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I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del doloreFano 7 Ottobre 2007
Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD
Dr.Alfredo Fogliardi
Responsabile U.O. Terapia del Dolore -Fano ( PU )
Tel. 0721 882 339
Email : [email protected]
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I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del doloreFano 7 Ottobre 2007
Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD
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Oppioidi: come, quando, perché
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• Dolore cronico
• Esperienza soggettiva multidimensionale
• Terapia personalizzata
Da SINTOMO a MALATTIA
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Componente nocicettiva
Componente neuropatica
Componente psicologica
Dolore cronico: fenomeno multidimensionale
Somatica
Viscerale
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Il dolore cronico in oncologia
• Sede unica/plurima 20/80%• Nocicettivo/neuropatico/misto 40/10/50%
Prevalenza del dolore nei pazienti oncologici
Il 74%dei pazienti
ha dolore
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Il dolore cronico è dolore cronico, l’impatto sulla qualità di vita è lo
stesso, sia che si tratti di dolore da cancro che di dolore non da cancro.
Un dolore di entità rilevante va trattato comunque con oppiacei forti,
operando scelte che seguano le necessità del paziente……..
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Terapia del dolore oncologico: dalla scala OMS di 20 anni fa…
The World Health Organization Ladder for Chronic Cancer Pain Management-medical therapies remain the mainstay of chronic cancer pain management.
Nonopioid Adjuvant
Pain persisting or increasing
1
2Pain persisting or increasing
Opioid for mild to moderate pain Nonopioid Adjuvant
3Freedom from cancer pain
Opioid for moderate to severe pain Nonopioid Adjuvant
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5%5%
10-20%10-20%
75-85%75-85%
Blocchi neurolitici,impianti intratecali
3° scalino
2° scalino
1° scalino
Switching o cambio via di somministrazione switching degli oppiaceiswitching degli oppiacei
Terapia del dolore l'attuale piramide OMS
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Stimolo algogeno
Trasmissione centrale dello stimolo algogeno
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Azione degli oppiacei
1. Riduzione del rilascio di neurotrasmettitore dal primo neurone
2. Inibizione del neurone di secondo ordine
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Oppioidi: controllo discendente inibitorio
Via discendente dopaminergica
NRM
Via endorfinergica
Sostanza grigia periacqueduttale
A-Delta
CMidollo spinale
Ponte
Bulbo
Mesencefalo
Talamo
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Controllo discendente inibitorio
Gli oppioidi endogeni (endorfina, enkefalina, dinorfina) esplicano un azione selettiva sulla neurotrasmissione
centrale a livello pre-sinaptico e post-sinaptico. L’inibizione pre-sinaptica blocca il rilascio di sostanza P nelle lamine delle corna posteriori, mentre a livello post-
sinaptico viene innalzata la soglia di stimolazione mediante iperpolarizzazione.
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Oppiacei
Monoammine
FANS
Oppiacei
Amminoacidi
Paracetamolo
Cannabinoidi
Cannabinoidi
Oppiacei
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Determinanti nell’effetto degli oppioidi
Biodisponibilità (correlata alla via di somministrazione)
Passaggio della BEE
Affinità per il recettore
Tipo d’azione sul recettore
Potenza intrinseca del farmaco
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ridotto peso molecolare
lipofilia
basso grado di ionizzazione
scarso grado di legame proteico
Passaggio della BEE
favorito da:
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Passaggio della BEE e lipofilia
Sistema vascolare
Barriera-ematoencefalica
Sistema nervoso centrale
F F F F
F F F F
M M
F
Fentanyl
Morfina molec.idrof
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Affinità recettoriale
ELEVATA AFFINITA’ quasi tutte le molecole si legano (morfina)
“capacità di un oppioide di legarsi al suo recettore”
BASSA AFFINITA’una percentuale limitata di molecole si lega (d-propossifene)
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Recettori: sottotipi
Recettori (suddivisi in 1 e 2)
Recettori k (suddivisi in k1, k2 e k3)
Recettori (suddivisi in 1 e 2)
Recettori
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Recettori
SEDE
SOVRASPINALE
OPPIOIDE ENDOGENO
- ENDORFINA
ATTIVITA’ PRINCIPALE
ANALGESIA
EFFETTI COLLATERALI
- DEPR. RESPIRATORIA- EFF. GASTROENTERICI
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Recettori k
OPPIOIDE ENDOGENO
DINORFINA
ATTIVITA’ PRINCIPALE
ANALGESIA
EFFETTI COLLATERALI
SEDAZIONE + MIOSI
SEDESEDE
SPINALE + CORTICALE
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Recettori
SEDE
SPINALE
OPPIOIDE ENDOGENO
ENKEFALINE
ATTIVITA’ PRINCIPALE
ANALGESIA
EFFETTI COLLATERALI
?
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Recettori
SEDE
?OPPIOIDE ENDOGENO
?
ATTIVITA’ PRINCIPALE- DISFORIA- ALLUCINAZIONI- STIM. RESPIRATORIA
EFFETTI COLLATERALI
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Analgesia
1 2 1 2 3
Agonisti
Fentanyl ++++ +
Morfina ++++ +++ ++ ++ +
Codeina + +
Ossicodone ++ •
Agonisti-antagonisti
Buprenorfina ++ •
Azione degli oppiacei sui recettori
Altri effetti, centrali e periferici
Attività stimata dei diversi oppiacei per i differenti recettori degli oppioidi, espressa come concentrazione in nM necessaria per occupare il 50% dei siti recettoriali:
++++ 0,01-1 nM; 1,1-10 nM; ++ 10,1-100 nM; + 100,1-1000 nM.
• attività per il recettore K
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I recettori oppioidi sono presenti anche a livello delle terminazioni
nervose periarticolari, e aumentano di numero in seguito
a processi infiammatori
Stein, 1991
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Interazione oppioide-recettore
Agonisti puri (morfinomimetici)
Agonisti parziali
Agonisti-Antagonisti
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μ μκ κ
Agonista oppioide(morfina)
Agonista
Entrambi i recettori attivati azioni oppioidi
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Agonista - antagonista (nalbuphine)
Agonista
μ κ
Attivazione del recettore κ ma occupazione, senza attivazione, del recettore μ
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Oppioide agonista parziale (Buprenorfina)
Agonista oppioide
Attivazione parziale
µ µkk
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Antagonista oppioideAgonista oppioide
AntagonistaNessuna
attivazione del recettore
µ µk k
naloxone
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Analgesici oppioidiAnalgesici oppioidi
Agonisti• Morfina
• Codeina
• Metadone
• Tramadolo
• Fentanyl
• Ossicodone
Antagonisti:• Naloxone
Agonisti parziali: Buprenorfina
Agonisti-antagonisti: Pentazocina
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Oppiacei disponibili sul mercato italiano
• Codeina
• Tramadolo
• Buprenorfina
• Morfina
• Ossicodone
• Fentanyl
• Metadone
Deboli (4<VAS<6)
Forti (VAS ≥ 7)
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Dolore nocicettivo di grado moderato
Oppiacei deboli
• Codeina
• Tramadolo
•Buprenorfina
Oppiacei forti
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Oppiacei deboli
• Effetto tetto:
• Possibilità di rotazione
• Stipsi (prevenibile)
• Non dipendenza
Codeina 180 mg
Tramadolo 400 mg
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OPPIACEI MINORI
Codeina
Nel dolore da cancro l’associazione
Paracetamolo 500 mg – Codeina 30 mg,
somministrata fino ad un massimo di 6
compresse/die, ha prodotto buona analgesia
nel 54% dei pazienti trattatti.
Vuillemin, 1992
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OPPIACEI MINORI
CODEINA
Particolarmente utilizzata è l’associazione
codeina - paracetamolo
Effetto analgesico additivo
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OPPIACEI MINORI
Codeina
Effetti collaterali:
• Costipazione
• Modesta sedazione
• Nausea
• Vomito
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OPPIACEI MINORI
Codeina
È efficace nel trattamento del dolore a dosi
comprese tra 30 e 60 mg p.o.
Dieci mg sono sufficienti a determinare
un’attività antitussigena.
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CODEINA
Vie di somministrazione
• OS
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OPPIACEI MINORI
TRAMADOLO
• Debole azione sui recettori Ridotti effetti collaterali
• Azione sul sistema monoaminergico (dopaminergico e serotoninergico)
Buona potenza analgesica
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•Azione sul sistema monoaminergico (dopaminergico e serotoninergico)
Buona potenza analgesica
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OPPIACEI MINORI
TRAMADOLO
Effetti collaterali
• Nausea
• Vomito
• Sedazione
• Secchezza fauci
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OPPIACEI MINORI
TRAMADOLO
Assenza di depressione respiratoria
Utilità in pazienti con problemi respiratori,
anziani, defedati
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OPPIACEI MINORI
TRAMADOLO
Indicazioni• Cervicalgie e dorsalgie
• Dolori articolari
• Dolore associato ad osteoporosi
• Dolore postoperatorio
• Dolore da colica
• Dolore da cancro (II scalino)
• Dolore ostetrico
• Dolore toracico (compresi angina e infarto)
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TRAMADOLO
Vie di somministrazione
• OS
• Rettale
• E.V.
• I.M.
![Page 47: I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore Fano 7 Ottobre 2007 Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD Dr.Alfredo Fogliardi Responsabile](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062512/5542eb59497959361e8c485e/html5/thumbnails/47.jpg)
Tramadolo
• Basso potenziale di abuso
• Mancanza di effetti epatotossici
• Mancanza di effetti cardiotossici
• Effetto tetto
![Page 48: I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore Fano 7 Ottobre 2007 Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD Dr.Alfredo Fogliardi Responsabile](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062512/5542eb59497959361e8c485e/html5/thumbnails/48.jpg)
Dolore nocicettivo di grado severo
Oppiacei forti
• morfina
• metadone
• fentanyl
• buprenorfina
• Ossicodone
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Oppioidi nel trattamento del dolore cronico oncologico e non
Razionale di una scelta
Tramadolo
Buprenorfina
Morfina
Fentanyl
Ossicodone
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Formulazioni “continuous release”: cpr, cps
Durata di azione: 8-12 ore
Indicazione: dolore nocicettivo continuo
Sciroppo, gocce, fiale
Durata di azione: 3-4 ore
Indicazione: breakthrough pain
Morfina (Oramorph®, MS Contin®, Skennan®)
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MORFINAVie di somministrazione
• OS
• Rettale
• E.V.
• I.M.
•Sottocutanea
•Intratecale
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Metadone (Eptadone®)
Formulazione: sciroppo, fiale
Durata d’azione: 8-12 ore
Basso potenziale psichico
Basso costo
Controindicazioni:
• Pazienti anziani
• Pazienti defedati
Potenziale accumulo di metaboliti a lunga durata d’azione
Incompleta cross-reattività con gli altri oppioidi forti
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Metadone > morfina
• maggior potenza
• maggiore biodisponibilità
• assenza di metaboliti attivi
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Fentanyl
Vie di somministrazione
• Via Transmucosale
• Via transdermica
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Il sistema di rilascio a matrice di Fentanyl: la molecola
AGONISTA PURO
• assenza di effetto tetto
ELEVATA AFFINITÀ RECETTORIALE
ELEVATA SELETTIVITÀ PER I RECETTORI μ
ASSENZA DI METABOLITI ATTIVI
RAPIDO PASSAGGIO DELLA BARRIERA EMATOENCEFALICA:
• elevata lipofilia
• basso peso molecolare
Muijsers RBR et al. Transdermal Fentanyl: An Updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs 2001; 61(15): 2289-2307
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Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: confronto tra le formulazioni
gel contenente fentanil
cerotto a reservoir
sistema a matrice
lamina protettiva
RESERVOIR
MATRICE
strato adesivo
membrana porosa
molecole di fentanil
circolo sistemico
cute
cute
circolo sistemico
molecole di fentanil
strato adesivo con fentanil
lamina protettiva
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Che cosa è il BTP?
Il breakthrough pain consiste in un aumento transitorio dell’intensità del dolore,
in un paziente con un dolore di base ben controllato da una terapia analgesica somministrata
in modo continuativo (mediante farmaci oppioidi)
R.K. Portenoy, 1990
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“Aumento transitorio dell’intensità del dolore, in un paziente con un dolore di base ben controllato da una terapia analgesica somministrata in modo continuativo (mediante farmaci oppioidi)”
“Transitoria esacerbazione del dolore che compare in una situazione di dolore persistente altrimenti stabile”
BTP o Dolore Episodico Intenso
Definizioni
Portenoy, Pain 1990
Mercadante, Cancer 2002
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Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
Dolore Persistente
Tempo
Controllo costante del dolore
Dolore Cronico - Trattamento
ATC - 1° somministrazione
Dose fissa a orari fissi ATC - Around The Clock Medication
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Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
DEI – non controllato
Dolore Persistente
Tempo
Dolore Episodico Intenso - Trattamento
ATC - 1° somministrazione
Dose fissa a orari fissi
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Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)
DEI
Over Medication
Terapia analgesica di base - ATC
Dolore Persistente
Tempo
Over Medication: trattamento inadeguato
Controllo del dolore con effetti iatrogeni e tossici
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25% rapid OT absorption25% rapid OT absorption
Fentanyl moves Fentanyl moves across the blood across the blood brain barrier in brain barrier in 3-5 minute3-5 minute
ACTIQ
Short onset
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Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998
Jan-Feb:15(1)
DEI - Trattamento corretto
Trattamento “al bisogno”
Tempo
Dolore Persistente
Terapia di base e terapia al bisogno
Terapia analgesica
di base - ATC
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• Grande superficie
• Temperatura uniforme
• Alta permeabilità
• Molto vascolarizzata
• Assorbimento elevato e rapido
Fisiologia Mucosa Orale
![Page 65: I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore Fano 7 Ottobre 2007 Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD Dr.Alfredo Fogliardi Responsabile](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062512/5542eb59497959361e8c485e/html5/thumbnails/65.jpg)
Fentanil citrato orale transmucosale ACTIQ
Fentanil citrato orale transmucosale ACTIQ
•200 mcg
•400 mcg
•600 mcg
•800 mcg
•1200 mcg
![Page 66: I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore Fano 7 Ottobre 2007 Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD Dr.Alfredo Fogliardi Responsabile](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062512/5542eb59497959361e8c485e/html5/thumbnails/66.jpg)
Agonisti parziali
BUPRENORFINA
• Effetto tetto
• Possibilità di rotazione
• Stipsi (prevenibile)
• Dipendenza non dimostrata
1,2 mg s.l.
200 mcg/h + 0,8 mg s.l.
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Buprenorfina (Temgesic®)
• Via orale (sublinguale)
• Via endovenosa
• Via intramuscolare
• Utilizzabile per le acuzie dolorose
• Possibilità di allucinazioni
![Page 68: I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore Fano 7 Ottobre 2007 Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD Dr.Alfredo Fogliardi Responsabile](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062512/5542eb59497959361e8c485e/html5/thumbnails/68.jpg)
Buprenorfina (Transtec®)
• Dolore da cancro di intensità moderata-severa
• Dolore non da cancro severo che non risponde ad analgesici non oppiacei
• Applicazione ogni tre giorni
• Sistema a matrice
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Il rilascio costante ed uniforme garantisce concentrazioni ematiche stabili, senza “picchi” minore rischio di effetti collaterali e senza “valli”minore rischio di scopertura analgesica
La copertura analgesica è garantita fino a 4 giorni
Il principio attivo non può essere estratto rendendo impossibile l’uso improprio
Nel cerotto a matrice, il principio attivo è uniformemente distribuito e viene rilasciato secondo gradiente di concentrazione (forza osmotica)Ne consegue che:
Budd, 2003
Buprenorfina TDS: vantaggi del cerotto a matrice
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Il rilascio del farmaco avviene per diffusione osmotica
Budd, 2003
Buprenorfina TDS: il sistema a matrice
Cerotto di primagenerazione a serbatoio
Il rilascio del farmaco è regolato da apposita membrana
Cerotto di ultima generazione a matrice
![Page 71: I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore Fano 7 Ottobre 2007 Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD Dr.Alfredo Fogliardi Responsabile](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062512/5542eb59497959361e8c485e/html5/thumbnails/71.jpg)
• Rapporto dose ossicodone/morfina = ½
• Via di somministrazione: per os
• Dosaggi disponibili: cpr 5-10-20-40-80 mg
• Due somministrazioni/die
Ossicodone
![Page 72: I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore Fano 7 Ottobre 2007 Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD Dr.Alfredo Fogliardi Responsabile](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062512/5542eb59497959361e8c485e/html5/thumbnails/72.jpg)
• Depalgos (Ossicodone + Paracetamolo)
•Oxicontyn ( Ossicodone )
(rilascio prolungato )
Ossicodone
![Page 73: I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore Fano 7 Ottobre 2007 Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD Dr.Alfredo Fogliardi Responsabile](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062512/5542eb59497959361e8c485e/html5/thumbnails/73.jpg)
![Page 74: I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore Fano 7 Ottobre 2007 Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD Dr.Alfredo Fogliardi Responsabile](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062512/5542eb59497959361e8c485e/html5/thumbnails/74.jpg)
Oppiacei: Razionale della scelta
Buprenorfina
1. Fentanyl transdermico: elevata potenza, no effetto tetto, elevata compliance
2. Ossicodone: elevata potenza, no effetto tetto, ridotta compliance (1 cpr x 2/die), dolore viscerale
3. Morfina: elevata potenza, no effetto tetto,ridotta compliance (1cpr x 3/die)
4. Metadone: elevata potenza, no effetto tetto, ridotta compliance, cinetica imprevedibile (1 x 2/die)
5. Buprenorfina transdermica: potenza intermedia, effetto tetto, elevata compliance
6. Tramadolo: potenza ridotta, effetto tetto, buona compliance (1 cpr/die)
7. Codeina: potenza ridotta, effetto tetto, scarsa compliance (4-6 cpr/die)
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…il futuro….
Caratteristiche del sito recettoriale degli oppioidi
Genotipo del paziente
Fine, J Pain 2001; 2: 195-6
![Page 76: I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore Fano 7 Ottobre 2007 Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD Dr.Alfredo Fogliardi Responsabile](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062512/5542eb59497959361e8c485e/html5/thumbnails/76.jpg)