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INTERACTIONS INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES MEDICAMENTEUSES
GénéralitésA. Interactions pharmacocinétiquesB. Interactions pharmacodynamiques
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GENERALITES GENERALITES (1/2)(1/2)
� Interactions médicamenteuses (IAM): ◦ Problème majeur en pratique clinique:� Emergence de pathologies nécessitant poly-
médication: cancers, Sida.... � Vieillissement population : patients à pathologies
multiples � polymédication
◦ Problème majeur en Recherche et Développement pharmaceutique: � Anticipation des accidents post-AMM� Avenir du futur médicament?
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GENERALITES GENERALITES (2/2)(2/2)
� Répercussion clinique majeure:◦ 40 % des arrêts de développement dus à
problème d’origine pharmacocinétique!◦ 70 % des échecs en phase clinique dus à
problème pharmacocinétique!◦ Survenue d’accidents thérapeutiques présentant
un risque vital pour le patient.◦ Au dépôt du dossier d’AMM, les principales
voies métaboliques et les CYP impliqués doivent être identifiés, ainsi que le statut inducteur/inhibiteur de la molécule
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A) Interactions pharmacocinétiques- résultant des caractéristiques pharmacocinétiques- assez rares, parfois prévisibles- peu étudiées dans les essais de phases II et III
B) Interactions pharmacodynamiques- résultant du mécanisme d'action- fréquentes, toujours prévisibles- bien étudiées dans les essais de phases II et III
INTERACTIONS INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESMEDICAMENTEUSES
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1) Résorption digestive
2) Distribution (liaison aux protéines)
3) Biotransformations hépatiques
4) Élimination rénale
A) IAM PHARMACOCINETIQUES
INTERACTIONS INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESMEDICAMENTEUSES
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a) Modification du pH gastrique
b) Accélération de la vidange gastrique
c) Formation de complexes non résorbables
d) Inhibition d'un transport actif intestinal
A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
1) RESORPTION DIGESTIVE
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Seule la forme non ionisée d'un médicament est résorbée
→ le degré d'absorption d'une molécule ionisabledépend:
- du pKa de la molécule- du pH de l'estomac/duodénum
→ importance pour les molécules- acides faibles - bases faibles
a) MODIFICATION DU PH GASTRIQUEa) MODIFICATION DU PH GASTRIQUE
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Élévation du pH intestinal :
alcalinisation (NaHCO3), antiulcéreux (Oméprazole)
�
diminution de la fraction non ionisée des acides faibles
�
Réduction de l'absorption gastrique des médicaments
acides faibles ( acide acétylsalicylique,
anticoumariniques, pénicillines orales, tétracycline, …)
�
Inefficacité
a) MODIFICATION DU PH GASTRIQUEa) MODIFICATION DU PH GASTRIQUE
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Ralentisseurs du transit intestinal: lopéramide IMODIUM®,
stimulation motricité intestinale: métoclopramide
PRIMPERAN® ou anti émétiques
�
Augmentation du temps de contact du médicament dans
l’intestin
�
Accélération de la résorption de certains médicaments
�
Toxicité
→ peu de répercussion clinique apparente
b) ACCELERATION DE LA VIDANGE b) ACCELERATION DE LA VIDANGE GASTRIQUEGASTRIQUE
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- cations di- ou tri-valents (avec tétracyclines)- hydroxyde d'aluminium/magnésium- kaolin-Cholestyramine- pansements gastriques :formation d’une barrière gastro-duodénale
→→→→ dissocier horaire des prises
c) COMPLEXATION DANS LA LUMIERE c) COMPLEXATION DANS LA LUMIERE INTESTINALEINTESTINALE
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d) INHIBITION Dd) INHIBITION D ’’UN TRANSPORT UN TRANSPORT ACTIF INTESTINALACTIF INTESTINAL
- Transporteur d’efflux comme P-glycoprotéine. Ex: Quinidine, Ritonavir
�� absorption� toxicité
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2) FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES
a) Médicaments avec forte affinité
- % de fixation > 80 %- nombre de sites de fixation faible- phénomène de défixation si compétition
� ↑ fraction libre (active) � surdosage- souvent acides faibles- importance de cette interaction surestimée
Ex : AINS, sulfamides, fibrates
A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
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2) FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES
b) Médicaments avec faible affinité
- % de fixation < 80 %- nombre de sites de fixation important - bases faibles, acides très faibles,substances non
ionisables - peu de risque d'interactions par défixation
A) INTERACTIONS A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESPHARMACOCINETIQUES
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3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES
La plupart des interactions graves résultent d'une
interférence sur la clairance métabolique d'un
médicament (à index thérapeutique étroit) par un autre
médicament (interactions pharmacocinétiques
hépatiques):
- induction enzymatique
- inhibition enzymatique
A) INTERACTIONS A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESPHARMACOCINETIQUES
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3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES
a) Inhibition enzymatique (ex : cimétidine)→ exagération de l'effet → toxicité
b) Induction enzymatique (ex : phénobarbital)→ perte de l'effet thérapeutique
(éthinylestradiol, ciclosporine)
→ apparition d'un effet toxique (rarement, si métabolite actif)
A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
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3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES
Rôle prépondérant du cytochrome P450
- CYP 3A, 2D6 et 2C : interviennent dans
le métabolisme de la plupart des médicaments
- CYP3A : > 50 % des médicaments (CYP3A4)
- possibilité d'induction/inhibition
- CYP 2D6 et 2C : polymorphisme génétique
- métaboliseurs lents (5-10 % des sujets)
- quinidine : inhibiteur puissant CYP2D6
A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
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3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES
a) Inhibition enzymatique (CYP3A4)
- dérivés azolés : kétoconazole, itraconazole- antibiotiques : macrolides (érythromycine)- cimétidine
! jus de pamplemousse
A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
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Exemple dExemple d’’inhibition enzymatiqueinhibition enzymatique
Inhibition de CYP 450
� Exemple 1: interactions avec cisapride (Prepulsid®)
cisapride
ketoconazole
erythromycine
diltiazem
itraconazole
autres
CYP 450
3A4
Taux plasmatique
de cisapride
Troubles du rythme V (torsades de pointe)
Inhibiteurs du CYP3A4
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EExemple dxemple d’’inhibition enzymatiqueinhibition enzymatique
Inhibition de CYP 450
� Exemple 2 : interactions avec les statines
Simvastatine ZOCOR®
ketoconazole
erythromycine
diltiazem
itraconazole
pamplemousse
CYP 450
3A4
Taux plasmatique
de statines
Rhabdomyolyse
Inhibiteurs du CYP3A4
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3) BIOTRANSFORMATIONS HEPATIQUES
b) Induction enzymatique
- rifampicine (+ oestroprogestatif) ...- phénobarbital- phénytoïne, carbamazépine
! éthanol
A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
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Exemple dExemple d’’induction enzymatiqueinduction enzymatique
Induction de CYP 450
� Exemple 1 : interactions avec millepertuis, rifampicine et rifabutine
ciclosporine
Millepertuis ++
rifampicine ++
rifabutine +
CYP 450
3A4
élimination de ciclosporine accélérée
Inducteurs du CYP 3A4
augmenter la dose pour éviter rejet
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Exemple dExemple d’’induction enzymatiqueinduction enzymatique
Induction de CYP 450
� Exemple 2 : interactions avec phénobarbital
Acenocoumarol
Ethinylestradiol
phénobarbital
phénytoine
carbamazepine
CYP 450
2C9
- élimination de acenocoumarol accélérée
- pilule inactive
Inducteurs du CYP 2C9
augmenter la dose du SINTROM®
Précautions
supplémentaires
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Influence du polymorphisme gInfluence du polymorphisme géénnéétiquetique
� « Poor metabolizers »
CYP 2D63-10% blancs0-2% noirs / asiatiques
CYP 1A212% blancs
noirsasiatiques
CYP 2C192-5% blancs
noirs18-23%asiatiques
Codéine (�morphine)
Tricycliques
Captopril
Flécainide
Autres
Caféine
théophylline
paracétamol
propranolol
autres
Oméprazoleautres
Phénotypes du CYP450
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Inhibiteurs du mInhibiteurs du méétabolismetabolisme
� Inhibiteurs de protéases et Ritonavir
� Delavirdine� Fluconazole � Itraconazole� Ketoconazole� Voriconazole� Isoniazide� Ciprofloxacine� Pamplemousse
� Clarithromycine� Erythromycine� Diltiazem� Verapamil � Amiodarone� Cimetidine� Omeprazole� Fluoxetine
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Inducteurs du mInducteurs du méétabolismetabolisme
� Névirapine� Efavirenz� Rifampicine� Rifabutine
� Phénobarbital� Carbamazépine� Phénytoïne
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4) ELIMINATION RENALE
Mécanismes d'élimination
a) Filtration glomérulaire (passive)b) Sécrétion tubulaire (active)c) Réabsorption tubulaire (passive)
- taille des molécules (< 70.000 daltons)- solubilité (hydro/liposoluble)- ionisation (ionisée/non ionisée)
A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
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4) ELIMINATION RENALE
a) Modifications du pH urinaire (passif)- alcalinisation
↓ élimination bases faibles↑ élimination acides faibles
- acidification : inverse
Seule la forme non ionisée est réabsorbée au niveau tubulaire !
b) Compétition pour un même transporteur (actif)Ex : probénécide: blocage sécrétion tubulaire du cidofovir, prévention néphrotoxicité
A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESA) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES
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A) INTERACTIONS A) INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUESPHARMACOCINETIQUES
�Risque de conséquences cliniques quand mdt à index thp étroit:◦ Seuil de toxicité par surdosage◦ Seuil d’inefficacité par sous-dosages
sont proches.
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Expliquées par des mécanismes d'action
- identiques- complémentaires → synergie (potentialisation)- antagonistes → neutralisation
INTERACTIONS INTERACTIONS MEDICAMENTEUSESMEDICAMENTEUSES
B) IAM PHARMACODYNAMIQUES
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1) Diminution des effets (antagonisme)
a) Antagonisme pharmacologique compétitif
- via les mêmes récepteurs
Exemples :
1. bêta-bloquants et bêta-2 mimétiques
�� effet broncho-dilatateur
2. BZD et flumazenil / Rc GABA
�levée effet dépresseur respiratoire
B) INTERACTIONS B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESPHARMACODYNAMIQUES
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B) INTERACTIONS B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESPHARMACODYNAMIQUES
1) Diminution des effets (antagonisme)
b) Antagonisme fonctionnel (ou
physiologique)
- via des récepteurs différents
Exemple :
AINS (↓ PG vasodilatatrices) et antihypertenseurs IEC
� � effet antihypertenseur
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2) Augmentation des effets (agonisme)
a) Synergie partielle → effet global inférieur
b) Synergie additive→ effet global supérieur à celui obtenu
avec l’un des mdts utilisé seul
c) Synergie avec potentialisation→ effet global supérieur à la somme
B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESB) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
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2) Augmentation des effets (agonisme)
a) Via des récepteurs identiques
b) Via des récepteurs différents
c) Via des mécanismes différents complémentaires
d) Via des mécanismes indirects
B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESB) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
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2) Augmentation des effets (agonisme)
a) Via des récepteurs identiques- bêta-1 bloquant + bloquant bêta-1-2(co-prescription inutile)
b) Via des récepteurs différents- furosémide + spironolactone
B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESB) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
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2) Augmentation des effets (agonisme)
c) Via des mécanismes différents complémentaires
- bêta-lactamine + aminoside
d) Via des mécanismes indirects- sulfamide hypoglycémiant + bêta-bloquant- digoxine + diurétique hypokaliémiant � toxicité
cardiaque
B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESB) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
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2) Augmentation des effets (agonisme)
CONTRE-INDICATION CLASSIQUE
Association d’un ADT (bloque la recapture neuronale des amines)
et d’un IMAO (inhibe la métabolisation des amines par la MAO)
→ RISQUE DE CRISE HYPERTENSIVE SEVERE
B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESB) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
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2) Augmentation des effets (agonisme)
CONTRE-INDICATION CLASSIQUE
Association d’un dérivé nitré (+molsidomine)(donneur de NO, augmentation de la production de GMP cyclique)
et d’un inhibiteur de la phosphodiestérase V(sildénafil, vardénafil, tadalafil)
(inhibe la métabolisation du GMP cyclique)
→ RISQUE DE VASODILATATION EXCESSIVE ET D’HYPOTENSION (AVEC PERTE DE CONNAISSANCE)
B) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUESB) INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES
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CONCLUSION
• L'interaction entre 2 molécules peut encore être facilement étudiée ( très difficile si > 3)
• Attention si prescription simultanée de plusieurs médicaments à un même patient, surtout si
- sujet à risque (insuffisant hépatique et/ou rénal, ...)
- molécule à risque ( index thérapeutique étroit, métabolisme exclusif par CYP 3A4)
• Importance de la pharmacovigilance
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