Liga Acadêmica de Pediatria

Icterícia Neonatal

Rafael Placeres Ferraz Viana

Icterícia no recém-nascido(RN) define-se como a coloração amarela da pele e das mucosas por deposição de bilirrubina, o que se verifica quando esta excede 5 mg/dl no sangue.

A fonte predominante da bilirrubina é a hemoglobina. O heme é degradado pela HEME OXIGENASE, resultando na liberação de ferro e na formação de monóxido de carbono e de biliverdina que é reduzida para Bilirrubina pela Biliverdina Redutase. Essa entra no fígado, sendo modificada para bilirrubina conjugada pelas enzimas UDP-Glucoronosil-Transferases que pode ser excretada para o lúmen intestinal, podendo aí ser transformada a urobilinóides e excretada.

No RN essa transformação geralmente não ocorre devido à ausência de bactérias intestinais e a bilirrubina conjugada pode ser reabsorvida ou mesmo ser desconjugada pela enzima beta- glucuronidase presente no intestino e no leite humano facilitando a sua reabsorção para a circulação.

A hiperbilirrubinemia neonatal resulta da predisposição para produção de bilirrubina pelo RN e da sua capacidade limitada de excretá-la.

Recém-nascidos têm taxas de produção de bilirrubina elevadas (8 a 10 mg/kg/dia), devido à maior massa eritrocitrária e ao “turnover” mais rápido das hemácias. A bilirrubina não conjugada não é excretada e a capacidade de conjugação da bilirrubina é limitada.

Em conseqüência, a elevação dos níveis de bilirrubinemia nos primeiros dias de vida que ocorre em virtualmente todos os RN e é reconhecida clinicamente em pelo menos 60% desses, ou seja, níveis de bilirrubina acima de 5 a 6 mg/dl.

A percepção visual da hiperbilirrubinemia, em parte dos recém-nascidos, que se dá a partir de 24 hs de idade, com evolução lenta, atingindo níveis mais elevados em torno do quarto dia e regredindo em até duas semanas, classicamente se denomina icterícia fisiológica.

Níveis > 17 mg/dl em RN a termo não devem ser considerados fisiológicos e uma causa patológica geralmente é identificada, principalmente se a icterícia iniciou-se dentro de 24 horas do nascimento, se o acréscimo de BB é >5 mg/dl/dia.

CausasAs principais causas da icterícia patológica neonatal são:- Aumento da produção da bilirrubina: em alguns grupos raciais, na incompatibilidade sanguínea e nas deficiências enzimáticas ou alterações estruturais eritrocitrárias.- Deficiência da captação: S. Gilbert.- Prejuízo da conjugação: Deficiência da UDP-glucuronosiltransferase: Crigler Najjar, Def. G6PD, S. Gilbert, S. Lucey-Driscoll-Circulação entero-hepática exarcebada: jejum, aleitamento materno: < volume. baixa ingestão hídrica e desidratação dificulte a excreção da BILIRRUBINA.A VARIABILIDADE GENÉTICA DO GENE UGT1A1 TEM SIDO CONSIDERADA CENTRAL PARA O ENTENDIMENTO DA HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL.

*Incompatibilidade sanguíneo materno-fetal: •ABO : o tipo mais frequente é quando a mãe é do grupo sanguíneo “O “ e o bebê é do grupo “A” ou eventualmente “B”.•Rh : Mãe Rh negativo e a criança Rh positivo. Este tipo de incompatibilidade pode ser prevenido usando imunoglobulinas Ig G anti-D em todas as mães Rh negativo,desde que não tenham sido sensibilizadas anteriormente. Deve ser aplicada nas primeiras 72 horas após o parto se o filho for Rh positivo.

•Infecção

• Outras causas : obstrutivas.

EFEITOS TÓXICOS DA BILIRRUBINA e OCORRÊNCIA DE KERNICTERUS

Kernicterus define a alteração anatomopatológica do cérebro, com morte neuronal por deposição de pigmento de bilirrubina em áreas específicas, especialmente gânglios da base e cerebelo. Estruturas profundas, tais como os núcleos subtalâmicos, hipocampo e tronco cerebral, também podem ser afetados.

Encefalopatia bilirrubínica define-se coma as manifestações clínicas da lesão do sistema nervoso central provocada pela bilirrubina. Abrange as manifestações precoces, ligeiras e reversíveis (letargia e alteração do tônus muscular) até às manifestações graves de lesão pela bilirrubina (opistótonus, convulsões e morte).

Em função da localização anatómica da lesão é possível prever a clínica. A deposição de bilirrubina ao nível da formação reticular produz alterações daconsciência. Nos núcleos da base a bilirrubina provoca alterações do movimento, variando da hipotonia até à hipertonia. A lesão do tronco cerebral traduz-se por sucção e choro débeis.

As alterações no desenvolvimento psicomotor após kernicterus só se tornam evidentes depois do ano de idade. As anomalias dos movimentos extrapiramidais são as manifestações major (coreoatetose das extremidades, alterações da deglutição e disartria).

Podem associar-se alterações da visão, perda da audição (ao nível dos agudos) e displasia do esmalte dentário.

As altas precoces têm como vantagens a diminuição dos custos e permitem que a transição à vida extrauterina seja efetuada no domicílio. No entanto, quando da alta a evolução natural da hiperbilirrubinemia é no sentido do aumento.

O risco de encefalopatia é provavelmente umacombinação do valor de bilirrubina total, bilirrubina livree da susceptibilidade das células cerebrais. A relação dabilirrubina (mg/dl) com a albumina (g/dl) correlaciona-secom a bilirrubina livre no RN e tem sido usada comomedida aproximada da mesma.

Diagnóstico- Interrogar os antecedentes familiares (incompatibilidade sanguínea prévia, abortos, natimortos, hidrópsia fetal, etc).

- Interrogar, procurar e tratar fatores de risco (hipóxia, hipoglicemia, hipotermia, infecção,acidose).

* EXAMES:- Dosar a bilirrubina (total, direta e indireta).

- Grupo sanguíneo, Rh, e COOMs direto.

- Hematócrito ou hemoglobina.

Doseamento da bilirrubina pelo método transcutâneo

A icterícia tem uma progressão cefalo-caudal. A avaliação do nível da icterícia pela observação da coloração da pele não é confiável e pode levar a erros.

O doseamento da bilirrubina transcutânea pode ser usado como método de rastreio ou como substituto do doseamento plasmático em muitas circunstâncias, sobretudo no RN com idade superior a 35 semanas e para valores de bilirrubina inferiores a 15 mg/dl porque o fator de erro destes aparelhos está dentro dos 2-3 mg/dl, com tendência à subestimação.

Aparelhos mais recentes, como por exemplo o BiliCheck®, usam todo o espectro de luz visível.

Fatores de risco - HiperbilirrubinemiaFatores de risco Maior. Níveis de bilirrubina > P95 para a idade em horas. zona de risco alto (Figura 4). Icterícia nas primeiras 24 horas. Incompatibilidade sanguínea com teste deCoombs directa positiva ou outra doençahemolítica conhecida. Idade gestacional de 35 .36 semanas. Aleitamento materno (se perda ponderalsigni!cativa). Cefalo-hematoma /Equimoses signi!cativas. História de irmão com icterícia neonatal querecebeu tratamento. Asiático

Fatores de Risco Menor. Níveis de bilirrubina P75-95 para a idade em horas. zona de risco intermédia-alta (Figura 4). Idade gestacional de 37 .38 semanas. Icterícia observada antes da alta. História de irmão com icterícia neonatal. RN macrossómico !lho de mãe com diabetes. Idade materna $ 25 anos. Sexo masculino

Pediatrics. 2004; 114: 297-316

Fatores que aumentam a Toxicidade da Bilirrubina. Prematuridade e muito baixo peso. Acidose metabólica ou respiratória grave (pH < 7,15). Hipóxia persistente (Pa O2< 40mmHg). Sepsis. Hipoalbuminemia (< 2,5 g/dl). Aumento da bilirrubina total >1mg/dl/h

TratamentoA) FOTOTERAPIA 1)MECANISMO DE AÇÃO: - Utilização de energia luminosa na transformação da bilirrubina em produtos mais hidrossolúveis, através da fotoisomerização e fotooxidação

- Fotoisomerização: é a mais importante; causando a transformação de bilirrubina em lumirrubina: solúvel em água, rapidamente excretada pela bile e urina sem necessidade de conjugação - A molécula de bilirrubina absorve energia luminosa emitida no comprimento de onda entre 425-475 m. A eficácia da fototerapia dependerá da sua irradiância no comprimento de onda citado

- Irradiância: é a quantidade de energia luminosa liberada. A irradiância ideal ainda é discutível, mas a mínima considerada eficaz é de 4w/cm2/nm.

2)EFICÁCIA: - Dependerá de: a) Irradiância do aparelho: quantidade de

energia luminosa emitida na faixa de comprimento de onda entre 425-475 (lâmpadas azuis são as que têm maior irradiância nesse comprimento de onda).A bilirrubina absorve luz entre 400-500 nm (pico máximo: 460nm que corresponde à luz azul);

b) Nível sérico inicial de bilirrubina: quanto maior, mais rápida a queda. A eficácia é mínima com níveis < 5mg%; c) Superfície corporal exposta à luz: redução significativa de bilirrubina iluminando-se todo o corpo; d) Tipo de nutrição: livre demanda auxilia na queda dos níveis de bilirrubina.

- COMO MELHORAR A EFICÁCIA: DAS FOTOTERAPIAS COMUNS: - Envolver a fototerapia com pano branco: a irradiância aumenta em 20% (exige mais atenção aos cuidados com o RN); - Iniciar fototerapia com níveis séricos de bilirrubina mais elevados; - Posicionar foto comum à distância de 30-35 cm do RN; - Manter limpos os acrílicos da incubadora e do aparelho de fototerapia. - Verificar se todas as lâmpadas estão acesas; - Trocar as lâmpadas quando a irradiância medida por irradiômetro for menor que 4 w/cm2/nm (ideal) ou após 2000h de uso ou a cada 3 meses, caso não haja irradiômetro; - Utilizar 7 ou 8 lâmpadas brancas. Se possível substituir as duas do centro por lâmpadas azuis; - RN despido; - Utilizar fototerapia dupla nos RN com hiperbilirrubinemia mais grave.

A mudança de posição do RN, embora seja prática comum, não auxilia na eficácia da fototerapia. A queda dos níveis de bilirrubina foi maior nos RN mantidos em posição supina do que nos RN que eram mudados de posição, num estudo israelense de 2002.

3)TIPOS DE APARELHO DE FOTOTERAPIA - -FOTOTERAPIA COMUM: - Aparelho com 6 a 7 lâmpadas fluorescentes brancas (day light) na maioria dos serviços, sendo que o ideal é 7 a 8 lâmpadas. - Irradiância de 3-4 w/cm2/nm (50% menor que similares importadas), emitindo doses subterapêuticas.

-FOTOTERAPIA COM LÂMPADAS AZUIS: - Maior irradiância no comprimento de onda ideal: 425-475 nm. - Irradiância = 22 w/cm2/nm (7 lâmpadas "special blue"). - Irradiância 2 a 3 vezes maior que lâmpadas brancas. - Similares nacionais emitem 25% menos irradiância que as importadas. - RN deve ser monitorizado com monitores cardíacos e respiratórios, pois a avaliação da cianose é prejudicada.

-FOTOTERAPIA COM LÂMPADAS VERDES - A maior eficácia das lâmpadas verdes deve-se ao seu maior comprimento de onda e, consequentemente, a maior penetração nos vasos sanguíneos da derme.

-FOTOTERAPIA DE FIBRA ÓPTICA (BILIBLANKET) - -Consiste num colchão de 13 x 10 cm, no qual a luz trafega em um cabo de fibra óptica se espalhando através do mesmo. - Irradiância em torno de 35-60w/cm2/nm. - Mais eficaz em RN pequenos, pois o tamanho do colchão é um fator limitante para RN com peso maior que 2500g.Constitui-se de um foco de 20 cm de diâmetro com uma lâmpada de halogênio-tungstênio e filtro para ultravioleta e infravermelho. - Irradiância de 25-35 w/cm2/nm - Mais eficaz em RN < 2500g.

-BILI-BERÇO - Trata-se de um berço de acrílico com 5 lâmpadas fluorescentes brancas no fundo. O RN deita-se sobre um colchão de silicone e são colocados filmes refletores nas paredes internas do berço e da cúpula curva que o cobre. - Irradiância é de 19w/cm2/nm.

CUIDADOS COM O RN - RN totalmente despido; - Usar protetor ocular; - Aumentar a ingesta, se possível, oral; - Temperatura deverá ser medida de 4/4h; - Proteção da genitália é discutível.

INDICAÇÃO A indicação de fototerapia dependerá dos níveis séricos de bilirrubina, do tipo de icterícia (hemolítica ou não) e das características do RN (idade gestacional, peso de nascimento e fatores de risco para Kernicterus). A grande discussão, atualmente, é quando colocar sob fototerapia ou optar pela exsanguíneotransfusão em RN de termo, saudáveis, sem doença hemolítica. Com relação aos demais RN, as indicações vêm sendo pouco alteradas, na literatura mundial.

A Academia Americana de Pediatria recomenda, para RN não portador de doençahemolítica, iniciar a fototerapia intensiva quando os níveis de BILIRRUBINA atinjam:>15 mg (25-48hs)>18 mg (49-72 hs)>20 mg (>72hs), podendo ser suspensa quando os níveis tenham sido reduzidos de 4 a 5 mg/dl.

Efeito de retorno nos níveis de bilirrubina

A. No RN de termo e no PT sem doença hemolítica a interrupção da fototerapia pode levar a um aumento de 1mg/dl de bilirrubina.B. No RN com doença hemolítica, doente ou de muito baixo peso o au podendo ser superior a 1 mg/dl. C. O efeito .rebound. da bilirrubina depende não sóefetividade da fototerapia mas também da produção da bilirrubina. Como consequência em (A) não é necessário atrasar a alta hospitalar para controle. Em (B) é imperativo fazer controle após cessação de tratamento.D. No RN de termo com idade superior 72h pode-sesuspender a fototerapia com níveis de bilirrubina total de < 14-15 mg/dl.E. No PT com mais de 5 dias pode-se suspender a fototerapia com níveis de bilirrubina total < 12 mg/dl. No PT com idade < 5 dias pode-se suspender afototerapia com níveis de bilirrubina total < 10 mg/dl e termuita atenção ao pico de bilirrubinemia ao 5º -7º dia.

Imunoglobulina polivalente

Na doença hemolítica (Rh, ABO e também anti-C e anti-E) a imunoglobulina intravenosa (0,5 . 1 g/kg, perfusão de 2 horas) é recomendada se a bilirrubina total aumentar apesar da fototerapia ou se tem valores dentro de 2 .3 mg/dl dos valores para exsanguino-transfusão). Se necessário a dose pode se repetida 12 horas após.A imunoglobina polivalente combinada com a fototerapia reduz a necessidade de exsanguinotransfus ão nos RNs com doença hemolítica iso-imune. Ainda reduz a duração da fototerapia e o tempo de hospitalização.

Exsanguino-transfusãoA exsanguino-transfusão remove a bilirrubina, os anti-corpos hemolíticos e corrige a anemia. A mortalidade associada é de aproximadamente 3/1000 mas em RNs >35 semanas que estão bem, o risco é menor. A morbidade significativa é de 5% (apneia, bradicardia, cianose, vasospasmo, trombose e NEC).Não deve ser esquecido o risco associado ao uso de produtos do sangue.Na decisão de exsanguino-transfusão não deve ser subtraída a bilirrubina direta. Uma exsanguino-transfusão emergente é recomendada se o RN apresenta sinais de encefalopatia bilirrubinica aguda (hipertonia, opsitótonus, hiiperextensão cervical, febre, choro gritado) mesmo quando a bilirrubina total diminui.

Exangüineotransfusão precoceOs critérios para indicação de exangüineotransfusãoprecoce incluem hemoglobina no cordão menor do que12mg%, bilirrubina no sangue do cordão acima de 4mg% euma velocidade de ascensão nos níveis séricos de bilirrubinasuperior a 0,5mg% por hora.

Exangüineotransfusão tardia

Existe um consenso geral na literatura de que recémnascidosa termo com doença hemolítica por incompatibilidadede Rh ou outra forma de anemia hemolítica apresentamrisco de desenvolverem kernicterus quando a concentraçãode bilirrubina excede a 20mg%.A indicação de exangüineotransfusão com níveis debilirrubina de 20mg% em recém-nascidos sem doençahemolítica se estabeleceu e se arraigou na prática clinica dopediatra através do uso rotineiro. É extremamente difícilmudar essa rotina hospitalar. Todos nós sofremos de vigintifobia!

Terapêutica farmacológica

A indução enzimática pelo fenobarbital está contraindicadapelos efeitos laterais. Resta o clofibrato que aumenta a conjugação e excreção hepática de bilirrubina.É usado pela escola francesa, no RN ictérico com idade inferior a 3 dias, em dose única oral (50 mg/kg). O seu uso diminui a hiperbilirrubinemia e a necessidade de fototerapia.As mesoporfirinas são potentes inibidores da hemooxigenase.

NotasA maioria dos dados que comparam a relação do Kernicterus e os níveis de bilirrubina são baseados em amostras capilares. Não deve ser feita colheita venosa para decisão terapêutica. Não existe uma relação linear entre os valores capilares/venosos.

No RN com idade gestacional igual ou superior a 35 semanas usar os gráficos para fototerapia e exsanguinotransfusão (figura 7 e 8) e a tabela II da relação bilirrubina/albumina da Academia Americana de Pediatria.

Referências Bibliográficas*Facchini FP. Icterícia neonatal. IN: Marba STM, Mezzacarpa FF. Manual de Neonatologia. UNICAMP. Ed. Revinter,Rio de Janeiro, pg 59, 1998 *De Caravalho M, Lopes JM. Indicações de fototerapia em recém-nascidos a termo com icterícia não hemolítica: uma análise crítica. J Pediatr (RIO J) 71: 189,1995 *Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, editado por Paulo R. Margotto, 2ª Edição, 2004 *American Academy of Pediatrics. Subcomittee on Hyper-bilirrubinemia. Management of Hyperbilirrubinemia in the newborn infant 36 or more weeks of gestation. Pediatrics. 2004;114: 297-316