipossiemia arteriosa e a una maggiore mescolanza venosa. Occasionalmente, la te-rapia prolungata a dosi elevate può provocare metaemoglobinemia (si veda Tab. 2-3), che riduce la capacità del sangue di trasportare ossigeno e la velocità di distribuzione dell’ossigeno ai tessuti. Il trattamento si ef-fettua con blu di metilene per via endovenosa (1-2 mg/kg per 5 min).

PrecauzioniNecessitano di contenitori ermetici.

Effetti collaterali comuniCefalea Gli episodi all’inizio limitano frequentemente la dose; rispondono

spesso all’acido acetilsalicilico.Può manifestarsi rossore sul viso.I nitrati sublinguali possono provocare alitosi.Effetti collaterali graviPossono manifestarsi sincope e ipotensione.L’ipotensione determina rischio di ischemia cerebrale.Alcool o altri vasodilatanti possono aumentare l’ipotensione.Frequente tachicardia.

ControindicazioniNella cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, i nitrati possono accentuare

l’ostruzione all’efflusso.Sildenafil Controindicazioni relativeCuore polmonare: diminuzione del pO2 arterioso.La riduzione del ricircolo venoso è rischiosa nella pericardite costrittiva

e nella stenosi mitralica grave.Tolleranza

Sintomi da astinenza

Tabella 2-3

Nitrati: precauzioni ed effetti collaterali

EV, endovena; IM, infarto miocardico.



Insuccesso della terapia con nitratiDiversamente da quanto avviene con la somministrazione di nitroglice-rina sublinguale, che ha spiccati effetti benefici nella soppressione de-gli attacchi di angina pectoris, i nitrati ad azione prolungata hanno solo un’efficacia moderata nella riduzione della frequenza dell’angina pec-toris o nell’alleviare i sintomi nei pazienti con insufficienza cardiaca. A parte i problemi legati alla compliance, il motivo principale della li-mitazione della risposta terapeutica ai nitrati è distinguibile in resi-stenza al NO , tolleranza “effettiva” ai nitrati e “pseudo” tolleranza ai ni-trati, singolarmente o in associazione (Tab. 2-4).

Tabella 2-4

Fattori che limitano la risposta ai nitrati organici

NO, Ossido di azoto; O2, ossigeno.

Anomalia Meccanismi principali Effetti

ai NO

“Eliminazione” del NO

ciclasi solubile

Iperresponsività de novo

“effettiva” ai nitrati

1) Bioattivazione dei nitrati compromessa

2) Aumento della clearance di NO per opera di O2

Attenuazione progressiva dell’effetto del nitrato

Peggioramento della disfunzione endoteliale

Pseudotolleranza ai nitrati

Aumento del rilascio di vaso-costrittori (catecolamine dell’angiotensina II, endotelina)

i periodi liberi da nitrati

1. Generale: anamnesi ed esame obiettivo per escludere valvulopatie, anemia, ipertensione, malattie tromboemboliche, tireotossicosi e insufficienza cardiaca. Verificare i fattori di rischio per le coronaropatie

fumare. Controllare l’alimentazione. 2. Farmaci profilattici.

inibitori. Controllare la PA 3. Inizio. Terapia di prima linea. I nitrati ad azione breve sono considerati la

base della terapia, cui si aggiunge un `-bloccante o un BCC (che riduce la `-bloccante in caso di infarto o

insufficienza cardiaca pregressi. Altrimenti il livello di evidenza è solo C.31

80 o diltiazem o diidropiridina ad azione prolungata). 4. La terapia di seconda linea prevede l’associazione fra un nitrato ad azione

rapida e un ` 5. Terapia di terza linea. La scelta dell’aggiunta è fra nitrati ad azione

prolungata, ivabradina, nicorandil, ranolazina, perexilina (Australia e Nuova

l’impiego di uno qualsiasi di questi farmaci di terza linea, eccetto i nitrati ad azione prolungata, come farmaci di prima linea.*

6. Il PCI con impianto di stent può essere tentato in qualsiasi fase in pazienti selezionati, soprattutto per le patologie vascolari singole altamente sintomatiche.

7. Considerare la realizzazione di bypass dopo l’assenza di risposta alla terapia medica o per la lesione del ramo principale sinistro o patologia vascolare tripla, soprattutto in presenza di funzionalità ridotta del ventricolo sinistro. Anche la risposta alla terapia medica non elimina la necessità di condurre indagini.

8. L’insuccesso del nitrato può avvenire in una qualsiasi di queste fasi. Considerare la tolleranza ai nitrati o il peggioramento o una compliance insoddisfacente.

Tabella 2-5

Terapia a scalare proposta per l’angina da sforzo

ACE, enzima di conversione dell’angiotensina; DHP, diidropiridina; PA, pressione arteriosa; PCI, angioplastica coronarica.

European Heart Journal (2013) 34, 2949–3003.



Gestione dell’insuccesso apparente della terapia con nitrati. Dopo aver escluso tolleranza e scarsa compliance (comparsa di cefalea), la terapia viene intensificata (Tab. 2-5)31 mentre si procede all’esclusione di altri fattori aggravanti quali ipertensione, tireotossicosi, fibrillazione atriale o anemia.

Nitrati nelle sindromi coronariche acuteGli studi di ampia portata non sono riusciti a dimostrare una riduzione coerente della mortalità nell’angina instabile, nell’infarto miocardico (IM) senza sopralivellamento del tratto ST e nell’IM con sopralivella-mento del tratto ST. Pertanto l’obiettivo della terapia con nitrati è alle-viare il dolore o gestire l’insufficienza cardiaca acuta32 o l’ipertensione grave associate.

La nitroglicerina per via endovenosa è ampiamente considerata efficace nella gestione del dolore in pazienti con SCA, nonostante l’as-senza di studi debitamente controllati. La nitroglicerina va infusa a una velocità iniziale di 5 +g/min (o anche di 2,5 #g/min in pazienti con ipotensione borderline), usando sistemi di distribuzione non adsor-benti. Sebbene i primi studi ricorressero a una titolazione al rialzo delle velocità di infusione per dare sollievo al dolore (con velocità conclu-sive di $1000 #g/min in alcuni pazienti), questa strategia dovrebbe di regola essere limitata a causa dei rischi di induzione della tolleranza e del successivo effetto “rebound”. Dato che persino 10 #g/min di nitro-glicerina inducono un qualche grado di tolleranza nel giro di 24 ore,33 nella maggior parte dei casi si raccomanda una velocità di infusione massima di 16 #g/min.34 Non usare cerotti ai nitrati e pomate alla nitro-glicerina. La terapia per via endovenosa, titolabile al rialzo secondo necessità, è di gran lunga migliore per il controllo del dolore.

Intervento coronarico percutaneo. Si ricorre spesso alla somministra-zione intracoronarica di nitroglicerina per minimizzare l’ischemia causata, ad esempio, da spasmo coronarico. Alcune soluzioni di nitrati contengono potassio in quantità elevata che può precipitare la fibrilla-zione ventricolare.

Controindicazioni dei nitrati. Con il coinvolgimento del ventricolo destro nell’infarto miocardico acuto (IMA), il calo della pressione di riempimento del ventricolo sinistro indotto da nitrati può aggravare l’ipotensione. Una pressione sistolica inferiore a 90 mmHg costituisce una controindicazione. La recente assunzione di sildenafil o equiva-lenti implica che la terapia con nitrati deve essere posticipata o evitata (si veda “Interazioni dei nitrati con altri farmaci”, pag. 49).

Insufficienza cardiaca acuta ed edema polmonare acutoNon esistono linee guida precise relativamente alla gestione dell’insuf-ficienza cardiaca acuta scompensata. In uno studio osservazionale condotto su oltre 65.000 pazienti, la nitroglicerina per via endovenosa ha dato esiti simili a quelli del nesiritide, agente più moderno e più costoso, e risultati migliori della dobutamina.35 Tuttavia, i pazienti non avevano gli stessi valori di pressione sanguigna d’ingresso, è quindi necessario allestire studi controllati randomizzati per sviluppare linee guida per la pratica clinica.

Nell’edema polmonare acuto da varie cause, fra cui IMA, la nitrogli-cerina può essere straordinariamente efficace, con qualche rischio di cali improvvisi della pressione sanguigna e di tachicardia o bradicar-dia. La nitroglicerina sublinguale in dosi ripetuta da 0,8 a 2,4 mg ogni



5-10 minuti può alleviare la dispnea nel giro di 15-20 minuti, con un calo della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e aumento della gittata cardiaca.36 La somministrazione della nitroglicerina per via endovenosa, tuttavia, è solitamente il metodo migliore, in quanto la dose può essere adeguata rapidamente al rialzo o al ribasso in base alla risposta clinica ed emodinamica. Le velocità di infusione necessa-rie possono essere superiori al massimo previsto in caso di IMA (vale a dire, più di 200 +g/min), ma ciò si basa sul concetto di infusione breve nei casi in cui è presente edema polmonare senza ipotensione siste-mica. Un approccio simile è stato confermato con isosorbide dinitrato somministrato per infusione endovenosa.37

Diversamente, la nitroglicerina infusa a velocità inferiori, in asso-ciazione a N-acetilcisteina (NAC), ha avuto una efficacia simile a un regime a base di diuretici in pazienti non selezionati affetti da edema polmonare acuto.38

Insufficienza cardiaca congestiziaSia le formulazioni dei nitrati ad azione rapida sia quelle ad azione prolungata sono usate quali farmaci per la riduzione del carico per alleviare i sintomi dell’insufficienza cardiaca acuta e cronica. I loro ef-fetti dilatanti sono più pronunciati sulle vene che sulle arteriole, quindi sono i più adatti per pazienti con pressione di incuneamento polmo-nare e segni clinici di congestione polmonare. L’associazione fra isosor-bide dinitrato ad alto dosaggio (60 mg quattro volte al giorno) e idrala-zina è stata migliore del placebo nella riduzione della mortalità, ma malgrado ciò si è rivelata inferiore agli ACE-inibitori nell’insufficienza cardiaca congestizia (CHF) grave.39 È quindi possibile scegliere l’asso-ciazione dinitrato-idralazina quando un paziente non è in grado di tollerare un farmaco ACE-inibitore o tale associazione può essere ag-giunta alla terapia dell’insufficienza cardiaca, con quest’ultima indica-zione ben confermata nei pazienti di etnia nera.21

La tolleranza ai nitrati resta un problema. Il ricorso a un dosaggio intermittente per contrastare i periodi in cui si prevede l’insorgenza di dispnea (durante la notte, quando si prevede di fare esercizio fisico) è una linea di condotta sensata.40 L’aumento delle dosi di nitrati offre soltanto una soluzione a breve termine e in generale va evitato. Una terza opzione possibile è la co-terapia con ACE-inibitori, idralazina o entrambi i farmaci, che potrebbe ridurre la tolleranza ai nitrati. I cerotti ai nitrati hanno dato risultati variabili nella CHF.

Tolleranza ai nitrati e resistenza all’ossido di azotoTolleranza ai nitratiLa tolleranza ai nitrati limita spesso l’efficacia di questi farmaci. Quindi i nitrati ad azione prolungata, nonostante favoriscano concentrazioni ematiche di nitrato più alte e sostenute, spesso sembrano paradossal-mente perdere efficacia col tempo. Questo fenomeno viene chiamato tolleranza ai nitrati (si veda la Fig. 2-4). Sono state avanzate numerose ipotesi per spiegare lo sviluppo della tolleranza ai nitrati, che si pos-sono riassumere come segue:

1. Compromissione della bioattivazione dei nitrati. Diversi ricercatori hanno dimostrato che l’induzione della tolleranza alla nitroglicerina e ad altri nitrati organici è relativamente nitrato-specifica, con tol-leranza crociata minima verso attivatori più diretti della guanilato ciclasi solubile, compreso lo stesso NO .41,42 L’infusione di nitroglice-rina per 24 ore in pazienti con angina stabile ha indotto tolleranza



nitrato-specifica, con segni concomitanti di bioattivazione compro-messa, mediante denitrazione enzimatica della nitroglicerina e rila-scio di NO .42 Dal momento che la bioattivazione dei nitrati organici è un processo enzimatico, catalizzato da un gran numero di nitrato reduttasi, queste conclusioni hanno portato a ricercare un potenziale “enzima che induce tolleranza” con un ruolo chiave nell’insorgenza di questo problema. Tale enzima potrebbe così essere inibito dopo una prolungata esposizione ai nitrati.

2. Aldeide deidrogenasi (ALDH). L’ALDH è un esempio di questo tipo di enzima (si veda la Fig. 2-4). Le aldeidi sono composti altamente tossici che generano stress ossidativo reattivo sotto forma di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Dal punto di vista fisiologico, le aldeidi derivano da numerosi processi che comprendono le azioni delle catecolamine e sono ubiquitariamente presenti nell’ambiente. Normalmente i loro effetti potenzialmente nocivi sono tenuti a bada dall’attività dell’aldei-de deidrogenasi mitocondriale (ALDH2). L’inibizione dell’ALDH2 per opera dei nitrati organici può annullare un meccanismo di protezione contro gli stress ossidativi.43,44 Nelle popolazioni di Cina e Giappone, la percentuale di soggetti con disfunzioni dell’ALDH2 raggiunge il 30%; si stima che questa anomalia interessi almeno mezzo miliardo di persone nel mondo.8 Questo enzima modula la bioattivazione di alcuni nitrati organici, fra cui la nitroglicerina (si veda mtALDH nel-la Fig. 2-4). Al contrario, la nitroglicerina può inattivare potentemen-te e rapidamente l’ALDH, ALDH2 compresa,45 un effetto che sembra manifestarsi prima della comparsa della tolleranza ai nitrati. Inoltre, l’induzione della tolleranza ai nitrati avviene più facilmente nei topi knockout per l’ALDH2.8 Per di più, il pentaeritrite tetranitrato che di-pende meno dall’ALDH2 per la bioattivazione è di conseguenza meno soggetto all’induzione della tolleranza,46,47 diversamente dalla disfun-zione endoteliale collegata nei soggetti normali all’uso prolungato di isosorbide-5-mononitrato.9 Tuttavia, si deve anche notare che, a parte un’ampia variabilità delle interazioni fra i nitrati organici e i vari sotto-tipi di ALDH,48 esistono molte altre nitrato reduttasi: sembra pertanto improbabile che l’inibizione dell’ALDH2 sia l’unico meccanismo chia-ve alla base dell’induzione della tolleranza ai nitrati.9

3. Ipotesi dei radicali liberi: induzione di stress ossidativo e disfunzione endoteliale. Numerosi studi hanno collegato lo sviluppo della tolle-ranza ai nitrati a incrementi del rilascio di radicali liberi, stress ossida-tivo e conseguente induzione di disfunzione endoteliale.49 Allo stes-so modo, diversi studi condotti su modelli animali normali e soggetti umani normali9 hanno dimostrato che l’induzione della tolleranza ai nitrati potrebbe essere associata all’induzione della disfunzione dell’endotelio vascolare. Sulla base del ruolo cruciale dell’ALDH2 nel limitare i danni causati da una produzione protratta ed eccessiva di ROS, qualsiasi prodotto che limiti la produzione di ROS può ridurre il rischio di tolleranza ai nitrati. Ad esempio, i farmaci che stimolano la guanilil ciclasi o gli inibitori della PDE 5, incrementando la forma-zione di cGMP vasodilatatore, favoriscono l’attività del NO in vitro (si veda la Fig. 2-4).50 Questi dati meccanicistici sperimentali non vanno trasposti direttamente nella pratica clinica a causa del pericolo di vasodilatazione eccessiva (si veda la Fig. 2-4).

I problemi collegati all’ipotesi dei radicali liberi comprendono: 1) l’insufficienza di dati comprovanti che la tolleranza si manifesta in presenza di una coronaropatia preesistente e quindi di disfunzione endoteliale33; 2) la scoperta che alcuni nitrati possono ridurre lo stress ossidativo51; e 3) il mantenimento della funzione endoteliale in alcuni modelli di tolleranza.52 Ciononostante, l’ipotesi dei radicali liberi spie-gherebbe il motivo per cui è possibile ridurre fortemente la tolleranza ai nitrati in alcuni modelli tramite terapia concomitante con vita-mine9,53,54 o idralazina.55-57 Altri farmaci che riducono lo stress ossida-tivo sono statine, ACE-inibitori e ARB.55



Prevenire e limitare la tolleranza ai nitratiNell’angina da sforzo ora molti studi dimostrano che è possibile ridurre la tolleranza sintomatica con la somministrazione a intervalli. Dosi di isosorbide mononitrato assunte due volte al giorno in modo eccen-trico, o il trattamento con una sola dose giornaliera da 120 o 240 mg della formulazione a rilascio prolungato di mononitrato mantengono l’attività clinica ma possono nondimeno determinare disfunzione en-doteliale.9 Vi sono prove rilevanti che gli effetti dei nitrati su vasi sangui-gni e piastrine siano SH-dipendenti.58-60 La terapia concomitante con donatori di SH, come la NAC, potenzia gli effetti della nitroglicerina, sia a livello emodinamico61 sia sull’aggregazione piastrinica.62 La terapia concomitante nitroglicerina-NAC può anche limitare l’induzione della tolleranza dal punto di vista clinico63 migliorando nel contempo gli esiti nell’angina pectoris instabile.64 Le procedure semplici che si po-trebbero provare sono l’integrazione con acido folico, L-arginina65 e vitamina C.9 Un rapido aumento dei livelli ematici di nitrati può supe-rare la tolleranza. Nonostante ci siano prove fondate che gli intervalli liberi da nitrati limitino la tolleranza, essi possono essere associati all’effetto “rebound” o al “fenomeno dell’ora zero”.

Co-terapia cardiovascolare concomitante (Fig. 2-7): Il carvedilolo ha solide basi sperimentali e cliniche. Può attenuare nei roditori la tolle-ranza indotta ai nitrati ostacolando la produzione di radicali liberi e la deplezione degli enzimi CYP, mantenendo quindi l’attività della via del

TOLLERANZA AI NITRATI E DISFUNZIONE ENDOTELIALE

Opie 2012


SH !

Vit C

Attivazione riflessa

neuroumorale

A - II

Vasocostrizione

CARVEDILOLO IDRALAZINAACE INIBITORE

TOLLERANZA AI NITRATI

Perossinitrito

ISMN

DISFUNZIONE ENDOTELIALE

NITRATI

Figure 2-7 Proposte attuali per la terapia della tolleranza ai nitrati. Per i meccanismi cellulari del perossinitrito, si veda la Figura 2-3. Carvedilolo, vita-mina C e idralazina possono tutti diminuire la formazione dei radicali liberi. Isosorbide dinitrato e idralazina hanno dimostrato di avere effetti a lungo termine nei pazienti con insufficienza cardiaca. Gli ACE-inibitori contrastano l’attivazione neuroumorale che si ritiene sia determinata dalla vasodilata-zione indotta dai nitrati, che presumibilmente implica la costrizione arteriosa riflessa e la compromissione dell’irrorazione sanguigna dei reni. ISMN, isosor-bide mononitrato; SH, sulfidrile. (© Figura L.H. Opie, 2012.)



NO–cGMP (si veda la Fig. 2-4).66 Clinicamente, il carvedilolo riduce la tolleranza ai nitrati meglio di un `-bloccante. Poiché i `-bloccanti sono di uso comune nell’angina da sforzo, il carvedilolo potrebbe essere il `-bloccante di scelta. Per esserne sicuri sarebbero necessari più studi comparativi di alta qualità.

Il nebivololo è un `-bloccante che in modo alquanto paradossale è anche un agonista degli adrenorecettori %3, per cui attiva la NOS, rila-sciando così NO .67 Questa proprietà insolita dovrebbe in teoria aiutare a limitare la tolleranza ai nitrati.

L’idralazina è la scelta logica, soprattutto nella CHF perché: 1) ci sono solidi dati sperimentali in favore dell’associazione nitrato-idrala-zina, e 2) l’idralazina può superare l’effetto della formazione dei radi-cali liberi.

La disfunzione endoteliale indotta sperimentalmente con nitrogli-cerina nell’uomo può essere prevenuta con atorvastatina ad alto dosag-gio (80 mg/die) per 7 giorni.48 Il meccanismo proposto è la riduzione indotta dalla statina dello stress ossidativo causato dalla nitroglicerina.

A livello sperimentale, il telmisartan, un ARB, contrasta la disfun-zione vascolare indotta dai nitrati.68

Scelta del farmaco a base di nitrati. Il pentaeritrite tetranitrato (non disponibile negli Stati Uniti) è relativamente resistente all’indu-zione della tolleranza.30 Dal punto di vista sperimentale, il pentaeritrite tetranitrato migliora la disfunzione vascolare indotta dall’angiotensina II provocata dalla stimolazione dell’attività della nicotinammide ade-nin dinucleotide fosfato ossidasi (si veda la Fig. 2-4) e la formazione di ROS (si veda la Fig. 2-5).47 Allo stesso modo, nel diabete sperimentale la funzionalità vascolare viene mantenuta.69 In uno studio di piccole dimensioni condotto su pazienti con CAD, il trattamento per 8 setti-mane con 80 mg di pentaeritrite tetranitrato orale tre volte al giorno non ha indotto disfunzione endoteliale.70 Globalmente, queste osser-vazioni suggeriscono che il pentaeritrite tetranitrato potrebbe essere utilizzato più spesso (nei Paesi in cui è ancora disponibile). Per dimo-strare questo concetto sono ancora necessarie prove decisive ottenute da uno studio clinico prospettico in doppio cieco con confronto con un nitrato standard.

Tolleranza crociata ai nitratiI nitrati ad azione rapida e prolungata vengono spesso combinati. Nei pazienti che ricevono già isosorbide dinitrato, l’aggiunta di nitroglice-rina sublinguale può offrire un ulteriore effetto terapeutico, anche se ridotto. Logicamente, come discusso in edizioni precedenti di quest’opera, la tolleranza ai nitrati ad azione prolungata dovrebbe inol-tre provocare tolleranza crociata ai nitrati ad azione rapida, come di-mostrato per i vasi di capacitanza dell’avambraccio, il diametro delle coronarie e sulla tolleranza all’esercizio durante la terapia con nitrogli-cerina per via endovenosa.

Pseudotolleranza ai nitrati ed effetto reboundPer effetto rebound si intende l’incremento improvviso della frequenza degli episodi di angina durante un’astensione accidentale dalla terapia con nitrati (ad esempio interruzione di un’infusione EV) o durante i periodi liberi da nitrati.71,72 È probabile che la pseudo tolleranza ai ni-trati sia responsabile del “fenomeno dell’ora zero”, a causa del quale i pazienti che ricevono una terapia con nitrati ad azione prolungata hanno un peggioramento dell’angina subito prima della somministra-zione di routine del farmaco.26 I meccanismi di fondo sono una vaso-costrizione incontrastata (angiotensina II, catecolamine ed endotelina) durante la sospensione da nitrati con attenuazione dell’effetto vasodi-latante netto di NO .56



Resistenza all’ossido di azotoLa resistenza al NO si può definire come una iporesponsività de novo agli effetti del NO , che siano vascolari o antiaggreganti. Si manifesta anche con altri donatori “diretti” di NO , come il sodio nitroprussiato. Il manifestarsi della resistenza al NO spiega la scoperta che alcuni pazienti con insufficienza cardiaca rispondono in modo insoddisfa-cente all’infusione di donatori di NO , a prescindere da una prece-dente esposizione ai nitrati.73 I meccanismi della resistenza al NO nelle piastrine si ricollega principalmente allo stress ossidoriduttivo incrementale mediato dal rilascio di anioni superossido.74 Vi è una forte associazione fra resistenza al NO e disfunzione endoteliale come nella SCA.75 La resistenza delle piastrine al NO è un marker prognostico avverso.76

Terapia a scalare per l’angina da sforzoIl National Institute for Clinical Excellence (NICE) nel Regno Unito è un istituto indipendente costituito da esperti britannici che mira a produrre documentazione imparziale e di alta qualità. La versione completa del suo documento sulla gestione dell’angina stabile, costituito da 489 pagine, è disponibile anche in formato ridotto.77 Ogni rac-comandazione è supportata da una tabella che indica tutti gli studi pertinenti, la cui qualità viene classificata come bassa, media e alta. Ad esempio, il confronto fra i `-bloccanti e i BCC include 18 analisi.

Terapia di prima linea. I nitrati ad azione rapida sono considerati la base della terapia, cui si aggiunge un `-bloccante o un BCC.

Terapia di seconda linea. La terapia di seconda linea prevede l’asso-ciazione fra un nitrato ad azione rapida e un `-bloccante cui si ag-giunge un BCC (diidropiridina [DHP]) come nifedipina, amlodipina o felodipina ad azione prolungata. Le indagini del NICE non hanno tro-vato alcuna prova della differenza nella mortalità cardiaca o nella percentuale di IM non fatali fra i pazienti trattati con questa associa-zione nel confronto con monoterapia con uno qualsiasi dei due far-maci. Tuttavia, sussistevano prove oggettive che durante le prove da sforzo l’associazione determinava un incremento del tempo di eserci-zio e del tempo alla depressione del tratto ST nel breve termine du-rante il confronto con uno dei due farmaci usati singolarmente. Questo effetto benefico della terapia combinata non era però abbinato al mi-glioramento del controllo dei sintomi, come valutato dalla frequenza degli episodi di angina e dall’uso della nitroglicerina. Il miglioramento a breve termine della tolleranza all’esercizio fisico si tradurrebbe però in un beneficio soggettivo per il paziente.

Terapia di terza linea. La scelta dell’aggiunta è fra nitrati ad azione prolungata, ivabradina, nicorandil e ranolazina. Gli autori aggiungono perexilina (Australia e Nuova Zelanda) e trimetazidina (Europa). An-che la Task Force europea per la gestione dell’angina stabile, che at-tualmente sta preparando la propria relazione per le Linee Guida Eu-ropee, consentirà l’impiego di uno qualsiasi di questi farmaci di terza linea, eccetto i nitrati ad azione prolungata, scelti come farmaci di prima linea secondo il parere e l’esperienza del medico o del cardio-logo curanti.

Cura complessiva. Sono necessari un’anamnesi completa e un esa-me obiettivo per escludere tutti i fattori rimediabili (si veda Tab. 2-5), senza dimenticare la stenosi aortica che nei soggetti anziani potrebbe essere occulta. I fattori di rischio quali ipertensione e stile di vita de-



vono essere oggetto di una gestione decisa e si deve procedere alla somministrazione di acido acetilsalicilico, statine e di un ACE-inibitore se non vi sono controindicazioni.78 L’intervento coronarico percutaneo (PCI) e il bypass sono sempre più considerati delle alternative nei casi in cui l’anatomia coronarica lo consenta. Tuttavia, la gestione conserva-tiva offre risultati tanto positivi quanto quelli del PCI.79 Non sono stati condotti studi a lungo termine sugli esiti relativamente ai benefici dei soli nitrati nell’angina pectoris.

Terapia combinata per l’anginaI dati esistenti sono inadeguati per valutare l’efficacia globale delle associazioni di nitrati con `-bloccanti e BCC nel confronto con la tera-pia ottimale sia reciproco sia come farmaci singoli. Lo studio COU-RAGE riflette la pratica corrente negli USA.79 Quasi tutti i pazienti dello studio assumevano una statina e acido acetilsalicilico, l’86-89% un `-bloccante e il 65-78% un ACE-inibitore o un ARB. L’uso dei nitrati è passato dal 72% all’inizio dello studio al 57% a 5 anni. Tuttavia, solo al 43-49% veniva somministrato un BCC, anche se la terapia di prima linea in chi aveva angina da sforzo o infarto pregresso con il BCC verapamil ha prodotto esiti identici all’uso del `-bloccante atenololo.80

`-bloccanti e nitrati ad azione prolungata vengono spesso combi-nati nella terapia dell’angina (si veda Tab. 2-5). I `-bloccanti e i nitrati riducono il fabbisogno di ossigeno, e i nitrati aumentano l’apporto di ossigeno; i `-bloccanti arrestano la tachicardia provocata dai nitrati. I `-bloccanti tendono a far aumentare le dimensioni del cuore, mentre i nitrati tendono a farle diminuire.

BCC e nitroglicerina ad azione rapida vengono spesso combinati. In uno studio in doppio cieco condotto su 47 pazienti con angina da sforzo, 80 mg di verapamil assunti tre volte al giorno riducevano l’uso delle compresse di nitroglicerina del 25%, e aumentavano il tempo di esercizio del 20%.81 Non sono stati pubblicati dati sugli esiti. Spesso, anche BCC e nitrati ad azione prolungata vengono somministrati in as-sociazione, tuttavia neppure questa pratica si basa sui risultati di una sperimentazione.

È inoltre possibile combinare nitrati, `-bloccanti e BCC come tera-pia tripla. Lo studio ACTION era uno studio molto ampio sugli esiti in cui il sistema terapeutico gastrointestinale contenente nifedipina ad azione prolungata (nifedipina GITS) è stato aggiunto alla terapia an-tianginosa preesistente, principalmente `-bloccanti (80%) e nitrati (il 57% nitrati assunti secondo necessità e il 38% nitrati assunti ogni giorno).28 Il BCC ha diminuito la necessità di angiografia coronarica o intervento di bypass e ridotto l’insufficienza cardiaca di nuova insor-genza. Nei pazienti ipertesi l’aggiunta di nifedipina dava benefici si-mili ma più spiccati oltre alla riduzione degli episodi di ictus.82 Se ne possono quindi trarre due lezioni. La prima è che la terapia medica a due farmaci con `-bloccanti e nitrati è inferiore alla terapia tripla (aggiunta di BCC DHP); la seconda è che l’ipertensione nell’angina stabile necessita di una decisa terapia antipertensiva come nella tera-pia tripla. Tuttavia, gli autori sostengono che la “terapia medica otti-male” debba prendere in considerazione l’impiego di un agente attivo sul metabolismo.

Farmaci metabolici e altri farmaci antianginosi più recentiI farmaci metabolici antianginosi e la ranolazina hanno attività antian-ginosa non mediata né associata ad alterazioni emodinamiche (Fig. 2-8). I loro meccanismi protettivi contrastano i meccanismi metabolici di base attivi nell’ischemia miocardica che è la base dell’angina.



Ranolazina. La ranolazina è un farmaco autorizzato per l’angina cro-nica da sforzo e può essere usato in associazione ad amlodipina, `-bloccanti o nitrati. Si tratta di un antianginoso metabolicamente at-tivo, che all’inizio si credeva agisse per inibizione del metabolismo os-sidativo degli acidi grassi, aumentando così il metabolismo del gluco-sio protettivo.83 Attualmente, tuttavia, il meccanismo preferito è l’inibizione della corrente lenta di sodio in entrata con la quale questo ione entra nelle cellule ischemiche, favorendo poi l’entrata di ioni di calcio, mediante lo scambio sodio-calcio con i loro effetti proischemici. Resta aperta la controversia sull’eventualità che gli effetti antianginosi della ranolazina, fra cui presumibilmente un effetto benefico nella soppressione della fibrillazione atriale, possano dipendere in parte dal miglioramento dell’energetica miocardica.84 Un meccanismo metabo-lico ha particolare importanza alla luce della recente scoperta che la ranolazina riduce il glucosio plasmatico a digiuno e l’emoglobina A1c nei pazienti con SCA senza sopralivellamento del tratto ST e iperglice-mia.85 La ranolazina è di aiuto nei casi di diabete scarsamente control-lato e può anche migliorare lo stato sintomatico dell’insufficienza car-diaca sistolica riducendo il sovraccarico di calcio.86

Precauzioni relative alla ranolazina. Nonostante nel foglietto illu-strativo si avverta del possibile prolungamento dell’intervallo QTc (N.d.C.), in un ampio studio condotto di recente su pazienti con SCA non sono stati notati effetti proaritmici.87 Tuttavia, la ranolazina va evi-tata nei soggetti con prolungamento pregresso dell’intervallo QT o che assumano altri farmaci che prolungano tale intervallo (si veda la Fig. 8-6). Dal momento che viene metabolizzata dall’enzima epatico CYP3A, i farmaci che inibiscono questo enzima (ketoconazolo, diltia-zem, verapamil, antibiotici macrolidi, inibitori della proteasi dell’HIV e succo di pompelmo) e l’epatopatia cronica possono determinare un aumento delle concentrazioni ematiche di ranolazina e quindi il pro-lungamento dell’intervallo QT.

Frequenza cardiaca i

Inibizione If

Ranolazina

{

Na+

Miglioramento ischemia

FFA

PerexilinaTrimetazidina

NUOVI ANTIANGINOSIOpie 2012

Figura 2-8 I nuovi farmaci antianginosi agiscono in modi diversi. L’inibi-zione della corrente If per opera dell’ivabradina riduce il fabbisogno miocar-dico di ossigeno riducendo la frequenza cardiaca. La ranolazina riduce l’af-flusso di sodio mediante la corrente lenta del sodio durante l’ischemia diminuendo così il carico intracellulare di sodio e calcio. La perexilina inibisce

-metazidina inibisce l’ossidazione degli acidi grassi a livello dell’ossidazione mitocondriale degli acidi a catena lunga e, inoltre, migliora la sensibilità cor-porea all’insulina. (© Figura L.H. Opie, 2012.)



Trimetazidina. La trimetazidina è ampiamente usata come farmaco antianginoso in Europa ma non negli Stati Uniti né nel Regno Unito. Inibisce parzialmente l’ossidazione degli acidi grassi senza effetti emo-dinamici. Gli studi clinici a breve termine hanno dimostrato benefici significativi fra cui la riduzione degli episodi settimanali di angina e il miglioramento del tempo di esercizio, ma sono necessari studi ampi e a lungo termine.88 Nei pazienti diabetici con CAD la trimetazidina ha ridotto la glicemia, aumentato l’uptake del glucosio nell’avambraccio e migliorato la funzione endoteliale.89 Una proposta interessante è che, per via della sua azione indipendente da riduzioni della pressione sanguigna, questo agente potrebbe essere usato come antianginoso nei soggetti con disfunzione erettile al posto dei nitrati per consentire il li-bero impiego di sildenafil e farmaci simili.

Ci sono prove sempre più solide che la trimetazidina possa anche essere utile nel trattamento dell’insufficienza cardiaca sistolica cro-nica90 migliorando la situazione energetica del miocardio. Nell’insuffi-cienza cardiaca l’aggiunta di trimetazidina offre un vantaggio alla tera-pia convenzionale con `-bloccanti e inibitori del sistema RAS.91 In un piccolo gruppo di pazienti neurologici, il trattamento con trimetazidina ha peggiorato il Parkinson precedentemente diagnosticato,92 cosa che dovrebbe diventare una controindicazione al suo impiego.

Perexilina. La perexilina inibisce l’ossidazione degli acidi grassi a li-vello di CPT-1, l’enzima che trasporta gli acidi grassi a catena lunga at-tivati nei mitocondri. In passato era un agente di largo impiego, ma la sua epatotossicità e l’insorgenza di neuropatia periferica ne hanno li-mitato l’uso a partire dagli anni 80. La successiva comprensione che questi effetti collaterali derivavano principalmente da una lenta idros-silazione epatica e che la loro incidenza poteva essere ridotta misu-rando le concentrazioni ematiche e diminuendo le dosi se necessario, ha portato a riprenderne l’uso nell’angina refrattaria in Australia e Nuova Zelanda.7,93-96 Negli altri Paesi, la perexilina non ha largo im-piego. In teoria, dovrebbe essere ideale per l’associazione fra angina e insufficienza cardiaca.93

Impiego nell’insufficienza cardiaca. La perexilina migliora i sintomi e la condizione energetica nell’insufficienza cardiaca sistolica moderata refrattaria alle altre terapie.97 Migliora anche la cardiomiopa-tia ipertrofica non ostruttiva.98 Si deve mettere in evidenza che quest’ul-tima scoperta di maggior rilievo rappresenta la prima dimostrazione ottenuta con uno studio controllato che i sintomi nell’insufficienza cardiaca provocata da questa condizione sono sensibili alla terapia farmacologica.

Altri farmaci antianginosi più recentiIvabradina. L’ivabradina blocca la corrente pacemaker If, e quindi non agisce sul metabolismo direttamente bensì in modo indiretto, dimi-nuendo la frequenza cardiaca e di conseguenza il fabbisogno metabo-lico del cuore. La sua efficacia antianginosa è simile a quella di `-bloccanti99 e amlodipina.100 Non vi è alcun effetto inotropo negativo né riduzione della pressione sanguigna come avviene con i `-bloccanti, né effetti rebound alla cessazione della terapia.94 L’ivabradina è autorizzata nel Regno Unito e in altri Paesi europei (tra cui l’Italia; N.d.C.) per il trat-tamento nell’angina quando i `-bloccanti non sono tollerati o sono controindicati. Nella pratica, può essere combinata a un `-bloccante ot-tenendo benefici clinici,101 ma in questo studio il ̀ -bloccante non è stato titolato al rialzo per raggiungere la massima riduzione della frequenza cardiaca. In teoria il rischio di depressione grave del nodo del seno è inferiore a quello con i `-bloccanti perché viene bloccata soltanto una delle varie correnti pacemaker, mente l’azione `-bloccante le interessa



tutte. L’aspetto negativo è che la corrente If si trova anche nella retina, quindi possono insorgere disturbi della visione notturna con lampi lumi-nosi (fosfeni)102 che potrebbero compromettere la capacità di guidare veicoli durante la notte e che sono spesso transitori.

Impiego nell’insufficienza cardiaca. Lo studio SHIFT ha ac-certato i benefici clinici dell’ivabradina in un gruppo di pazienti con insufficienza cardiaca sistolica moderata la cui frequenza cardiaca re-stava elevata nonostante l’uso di `-bloccanti.103 L’ivabradina ha ridotto la mortalità cardiovascolare e i ricoveri in ospedale, e ha migliorato sostanzialmente la qualità della vita. Tuttavia, i risultati dello studio SHIFT sono stati messi in discussione. Nell’editoriale pubblicato sul Lancet che accompagnava lo studio SHIFT, Teerlink si è chiesto se fos-sero state usate dosi adeguate di `-bloccanti.104 Solo il 23% dei pazienti assumeva le dosi target stabilite per la sperimentazione e solo la metà riceveva il 50% o più della dose di `-bloccante stabilita (si veda anche il Capitolo 6, pag. 218).

Autorizzazione europea. Nel dicembre 2011 il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’Agenzia europea per i medici-nali ha raccomandato l’autorizzazione della ivabradina. Oggi l’autoriz-zazione include il trattamento dell’insufficienza cardiaca cronica di li-vello NYHA II-IV con disfunzione sistolica nei pazienti in ritmo sinusale e la cui frequenza cardiaca è di 75 battiti al minuto o più, in associa-zione alla terapia standard compresa la terapia `-bloccante o quando la terapia con `-bloccanti è controindicata o non tollerata. Le controin-dicazioni all’uso in caso di insufficienza cardiaca stabilite dal CHMP sono insufficienza cardiaca instabile o acuta o insufficienza cardiaca pacemaker-dipendente (frequenza cardiaca imposta esclusivamente dal pacemaker).

Nicorandil. Il nicorandil (non disponibile negli Stati Uniti) ha un dop-pio meccanismo di azione cellulare, dal momento che agisce sia come attivatore dei canali del potassio e ha un effetto simile a quello dei ni-trati, cosa che può spiegare perché a livello sperimentale provochi meno tolleranza dei nitrati. È un nitrato di nicotinamide, che agisce principalmente per dilatazione delle grandi arterie coronarie, oltre che per riduzione di pre e postcarico. Ha largo impiego come agente an-tianginoso in Giappone. Nello studio IONA, 5126 pazienti con angina stabile sono stati seguiti per un periodo medio di 1,6 anni. L’insorgenza di eventi coronarici maggiori fra cui SCA è stata ridotta.105

Allopurinolo. L’allopurinolo potrebbe avere un doppio meccanismo di conservazione dell’energia. In primo luogo, potrebbe ridurre il con-sumo miocardico di ossigeno mediante l’inibizione della xantina ossi-dasi. In secondo luogo, nell’insufficienza cardiaca l’allopurinolo po-trebbe agire promuovendo il trasferimento del fosfato ad alta energia dalla creatina fosfato all’adenosina trifosfato.106 In accordo con questi concetti di incremento dell’energia, Norman et al.107 hanno condotto uno studio cross-over in doppio cieco e controllato con placebo sull’al-lopurinolo ad alto dosaggio (600 mg/die) in pazienti con angina pec-toris stabile. Hanno riscontrato un incremento moderato del tempo per il dolore al petto e a una depressione significativa del tratto ST, stabi-lendo così un effetto antianginoso dell’allopurinolo ad alto dosaggio. Inoltre, questa dose di allopurinolo ha ridotto lo stress ossidativo vasco-lare e migliorato la funzione endoteliale nei pazienti con CAD.108

Malgrado il notevole interesse suscitato da queste scoperte, re-stano oscure diverse questioni importanti. In primo luogo, il meccani-smo d’azione non è chiaro. Gli effetti positivi sulla condizione energe-tica del miocardio potrebbero essere responsabili degli aumenti della tolleranza all’esercizio.106,109 In secondo luogo, attualmente disponiamo di poche informazioni in merito alle caratteristiche dose-risposta dell’allopurinolo nell’angina, alla sua efficacia in casi altrimenti refrat-tari o alla sua sicurezza a lungo termine alla dose elevata impiegata nello studio condotto da Norman et al.107



I nitrati sono davvero sicuri?In contrasto con i dati certi di sicurezza di `-bloccanti e BCC nell’an-gina da sforzo,110 la logica direbbe che la terapia con nitrati, che porta a produzione eccessiva di radicali liberi, disfunzione endoteliale, tachi-cardia e attivazione del sistema renina-angiotensina, potrebbe non es-sere sicura.111 L’analisi di due grandi database ha indicato che l’uso dei nitrati è associato a un aumento della mortalità con rapporto di rischio di 1,6 e 3,8.112 In uno studio descrittivo, la terapia prolungata con nitrati somministrata ai pazienti giapponesi per l’angina vasospastica ha pro-vocato un aumento di eventi cardiaci cardiaci gravi.113 Attualmente la miglior linea di condotta può essere l’aggiunta di nitrati ad azione ra-pida a `-bloccanti o BCC oltre ai farmaci cardioprotettori standard come acido acetilsalicilico, ACE-inibitori e statine,57 come nello studio EUROPA (si veda il Capitolo 5).

RIEPILOGO 1. Meccanismi d’azione. I nitrati agiscono per venodilatazione e alleviando la vasocostrizione coronarica (compresa quella indotta da esercizio fisico) per migliorare gli attacchi anginosi. Sono anche dilatatori arteriosi e riducono la pressione aortica sistolica. I loro effetti di scarico recano beneficio anche ai pazienti che soffrono di CHF con pressione di riempimento del ventricolo sinistro elevata.

2. Assunzione intermittente di nitrati nell’angina da sforzo. La nitroglicerina sublinguale resta la terapia base, generalmente combinata con un `-bloccante, un BCC o entrambi i farmaci con un’attenta valutazione di stile di vita, valori pressori e profilo lipidico. Poiché la durata d’azione è di alcuni minuti, l’insorgenza della tolle-ranza ai nitrati è insolita per via degli intervalli liberi da nitrato rela-tivamente lunghi tra gli attacchi. L’assunzione intermittente di isosor-bide dinitrato ha un’insorgenza d’azione ritardata perché è necessario che l’agente sia trasformato dal fegato nei metaboliti at-tivi, ma la durata d’azione è superiore a quella della nitroglicerina.

3. Per la profilassi dell’angina. Alcuni dei più recenti preparati a base di nitrati non rappresentano progressi sostanziali rispetto a quelli precedenti. Gli autori sostengono le raccomandazioni dello Studio NICE per l’uso iniziale di un nitrato ad azione rapida con un `-bloccante o un BCC, aggiungendo in seguito sia il `-bloccante sia un BCC DHP, e successivamente un agente di terza linea, con una certa autonomia nel poter usare l’agente di “terza linea” (ivabradina, nicorandil, ranolazina, trimetazidina; o perexilina in Australia e Nuova Zelanda) quale associazione iniziale con nitrati ad azione breve.

4. Tolleranza ai nitrati. Maggiore è la durata d’azione del nitrato, maggiori sono le probabilità che si sviluppi tolleranza. Pertanto si deve effettivamente agire per trovare un equilibrio fra la durata d’azione ed evitare la tolleranza. Declassare i nitrati ad azione pro-lungata a scelta di terza linea, come raccomandato dal NICE, invece di usarli come scelta di prima linea come spesso accade, dovrebbe ridurre il rischio di tolleranza. Una quantità crescente di dati mostra che la disfunzione endoteliale, in cui ha un ruolo la formazione di aldeide, è responsabile della tolleranza ai nitrati. La co-terapia con carvedilolo o possibilmente nebivololo quali `-bloccanti d’elezione dovrebbe aiutare a ostacolare o ritardare la tolleranza, ma per ora mancano studi clinici prospettici.

5. Per l’angina instabile a riposo. Non è possibile realizzare un intervallo libero da nitrati e il trattamento a breve termine per



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24-48 ore con nitroglicerina per via endovenosa è spesso efficace; tuttavia, è spesso necessario ricorre a dosi crescenti per superare la tolleranza.

6. IMA in fase iniziale. Gli autori suggeriscono che i nitrati per via endovenosa siano specificamente riservati ai pazienti più com-plicati.

7. Trattamento della CHF. La tolleranza si sviluppa anche du-rante il trattamento della CHF, così che i nitrati sono spesso riservati per problemi specifici come l’insufficienza acuta del ventricolo si-nistro, dispnea notturna o esercizio programmato. Tuttavia ora l’iso-sorbide dinitrato combinato con idralazina è autorizzato per l’insuf-ficienza cardiaca nei soggetti di etnia nera.

8. Edema polmonare acuto. I nitrati sono una parte importante della terapia globale, poiché agiscono principalmente riducendo il precarico.

9. Tolleranza ai nitrati. L’attuale comprensione del meccani-smo della tolleranza si concentra sulla formazione di radicali liberi (superossido e perossinitrito) con compromissione della biocon-versione del nitrato a NO attivo. Durante il trattamento dell’angina da sforzo con isosorbide dinitrato o mononitrato, prove tangibili suggeriscono che dosi non standard con un intervallo libero da ni-trati evitano ampiamente la tolleranza clinica, ma la disfunzione endoteliale rimane un rischio sul lungo termine. Oltre all’aggiunta di idralazina (si veda discussione precedente) gli altri provvedimenti meno testati comprendono la somministrazione di antiossidanti, statine, ACE-inibitori e acido folico.

10. Interazione grave con farmaci simili al sildenafil. I ni-trati possono interagire in modo molto negativo con tali farmaci, che ora sono spesso utilizzati per alleviare la disfunzione erettile. Quest’ultima condizione è comune nei pazienti con malattie car-diovascolari, poiché si tratta di una manifestazione di disfunzione endoteliale. La co-somministrazione di questi inibitori della PDE-5 con nitrati è quindi controindicata. A ogni uomo che presenta SCA va chiesto se ha usato di recente tali farmaci (nomi dei principi at-tivi: sildenafil, vardenafil e tadalafil). Se uno qualsiasi di questi far-maci è stato utilizzato, deve trascorrere un intervallo di 24-48 ore (l’intervallo più lungo per il tadalafil) prima che si possa procedere alla somministrazione terapeutica di nitrati con ragionevole sicu-rezza, ma sempre con grande attenzione.

11. Farmaci antianginosi più recenti. Viene testato e utilizzato un numero sempre maggiore di farmaci antianginosi più recenti diversi dai nitrati. Questi includono ivabradina, ranolazina, trimetazi-dina, perexilina e allopurinolo. Essi contribuiscono direttamente o indirettamente a mantenere l’equilibrio energetico del miocardio. I loro effetti collaterali significativi sono relativamente pochi.



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