id-zu.com:8080id-zu.com:8080/all/dl-rft-ons/rft/rft#2018'3(48)_150.pdf ·...

науково-практичне видання для лікарів

Здоров’я нації – добробут держави

ISSN 2520-677X

Передплатний індекс 96488

rpht.com.ua

3 (48) 2018

Адаптированный перевод руководства по лечению инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST и двойной антиагрегантной терапии, касающейся инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST (2017 г.)

Конгрес Європейського кардіологічного товариства (Мюнхен, 2018) – підсумки визначного форуму

Синдром поликистозных яичников и метформин: быть или не быть, вот вчем вопрос…

Тема номера:Актуальні питання фармакотерапії в кардіології

ЗМІСТ

Видавничий дім «Здоров’я України. Медичні видання»

Раціональна фармакотерапіяРациональная фармакотерапия

Rational pharmacotherapyНауково-практичне видання для лікарів

Засноване у жовтні 2006 р. Періодичність – 4 рази на рік

У 2017 році назву журналу «Рациональная фармакотерапия» (ISSN 2311-9268)

було змінено на «Раціональна фармакотерапія».

3 (4

8) 2

018

Поглядфахівця

Адаптированный перевод руководства по лечению инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST и двойной антиагрегантной терапии, касающейся инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST (2017 г.) Н.П. Копица, Н.В. Титаренко, А.В. Кобец . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Профилактика инсульта при неклапанной фибрилляции предсердий: аспирин, варфарин и прямые оральные антикоагулянты. Часть I. Аспирин и варфарин С.А. Серик . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

Події

Конгрес Європейського кардіологічного товариства (Мюнхен, 2018) – підсумки визначного форуму . . . . . . . . . . . . . . . . 47

Огляд

Синдром поликистозных яичников и метформин: быть или не быть, вот в чем вопрос…. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

Назаміткулікарю

ЕВКАБАЛ – раціональний комплексний підхід до лікування респіраторних захворювань. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

Клінічнідослідження

Раціональна фармакотерапія при артеріальній гіпертензії В.К. Тащук, Г.І. Хребтій. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70 rpht

.com.

uaЗавітайте на наш оновлений сайт. Ми сподіваємося, що кращий дизайн та вдосконалена функціональність сайту зроблять перебування на електронному ресурсі нашого видання ще приємнішим!

В оновленій версії сайту Ви знайдете:• більш зручний пошук матеріалів,

можливість сортувати їх за розділами, темами тощо;

• архів за номерами і за авторами;• україномовну, російськомовну

та англомовну версії видання;• корисні посилання на авторитетні

для лікарів ресурси;• анонси найцікавіших науково-

практичних заходів

Шановні читачі!

http://rpht.com.ua/

Видавничий

дім

•

Медичні видання

Pavilion

Note

кардіологія, терапія, сімейна медицина

Pavilion

Note


Pavilion

Note


Pavilion

Note

ендокринологія

Pavilion

Note

терапія, сімейна медицина, інфекційні захворювання

Pavilion

Note

кардіологія

науково-практичне видання для лікарівЗасновник Ігор Іванченко

ВидавецьТОВ «Інфомедіа ЛТД»

Генеральний директорТетяна Артюніна

Шеф-редакторНаталія Купко[email protected][email protected]

Літературний редактор/коректорКатерина Спрогіс

Дизайн/версткаІван Таран

Відділ реклами(044) 364-40-19

Фінансовий відділ(044) 364-40-25

Відділ передплати та розповсюдження(044) [email protected]

Журнал видається 4 рази на рікЗагальний наклад 10 000 екз.Передплатний індекс – 96488

Свідоцтво про державну реєстраціюКВ № 22776-12676ПР від 14.06.2017 р.

Підписано до друку 21.09.2018 р.Надруковано ПП «Майстер Принт», вул. К. Малевича, 31, м. Київ, 03150

Редакція може публікувати матеріали, не поділяючи поглядів авторів. За достовірність фактів, цитат, імен та інших відомостей відповідають автори. Редакція залишає за собою право редагувати та скорочувати надані матеріали. Матеріали з позначкою «Р» публікуються на правах реклами. Позначка «Р» використовується для публікацій рекламного характеру, які містять інформацію про медичні лабораторії, послуги медичних клінік, медичну апаратуру тощо, а також про лікарські засоби, які не внесені до переліку заборонених для рекламування. Публікації з позначкою «I» містять інформацію про лікарські засоби і призначені для медичних і фармацевтичних працівників.Правовий режим інформації, викладеної в цьому виданні або наданої для розповсюдження на спеціалізованих заходах із медичної тематики, в першу чергу визначається Законом України від 04.04.1996 р. № 123/96-ВР «Про лікарські засоби». Відповідальність за зміст рекламних та інформаційних матеріалів несуть особи, які подали зазначені матеріали для їх розміщення у виданні. Повне або часткове відтворення та роз множення в будь-який спосіб матеріалів, опублікованих у цьому виданні, допускається тільки з письмового дозволу редакції та з посиланням на джерело. Рукописи не повертаються і не рецензуються.

Адреса редакції:вул. Механізаторів, 2, м. Київ, 03035(044) 364-40-13

Ідеяжурналуналежить професоруОлексіюПавловичуВікторову(03.05.1945-28.04.2011) іпрофесоруВолодимируІвановичуМальцеву(09.06.1948-23.05.2008)

ISSN 2520-677X

ГоловнийредакторРудик Юрій Степанович (Харків)

НауковіконсультантиМатвєєва Олена Валеріївна (Київ)Морозов Анатолій Миколайович (Київ)

РедакційнаколегіяГолопихо Лариса Іванівна (Київ)Думенко Тетяна Михайлівна (Київ)Євко Ольга Іванівна (Київ)Казимирко Віталій Казимирович (Київ)Ковтун Людмила Іванівна (Київ)Коняєва Олена Іванівна (Сімферополь)Крамарьов Сергій Олександрович (Київ)Логвіна Ірина Олександрівна (Київ)Лук’янчук Віктор Дмитрович (Київ)Марушко Юрій Володимирович (Київ)Посохова Катерина Андріївна (Тернопіль)

РедакційнарадаБабак Олег Якович (Харків)Бєлоусов Юрій Борисович (Москва)Біловол Олександр Миколайович (Харків)Войтенко Георгій Миколайович (Київ)Горовенко Наталія Григорівна (Київ)Горчакова Надія Олександрівна (Київ)Дмитрієв Віктор Олександрович (Москва)Драннік Георгій Миколайович (Київ)Дроговоз Світлана Мефодіївна (Харків)Зіменковський Андрій Борисович (Львів)Зупанець Ігор Альбертович (Харків)Ішмухаметов Айдар Айратович (Москва)Коваленко Володимир Миколайович (Київ)Колесник Микола Олексійович (Київ)Корпачев Вадим Валерійович (Київ)Кравчун Нонна Олександрівна (Харків)Лепахін Володимир Костянтинович (Москва)Напрєєнко Олександр Костянтинович (Київ)Піняжко Олег Романович (Львів)Поворознюк Владислав Володимирович (Київ)Пухлик Борис Михайлович (Вінниця)Трахтенберг Ісаак Михайлович (Київ)Чекман Іван Сергійович (Київ)Черних Валентин Петрович (Харків)

Журнал видається за підтримки Української асоціації профілактичної медицини та Національного інституту терапії імені Л.Т. Малої НАМН України

РАЦІОНАЛЬНА ФАРМАКОТЕРАПІЯ № 3 (48) 2018 5

ПОГЛЯД ФАХІВЦЯ

Пересмотр и обновление руководства по ведению пациентов с инфарктом мио-карда с элевацией сегмента ST (ИМСПST)

проведены в 2017 году (предыдущее руководство Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) было выпущено в 2012 году) и базировались на доказательствах,

полученных из хорошо спланированных клини-ческих исследований (в тех случаях, когда это было возможно), и, при необходимости, на мнении экспертов. Класс (сила) рекомендации и уровень доказательств по конкретным вариантам ведения пациентов взвешивались и оценивались в соответ-ствии с принятыми ранее шкалами (табл. 1 и 2).

Во всем мире ишемическая болезнь сердца является самой распространенной причиной смерти, и ее частота растет. Летальность пациентов с инфарктом миокарда остается значительной в структуре сердечно-сосудистой и общей смертности. Несколько недавних исследований показали ее снижение в остром периоде при долговременном наблюдении после ИМСПST на фоне более широкого применения реперфузионной терапии, первичного чрескожного коронарного вмешательства, современной антитромботической терапии и вторичной профилактики.В 2017 г. были проведены пересмотр и обновление руководства Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST. В данной статье приведены изменения и инновации в тактике ведения этих пациентов, рекомендации по проведению чрескожного коронарного вмешательства и антиагрегантной терапии.Ключевые слова: инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, сердечно-сосудистая смертность, двойная антиагрегантная терапия.

Адаптированныйперевод руководстваполечениюинфарктамиокардасэлевациейсегментаST

идвойнойантиагрегантнойтерапии,касающейсяинфарктамиокарда

сэлевациейсегментаST(2017г.)Н.П. Копица, д.мед.н., зав. отделом, Н.В. Титаренко, научный сотрудник,

А.В. Кобец, младший научный сотрудник, отдел профилактики и лечения неотложных состояний острого инфаркта миокарда,

ГУ «Национальный институт терапии им. Л.Т. Малой Национальной академии медицинских наук Украины», г. Харьков

Таблица 1. Классы рекомендаций

Классы рекомендаций

Определение Предлагаемая формулировка

Класс I Данные и/или всеобщее согласие, что конкретный метод лечения или вмешательство полезны, эффективны, имеют преимущества

Рекомендуется/показано

Класс II Противоречивые данные и/или расхождение мнений о пользе/эффективности конкретного метода лечения или процедуры

Класс IIa Большинство данных/мнений говорит о пользе/эффективности Целесообразно применять

Класс IIb Данные/мнения не столь убедительно говорят о пользе/эффективности Можно применять

Класс III Данные и/или всеобщее согласие, что конкретный метод лечения или вмешательство не являются полезными или эффективными, а в некоторых случаях могут приносить вред Не рекомендуется

РАЦІОНАЛЬНА ФАРМАКОТЕРАПІЯ № 3 (48) 20186


Определение острого инфаркта миокардаТермин острый инфаркт миокарда может быть использован, когда есть доказательства некроза

миокарда в сочетании с клиническими признака-ми ишемии миокарда. Для практического удобства и определения стратегии немедленного лечения, если у пациента есть постоянный дискомфорт в грудной клетке или другие симптомы, указы-вающие на ишемию, и повышение сегмента ST по меньшей мере в двух смежных отведениях электрокардиограммы (ЭКГ), диагноз определяют как инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМСПST) и проводят реперфузионную терапию.

Эпидемиология ИМСПSTВо всем мире ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает первое место среди причин смерти. Однако в Европе наблюдается общая тенденция к сокращению смертности от ИБС за последние три десятилетия. ИБС приводит к почти 1,8 млн

Таблица 2. Уровни доказательств

Уровень доказательств А

Данные получены из множественных рандомизированных клинических исследований или мета-анализов

Уровень доказательств В

Данные получены из одного рандомизированного клинического исследования или нескольких нерандомизированных исследований

Уровень доказательств C

Консенсус мнений экспертов и/или данные небольших исследований, ретроспективных исследований, регистров

ИЗМЕНЕНИЯ В РЕКОМЕНДАЦИЯХ

РАДИАЛЬНЫЙ ДОСТУП

ПОЛНАЯ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИЯ

АСПИРАЦИЯ ТРОМБА

БИВАЛИРУДИН

ЭНОКСАПАРИН

РАННЯЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИЯ

DES (cтент с лекарственным покрытием) лучше BMS стента без покрытия

MATRIX

PRAMI, CVLPRIT, DANAMI-3 PRIMULTI, Compare-Acute

Кислород при SaO2 < 95%

В/в однократная доза ТРОМБОЛИЗИС

В/в половинная доза пациентам

старше 75 лет

Кислород при SaO2 < 90%

TOTAL, TASTE

MATRIX, HEAT-PPCI

ATOLL, Мета-анализ

Небольшие исследования, обсервационные данные

AVOID, DETO2X

STREAM

EXAMINATION, COMFORTABLE-AMI, NORSTENT

2012 г. 2017 г.

Рисунок 1. Что изменилось в рекомендациях ESC по острому ИМСПST 2017 г. по сравнению с рекомендациями 2012 г.

2017 г. НОВЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рисунок 2. Что нового в рекомендациях ESC по острому ИМСПST 2017 г.

● Дополнительная липидоснижающая терапия при ЛПНП > 1,8 ммоль/л, несмотря на максимально переносимые дозы статинов

IMPROVE-IT, FOURIER ● Полная реваскуляризация во время первичного ЧКВ у пациентов с ИМСПST в шоке

Мнение экспертов

●Кангрелор, если ингибиторы P2Y12 не назначались

CHAMPION ● Переводить для усиления эффекта на ингибиторы P2Y12 в течение 48 часов после фибринолизиса

Мнение экспертов ● Продлить применение тикагрелора до 36 месяцев у пациентов высокого риска

PEGASUS-TIMI 54 ● Применять комбинированный препарат для улучшения приверженности к лечению

FOCUS

●Рутинное использование отсроченного стентирования.

DANAMI 3-DEFER

I IIa IIb III



смертей в год, или к 20% от всех смертей в Европе, хотя этот показатель сильно варьирует между странами. Относительная частота ИМСПST рас-тет, а частота инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМБПST), соответственно, снижа-ется. Существует устойчивая тенденция к тому, что ИМСПST относительно более распространен в молодом возрасте, чем у пожилых пациентов, и чаще встречается у мужчин, чем у женщин.

В нескольких недавних исследованиях было под-черкнуто, что смертность в остром периоде снижа-ется при долговременном наблюдении пациентов после ИМСПST параллельно с более широким использованием: • реперфузионной терапии; • первичного чрескожного коронарного вмеша-тельства (ЧКВ); • современной антитромботической терапии; • вторичной профилактики.Тем не менее, смертность остается значительной;

внутрибольничная смертность при неселективном выборе пациентов с ИМСПST в национальных регистрах европейских стран колеблется от 4 до 12%, одногодичная летальность среди пациентов с ИМСПST в регистрах ангиографии составляет приблизительно 10%.

Хотя ишемическая болезнь сердца развивается в среднем на 7-10 лет позже у женщин по сравне-нию с мужчинами, инфаркт миокарда (ИМ) оста-

ется главной причиной смерти у женщин. Острый коронарный синдром (ОКС) в возрасте до 60 лет развивается в три-четыре раза чаще у мужчин, чем у женщин, но после 75 лет женщины состав-ляют большинство пациентов. В настоящее время в связи с результатами нескольких исследований, свидетельствующими о том, что худшие исходы связаны с более старшим возрастом и большим количеством сопутствующих заболеваний среди женщин с ИМ, ведутся дискуссии о том, действи-тельно ли исходы хуже у женщин по сравнению с мужчинами. В некоторых исследованиях указы-валось, что женщины, как правило, подвергаются меньшему количеству вмешательств, чем мужчи-ны, и реже получают реперфузионную терапию. Задачей данного руководства является подчер-кнуть тот факт, что женщины и мужчины полу-чают равную пользу от реперфузионной стратегии и терапии ИМСПST и что независимо от пола пациенты должны получать аналогичное лечение.

Новое в рекомендациях 2017 годаРисунки 1-3 иллюстрируют, что изменилось в рекомендациях ESC по острому ИМСПST 2017 г. по сравнению с рекомендациями 2012 г. (рис. 1); что нового содержат рекомендации ESC по остро-му ИМСПST 2017 г. (рис. 2); каковы новые/пере-смотренные концепции в рекомендациях 2017 г. (рис. 3).

Новые/пересмотренные концепции в рекомендациях 2017 г.

Рисунок 3. Новые/пересмотренные концепции в рекомендациях 2017 г.

ИМ без обструкции коронарных артерий и показатели качества (MINOCA): ● Новые главы, посвященные этим темам

Стратегия отбора и время отсрочки: ● Четкое определение первого медицинского контакта ● Определение «времени 0» для выбора тактики реперфузии (например, время стратегии начинается с момента «диагноза ИМСПST»)

● Предпочтительнее выбор ЧКВ, чем фибринолизиса, когда ожидаемая задержка от «диа гноза ИМСПST» ≤ 120 мин

● Максимальное время задержки от «диагноза ИМСПST» до проведения фибринолизиса устанавливается в течение 10 минут

Ограничение времени для рутинного восстановления проходимости инфарктзависимых артерий:

● 0-12 часов (Класс I); 12-48 часов (Класс IIa); > 48 часов (Класс III)

Данные ЭКГ: ● Блокада левой и правой ножки пучка Гиса считается равноценной для рекомендации ургентной ангиографии при симптомах ишемии

Время до ангиографии после фибринолизиса: ● Установлен временной промежуток в 2-24 часа после успешного фибринолизиса

Пациенты, принимающие антикоагулянты: ● Представлено ведение в остром и хроническом периодах



Неотложная помощь

Первичный диагнозВедение пациентов с ИМСПST, включая диа-гностику и лечение, начинается от временной точки первого медицинского контакта (ПМК). Рекомендовано создание региональной реперфу-зионной стратегии для обеспечения максимальной эффективности. Должен быть установлен рабо-чий диагноз ИМСПST. Обычно он базируется на симптомах, связанных с ишемией миокарда (то есть персистирующая боль в грудной клетке), и признаками на ЭКГ в 12 отведениях. Пациентам с ИМСПST показана реперфузионная терапия.

ЭКГ критерии, подозрительные на продолжаю-щуюся окклюзию коронарной артерии, следую-щие: • элевация сегмента ST > 2,5 мм в 2 или более смежных отведениях у мужчин младше 40 лет; • элевация сегмента ST > 2,0 мм в 2 или более смежных отведениях у мужчин 40 лет и старше;

• элевация сегмента ST > 1,5 мм в отведениях V2-V3 и /или > 1,0 мм в других отведениях у женщин.В то же время депрессия сегмента ST в отведе-

ниях V1-V3 позволяет заподозрить ишемию, осо-бенно если терминальная часть зубца Т позитив-ная (эквивалентна элевации сегмента ST), и под-тверждение сопутствующей элевации сегмента ST > 0,5 мм в отведениях V7-V9 свидетельствует об инфаркте миокарда задней стенки. Наличие зубца Q на ЭКГ не всегда влияет на решение о про-ведении реперфузионной стратегии.

Забор крови на сывороточные маркеры рутинно осуществляется в острой фазе, однако его проведе-ние не должно задерживать применение реперфу-зионной терапии.

Таблица 3 содержит рекомендации для установ-ления первичного диагноза. В таблице 4 приведе-ны атипические электрокардиографические изме-нения, которые могут ускорить принятие решения о проведении ЧКВ у пациентов с продолжающи-мися симптомами ишемии миокарда.

Таблица 3. Рекомендации для установления первичного диагноза

Рекомендации Класс рекомендаций

Уровень доказательств

ЭКГ мониторинг

Следует провести ЭКГ в 12 отведениях с интерпретацией так быстро, как это возможно со времени ПМК с максимумом задержки до 10 мин I B

Показано провести ЭКГ-мониторинг с возможностью дефибрилляции так быстро, как это возможно у всех пациентов с подозрением на ИМСПST I B

Следует рассмотреть использование дополнительных отведений от задней стенки (V7-V9) у пациентов с высокой вероятностью инфаркта миокарда задней стенки (окклюзия огибающей артерии)

IIa B

Использование дополнительных правых прекардиальных отведений (V3R-V4R) у пациентов с нижним инфарктом миокарда необходимо рассмотреть для определения сопутствующего ИМ правого желудочка

IIa B

Забор крови

Показано провести рутинный забор крови для определения сывороточных маркеров так быстро, как только это возможно, но он не должен задерживать реперфузионное лечение I C

Таблица 4. Атипические электрокардиографические изменения, которые могут ускорить принятие решения о проведении ЧКВ у пациентов с продолжающимися симптомами ишемии миокарда

Блокада ножек пучка ГисаКритерии, которые могут улучшить точность диагностирования ИМСПST при блокаде левой ножки пучка Гиса:

● конкордантная элевация сегмента ST ≥ 1 мм в отведениях с позитивным QRS-комплексом; ● конкордантная депрессия сегмента ST ≥ 1 мм в отведениях V1-V3; ● дискордантная элевация сегмента ST ≥ 5 мм в отведениях с негативным QRS-комплексом.

Наличие блокады правой ножки пучка Гиса может маскировать признаки ИМСПST

Ритм электрокардиостимулятораВо время правожелудочковой стимуляции ЭКГ изменения похожи на таковые при блокаде левой ножки пучка Гиса и, согласно вышеуказанным правилам, пригодны для диагностики инфаркта миокарда при электростимуляции, однако они менее специфичны

Изолированный задний инфаркт миокардаИзолированная депрессия ST ≥ 0,5 мм в отведениях V1-V3 и элевация сегмента ST ≥ 0,5 мм в отведениях от задней стенки V7-V9

Ишемия вследствие окклюзии ствола левой коронарной артерии или многососудистого пораженияДепрессия ST ≥ 1 мм в восьми или более грудных отведениях в сочетании с элевацией сегмента ST в отведении aVR и/или V1, вызывающие подозрения на окклюзию ствола левой коронарной артерии, или эквивалентную поражению ствола коронарную обструкцию, или трехсосудистое поражение



Новым пунктом в рекомендациях является направление на ургентную ангиографию и, при необходимости, проведение ЧКВ у пациентов с симптомами ишемии при наличии блокады пра-вой ножки пучка Гиса.

Таблица 5 содержит рекомендации относи-тельно купирования болевого синдрома, одышки и тревожности.

Пересмотрены рекомендации по примене-нию оксигенотерапии у пациентов с ИМСПST.

Таблица 5. Купирование болевого синдрома, одышки и тревожности



Гипоксия

Кислород показан при гипоксемии (SaO2 < 90%) I C

Рутинная оксигенация не показана у пациентов с SaO2 ≥ 90%) III B

Купирование боли

Опиоиды титровать до купирования болевого синдрома IIa C

Назначение умеренных транквилизаторов (обычно бензодиазепина) может быть рассмотрено у очень тревожных пациентов IIa C

Общее время ишемии

Общее время ишемии

Задержка по вине пациента

Задержка скорой

Задержка по вине системы

Первый медицинский контакт: скорая

Первый медицинский контакт: медицинский центр без возможности ЧКВ

Первый медицинский контакт: медицинский центр с возможностью ЧКВ

< 10 мин < 90 мин

< 10 мин

< 60 мин

Время до ЧКВ?

Стратегия первичного

ЧКВ


ЧКВ

Реперфузия




фибринолизиса

≤ 120 мин

> 120 мин< 10 мин

Диагноз ИМСПST

Диагноз ИМСПST

Задержка по вине пациента Задержка по вине системы

Рисунок 4. Модели ведения пациентов (в зависимости от времени ишемии) и выбора реперфузионной стратегии



Кислород показан при сатурации артериальной крови менее 90%, поскольку имеются доказа-тельства повреждающего действия гипоксии при нео сложненном ИМ.

Остановка сердцаБольшое количество смертельных исходов раз-

вивается вскоре после начала ИМСПST вследствие фибрилляции желудочков. Поскольку такая арит-мия часто встречается на ранней стадии, эти смер-ти обычно происходят на догоспитальном этапе.

Для пациентов, поступивших в стационар после остановки сердца и с элевацией сегмента ST на ЭКГ, первичное ЧКВ является вмешательством выбора (І, В). Ургентная ангиография показана в течение 2 часов после события.

Также ургентная ангиография (и ЧКВ, если необходимо) показана пациентам после успешной реанимации без элевации сегмента ST на ЭКГ, но с высокой вероятностью продолжающейся ишемии (ІІа, С).

На рисунке 4 приведены модели ведения пациен-тов (в зависимости от времени ишемии) и выбора реперфузионной стратегии; на рисунке 5 – логи-стика догоспитальной помощи.

Таблица 6 содержит рекомендации по организации догоспитальной помощи; таблица 7 – определения терминов, касающихся реперфузионной терапии.

Термин «первый медицинский контакт» введен в руководство впервые и обозначает время, когда пациент впервые оценен врачом, парамедиком, медсестрой или другим медработником, который зарегистрировал и интерпретировал ЭКГ.

Время «0» – момент установки диагноза ИМСПST и временная точка для отсчета интервалов при выборе реперфузионной стратегии.

Диагностические критерии инфаркта миокарда с необструктивным поражением коронарных артерий (myocardial infarction with non‑obstructive coronary arteries, MINOCA) • Универсальные критерии инфаркта миокарда. • Необструктивное поражение коронарных арте-рий по данным ангиографии, определяемое как отсутствие стеноза коронарных артерий > 50% в любой потенциальной инфаркт-зависимой коронарной артерии. • Нет клинически явной специфической причины для ОКС (рис. 6).

Дифференциальный диагноз ИМСПSTВ первую очередь следует исключить другие при-чины болевого синдрома, требующие немедленно-го оказания помощи и госпитализации:

Часы

0 мин

10 мин

90 мин

2 часа

24 часа

Время до ЧКВ?

Тревога и перевод в «инвазивную»

больницу

Установка проводника (реперфузия)

Болюс фибринолитика

Перевод в «инвазивную»

больницу

Спасительное ЧКВ

Рутинная стратегия ЧКВ

Критерии реперфузииНет Да

≤ 120 мин

60-90 мин ≥ 120 м

ин

> 120 мин

ЭКГ: диагноз ИМСПST


ЧКВ

Стратегия фибринолизиса

Рисунок 5. Логистика догоспитальной помощи



• острое расслоение аорты; • тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА); • острый миокардит; • кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта; • острый панкреатит; • пневмоторакс.

Реперфузионная терапияВ таблице 8 приведены рекомендации по реперфу-зионной терапии.

В рекомендациях подчеркивается, что выбор стратегии ЧКВ предпочтительнее, чем выбор фибринолизиса, когда ожидаемая задержка от уста-новления диагноза ИМСПST до ЧКВ ≤ 120 мин, а время от начала проявления болевого синдрома не более 12 часов.

Сокращено максимальное время задержки от установления диагноза ИМСПST до введения болюса фибринолитика, оно составляет 10 мин.

Время «от двери до баллона» устранено из реко-мендаций.

Таблица 6. Организация догоспитальной помощи



Рекомендовано, чтобы догоспитальная организация помощи пациентам с ИМСПST была основана на создании региональных сетей, предназначенных для проведения реперфузионной терапии оперативно и эффективно, с доступностью ЧКВ для максимально возможного количества пациентов

I B

Рекомендовано, чтобы центры первичного ЧКВ работали 24/7 – круглосуточно и без выходных – с возможностью проводить первичное ЧКВ без промедления I B

Рекомендовано, чтобы пациентов транспортировали в ЧКВ-центр в обход отделения неотложной помощи и ОРИТ, незамедлительно направляя их непосредственно в катетеризационную лабораторию

I B

Рекомендовано, чтобы бригады скорой помощи были обучены и оборудованы всем необходимым для установления диагноза ИМСПST (с использованием ЭКГ-кардиографа и телеметрии при необходимости) и назначения начальной терапии, в том числе фибринолизиса по показаниям

I C

Рекомендовано, чтобы все больницы и БСМП, которые принимают участие в лечении пациентов с диагнозом ИМСПST, регистрировали и проверяли время задержки и работали с целью достижения и поддержания качества оказываемой медпомощи

I C

Рекомендовано, чтобы БСМП транспортировали пациентов с ИМСПST в ЧКВ-центры в обход центров без ЧКВ I C

Рекомендовано, чтобы в БСМП, отделениях неотложной помощи и ОРИТ был обновленный протокол лечения ИМСПST в письменном виде, желательно с учетом особенностей данного географического региона

I C

Рекомендовано, чтобы пациенты, которые находятся на лечении в больнице без возможности проведения ЧКВ и ожидают транспортировки для первичного или неотложного ЧКВ, находились в контролируемом надлежащим образом отделении (например, отделение неотложной помощи или ОРИТ)

I C

Примечания: БСМП – больница скорой медицинской помощи; ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии.

Таблица 7. Определения терминов, касающихся реперфузионной терапии

Термин ОпределениеПервый медицинский контакт (ПМК)

Временная точка, когда пациент впервые оценен врачом, парамедиком, медсестрой или другим медработником, который зарегистрировал и интерпретировал ЭКГ. ПМК может происходить в догоспитальной ситуации или по прибытии пациента в приемное отделение стационара

Диагноз ИМСПST Время, когда ЭКГ пациента с симптомами ишемии интерпретировали как содержащую элевацию сегмента ST или расценили как эквивалентную элевации сегмента ST. Время «0»

Первичное ЧКВ Ургентное ЧКВ (стентирование, баллонная ангиопластика), выполненные на ИЗА без предшествующей фибринолитической терапии

Спасительное ЧКВ Ургентное ЧКВ, выполненное так быстро, как это возможно, в случае безуспешной фибринолитической терапии

Рутинное ЧКВ Коронарная ангиография с проведением ЧКВ ИЗА, если показано, проведенное в интервале 2-24 часов после успешного фибринолизиса

Фармакоинвазивная стратегия

Фибринолизис, комбинированный со спасительным ЧКВ (в случае безуспешного фибринолизиса), или рутинная ранняя ЧКВ-стратегия (в случае успешного фибринолизиса)

Примечание. ИЗА – инфаркт-зависимая артерия.



Рисунок 6. Диагностические и лечебные мероприятия при MINOCA

Примечания: КАГ – коронарная ангиография; ЛЖ – левый желудочек; ЭхоКГ – эхокардиография; МРТ – магнитно-резонансная томография; ЧПЭхоКГ – чреспищеводная ЭхоКГ; ООО – открытое овальное окно; ДМПП – дефект межпредсердной перегородки; ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии; ВСУЗИ – внутрисосудистое ультразвуковое исследование; ОКТ – оптическая когерентная томография.

Подозрение на ИМСПST

Неинвазивные Инвазивные

Миокардит ● ЭхоКГ (перикардиальный выпот)

● МРТ (миокардит, перикардит) ● Эндомиокардиальная биопсия (миокардит)

Коронарные (эпикарди

альные/микроваску

лярные)

● ЭхоКГ (аномальное движение стенки ЛЖ, источник эмболии)

● МРТ (микроинфаркт) ● ЧПЭхоКГ/контрастная ЭхоКГ (ООО, ДМПП)

● ВСУЗИ/ОКТ (повреждение бляшки/диссекция)

● Эргоновин / тест Эча (спазм) ● Давление / проводной доп-плер (микроваскулярная дисфункция)

Болезни миокарда

● ЭхоКГ ● МРТ ● Болезнь такоцубо, другие

Легочная эмболия

● D-димер (ТЭЛА) ● КТ-сканирование (ТЭЛА) ● Скрининг на тромбофилию

ИМ 2го типа

● Пробы крови ● Выявление экстракардиальной патологии

Предполагаемый диагноз и дополнительные исследования

Активное обследование

Коронарный стеноз ≥ 50%

Лечить как ИМСПST

Экстренная КАГ

Активная оценка подвижности стенки ЛЖ (КАГ/ЭхоКГ)

MINOCA

Нет коронарного стеноза ≥ 50% + применение

критериев ИМ



Выделены классы доказательств при открытии инфаркт-зависимой артерии (ИЗА): • в промежуток 0-12 часов – ЧКВ-стратегия показана всем больным с симптомами ише-мии и сохраняющейся элевацией сегмента ST (класс І); • в промежуток 12-48 часов – рутинная первич-ная ЧКВ-стратегия может быть рассмотрена у ряда пациентов (класс ІІа); • в промежуток свыше 48 часов – открытие ИЗА не показано у бессимптомных пациентов.В таблице 9 приведены целевые временные

интервалы при ведении пациента с ИМСПST.В текущих рекомендациях изменен временной

интервал проведения ангиографии после успешно-го фибринолизиса – он составляет 2-24 часа.

Таблица 10 содержит процедуральные аспекты первичного ЧКВ.

Преимущества радиального доступа основыва-ются на результатах исследования MATRIX, в кото-ром применение радиального доступа ассоцииро-валось с меньшим риском кровотечений из места пункции, сосудистых осложнений и необходимо-сти в трансфузиях. Важным является тот факт, что отмечено значительное снижение летально-сти у пациентов при использовании радиального доступа по сравнению с феморальным.

Таблица 8. Рекомендации по реперфузионной терапии



Реперфузионная терапия показана всем больным с симптомами ишемии на протяжении < 12 часов и сохраняющейся элевацией сегмента ST I A

Первичное ЧКВ является методом выбора и имеет преимущества перед фибринолизисом, если проводится в соответствующие временные сроки (до 120 мин от снятия ЭКГ и установления диагноза ИМСПST)

I A

Если первичное ЧКВ не может быть проведено в сроки до 120 мин от установления диагноза, фибринолитическая терапия рекомендована в течение 12 часов от появления симптомов у пациентов без противопоказаний

I A

В отсутствие элевации сегмента ST стратегия первичного ЧКВ показана пациентам с подозрением на ишемические симптомы, связанные с ИМ и по крайней мере с одним из следующих критериев:

● гемодинамическая нестабильность или кардиогенный шок; ● возвратная стенокардия или продолжающаяся загрудинная боль, рефрактерная к медикаментозному лечению;

● жизнеугрожающие аритмии или остановка сердца; ● механические осложнения инфаркта миокарда; ● острая сердечная недостаточность; ● повторяющиеся динамические изменения сегмента ST или зубца Т, особенно с преходящей элевацией сегмента ST

I C

Ранняя ангиография (в течение 24 часов) показана, если симптомы полностью исчезли и элевация сегмента ST полностью нормализовалась спонтанно или после применения нитроглицерина

I C

У пациентов, у которых симптомы появились более 12 часов назад, первичная ЧКВ-стратегия показана при наличии симптомов, подозрительных на ишемию, а также у больных с гемодинамической нестабильностью или жизнеугрожающими аритмиями

I C

Рутинная первичная ЧКВ-стратегия может быть рассмотрена у пациентов с поздней госпитализацией (12-48 часов после появления симптомов) IIb B

У асимптоматичных пациентов рутинное ЧКВ инфаркт-зависимой окклюзированной артерии не показано, если после появления симптомов инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST прошло > 48 часов

III A

Таблица 9. Целевые временные интервалы при ведении пациента с ИМСПST

Интервалы Временные цели

Максимальное время от ПМК до снятия ЭКГ и постановки диагноза

≤ 10 минут

Максимальное ожидаемое время после уста-новки диагноза ИМСПST до первичного ЧКВ (открытия коронарной артерии) (если данный временной промежуток не соблюдается, рас-сматривается применение фибринолизиса)

≤ 120 минут

Максимальное время после верификации диагноза ИМСПST до установки проводника у пациентов, доставленных в ЧКВ-центр

≤ 60 минут

Максимальное время после верификации диагноза ИМСПST до установки проводника у пациентов, переведенных в ЧКВ-центр

≤ 90 минут

Максимальное время от установления диа-гноза ИМСПST до введения болюса или начала инфузии фибринолитика у пациентов, которым невозможно провести ЧКВ в заданные сроки

≤ 10 минут

Временной интервал от начала фибринолизиса до оценки его эффективности (успешный или безуспешный)

60-90 минут

Временной интервал от начала фибриноли-зиса до ангиографии (если фибринолизис успешный)

2-24 часа



Новые стенты (биолимус-элютинг-стенты с био-деградируемым полимером и эверолимус-элю-тинг стенты) превосходят металлические стенты и покрытые стенты первого поколения с точки зрения риска тромбоза стента, рецидива инфар-кта миокарда и необходимости повторных вме-шательств (исследования COMFORTABLE AMI, EXAMINATION, NORSTENT).

Рутинное использование металлических стентов ассоциируется с более частой необходимостью реваскуляризации ИЗА (исследование DANAMI 3-DEFER), поэтому их использование в настоящее время не рекомендуется.

Рутинная аспирация тромба не рекомендуется и, согласно данным исследований (TOTAL, TASTE), ассоциируется с повышением риска инсульта или преходящего нарушения мозгового кровообраще-ния. Аспирация тромба рекомендуется только при наличии крупного резидуального тромба.

Многососудистое поражение встречается при-мерно у 50% пациентов с ИМСПST. Не получено согласованных данных о преимуществах лечения всех стенозов при ИМСПST из крупных рандо-мизированных исследований. Результаты неболь-ших исследований (PRAMІ, CvLPRIT, Compare-Acute, DANAMI-3–PRIMULTI) свидетельствуют об отсутствии разницы в летальности при стен-тировании только ИЗА или полной реваскуляри-

зации, в то же время полная реваскуляризация снижала необходимость в повторных вмешатель-ствах и частоту нефатальных инфарктов миокарда при многососудистом поражении в течение пери-ода наблюдения. Оптимальное время реваскуля-ризации (немедленная или поэтапная) не иссле-довалось, однако считается, что лучше провести ее до выписки из стационара.

Таблица 11 содержит рекомендации относитель-но перипроцедурной и постпроцедурной анти-тромботической терапии у пациентов, перенесших первичное ЧКВ.

Пациенты, подвергшиеся ЧКВ, должны получить двойную антитромбоцитарную терапию в виде комбинации аспирина (ацетилсалициловой кис-лоты) и ингибитора P2Y12-рецепторов, а также парентеральный антикоагулянт.

В рекомендациях рассматривается возможность применения кангрелора – нового внутривен-ного обратимого ингибитора P2Y12-рецепторов с быстрым началом и окончанием действия. В трех исследованиях было показано, что кангре-лор в сравнении с клопидогрелем снижал часто-ту перипроцедурных ишемических осложнений ценой повышения риска кровотечений. Несмотря на это, назначение кангрелора можно рассматри-вать у пациентов, которые не получали перораль-ные ингибиторы P2Y12-рецепторов во время ЧКВ,

Таблица 10. Процедуральные аспекты первичного ЧКВ



Стратегия по отношению к ИЗА

Показано первичное ЧКВ инфаркт-зависимой артерии I AПовторная коронарная ангиография с ЧКВ (если показано) рекомендована пациентам с симптомами или признаками возвратной или сохраняющейся ишемии после первичного ЧКВ

I C

Техника ЧКВ по отношению к ИЗА

Стентирование имеет преимущество перед баллонной ангиопластикой при первичном ЧКВ I AСтентирование с использованием drug-eluting стентов новой генерации имеет преимущество над использованием непокрытых стентов I AРадиальный доступ имеет преимущество над феморальным доступом, если выполняется опытным оператором I AРутинное использование тромбаспирации не рекомендовано III AРутинное использование непокрытых стентов не рекомендовано III B

Техника ЧКВ по отношению к не-ИЗА

Рутинная реваскуляризация коронарных не-ИЗА может быть рассмотрена у пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST при многососудистом поражении до выписки из госпиталя

IIa A

ЧКВ не-ИЗА во время индексной процедуры может быть рассмотрено у пациентов с кардиогенным шоком IIa CАортокоронарное шунтирование может быть рассмотрено у пациентов с продолжающейся ишемией и большой площадью миокарда под угрозой, если ЧКВ ИЗА невозможно провести. Аортокоронарное шунтирование показано пациентам с механическими осложнениями инфаркта миокарда

IIa C



или у тех пациентов, которые не могут принимать препараты перорально.

В качестве антикоагулянта приоритетным явля-ется использование эноксапарина при ЧКВ. Для эноксапарина повысили класс рекомендаций с ІІb (можно рассматривать) до ІІа (следует рассма-тривать). Авторы опирались на результаты пере-счета данных исследования АTOLL (n = 910), хотя дизайн и анализ результатов этого исследо-вания вызывают ряд вопросов. В исследовании сравнивали введение эноксапарина внутривен-но болюсом с инфузией нефракционированно-го гепарина (НФГ). Не отмечено значительного эффекта в частоте снижения первичной конечной точки: 30-дневной смертности, неудачной про-цедуры, ИМ или большого кровотечения, однако отмечено значительное снижение частоты вто-ричной конечной точки, включающей смерть, повторные ИМ или ОКС или ургентную рева-скуляризацию. Не было отмечено увеличения частоты кровотечений вследствие использования эноксапарина. В мета-анализе 23 исследований с ЧКВ (30 699 пациентов, 33% с первичным ЧКВ) применение эноксапарина ассоциировалось со значительным снижением частоты смертности в сравнении с НФГ. Это влияние на смертность было связано со снижением количества больших кровотечений.

Повторим, что стандартным антикоагулянтом выбора при остром ИМСПST остается нефракцио-нированный гепарин.

Еще одним антикоагулянтом, одобренным к при-менению (изменен класс рекомендаций с І до ІІа), является бивалирудин. В исследовании MATRIX бивалирудин не влиял на снижение частоты пер-вичной конечной точки (комбинация смерти, ИМ и инсульта) по сравнению с НФГ. Применение бивалирудина ассоциировалось с более низкой общей и кардиоваскулярной смертностью, мень-шим количеством кровотечений и более частым тромбозом стента. Базируясь на приведенных дан-ных, применение бивалирудина можно рассматри-вать при ИМСПST особенно у пациентов высоко-го геморрагического риска, а также у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.

В таблице 12 приведена дозировка препара-тов для антитромботической и антикоагулянтной терапии при первичном ЧКВ. Таблица 13 содер-жит дозы препаратов для антитромботической и антикоагулянтной терапии у пациентов, не полу-чивших реперфузионную терапию. Таблица 14 содержит рекомендации относительно фибрино-литической и фармакоинвазивной стратегии.

Впервые в рекомендациях предложено исполь-зование половинной дозы тенектеплазы для паци-ентов 75 лет и старше для снижения геморраги-

Таблица 11. Перипроцедурная и постпроцедурная антитромботическая терапия у пациентов, перенесших первичное ЧКВ



Антитромбоцитарная терапия

Терапия сильным ингибитором P2Y12 (прасугрель или тикагрелор) или клопидогрелем, если прасугрель или тикагрелор недоступны или противопоказаны, рекомендуется до или, по крайней мере, во время ЧКВ и продолжается 12 месяцев, если нет противопоказаний, таких как чрезмерный риск кровотечения (например, сумма баллов по шкале PRECISE-DAPT > 25)

I A

Аспирин (перорально или внутривенно, если пациент не способен глотать) рекомендован как можно скорее для всех пациентов без противопоказаний I B

Следует рассмотреть возможность применения ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa для спасения миокарда, если есть доказательства невосстановленного кровотока или тромботическое осложнение

IIa C

Использование кангрелора можно рассматривать у пациентов, которые не получали ингибиторы рецепторов P2Y12

IIb C

Антикоагулянтная терапия

Антикоагулянтная терапия рекомендована у всех пациентов в дополнение к антитромбоцитарной терапии во время первичного ЧКВ I C

Рекомендовано рутинное использование нефракционированного гепарина I C

У пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией бивалирудин рекомендуется как антикоагулянт во время первичного ЧКВ I C

Может быть рассмотрено рутинное использование эноксапарина внутривенно IIa A

Может быть рассмотрено рутинное использование бивалирудина IIa A

Фондапаринукс не рекомендован для первичного ЧКВ III B



ческого риска (внутричерепных кровоизлияний) на основании данных исследования STREAM.

Таблица 15 содержит дозы фибринолитических препаратов, таблица 16 – рекомендации относи-тельно проведения антитромботической терапии.

Клопидогрель является единственным препа-ратом – ингибитором P2Y12-рецепторов при про-ведении фибринолитической терапии и после фибринолизиса, однако, согласно мнению экспер-тов, допускается перевод пациента на тикагрелор

Таблица 12. Дозы антитромботической и антикоагулянтной терапии при первичном ЧКВ


Аспирин Нагрузочная доза 150-300 мг (разжевать) или 75-250 мг в/в (если пероральный путь введения недоступен), затем поддерживающая доза – 75-100 мг в сутки

Клопидогрель Нагрузочная доза – 600 мг, поддерживающая – 75 мг в день

Тикагрелор Нагрузочная доза 180 мг перорально и поддерживающая доза – 90 мг 2 раза в день

Абсиксимаб Болюс 0,25 мг/кг в/в и 0,125 мкг/кг/мин инфузия (макс 10 мкг/мин) до 12 часов

Эптифибатид Двойной болюс 180 мкг/кг в/в (с интервалом в 10 мин) с последующей инфузией 2,0 мкг/кг/мин в течение 18 часов

Тирофибан 25 мкг/кг в течение 3 минут в/в с последующей поддерживающей инфузией 0,15 мкг/кг/мин в течение 18 часов

Парентеральная антикоагулянтная терапия

Нефракционированный гепарин

В/в 70-100 ЕД/кг в/в болюсно, если не планируется введение блокаторов рецепторов IIb/IIIa, или 50-70 ЕД/кг в/в болюсно, если планируется назначение этих препаратов

Эноксапарин 0,5 мг/кг в/в болюсно

Бивалирудин 0,75 мг/кг в/в болюсно с последующей внутривенной инфузией 1,75 мг/кг/ч до 4 часов после процедуры

Таблица 13. Антитромботическая и антикоагулянтная терапия: дозы


Аспирин Начальная доза – 150-300 мг, последующая – 75-100 мг в сутки

Клопидогрель Нагрузочная доза 300 мг в сутки, последующая – 75 мг в сутки

Тикагрелор Нагрузочная доза 180 мг, поддерживающая – 90 мг 2 раза в день

Парентеральная антикоагулянтная терапия

Нефракционированный гепарин

Такие же дозы, как при проведении тромболитической терапии

Эноксапарин Такие же дозы, как при проведении тромболитической терапии

Фондапаринукс Такие же дозы, как при проведении тромболитической терапии

Таблица 14. Фибринолитическая и фармакоинвазивная стратегия



Если тромболизис является реперфузионной стратегией, рекомендуется начать лечение как можно скорее после постановки диагноза, желательно догоспитально I A

Рекомендуется использовать фибрин-специфический агент (тенектеплаза или альтеплаза) I B

Для пациентов в возрасте 75 лет и старше следует рассмотреть применение половинной дозы тенектеплазы IIa B

Сопутствующие антитромботические препараты при проведении фибринолизиса

Аспирин перорально или внутривенно I B

Клопидогрель показан в дополнение к аспирину I A

ДАТТ (в форме аспирина плюс ингибитор P2Y12-рецепторов) показана до 1 года у пациентов, подвергшихся фибринолизису и последующему ЧКВ I C



Антикоагулянтная терапия при проведении тромболизиса

Антикоагулянты рекомендованы пациентам, подвергшимся фибринолизису до реваскуляризации (если проведена), или во время госпитализации до 8 суток I A

Антикоагулянтами могут быть:

● Эноксапарин в/в с последующими п/к инъекциями (имеет преимущество над НФГ) I A ● НФГ, назначается согласно массе тела в/в болюсно с последующей инфузией I B ● Пациентам, которым проведен фибринолизис стрептокиназой: фондапаринукс в/в болюсно с последующими п/к инъекциями спустя 24 часа IIa B

Транспортировка после фибринолизиса

Транспортировка в госпиталь с ЧКВ-возможностями после фибринолизиса показана всем пациентам немедленно после фибринолизиса I A

Интервенции после фибринолизиса

Экстренная ангиография и ЧКВ, если показано, рекомендованы пациентам с сердечной недостаточностью / шоком I A

Спасительное ЧКВ показано немедленно при безуспешном фибринолизисе (< 50% снижение ST-сегмента через 60-90 мин от начала проведения тромболитической терапии) или в любое время при наличии гемодинамической/электрической нестабильности или прогрессировании ишемии

I A

Ангиография и ЧКВ инфаркт-зависимой коронарной артерии, если показано, рекомендуется между 2 и 24 ч после успешного фибринолизиса I A

Экстренная ангиография и ЧКВ при необходимости показаны в случае рецидивирующей ишемии или доказательства реокклюзии после первоначально успешного фибринолизиса I BПримечания: ДАТТ – двойная антитромбоцитарная терапия; НФГ – нефракционированный гепарин; в/в – внутривенно; п/к – подкожно.

Продолжение таблицы 14.

Таблица 15. Дозы фибринолитических препаратов

Препарат Начальное лечениеСтрептокиназа (специфическое противопо-казание – предшествующее лечение стрептокиназой)

1,5 млн ЕД на протяжении 30-60 мин в/в капельно

Альтеплаза (tPA) 15 мг в/в болюсно0,75 мг/кг на протяжении 30 мин (до 50 мг),потом 0,5 мг/кг на протяжении 60 мин в/в (до 35 мг)

Тенектеплаза (TNK-tPA) Один в/в болюс: ● 30 мг (6000 МЕ), если масса пациента < 60 кг; ● 35 мг (7000 МЕ), если масса пациента 60 - < 70 кг; ● 40 мг (8000 МЕ), если масса пациента 70 - < 80 кг; ● 45 мг (9000 МЕ), если масса пациента 80 - < 90 кг; ● 50 мг (10000 МЕ), если масса пациента ≥ 90 кг.

Рекомендовано вводить половинную дозу тенектеплазы пациентам старше 75 лет

Аспирин 150-300 мг разжевать или 75-250 мг в/в (если пациент не может глотать), затем поддерживающая доза – 75-100 мг в сутки

Клопидогрель Нагрузочная доза – 300 мг, поддерживающая – 75 мг.Если возраст пациента > 75 лет, нагрузочная доза 75 мг с последующей поддерживающей дозой 75 мг в сутки

Эноксапарин У пациентов в возрасте менее 75 лет:30 мг в/в болюсно, спустя 15 мин – 1 мг/кг п/к каждые 12 часов до реваскуляризации или до выписки из стационара (максимум 8 суток), первые 2 п/к дозы не должны превышать 100 мг.У пациентов 75 лет и старше:в/в болюс не назначают, п/к инъекции 0,75 мг/кг каждые 12 часов, первые 2 дозы – не более 75 мг.У пациентов с СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2, независимо от возраста, п/к инъекции 1 раз в сутки

НФГ В/в болюсно 60 ЕД/кг (максимально – 4000 ЕД) с последующей инфузией 12 ЕД/кг (максимально – 1000 ЕД/ч) на протяжении 24-48 часов. Целевое АЧТВ 50-70 с или в 1,5-2 раза больше исходного значения, плановый контроль осуществлять через 6, 12 и 24 часа

Фондапаринукс (только для пациентов, получивших стрептокиназу)

2,5 мг в/в болюсно, с последующим подкожным введением 1 раз в сутки до 8 суток или до выписки из стационара



Таблица 16. Рекомендации по антитромботической терапии



У пациентов с ОКС, которые в прошлом получали клопидогрель, переход на тикагрелор рекомендован сразу после поступления с нагрузочной дозой 180 мг независимо от времени и нагрузочной дозы клопидогреля, если нет противопоказаний к приему тикагрелора

I B

Дополнительный переход между пероральными ингибиторами P2Y12-рецепторов может быть рассмотрен в случае побочных эффектов / лекарственной непереносимости согласно предложенному алгоритму

IIb C

Примечания: НД – нагрузочная доза, ПД – поддерживающая доза.

Рисунок 7. Переходы от одних антитромбоцитарных препаратов к другим

Клопидогрель

Прасугрель Тикагрелор

Острая клиническая

ситуация(всегда НД)

Тикагрелор (НД 180 мг): независимо от дозы и

времени приема прасугреля

Прасугрель (НД 60 мг в сутки): через 24 часа после приема

последней дозы тикагрелора

Тикагрелор (НД 180 мг):

независимо от дозы и

времени приема клопидогреляПра

сугр

ель (

НД 60 м

г):

незави

симо от д

озы и

времени приема клопидогр

еляКлопидогрель (НД 600 мг):

через 24 часа после приема

последней дозы тикагрелораКло

пидог

рель

(НД 60

0 мг):

через 2

4 часа

после приема

последней дозы

прасугр

еля

Клопидогрель

Прасугрель Тикагрелор

Хроническая клиническая

ситуация

Тикагрелор (ПД 90 мг 2 раза в сутки): через 24 часа после приема последней дозы прасугреля

Прасугрель (НД 60 мг): через 24 часа после приема

последней дозы тикагрелора

Тикагрелор (ПД 90 мг 2 раза в сутки):


последней дозы клопидогреляПра

сугр

ель (

ПД 10 м

г в су

тки):

через 2

4 часа



клопидогреля

Клопидогрель (НД 600 мг):


последней дозы тикагрелораКлопи

догре

ль (П

Д 75 м

г в су

тки):

через 2

4 часа



прасугр

еля



через 48 часов после фибринолизиса у пациентов, перенесших ЧКВ.

Замена антитромбоцитарных препаратовРисунок 7 отражает возможные переходы от при-менения одних антитромбоцитарных препаратов к другим.

Замены антитромбоцитарных препаратов в острой фазе

Если нужно заменить клопидогрель на тикагре-лор, то назначают нагрузочную дозу тикагрелора 180 мг независимо от времени приема и дозы кло-пидогреля.

Если нужно заменить тикагрелор на клопидо-грель, нагрузочную дозу клопидогреля 600 мг назначают через 24 часа после приема последней дозы тикагрелора.

Замены антитромбоцитарных препаратов в хронической ситуации

Если нужно заменить клопидогрель на тикагрелор, то назначают дозу тикагрелора 90 мг через 24 часа после приема последней дозы клопидогреля.

Если нужно заменить тикагрелор на клопидо-грель, нагрузочную дозу клопидогреля 600 мг назначают через 24 часа после приема последней дозы тикагрелора.

В таблице 17 отражены противопоказания к проведению фибринолитической терапии.

Аортокоронарное шунтированиеАортокоронарное шунтирование может быть рассмотрено, если ЧКВ ИЗА невозможно про-вести, у пациентов с продолжающейся ишемией и большой площадью миокарда под угрозой или с кардио генным шоком. Аортокоронарное шун-тирование показано пациентам с механическими осложнениями ИМ.

Ведение пациентов во время госпитализации и при выпискеВ таблице 18 приведены рекомендации относи-тельно ведения пациентов во время госпитализа-ции и при выписке.

Специальные группы пациентов

Пациенты, получающие пероральные антикоагулянтыПациенты, получающие пероральные антикоагу-лянты, имеют относительные противопоказания к проведению фибринолитической терапии и долж-ны быть направлены на ЧКВ. Пациентам нужно назначить парентеральные антикоагулянты, неза-висимо от времени приема последней дозы ораль-ного антикоагулянта. Назначения ингибиторов IIb-IIIa рецепторов следует избегать. Нагрузочные дозы аспирина должны быть назначены такие же, как и у всех пациентов с ИМСПST, а также должен быть назначен клопидогрель как препарат выбора из группы P2Y12-ингибиторов (нагрузочная доза

600 мг) перед или, по крайней мере, ко времени начала ЧКВ. Прасугрель и тикагрелор не рекомен-дованы. Хронический режим приема пероральных антикоагулянтов не рекомендуется прекращать при поступлении. Рекомендована гастропротекция с применением ингибиторов протонной помпы.

Поддерживающая терапия в постинфарктном периодеТройная терапия (пероральный антикоагулянт, аспирин и клопидогрель) должна быть назначе-на на срок до 6 месяцев (у пациентов высокого геморрагического риска тройная терапия может быть назначена на 1 месяц, двойная терапия (кло-пидогрель 75 мг плюс пероральный антикоагу-лянт) может быть рассмотрена как альтернатива тройной антитромбоцитарной терапии на 1 месяц у тех пациентов, у которых геморрагический риск превышает ишемический). Затем пероральный антикоагулянт плюс аспирин или клопидогрель назначают еще на 6 месяцев. После 1 года рекомен-довано продолжить терапию одним препаратом – пероральным антикоагулянтом.

В таблице 19 представлены рекомендации по двойной антитромбоцитарной терапии у паци-

Таблица 17. Противопоказания к проведению фибринолитической терапии

Абсолютные противопоказания:

Внутричерепное кровоизлияние или инсульт невыясненной этиологии в любое время в прошлом

Ишемический инсульт за последние 6 месяцев

Поражения или новообразования центральной нервной системы, или артериовенозная мальформация

Серьезная травма / операционное вмешательство / травма головы (за последний месяц)

Желудочно-кишечное кровотечение за последний месяц

Активное кровотечение (кроме месячных)

Расслаивание аорты

Пункция на протяжении последних суток с невозможностью компрессии места пункции (например, биопсия печени, люмбальная пункция)

Относительные противопоказания:

Транзиторная ишемическая атака за последние 6 месяцев

Терапия пероральными антикоагулянтами

Беременность или первая неделя после родов

Рефрактерная гипертензия (систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 110 мм рт. ст.)

Заболевание печени в поздней стадии

Инфекционный эндокардит

Язва желудка в активной стадии

Продолжительные или травматические реанимационные мероприятия

Эптифибатид



Таблица 18. Ведение пациентов во время госпитализации и при выписке



Рекомендовано, чтобы во всех госпиталях, участвующих в оказании помощи пациентам с ИМСПST, было отделение неотложной помощи / реанимации, оснащенное для проведения всех аспектов помощи, включая ишемию, острую сердечную недостаточность, аритмии и общие сопутствующие состояния

I C

Транспортировка назад в госпиталь без возможности ЧКВ

Может быть рассмотрена в тот же день у отдельных пациентов после успешного первичного ЧКВ, т. е. у пациентов без продолжающейся ишемии миокарда, аритмии, гемодинамической нестабильности, не требующих вазоактивной или механической поддержки и не нуждающихся в дальнейшей ранней реваскуляризации

IIa C

Мониторинг

Всем пациентам с ИМСПST показан мониторинг ЭКГ как минимум 24 часа I C

Продолжительность пребывания в реанимации

Рекомендовано, чтобы пациенты с проведенной успешной реперфузионной терапией и неосложненным клиническим течением заболевания находились в реанимации как минимум 24 часа, после чего они могут быть переведены в отделение с прикроватным монитором на 24-48 часов

I C

Выписка

Ранняя выписка (в течение 48-72 часов) может быть рассмотрена для отдельных пациентов низкого риска, если организованы ранняя реабилитация и адекватное наблюдение IIa A

Таблица 19. Рекомендации по двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с показаниями к назначению пероральных антикоагулянтов



Рекомендовано назначить перипроцедурно аспирин и клопидогрель у пациентов, подвергшихся стентированию I C

У пациентов, подвергшихся стентированию, тройная терапия в виде аспирина, клопидогреля и перорального антикоагулянта должна быть рассмотрена на 1 месяц независимо от типа стента

IIa B

Назначение тройной терапии (аспирин, клопидогрель и пероральный антикоагулянт) на срок более 1 месяца (до 6 месяцев) должно быть рассмотрено у пациентов высокого ишемического риска вследствие ОКС или других анатомических/процедурных характеристик, которые превышают геморрагический риск

IIa B

Двойная терапия в виде клопидогреля 75 мг в сутки и перорального антикоагулянта должна быть рассмотрена как альтернатива 4-недельной тройной антитромбоцитарной терапии у пациентов, у которых геморрагический риск превышает ишемический риск

IIa A

Прекращение антитромбоцитарной терапии у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, может быть рассмотрено через 12 месяцев IIa B

У тех пациентов, у которых есть показания к применению антагонистов витамина К в комбинации с аспирином и/или клопидогрелем, доза АВК должна тщательно регулироваться с целевым МНО в нижнем диапазоне рекомендуемых значений и частотой достижения целевых значений МНО более 65-70%

IIa B

Если используют новые пероральные антикоагулянты в комбинации с аспирином и/или клопидогрелем, должна использоваться минимальная одобренная доза, которая эффективна в профилактике инсультов у пациентов с фибрилляцией предсердий (апиксабан 5 мг 2 раза в день или 2,5 мг 2 раза в день, если имеются, по крайней мере, 2 из следующих критериев: возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или уровень сывороточного креатинина > 133 ммоль/л; дабигатран 110 мг 2 раза в день; ривароксабан 20 мг или 15 мг, если клиренс креатинина 30-49 мл/мин)

IIa C

Если ривароксабан используют в комбинации с аспирином и/или клопидогрелем, возможно использовать дозу ривароксабана 15 мг вместо дозы ривароксабана 20 мг IIb B

Тикагрелор или прасугрель не рекомендуют как часть тройной антитромботической терапии с аспирином и пероральным антикоагулянтом III CПримечания: АВК – антагонисты витамина К; МНО – международное нормализованное отношение.



ентов с показаниями к назначению пероральных антикоагулянтов. Рисунок 8 отражает продолжи-тельность двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов, получающих пероральные антикоа-гулянты.

Особые подгруппы пациентов

Пожилые пациентыУ пожилых пациентов чаще бывает атипичная симптоматика, диагноз ИМ чаще пропускают или устанавливают позже. Пациенты пожилого воз-раста имеют повышенный риск кровотечений и других осложнений. Для них рекомендовано использование специфических стратегий, снижаю-щих геморрагический риск, и правильное дозиро-вание антитромботической терапии. Таблица 20 содержит рекомендации по лечению гиперглике-мии у пациентов с ИМ.

Ведение пациентов с почечной дисфункциейВид антитромботического препарата и его дозу у этой категории пациентов и количество контраст-ного препарата при коронароангиографии назна-чают, базируясь на почечной функции. Пациенты с острым коронарным синдромом и хронической болезнью почек чаще получают избыточные дозы антитромботических препаратов, способствую-щих повышению риска кровотечений. Важными шагами в снижении риска контраст-индуцирован-ной нефропатии являются обеспечение надлежа-щей гидратации во время и после первичного ЧКВ и ограничение дозы контрастного вещества.

Рекомендованные дозы антитромботических препаратов в оказании неотложной помощи при инфаркте миокарда у пациентов с хронической болезнью почек: • аспирин – не требуется регулирования дозы в зависимости от скорости клубочковой филь-трации (СКФ); • клопидогрель – у пациентов с СКФ менее 15/мл/мин/1,73 м2 – нет доступной информации по его применению (не рекомендовано назначать); • тикагрелор – у пациентов с СКФ менее 15/мл/мин/1,73 м2 – нет доступной информации по его применению (не рекомендовано назна-чать); • эноксапарин – обычный режим дозирования у пациентов без почечной дисфункции: ■ у пациентов в возрасте менее 75 лет: 1 мг/кг подкожно каждые 12 часов;

■ у пациентов 75 лет и старше: подкожные инъек ции 0,75 мг/кг каждые 12 часов;

■ у пациентов с СКФ от 15 до 30 мл/мин/1,73 м2 подкожные инъекции в дозе 1 мг/кг 1 раз в сутки;

■ пациентам с СКФ менее 15 мл/мин/1,73 м2 не рекомендован;

• нефракционированный гепарин – не требуется регулирования дозы в зависимости от СКФ;

• фондапаринукс – не рекомендован пациентам с СКФ менее 20 мл/мин/1,73 м2.

Оценка риска у пациентов с ИМСПSTТаблица 21 содержит показания для визуализации и стресс-тестов у пациентов с ИМСПST.

Длительная терапия пациентов с ИМСПSTТаблица 22 содержит рекомендации относи-тельно поведенческих аспектов пациентов после ИМСПST.

Примечания: А – ацетилсалициловая кислота; К – клопидогрель; О – пероральный антикоагулянт. 1 Перипроцедурное применение аспирина и клопидогреля во время ЧКВ рекомендуется независимо от стратегии лечения; 2 под высоким ишемическим риском подразумевается острая клиническая картина или анатомические/процедурные признаки, которые могут увеличить риск инфаркта миокарда; 3 кровотечение может быть оценено по шкале HAS-BLED или ABC.

Рисунок 8. Продолжительность двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты

Двойная терапия

до 12 мес.Класс IIa, A

Время от начала лечения 1 мес.

тройная терапия

Тройная терапия

до 6 мес.

1 мес. тройная терапия


до 12 мес.

А

Класс IIa, A

К О

А К О

А К О

А К О К О

1 мес.

3 мес.

6 мес.

12 мес.

Свыше 12 мес.

АСК Клопидогрель пероральный антикоагулянт

Пациенты с показанием к пероральной антикоагулянтной терапии,

подвергшиеся ЧКВ1

Превалирует ишемический

риск2

Превалирует риск кровотечений3

А ОК О или


до 12 мес.

А ОК О или

Только ОАК Только ОАК Только ОАК Класс IIa, B Класс IIa, B Класс IIa, B

О О О

Класс IIa, B

Класс IIa, A

Класс IIa, B Класс IIa, B



Антитромботическая терапияТаблица 23 содержит рекомендации относительно поддерживающей антитромботической терапии после ИМСПST.

Определение продолжительности антитромботической терапииИспользование шкалы PRECISE-DAPT для оценки риска геморрагических осложнений рекомендова-

Таблица 20. Лечение гипергликемии у пациентов с инфарктом миокарда



У всех пациентов при начальной оценке необходимо проверить уровень глюкозы и проводить частый мониторинг пациентам с диагностированным диабетом или гипергликемией (определяется как уровень глюкозы > 11,1 ммоль/л)

I C

У пациентов, получающих метформин и/или ингибиторы натрий-зависимого переносчика глюкозы 2-го типа, нужно тщательно контролировать почечную функцию, по крайней мере, в течение 3 дней после коронароангиографии/ЧКВ

I C

Гипогликемическая терапия может быть рассмотрена у пациентов с ОКС при уровне глюкозы > 10 ммоль/л, в то же время необходимо избегать эпизодов гипогликемии (определяемой как уровень глюкозы < 3,9 ммоль/л)

IIa C

Менее строгий контроль глюкозы следует рассмотреть для пациентов с более тяжелой стадией кардиального заболевания, более старшего возраста, с большей продолжительностью диабета и большим количеством сопутствующих заболеваний

IIa C

Таблица 21. Показания для визуализации и стресс-тестов у пациентов с ИМСПST



При поступлении

Ургентная ЭхоКГ (без задержки проведения ангиографии) показана пациентам с кардиогенным шоком и/или гемодинамической нестабильностью или с подозрением на механические осложнения

I C

Ургентная ЭхоКГ перед коронарографией показана, если диагноз не ясен IIa C

Рутинная ЭхоКГ, которая может задержать проведение неотложной ангиографии, не рекомендована III C

Коронарная томография не показана III C

Во время пребывания в госпитале (после первичного ЧКВ)

Рутинная ЭхоКГ для оценки в покое функции правого и левого желудочка, для выявления ранних постинфарктных механических осложнений и для исключения тромба левого желудочка рекомендована всем пациентам

I B

Проведение неотложной ЭхоКГ рекомендовано гемодинамически нестабильным пациентам I C

Если ЭхоКГ-изображение субоптимальное/неясное, может быть рассмотрено применение альтернативного метода визуализации (МРТ) IIa C

Другие исследования – стресс-ЭхоКГ, МРТ, ОЭКТ, ПЭТ – могут быть полезны для оценки ишемии и жизнеспособности миокарда, включая многососудистое поражение коронарных артерий

IIb C

После выписки

У пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 40% перед выпиской рекомендовано повторить ЭхоКГ через 6-12 недель после ИМ и после полной реваскуляризации и оптимальной медикаментозной терапии, а также оценить потенциальную необходимость первичной профилактики в виде имплантации кардиовертера-дефибриллятора

I C

Если ЭхоКГ-изображение субоптимальное/неясное, может быть рассмотрено применение альтернативного метода визуализации (МРТ) IIa C

Примечания: ЭхоКГ – эхокардиография; МРТ – магнитно-резонансная томография; ОЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография; ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография.



но в острой ситуации, во время установки стента. Шкала включает уровень гемоглобина, количество лейкоцитов, возраст, клиренс креатинина, нали-чие предшествующих кровотечений. При расчете определяется балльная оценка (от 1 до 100 бал-лов). При количестве баллов > 25 рекомендована короткая продолжительность двойной антитром-

боцитарной терапии (ДАТТ) (3-6 месяцев), при количестве баллов < 25 – стандартная или продол-жительная (12-24 месяца).

После 12 месяцев приема ДАТТ и при отсут-ствии геморрагических осложнений в течение года возможно повторно переоценить риски продол-жения терапии, используя шкалу DAPT, которая

Таблица 22. Поведенческие аспекты после ИМСПST



Рекомендовано выявлять курильщиков, проводить повторные консультирования о прекращении курения с использованием никотин-замещающей терапии, варениклина, бупропиона или их комбинации

I A

Рекомендовано включать пациентов в программу кардиальной реабилитации I A

Протокол отказа от курения должен быть в каждой клинике, занимающейся лечением пациентов с ИМСПST I C

Рекомендовано применять политаблетки (polypill) и комбинированную терапию для повышения приверженности к лечению (на основании данных исследования FOCUS) IIb B

Таблица 23. Поддерживающая антитромботическая терапия после ИМСПST



Аспирин в низкой дозе 75-100 мг в сутки I AРекомендовано использование шкал риска PRECISE-DAPT и DAPT для оценки пользы и риска различной продолжительности ДАТТ IIb AДАТТ в форме аспирина плюс тикагрелор или прасугрель (или клопидогрель, если прасугрель или тикагрелор недоступны или противопоказаны) рекомендована на срок 12 месяцев после ЧКВ, если нет противопоказаний, таких как повышенный риск кровотечений (PRECISE-DAPT > 25)

I A

Ингибиторы протонной помпы в комбинации с ДАТТ рекомендованы у пациентов с высоким риском кровотечений I BПациентам, которым установлен биодеградирующий стент, ДАТТ назначается как минимум на 12 месяцев IIa CЕсли у пациентов есть показания к пероральным антикоагулянтам, они назначаются дополнительно к антитромбоцитарной терапии I CУ пациентов с высоким риском кровотечений (PRECISE-DAPT > 25) отмена P2Y12-ингибиторов через 6 месяцев терапии может быть рассмотрена IIa BУ пациентов с имплантированным стентом и показаниями для пероральных антикоагулянтов тройная терапия может быть рассмотрена на 1-6 месяцев соответственно балансу между оценочным риском тромботических событий и кровотечением

IIa C

У пациентов, которые не подверглись ЧКВ, ДАТТ рекомендована на 12 месяцев, если нет противопоказаний и повышенного риска кровотечений IIa CУ пациентов с тромбом в левом желудочке пероральная антикоагулянтная терапия должна проводиться до 6 месяцев под контролем визуализирующих методик IIa CУ пациентов высокого ишемического риска, которые переносят ДАТТ без геморрагических осложнений, ДАТТ с тикагрелором в дозе 60 мг 2 раза в день в дополнение к аспирину может быть продолжена свыше 12 месяцев на срок до 3 лет (предпочтительнее, чем клопидогрель и прасугрель) (PEGASUS-TIMI54)Высокий ишемический риск определяется как возраст, равный 50 лет или старше, и один или больше дополнительных критериев высокого риска: сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, повторный ИМ, многососудистое коронарное поражение, хроническая почечная дисфункция с клиренсом креатинина < 60 мл/мин, возраст 65 лет или старше

IIb B

У пациентов с низким риском кровотечений, которые получают аспирин и клопидогрель, можно рассматривать назначение ривароксабана в низкой дозе 2,5 мг 2 раза в день IIb BИспользование тикагрелора или прасугреля не рекомендовано как часть тройной антитромбоцитарной терапии с аспирином и пероральными антикоагулянтами III C



При

меча

ния:

А –

аце

тилс

алиц

илов

ая к

исло

та; А

КШ –

аор

токо

рона

рное

шун

тиро

вани

е; И

БС –

иш

емич

еска

я бо

лезн

ь се

рдца

; К –

кло

пидо

грел

ь; Л

ПБ

– ба

ллон

с л

екар

стве

нным

пок

рыти

ем; Л

ПС

– ст

ент

с ле

карс

твен

ным

покр

ытие

м; М

С –

мета

ллич

ески

й ст

ент;

ОКС

– о

стры

й ко

рона

рный

син

дром

; П –

пра

сугр

ель;

ССК

– с

амор

асса

сыва

ющ

ийся

сос

удис

тый

карк

ас; Т

– т

икаг

рело

р; Ч

КВ –

чре

скож

ное

вмеш

ател

ьств

о.

1 Кла

сс р

еком

енда

ций,

уро

вень

док

азат

ельн

ости

.

Рису

нок

9. П

род

олж

ител

ьнос

ть д

войн

ой а

нтит

ром

боти

ческ

ой т

ерап

ии у

пац

иент

ов с

ИМ

СП

ST п

осле

ЧК

В, А

КШ

и б

ез р

епер

фуз

ионн

ой т

ерап

ии

Пок

азан

ия

к ле

чени

ю

Устр

ойст

во

Врем

я

нача

ла

ДАТ

6 м

ес. Д

АТ

12 м

ес. Д

АТ

12 м

ес. Д

АТ

12 м

ес. Д

АТ

6 м

ес. Д

АТ

6 м

ес. Д

АТ

1 м

ес. Д

АТ

3 м

ес. Д

АТ

> 6

мес

. Д

АТ

> 12

мес

. Д

АТ

> 12

мес

. Д

АТ

> 12

мес

. Д

АТ

≥ 1

мес

. Д

АТ

≥ 12

мес

. Д

АТ

А

А

Клас

с I,

A1

Клас

с I,

АКл

асс

I, С

Клас

с I,

АКл

асс

IIa, B

Клас

с IIa

, С

Клас

с IIb

, C

Клас

с IIa

, B

Клас

с IIb

, A

Клас

с IIb

, BКл

асс

IIb, C

Клас

с IIb

, B

Клас

с IIa

, С

Клас

с IIa

, С

К

АК

АК

К

ПТ

1 м

ес.

3 м

ес.

6 м

ес.

12 м

ес.

30 м

ес.

АСК

Клоп

идог

рель

Пра

сугр

ель

Тика

грел

ор

ЧКВ

Стаб

ильн

ая И

БССт

абил

ьная

ИБС

Стаб

ильн

ая И

БС

ЛП

С/М

С ил

и Л

ПБ

Нет

по

каза

ний

дл

я Д

АТ

Нет

по

каза

ний

дл

я Д

АТ

Нет

Нет

Нет

Нет

Да

Да

Да

Да

Высо

кий

гем

орра

гиче

ский

рис

кВы

соки

й ге

мор

раги

ческ

ий р

иск

Высо

кий

гем

орра

гиче

ский

рис

кВы

соки

й ге

мор

раги

ческ

ий р

иск

ЛП

С/М

С ил

и Л

ПБ

ССК

ОКС

ОКС

ОКС

АКШ

Толь

ко к

онсе

рват

ивно

е ле

чени

е

АК

АП

АТ

или

АК

АП

АТ

или

АК

АП

АТ

или

АК

АТ

или

АК

АК

АК

АТ

АТ

или

или

АК

АПА

Тил

иА

КА

ПАТ

или

АК

АТ

или



включает возраст, курение, наличие сахарного диабета, исходный инфаркт миокарда, предше-ствующее ЧКВ, установку паклитаксел-элютинг стента, диаметр стента менее 3 мм, хроническую сердечную недостаточность или фракцию выброса левого желудочка менее 30%, стент шунта. При количестве баллов > 2 – рекомендовано продолже-ние ДАТТ, при количестве баллов < 2 –стандартная продолжительность терапии (12 месяцев).

Рисунок 9 отражает алгоритм определения про-должительности двойной антитромботической

терапии у пациентов с ИМСПST после ЧКВ, АКШ и без реперфузионной терапии. На рисунке 10 представлены шкалы PRECISE-DAPT и DAPT для принятия решения о длительности антитромбо-цитарной терапии. Таблица 24 содержит рекомен-дации по рутинной терапии в острой, подострой фазе и при долговременном лечении.

Осложнения ИМСПSTТаблица 25 содержит рекомендации по лечению левожелудочковой дисфункции и острой сердеч-

Рисунок 10. Шкала риска для принятия решения о длительности ДАТ

Шкала PRECISE-DAPT Шкала DAPTВремя использования Во время коронарного стентирования Через 12 мес. ДАТ при отсутствии сосудистых

событий

Стратегии по длительности ДАТ

Кратковременная ДАТ (3-6 мес.)или

стандартная/длительная ДАТ (12-24 мес.)

Стандартная ДАТ (12 мес.)или

длительная ДАТ (30 мес.)

Подсчет баллов Возраст ● > 75 лет ● 65-75 лет ● < 65 лет

- 2 балла- 1 балл- 0 баллов

Курение + 1 балл

Диабет + 1 балл

Инфаркт при поступлении + 1 балл

Предшествующее ЧКВ или инфаркт + 1 балл

Паклитаксел-элютирующий стент + 1 балл

Диаметр стента < 3 мм + 1 балл

Застойная сердечная недостаточность или фракция выброса < 30%

+ 2 балла

Венозное стентирование + 2 балла

Разброс значений шкалы

От 0 до 100 баллов От 2 до 10 баллов

Порог принятия решения

> 25 баллов – кратковременная ДАТ< 25 баллов – стандартная/длительная ДАТ

> 2 баллов – длительная ДАТ< 2 баллов – стандартная ДАТ

Калькулятор www.precisedaptscore.com www.daptstudy.org

Гемоглобин

Лейкоциты

Возраст

Клиренс креатинина

Предшествующие кровотечения

Количество баллов по шкале

Нет Да

0 2 4 6 8 10 20 3012 2214 2416 1618 28

≤ 5 8 10 12 14 16 18 ≥ 20

≥ 12 11,5 11 10,5 ≤ 10

≤ 50 60 70 80 ≥ 90

≤ 100 80 60 40 20 0

Таблица 24. Рутинная терапия в острой, подострой фазе и при долговременном лечении



β-Адреноблокаторы

При наличии признаков сердечной недостаточности или систолической дисфункции (фракция выброса < 40%) показаны пероральные β-адреноблокаторы, если нет противопоказаний

I A

Внутривенное введение β-блокаторов при госпитализации рекомендовано пациентам, подвергшимся ЧКВ, без противопоказаний и признаков сердечной недостаточности, с систолическим давлением > 120 мм рт. ст.

IIa A

Рутинное применение пероральных β-адреноблокаторов показано всем пациентам, у которых нет противопоказаний, во время пребывания в стационаре и после выписки IIa B

Следует избегать внутривенного введения β-блокаторов у пациентов с острой сердечной недостаточностью, гипотонией, атриовентрикулярной блокадой или выраженной брадикардией

III B



Таблица 25. Лечение левожелудочковой дисфункции и острой сердечной недостаточности у больных с острым инфарктом миокарда



Ингибиторы АПФ (или, при непереносимости, сартаны) назначают, как только будет достигнута гемодинамическая стабильность, всем пациентам с ФВЛЖ ≤ 40% и/или сердечной недостаточностью, чтобы снизить риск госпитализации и смерти

I A

Терапия β-адреноблокаторами рекомендована пациентам с ФВЛЖ ≤ 40% и/или сердечной недостаточностью после стабилизации состояния пациента для уменьшения риска смерти, рецидива ИМ и госпитализации по поводу сердечной недостаточности

I A

Антагонисты минералкортикоидных рецепторов рекомендованы пациентам с сердечной недостаточностью и ФВЛЖ ≤ 40% без тяжелой почечной недостаточности / гиперкалиемии для снижения риска сердечно-сосудистой госпитализации и смерти

I B

Петлевые диуретики рекомендуются пациентам с острой сердечной недостаточностью с симптомами/признаками перегрузки жидкостью для улучшения клинической симптоматики

I C

Нитраты рекомендованы пациентам с симптоматической сердечной недостаточностью при САД > 90 мм рт. ст. для улучшения клинической симптоматики и уменьшения застоя I CКислород показан пациентам с отеком легких при SaO2 < 90% для поддержания сатурации > 95% I CИнтубация пациента показана больным с дыхательной недостаточностью, которая приводит к гипоксемии, гиперкапнии или ацидозу, и если неинвазивная вентиляция не переносится пациентом

I C

Неинвазивную вентиляцию с положительным давлением следует рассматривать у пациентов с респираторным дистрессом (частота дыхания > 25 вдохов/мин, SaO2 < 90%) без гипотензии

IIa B

Назначение внутривенных нитратов или нитропруссида натрия следует рассматривать у пациентов с сердечной недостаточностью и повышенным САД для контроля артериального давления и улучшения симптоматики

IIa C

Можно назначить опиаты, облегчающие одышку и тревожность у пациентов с отеком легких и тяжелой одышкой. Частоту дыхания следует контролировать IIb BНазначение инотропных препаратов может рассматриваться у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью и гипотензией, которая рефрактерна к стандартному медицинскому лечению

IIb C

Примечания: ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка; САД – систолическое артериальное давление; АПФ – ангиотензинпревращающий фермент.

Липидоснижающая терапия

Рекомендовано назначить (или продолжить) терапию статинами в высоких (максимально переносимых) дозах всем пациентам без противопоказаний сразу после госпитализации; если нет противопоказаний – аторвастатин 40-80 мг, розувастатин 20-40 мг

I A

Цель лечения статинами – достичь уровня ХЛПНП < 1,8 ммоль/л или, по крайней мере, на 50%, если исходный уровень ХЛПНП – 1,8-3,5 ммоль/л I BУ всех пациентов с ИМСПST как можно раньше после госпитализации следует определить липидный профиль I CУ пациентов высокого риска с уровнем ЛПНП > 1,8 ммоль/л, несмотря на максимально переносимые дозы статинов, должна быть рассмотрена дальнейшая терапия по снижению уровня ХЛПНП (эзетимиб, блокатор PCSK9)

IIa A

Ингибиторы АПФ / сартаны

Ингибиторы АПФ показаны, начиная с первых суток ИМСПST, пациентам с признаками сердечной недостаточности, систолической дисфункцией левого желудочка, сахарным диабетом и передней локализацией ИМ

I A

Сартаны, преимущественно валсартан, назначают как альтернативу ингибиторам АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью / систолической дисфункцией левого желудочка, особенно у пациентов, которые не переносят ингибиторы АПФ

I B

Назначение ингибиторов АПФ можно рассмотреть у всех пациентов в отсутствие противопоказаний IIa A

Антагонисты минералкортикоидных рецепторов

Пациентам с систолической дисфункцией и сердечной недостаточностью или диабетом, которые уже получают ингибитор АПФ и β-адреноблокатор, назначают антагонист минералкортикоидных рецепторов при отсутствии почечной недостаточности или гиперкалиемии

I B

Примечания: ЛПНП – липопротеины низкой плотности; ХЛПНП – холестерин ЛПНП; АПФ – ангиотензинпревращающий фермент.




ной недостаточности у больных с острым ИМ; таблица 26 – по лечению кардиогенного шока при ИМСПST; таблица 27 – по лечению фибрилляции предсердий; таблица 28 – по лечению желудочко-вых аритмий и нарушений проведения в острой фазе инфаркта миокарда; таблица 29 – по лечению желудочковых аритмий и оценке риска внезапной смерти в долгосрочной перспективе.

Аневризма левого желудочкаИнгибиторы АПФ/БРА и антагонисты альдосте-рона ослабляют процесс ремоделирования при

трансмуральном ИМ и улучшают выживание, их следует назначать как можно быстрее после ста-билизации гемодинамики. Если у пациентов раз-виваются симптомы и признаки хронической сер-дечной недостаточности, они должны получать лечение в соответствии с протоколами по лечению сердечной недостаточности. Хирургическое лече-ние может быть рассмотрено у больных с боль-шими аневризмами и рефрактерной сердечной недостаточностью или рецидивирующими желу-дочковыми аритмиями, при которых невозможно провести абляцию.

Таблица 26. Лечение кардиогенного шока при ИМСПST



Безотлагательное ЧКВ показано пациентам с кардиогенным шоком, если коронарная анатомия благоприятна для ЧКВ. Если коронарная анатомия неблагоприятна для ЧКВ или результат ЧКВ неудачный, рекомендуется ургентное АКШ

I B

Рекомендован инвазивный мониторинг артериального давления с артериальным доступом I C

Показано немедленное проведение допплеровской эхокардиографии для оценки функции желудочков и клапанов сердца, обнаружения перегрузки и механических осложнений I C

Рекомендуется, чтобы механические осложнения были устранены после обсуждения Heart Team (командой кардиохирургов, анестезиологов и кардиологов) так быстро, насколько это возможно

I C

Показано использование кислорода / механической поддержки дыхания в соответствии с уровнем газов крови I C

Применение фибринолизиса следует рассмотреть у пациентов с кардиогенным шоком, если первичная стратегия ЧКВ недоступна в пределах 120 мин от диагностики ИМСПST и механические осложнения были исключены

IIa C

Полная реваскуляризация во время индексной процедуры должна быть рассмотрена у пациентов с кардиогенным шоком IIa C

Применение внутриаортальной баллонной контрпульсации следует рассматривать у пациентов с гемодинамической нестабильностью / кардиогенным шоком вследствие механических осложнений

IIa C

Гемодинамическая оценка с установкой катетера в легочную артерию может рассматриваться для подтверждения диагноза или контроля терапии IIb B

Применение ультрафильтрации можно рассматривать для пациентов с рефрактерным застоем, не отвечающих на терапию диуретиками IIb B

Инотропные / вазопрессорные агенты могут рассматриваться для гемодинамической стабилизации IIb C

Кратковременная механическая поддержка может быть рассмотрена для больных с рефрактерным шоком IIb C

Рутинная интрааортальная баллонная контрпульсация не показана III B

Таблица 27. Лечение фибрилляции предсердий



Контроль частоты сердечных сокращений в острых ситуациях при фибрилляции предсердий

Показаны внутривенные β-блокаторы, если нет клинических признаков острой сердечной недостаточности или гипотензии I C

Внутривенный амиодарон показан для контроля частоты ритма, если необходимо, при наличии острой сердечной недостаточности и отсутствии гипотензии I C

Внутривенный дигоксин показан для контроля частоты ритма, если необходимо, при наличии острой сердечной недостаточности и артериальной гипотензии IIa B



Таблица 28. Лечение желудочковых аритмий и нарушений проведения в острой фазе инфаркта миокарда



Внутривенное лечение β-блокаторами показано пациентам с полиморфными ЖТ и/или ФЖ, кроме случаев противопоказаний I B

Быстрая и полная реваскуляризация рекомендуется для лечения ишемии миокарда, которая может наблюдаться у больных с рецидивирующей ЖТ и/или ФЖ I C

Внутривенный амиодарон рекомендуется для лечения рецидивирующей полиморфной ЖТ I C

Коррекция электролитного дисбаланса (особенно гипокалиемии и гипомагниемии) рекомендуется у пациентов с ЖТ и/или ФЖ I C

В случаях синусовой брадикардии с гемодинамической нестабильностью или высокой степенью АВ-блокады без замещающего ритма:

● Внутривенный положительный хронотропный препарат (адреналин, вазопрессин и/или атропин) I C

● Временная стимуляция показана в случаях отсутствия ответа на положительные хронотропные препараты I C

● Неотложная ангиография с целью реваскуляризации показана, если пациент не получил предварительную реперфузионную терапию I C

Применение внутривенного амиодарона следует рассмотреть при рецидивирующей ЖТ с гемодинамической нестабильностью, несмотря на многократно повторяющуюся электрическую кардиоверсию

IIa C

Трансвенозную стимуляцию и/или сверхчастую стимуляцию следует рассмотреть, если ЖT невозможно контролировать многократно повторяемой кардиоверсией IIa C

Радиочастотную катетерную абляцию в специализированном абляционном центре с последующей имплантацией кардиовертера-дефибриллятора следует рассмотреть у пациентов с рецидивами ЖТ, ФЖ или электрическим штормом, несмотря на полную реваскуляризацию и оптимальную медикаментозную терапию

IIa C

При рецидивирующей ЖТ с гемодинамическими последствиями, несмотря на многократно повторяемую электрическую кардиоверсию, можно рассмотреть назначение лидокаина, если β-блокаторы, амиодарон и учащающая стимуляция сердца неэффективны или недоступны

IIb C

Профилактическое лечение антиаритмическими средствами не показано и может быть вредным III B

Бессимптомные и гемодинамически незначимые желудочковые аритмии не следует лечить антиаритмическими препаратами III C

Примечания: ЖТ – желудочковая тахикардия; ФЖ – фибрилляция желудочков; АВ-блокада – атриовентрикулярная блокада.

Кардиоверсия

Немедленная электрическая кардиоверсия показана, когда быстрое достижение адекватного контроля сердечных сокращений с помощью фармакотерапии у пациентов с фибрилляцией предсердий и текущей ишемией, тяжелым гемодинамическим нарушением или сердечной недостаточностью не представляется возможным

I C

Внутривенный амиодарон показан для улучшения вероятности электрической кардиоверсии и/или снижения риска раннего рецидива фибрилляции предсердий после электрической кардиоверсии у нестабильных больных с недавним началом фибрилляции предсердий

I C

У пациентов с документированной de novo фибрилляцией предсердий в течение острой фазы ИМСПST должна быть назначена длительная антикоагулянтная терапия в соответствии со шкалой CHADS-VASC и сопутствующей антитромбоцитарной терапией

IIa C

Дигоксин неэффективен для перевода развившейся недавно фибрилляции предсердий в синусовый ритм и не должен применяться для контроля ритма III A

Блокаторы кальциевых каналов и β-адреноблокаторы, включая соталол, неэффективны для перевода развившейся недавно фибрилляции предсердий в синусовый ритм III B

Профилактическое лечение антиаритмическими препаратами для предупреждения фибрилляции предсердий не показано III B




ПерикардитБолевой синдром при перикардите купируют высокими дозами аспирина или парацетамола. Аспирин рекомендуется как препарат первого выбора противовоспалительной терапии после ИМСПST в дозе 500-1000 мг каждые 6-8 часов в течение 1-2 недель, с уменьшением суммарной суточной дозы на 250-500 мг каждые 1-2 недели. Колхицин рекомендуется в качестве первой линии терапии как вспомогательное средство к терапии аспирином / нестероидными противовоспалитель-ными препаратами (3 месяца) и также рекомен-дуется при рецидивирующих формах (6 месяцев). Следует избегать стероидов из-за риска истонче-ния рубца с развитием аневризмы или разрыва. Пункция перикарда необходима при нарушении гемодинамики с признаками тампонады.

Инфаркт миокарда правого желудочкаВыявляется как триада признаков: гипотензия, чистые легочные поля и повышенное яремное венозное давление, при ЭКГ – элевация сегмен-та ST на ≥ 1 мВ в V1 и V4R. Допплеровская эхокардиография выявляет расширение правого желудочка, низкое давление в легочной артерии, расширенные печеночные вены и поражения стен-ки левого желудочка различной степени. Ранняя реперфузия с особым вниманием к восстановле-нию кровообращения в ветвях правой коронар-ной артерии является основным методом лечения. Нагрузка жидкостью, которая поддерживает дав-ление наполнения правого желудочка, является ключевым моментом терапии для предотвращения или лечения гипотензии. При этом следует избе-гать диуретиков и сосудорасширяющих средств, поскольку они могут усилить гипотензию.

Недостаточность митрального клапанаНедостаточность митрального клапана может наблюдаться во время подострой фазы из-за рас-ширения левого желудочка, дисфункции папил-лярных мышц или разрыва верхушки папилляр-ной мышцы / сухожильных нитей сердца. Она проявляется как внезапное нарушение гемодина-

мики с острой одышкой, застоем крови в легких и появлением нового систолического шума в сердце. Первоначальный диагноз должен немедленно под-тверждаться экстренной эхокардиографией. Отек легких и кардиогенный шок могут развиться очень быстро. Лечение основано на снижении постна-грузки сердца для уменьшения объема регургита-ции и застоя в легких, если позволяет артериаль-ное давление. Внутривенный диуретик и поддерж-ка вазопрессорными/инотропными средствами, а также использование внутриаортальной бал-лонной контрпульсации может стабилизировать состояние пациента при подготовке к ангиографии и операции. Проводится хирургическая коррекция или замена клапана.

Разрыв сердцаРазрыв свободной стенки левого желудочка может наблюдаться во время подострой фазы на фоне трансмурального инфаркта и может проявляться как внезапная боль и сердечно-сосудистая недо-статочность с электромеханической диссоциа цией. Развитие гемоперикарда и тампонады быстро становится фатальным. Диагноз подтверждается методом эхокардиографии. Распознавание под-острого разрыва свободной стенки из-за закупор-ки тромбом может предоставить время для пунк-ции перикарда и немедленной операции.

Разрыв межжелудочковой перегородкиРазрыв межжелудочковой перегородки проявляет-ся как быстрое клиническое ухудшение состояния с острой сердечной недостаточностью и грубым систолическим шумом сердца во время подострой фазы инфаркта. Диагноз подтверждается мето-дом эхокардиографии, которая позволяет диф-ференцировать разрыв межжелудочковой пере-городки и острую недостаточность митрально-го клапана, а также определить местонахожде-ние и количественные характеристики разрыва. Дальнейший сброс крови слева направо может привести к появлению признаков и симптомов новой острой недостаточности правых отделов сердца. Внутриаортальная баллонная контрпуль-

Таблица 29. Лечение желудочковых аритмий и оценка риска внезапной смерти в долгосрочной перспективе



Имплантация кардиовертера-дефибриллятора рекомендуется для снижения риска внезапной сердечной смерти у больных с симптоматической сердечной недостаточностью (NYHA класс II-III) и фракцией выброса левого желудочка ≤ 35%, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию > 3 месяцев, и не менее чем через 6 недель после ИМ, если ожидаемая выживаемость составляет не менее 1 года с хорошим функциональным статусом

I A

Имплантация кардиовертера-дефибриллятора или использование переносного временного дефибриллятора может быть рассмотрена в период < 40 дней после ИМ у отдельных пациентов (неполная реваскуляризация, предыдущая дисфункция левого желудочка, возникновения аритмий в период > 48 часов после начала ИМСПST, полиморфная ЖT или ФЖ)

IIb C

Примечания: ЖТ – желудочковая тахикардия; ФЖ – фибрилляция желудочков; NYHA – классификация хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.



сация может стабилизировать состояние паци-ента при подготовке к ангиографии и операции. Внутривенные диуретики и вазодилататоры следу-ет с осторожностью назначать пациентам с гипо-тонией. Требуется немедленное реконструктивное хирургическое вмешательство. Ранняя операция ассоциируется с высоким уровнем смертности и высоким риском повторного разрыва желудочка, а отложенная (во времени) операция позволяет легче осуществлять реконструкции перегородки в ткани после рубцевания, однако при этом имеет-ся риск расширения разрыва, тампонады и смерти в период ожидания операции. Смертность остает-ся высокой среди всех пациентов.

Тромб в левом желудочкеПосле выявления пристеночных тромбов пациент должен получать антикоагулянтную терапию анта-гонистами витамина К с поддержанием междуна-родного нормализованного отношения (2,0-3,0) в период до 6 месяцев. Сочетание пероральных антикоагулянтов с двойной антитромбоцитарной терапией повышает риск кровотечений.

Оценка качества леченияВ таблице 30 приведены принципы оценки каче-ства лечения.

Таким образом, рассмотрено пересмотренное и обновленное в 2017 году руководство по ведению

Таблица 30. Оценка качества лечения

Тип индикатора и процесса

Индикатор качества

Организационные мероприятия

1. Медицинский центр должен быть частью сети, специально разработанной для быстрого и эффективного лечения пациентов с ИМ на основе письменного протокола с определенными следующими пунктами:

● единственный телефон неотложной службы для контакта пациента с неотложной службой; ● догоспитальная интерпретация ЭКГ; ● догоспитальная активация катетеризационной лаборатории; ● транспортировка (автомобиль неотложной помощи, вертолет) с наличием дефибриллятора в салоне.

2. Ключевое время до проведения реперфузии систематически записывается и периодически проверяется для оценки качества сотрудниками центра или сети

Показатели эффективности для реперфузионной терапии

1. Доля пациентов с ИМСПST, которые поступили в стационар в первые 12 часов и получили реперфузионную терапию2. Доля пациентов со своевременной реперфузионной терапией, которая определена как:

● для больных на догоспитальном этапе: ● < 90 мин от ИМСПST-диагноза до открытия ИЗА при процедуре ЧКВ; ● < 10 мин от ИМСПST-диагноза до болюса фибринолитика при тромболизисе;

● для больных, поступивших в госпиталь с возможностью ЧКВ: ● < 60 мин от ИМСПST-диагноза до открытия ИЗА при процедуре ЧКВ;

● для больных, транспортируемых из госпиталя без ЧКВ-возможностей: ● < 120 мин от ИМСПST-диагноза до открытия ИЗА при процедуре ЧКВ; ● < 30 мин – время от двери до двери госпиталя без возможности ЧКВ в госпиталь, где возможно провести ЧКВ

Показатели эффективности оценки риска в стационаре

Доля пациентов, которым определена фракция выброса левого желудочка до выписки из стационара

Показатели эффективности антитромботического лечения в стационаре

Доля пациентов без четких и документированных противопоказаний к аспирину и/или ингибиторам P2Y12-рецепторов, которые выписали пациентам на двойной антитромбоцитарной терапии

Показатели эффективности медикаментозного лечения при выписке и консультировании

Доля пациентов без противопоказаний к статинам (в высоких и максимальных дозах), которым назначили статины при выписке.Доля пациентов с ФВЛЖ < 40% или клиническими доказательствами сердечной недостаточности без противопоказаний к терапии β-адреноблокаторами, которым назначили β-адреноблокаторы – при выписке.Доля пациентов с ФВЛЖ < 40% или клиническими доказательствами сердечной недостаточности без противопоказаний к терапии ингибиторами АПФ (или сартанам, если ингибиторы АПФ больной не переносит), которым назначили ингибиторы АПФ при выписке.Доля пациентов, которым рекомендован отказ от курения при выписке.Доля пациентов без противопоказаний, включенных в программы вторичной профилактики / реабилитации при выписке

Результаты, полученные с помощью пациентов

Доступность программ для получения обратной связи относительно опыта пациента и качества полученной информации, включая следующие пункты:

● контроль стенокардии; ● пояснения от доктора и медицинской сестры (о заболеваниях, рисках и выгодах лечения после выписки, медицинском наблюдении);

● информация при выписке о том, что делать в случае рецидива симптомов, и рекомендации следовать реабилитационной программе (включая отказ от курения и консультацию диетолога)



пациентов с ИМСПST Европейского общества кардиологов, приведены изменения и инновации в рекомендациях по тактике ведения пациентов с ИМСПST для оптимизации тактики их лечения.

В данной статье нет конфликта интересов.

Список литературы1. Ibanez B., James S., Agewall S. et al. 2017 ESC Guidelines

for the mana gement of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2018, Jan 7; 39 (2): 119-177. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx393.

2. Valgimigli M., Bueno H., Byrne R.A. et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in col-laboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal. 2018, Jan 14; 39 (3): 213-260. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx419.

Участие в написании статьи: Копица Н.П. – концепция и дизайн, редактирование статьи; Титаренко Н.В. – сбор и обработка материала, напи-сание текста, редактирование статьи, Кобец А.В. – сбор и обработка материала, написание текста, редактирование статьи.

Адаптований переклад рекомендацій щодо лікування інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST та подвійної антиагрегантної терапії, що стосується інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST (2017 р.)Н.П. Копиця, Н.В. Титаренко, А.В. Кобець ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої Національної академії медичних наук України», м. ХарківВ усьому світі ішемічна хвороба серця є найпоширенішою причиною смерті, і її частота зростає. Також зростає відносна

частота інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (ІМЗПST), а інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (ІМБПST), відповідно, знижується. Летальність пацієнтів з інфарктом міокарда залишається значною в структурі серцево-судинної та загальної смертності. Кілька нещодавніх досліджень показали зниження смертності у гострому періоді при довготривалому спостереженні після ІМЗПST на фоні більш широкого використання реперфузійної терапії, первинного черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ), сучасної антитромботичної терапії та вторинної профілактики.У 2017 році було проведено перегляд та оновлення рекомендацій Європейського товариства кардіологів для пацієнтів з ІМЗПST. У статті наведено зміни та інновації у тактиці ведення таких пацієнтів, рекомендації із проведення ЧКВ та антиагрегантної терапії.Ключові слова: інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST, серцево-судинна смертність, подвійна антиагрегантна терапія.

Adapted translation of guidelines for the treatment of ST-elevation myocardial infarction and dual antiplatelet therapy for ST-elevation myocardial infarction (2017)N.P. Kopitsa, N.V. Titarenko, A.V. Kobets GI «L.T. Malaya Therapy national institute of the National Academy of Medical Science of Ukraine», Kharkiv, UkraineCoronary heart disease is the most common cause of death and its frequency increases. The relative frequency of ST-elevation myocardial infarction (STEMI) also increases, and relative frequency of non-ST-elevation myocardial infarction (NSTEMI) decreases. The mortality of patients with myocardial infarction remains significant in the structure of cardiovascular and total mortality. Several recent studies have shown the reduction in acute phase of STEMI, by using of reperfusion therapy, primary percutaneous coronary intervention (PCI), antithrombotic therapy and secondary prevention.In 2017, the European Society of Cardiology has revised new guidelines for the management of patients with STEMI. This review is shown summarized changes and innovations in the management of patients with STEMI, new recommendations for PCI and dual antiplatelet therapy.Key words: ST-elevation myocardial infarction, cardiovascular mortality, dual antiplatelet therapy.

Показатели эффективности исходов

30-дневная летальность (GRACE).30-дневная частота повторных госпитализаций

Комплексная оценка инди-каторов качества

Доля пациентов с ФВЛЖ > 40% и отсутствием доказательств сердечной недостаточности, которым при выписке назначена низкая доза аспирина и ингибитор P2Y12-рецепторов, а также высокоинтенсивный режим лечения статинами.Доля пациентов с ФВЛЖ < 40% и/или клиническими доказательствами сердечной недостаточности, которым при выписке назначен аспирин в низкой дозе и ингибитор P2Y12-рецепторов, высокоинтенсивный режим лечения статинами, ингибитор АПФ (или сартан) и β-адреноблокатор

Примечание: ИЗА – инфаркт-зависимая артерия; ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка; АПФ – ангиотензинпревращающий фермент.




Фибрилляция предсердий (ФП) является одной из наиболее часто встречающихся аритмий. Ее распространенность среди

взрослого населения достигает 1-3% [1, 2]. По дан-ным Фремингемского исследования в возрасте 40 лет риск возникновения ФП в течение жизни у мужчин составляет 26,0%, у женщин – 23% [3]. Не являясь сама по себе фатальной аритмией, ФП значительно ухудшает прогноз. Риск общей смертности у мужчин с ФП повышен в 1,5 раза, у женщин – в 1,9 раза [4]. В странах Европы и США ежегодная смертность пациентов с ФП составляет 10%. Среди лиц 65 лет и старше с впервые выяв-ленной ФП смертность в течение первых 30 дней достигает 11%, в течение 1 года – 25% [5]. Частота госпитализаций больных с ФП в 2 раза выше, чем пациентов без ФП [6].

ФП ассоциируется с повышенным риском инсульта, деменции, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, хронической болезни почек, внезапной смерти [7]. Наиболее опасным ослож-нением ФП является инсульт. До широкого вне-дрения антикоагулянтов в клиническую практику ФП увеличивала риск инсульта в 5 раз [8]. При

этом инсульты, ассоциированные с ФП, харак-теризуются более тяжелым течением, частыми рецидивами и высокой смертностью: по сравне-нию с инсультами другой этиологии при инсуль-тах, обусловленных ФП, в течение 3 месяцев риск инвалидизации повышается на 50%, а риск смерти возрастает на 60% [9, 10]. Смертность при ФП вследствие инсульта может быть зна-чительно снижена антикоагулянтами, тогда как другая сердечно-сосудистая смертность (напри-мер, обусловленная сердечной недостаточно-стью и внезапной смертью) остается высокой, даже при применении лечения, соответствующе-го современным стандартам [11]. Так, согласно результатам мета-анализа 11 рандомизирован-ных исследований при сердечной недостаточно-сти β-адреноблокаторы снижают общую и сер-дечно-сосудистую смертность (внезапную смерть и смерть от сердечной недостаточности) у боль-ных с синусовым ритмом и фракцией выброса левого желудочка < 50%, но не улучшают про-гноз у пациентов с ФП [12]. С другой стороны, по данным реестра GARFIELD-AF, у пациентов с первые выявленной ФП применение антико-

В статье рассмотрены стратификация риска инсульта при фибрилляции предсердий и прогнозирование риска кровотечений при антикоагулянтной терапии. Обсуждены данные об эффективности и безопасности аспирина и его комбинации с клопидогрелем в профилактике инсульта при фибрилляции предсердий. Приведены алгоритмы подбора дозы варфарина при инициации лечения. Описаны сложности применения варфарина. Подчеркнута необходимость поддержания международного нормализованного отношения в терапевтическом диапазоне не менее 65-70% времени лечения. Рассмотрены генетические факторы вариабельности ответа на варфарин, фармакогенетическое тестирование, многочисленные лекарственные и пищевые взаимодействия.Ключевые слова: фибрилляция предсердий, аспирин, варфарин.

Профилактикаинсультапринеклапаннойфибрилляции

предсердий:аспирин,варфаринипрямыеоральные

антикоагулянты.Часть I. Аспирин и варфарин

С.А. Серик, д.мед.н., заведующий отделом атеросклероза и ишемической болезни сердца, ГУ «Национальный институт терапии имени Л.Т. Малой Национальной академии наук Украины»,

г. Харьков



агулянтов ассоциировалось с снижением риска смерти на 35% [13].

Современные подходы к профилактике инсульта и других системных эмболий при ФП включа-ют стратификацию риска тромбоэмболических осложнений, учет риска кровотечений и использо-вание антикоагулянтных препаратов [11].

Стратификация рисков при фибрилляции предсердийДля оценки риска инсульта при неклапанной ФП (т. е. без механических протезов клапанов, уме-ренного или выраженного митрального стено-за) используется шкала CHA2DS2-VASc (табл. 1). Необходимо отметить, что у пациентов с натив-ными поражениями аортального, трикуспидаль-ного клапана, митральной регургитацией также используется шкала CHA2DS2-VASc [14]. Всем пациентам с ФП и умеренным или выраженным стенозом митрального клапана, протезами клапа-нов для профилактики инсульта показано назначе-ние антагонистов витамина К. Пациентам с некла-панной ФП антикоагулянтная терапия рекомендо-вана, если сумма баллов по шкале CHA2DS2-VASc составляет 2 балла и более у мужчин и 3 балла и более у женщин (женский пол не является само-стоятельным фактором риска инсульта, но усили-вает эффект других клинических факторов риска). Если значение индекса составляет 1 балл у мужчин и 2 балла у женщин, назначение антикоагулянтов может быть рассмотрено у мотивированных паци-ентов с низким риском кровотечений. В случае, когда риск по шкале CHA2DS2-VASc равен 0, анти-тромботическая терапия не назначается. Важно понимать, что принятие решения о необходимости проведения антикоагулянтной терапии у боль-ных с ФП базируется исключительно на оценке

риска тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASc и не зависит от формы фибрилля-ции предсердий (пароксизмальная, персистиру-ющая, длительно персистирующая, постоянная), частоты и длительности приступов аритмии.

Для оценки риска кровотечений в руководстве Европейского общества кардиологов по веде-нию пациентов с ФП 2016 г. рассматриваются несколько шкал: HAS-BLED, ORBIT (Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation), ABC (age, biomarkers, clinical history), ATRIA (AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation), HEMORR2HAGES, валидизирован-ных в первую очередь для антагонистов витами-на К [11]. Но в большей степени акцент делается на модифицируемых факторах риска кровотече-ний, выбранных из этих шкал: • гипертензия (особенно с повышением систоли-ческого давления > 160 мм рт. ст.); • лабильное международное нормализованное отношение (МНО) или время нахождения в терапевтическом диапазоне МНО < 60% у пациентов, принимающих антагонисты витами-на К; • прием препаратов, повышающих риск кровоте-чений, таких как антитромбоцитарные и несте-роидные противовоспалительные средства; • неумеренное употребление алкоголя (≥ 8 «дринков» в неделю).HAS-BLED – одна из наиболее распространен-

ных шкал геморрагического риска (табл. 2) [15]. Эта шкала была также валидизирована у пациен-тов, принимающих новые оральные антикоагулян-ты, и оказалась более эффективной в прогнози-ровании кровотечений, чем подход, основанный на учете только модифицируемых факторов риска [16, 17]. Риск кровотечений классифицируется

Таблица 1. Клинические факторы риска инсульта, транзиторной ишемической атаки и системной эмболии согласно шкале CHA2DS2-VASc

Акроним Факторы риска Баллы

СХроническая сердечная недостаточность Признаки/симптомы сердечной недостаточности или объективные доказательства сниженной фракции выброса левого желудочка

1

НГипертензияКак минимум два эпизода повышения артериального давление в покое > 140/90 мм рт. ст. или текущая антигипертензивная терапия

1

А Возраст 75 лет или старше 2

DСахарный диабетГлюкоза натощак > 7 ммоль/л или лечение пероральными гипогликемическими препаратами и/или инсулином

1

S Инсульт, транзиторная ишемическая атака или тромбоэмболия в анамнезе 2

V Сосудистое заболевание Инфаркт в анамнезе, заболевание периферических артерий или аортальная бляшка

1

A Возраст 65-74 года 1

Sc Женский пол 1

Максимальное число баллов 9



по шкале HAS-BLED как высокий, если сумма бал-лов составляет ≥ 3 баллов, при сумме баллов 0-2 риск кровотечений считается низким-проме-жуточным.

Высокий риск кровотечений не должен быть основанием для неназначения пациентам анти-коагулянтов. Скорее, должны быть выявлены фак-торы риска кровотечения и факторы, поддаю-щиеся лечению, должны быть устранены [11]. Антикоагулянтная терапия должна проводится как можно более осторожно, с регулярными обсле-дованиями пациента, независимо от используе-мого препарата. Нужно помнить, что значитель-ный риск инсульта без оральных антикоагулянтов часто превышает риск кровотечения, даже у пожи-лых людей и у пациентов с когнитивной дисфунк-цией.

Место аспирина и комбинированной антитромбоцитарной терапии в профилактике инсульта при ФП Аспирин все еще широко применяется в рутинной клинической практике для профилактики инсуль-та у пациентов с ФП. По данным международно-го реестра GARFIELD-AF, в когорте пациентов с впервые выявленной ФП, включенных в реестр в 2015-2016 гг., более 16,3% пациентов для профи-лактики инсульта получали монотерапию анти-тромбоцитарными препаратами и в большин-стве случаев (11,0%) – монотерапию аспирином. [18]. Но доказательства эффективности аспирина в предупреждении тромбоэмболических собы-тий при ФП по сравнению с доказанной поль-зой антикоагулянтов, недостаточно убедительны. Мета-анализ 7 рандомизированных исследова-ний, в которых оценивалась эффективность аспи-рина в широком диапазоне доз (от 25 мг 2 раза в сутки до 1300 мг 1 раз в сутки) по сравне-нию с плацебо или отсутствием лечения, про-демонстрировал снижение относительного риска инсульта на 19% (95% доверительный интервал

(ДИ): от -1 до -35%), при этом риск инвалидизиру-ющего инсульта снижался на 13% (95% ДИ от -18% до -36%), а неинвалидизирующего – на 29% (95% ДИ от -6 до -53%) [19]. Но из этих 7 исследова-ний успешным, достоверно показавшим сниже-ние риска инсульта, было только одно – SPAF-1. Это исследование и определило установленный в мета-анализе суммарный позитивный эффект аспирина. В SPAF-1 при применении кишечнора-створимого аспирина в дозе 325 мг в сутки риск инсульта снизился на 42% по сравнению с плацебо [20]. Но аспирин был не эффективен у пациентов старше 75 лет и не предупреждал тяжелые или рецидивирующие инсульты [21].

В нескольких мета-анализах, включая Кокра нов-ский обзор, продемонстрировано, что аспирин зна-чительно уступает по эффективности варфарину: по сравнению с аспирином варфарин снижал риск всех инсультов на 32-44%, ишемических инсуль-тов – на 47-52% при отсутствии существенных раз-личий в риске больших кровотечений [19, 22, 23].

Исследования реальной клинической практики также свидетельствуют о неэффективности аспи-рина в предупреждении инсультов при ФП. В швед-ском ретроспективном популяционном исследова-нии, включавшем 115 185 пациентов с ФП, в том числе 58 671 пациента, получавшего монотерапию аспирином и 56 514 пациентов, не получавших какой-либо антитромботической терапии, лече-ние аспирином ассоциировалось с более высоким риском ишемического инсульта и тромбоэмболи-ческих событий по сравнению с отсутствием анти-тромботической терапии (рисунок) [22]. По мне-нию авторов исследования, пациенты с ФП, кото-рые не подходят для пероральной антикоагуляции, могут получить больше пользы, не принимая аспи-рин, чем от его применения.

Эффективность двойной антитромбоцитарной терапии (аспирин + клопидогрель) при ФП оце-нивалась в программе ACTIVE (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention

Таблица 2. Шкала оценки риска развития кровотечений HAS-BLED


H Артериальная гипертензия (САД > 160 мм рт. ст.) 1

AНарушение функции почек (диализ, трансплантация или креатинин > 200 мкмоль/л) или печени (тяжелое хроническое заболевание или повышение билирубина > 2 раз от верхней границы нормы в сочетании с повышением активности АСТ/АЛТ > 3 раз от верхней границы нормы) (1 балл за каждое)

1

S Инсульт 1

B Кровотечение 1

L Неустойчивые значения МНО (нестабильное/высокое или в терапевтическом диапазоне менее 60% времени)

1

E Старшая возрастная группа (> 65 лет) 1

D Прием лекарств (антиагреганты, НПВС) или неумеренное употребление алкоголя (8 «дринков» в неделю) (1 балл за каждое) 1




of Vascular Events) [24]. В ветви ACTIVE А сравни-валась эффективность комбинации клопидогреля (75 мг) и аспирина и монотерапии аспирином. Аспирин назначался в дозе 75-100 мг. Двойная антитромбоцитарная терапия ассоциировалась со снижением риска инсульта на 28% по сравне-нию с монотерапией аспирином. Но это сниже-ние было достигнуто ценой значительного уве-личения риска больших кровотечений – на 57%, а риск внутричерепных кровотечений повышался на 87% [25]. В ветви ACTIVE W комбинация кло-пидогрель + аспирин сравнивалась с варфарином. Исследование было остановлено досрочно ввиду явного преимущества варфарина: риск инсульта у пациентов, получавших комбинацию клопидо-греля с аспирином, был на 77% выше, чем при терапии варфарином, а риск первичной комби-нированной точки (инсульт, системная эмболия, инфаркт миокарда, сосудистая смерть) возрастал на 44% [26]. При этом риск больших кровотечений был практически одинаков.

Согласно результатам мета-анализа 12 рандо-мизированных исследований, сравнивавших эффективность варфарина и любых антитром-боцитарных препаратов (включая исследование ACTIVE W), варфарин снижал риск развития инсульта на 39%.

В руководстве Европейского общества кардиоло-гов по ведению пациентов с фибрилляцией пред-сердий 2016 г. однозначно указывается, что анти-тромбоцитарная терапия не может быть рекомен-дована для профилактики инсульта при ФП неза-висимо от риска инсульта [11]. В настоящее время в Европейских руководствах антитромбоцитарные препараты у пациентов с ФП рассматриваются только в комбинации с оральными антикоагулян-тами при остром коронарном синдроме и после реваскуляризаци в течение ограниченного пери-

ода времени в зависимости от соотношения ише-мического и геморрагического рисков [11, 22-24].

Антагонисты витамина К: проблемные вопросы примененияДо недавнего времени антагонисты витамина К были единственными доступными в клиниче-ской практике оральными антикоагулянтами и являлись золотым стандартом для профилак-тики инсульта и транзиторных ишемических атак у пациентов с ФП. Согласно мета-анализу рандо-мизированных исследований при ФП антагонисты витамина К по сравнению с плацебо снижали риск инсульта на 64% и уменьшали риск смерти от всех причин на 26% [19].

Антагонисты витамина К являются непря-мыми антикоагулянтами. В основе их действия лежит ингибирование субъединицы 1 витамин К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC1) в печени. В результате подавляется синтез и актив-ность витамин К-зависимых факторов свертыва-ния крови – II, VII, IX, X. Кроме этого, антагони-сты витамина К ингибируют карбоксилирование регуляторных антикоагулянтных протеинов C, S и Z, и поэтому могут оказывать прокоагулянтное действие. Непрямой механизм действия опреде-ляет один из недостатков антагонистов витамина К – медленное развитие терапевтического анти-коагулянтного эффекта и медленное его угасание. Хотя антикоагулянтный эффект является домини-рующим, в начале терапии антагонистами витами-на К может развиваться транзиторный прокоагу-лянтный эффект, так как они ингибируют синтез антикоагулянтных протеинов C, S быстрее, чем коагулянтных факторов II, VII, IX, X, что приводит к временному дисбалансу с преобладанием актив-ности прокоагулянтных факторов [30]. В крупном исследовании «случай-контроль», включавшем 70 766 пациентов, прием варфарина ассоцииро-вался с увеличением риска инсульта на 71% в пер-вые 30 дней применения, тогда как более длитель-ная терапия характеризовалась снижением риска: 30-90 дней – на 50%, более 90 дней – на 45% [31].

Антагонисты витамина К подразделяются на три группы: монокумарины – кумадин (варфарин), фенпрокумон (маркумар), аценокумарол (синку-мар); дикумарины – дикумарин, неодикумарин (пелентан); индандионы – фениндион (фенилин), флуиндион. Самыми распространенными в мире являются варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, флуиндион. Эти препараты существенно отлича-ются по времени полувыведения, которое у фен-прокумона составляет 110-130 часов, флуиндио-на – 69 часов, варфарина – 40 часов, аценокумаро-ла – 8-11 часов. Но эти отличия, вероятно, не вли-яют на качество антикоагуляции в Европейских странах. По данным Европейского реестра PREFER IN AF, в Великобритании и Италии преимуще-ственно используется варфарин (74,9 и 62,0%), в Германии – фенпрокумон (74,1%), в Испании – аценокумарол (67,3%), во Франции – флуиндион

2

4

6

8

10

12

14

16

18

CHA2DS2-VASc

Час

тота

иш

емич

ески

х ин

суль

тов

в го

д, %

0 1 2 3 4 5 6 7 80

Аспирин Без антитромботической терапии

Рисунок. Частота ишемических инсультов при терапии аспирином у пациентов с ФП в зависимости от суммы баллов по шкале

CHA2DS2-VASc [22]



(61,8%) [32]. В США практически единственным используемым антагонистом витамина К является варфарин [33]. Наибольшую доказательную базу среди антагонистов витамина К имеет варфарин, который доказал свою эффективность в сниже-нии риска инсультов у пациентов с фибрилля-цией предсердий как в сравнении с плацебо, так и в сравнении с антитромбоцитарными препара-тами [19].

Одной из проблем применения антагонистов витамина К является узкое терапевтическое окно, требующее жесткого, постоянного лабора-торного контроля в течение всего периода приема препарата. В настоящее время для мониторин-га антикоагуляции используется МНО, опти-мальное значение которого для профилактики тромбоэмболических осложнений при неклапан-ной ФП составляет 2,0-3,0. В многочисленных исследованиях показано, что риск ишемического инсульта и системных эмболий возрастает при МНО < 2,0, а значение МНО > 3,0 ассоциируется с большей частотой больших кровотечений, осо-бенно внутричерепных – при МНО > 3,5 [33-35]. Так, например, согласно результатам мета-анализа 19 исследований у пациентов с ФП при МНО < 2,0 риск тромбоэмболических событий возрастал в 3,5 раза (относительный риск 3,5 (95% ДИ 2,8-4,4; p < 0,01) по сравнению с терапевтическим окном 2,0-3,0. А при МНО в диапазоне от 3,0 до 5,0 риск кровотечений повышался в 2,7 раза (относитель-ный риск 2,7 (95% ДИ 1,8-3,9; p < 0,01), при МНО больше 5,0 – более чем в 20 раз (относительный риск 21,8 (95% ДИ 12,1-39,4; p < 0,01) [35]. Однако достижение оптимальных значений МНО в реаль-ной клинической практике – достаточно труд-ная задача. По данным реестра GARFIELD-AF, из 136 082 измерений МНО, проведенных 9934 пациентам в течение 1 года наблюдения, в пределах терапевтического окна было только 51,4% значений [36].

Доза антагонистов витамина К, необходимая для достижения терапевтического антикоагулянтного эффекта, очень вариабельна у разных лиц, что вызывает трудности как при инициации лечения антикоагулянтами, так и при длительной антикоа-гулянтной терапии. Одним пациентам может быть достаточна доза 0,5 мг в день для удержания МНО в целевом диапазоне, другим может потребоваться назначение 20 мг [37]. Как отмечается в позици-онном документе рабочей группы Европейского общества кардиологов по тромбозам, обычная практика лечения антагонистами витамина К (в том числе и варфарином) в большинстве слу-чаев состоит в том, чтобы начать с ожидаемой поддерживающей дозы (период стабилизации) и отрегулировать суточную дозу в соответствии со значениями МНО, измеренными через 5-7 дней. Высокие нагрузочные дозы антагонистов витами-на К не назначаются с целью избежать быстро-го снижения уровней витамин К-зависимых антикоагулянтных протеинов (протеинов C и S)

до снижения уровней прокоагулянтных факторов. На поддерживающих дозах антикоагулянтов уров-ни протеина С и фактора свертывания крови VII снижаются с одинаковой скоростью, что может быть более безопасным подходом. Однако нагру-зочные дозы могут применяться для антикоа-глуянтов с длительным периодом полувыведения (варфарином, фенпрокумоном), когда есть необхо-димость достижения адекватного антикоагулянт-ного ответа в более короткие сроки (5-7 дней). В таких случаях доза антикоагулянта корриги-руется после измерения МНО через 2-3 дня [33]. В рекомендациях AHA/ACC/HRS (Американской ассоциации сердца / Американской коллегии кар-диологов / Общества ритма сердца) по ведению пациентов с ФП указывается, что при инициации лечения варфарином МНО необходимо измерять как минимум 1 раз в неделю и не менее одного раза в месяц в стабильном периоде, когда МНО нахо-дится в целевом диапазоне (класс доказательности I, уровень A) [38].

Основной сложностью терапии варфарином в начале лечения для врача является необходи-мость подбора индивидуальной дозы препарата и опасность развития чрезмерной гипокоагу-ляции и кровотечений. Для того чтобы снизить риск в назначении неадекватной терапии варфа-рином в первые дни, разработан ряд алгоритмов. Общими для них являются несколько принци-пов. Перед назначением варфарина необходимо провести ряд исследований: МНО, клинический анализ крови с оценкой гемоглобина и количе-ства тромбоцитов, печеночные ферменты, били-рубин, общий белок, креатинин, а также анализ кала на скрытую кровь, клинический анализ мочи и анализ мочи по Нечипоренко для выявления потенциальных источников кровотечений. Как правило, стартовая доза варфарина составля-ет 5 мг [39-41]. Меньшую дозу рекомендуется назначать пациентам старше 65-75 лет; имеющим низкую массу (меньше 60 кг); при хронической сердечной недостаточности, почечной недоста-точности, нарушении функции печени, исходно повышенном МНО (> 1,1), тромбоцитопении, гипопротеинемии, в раннем послеоперационном периоде, при совместном назначении амиодаро-на. Необходимо учитывать, что даже предполо-жительно безопасная стандартная исходная доза 5 мг представляет собой большую нагрузочную дозу для пациента, для которого поддерживаю-щая доза составит всего 1-2 мг, и может приво-дить к выраженной чрезмерной антикоагуляции через несколько дней, если МНО не контролирует-ся. После начала терапии варфарином начальные изменения МНО происходят через 2-3 дня, а анти-тромботический эффект развивается в течение следующих нескольких дней – через 5-6 дней после начала приема, а иногда и позже. Поэтому первое измерение МНО должно быть выполнено, как пра-вило, не позднее, чем после приема двух доз вар-фарина. Принимать препарат рекомендуется один



раз в день в фиксированное время, независимо от приема пищи, обычно в 17:00 – 18:00, забор крови для определения МНО проводить в утренние часы для получения наиболее достоверных результатов.

В нашей стране хорошо известен алгоритм назначения варфарина, предложенный россий-скими экспертами и вошедший в рекомендации по антитромботической терапии Всероссийского научного общества кардиологов и Национального общества по атеротромбозу (табл. 3) [42]. Этот алгоритм рассчитан на применение варфарина в таблетках по 2,5 мг, которые у нас наиболее доступны. Согласно этому алгоритму, в период подбора индивидуальной дозы варфарина кон-троль МНО осуществляется один раз в 2-3 дня. При получении двух последовательных значений МНО, находящихся в целевом диапазоне, следу-ющее измерение нужно провести через 1 неделю,

и если МНО в терапевтическом окне, то в дальней-шем оно измеряется 1 раз в 4 недели. При измене-нии дозы варфарина, а также в случае назначения препаратов, влияющих на метаболизм варфарина, следует проконтролировать МНО через 3-7 дней.

В российском исследовании «Варфаген» выявле-но, что достижение первого значения МНО ≥ 2,0 на 3-5-е сутки начала терапии варфарином по при-веденному алгоритму достоверно связано с раз-витием чрезмерной гипокоагуляции (МНО ≥ 4,0) [43]. На основании полученных результатов, сви-детельствующих о прямой зависимости развития чрезмерной гипокоагуляции от темпов насыщения варфарином, в алгоритм подбора дозы варфари-на были внесены изменения, которые коснулись коррекции дозы варфарина на 3-4-е и 5-6-е сутки (табл. 4). Принципиальным изменением явилось уменьшение суточной дозы варфарина в случае

Таблица 3. Алгоритм подбора дозы варфарина, обеспечивающей терапевтический диапазон МНО (таблетки варфарина по 2,5 мг) [42]

Первые два дня — 2 таблетки (5 мг) однократно вечером после ужина

3 день Утром определить МНО

МНО < 1,5 Увеличить дозу на 1/2 таблетки. Контроль МНО через 1-2 дня

МНО 1,5-2,0 Увеличить дозу на 1/4 таблетки. Контроль МНО через 1-2 дня

МНО 2,0-3,0 Оставить дозу без изменений. Контроль МНО через 1-2 дня

МНО 3,0-4,0 Уменьшить дозу на 1/4 таблетки. Контроль МНО через 1-2 дня

МНО > 4,0 Пропустить 1 прием, далее дозу уменьшить на 1/2 таблетки. Контроль МНО через 1-2 дня

4-5 день Утром определить МНО. Действия соответствуют алгоритму 3-го дня. Если подбор дозы занимает более 5 дней, дальнейшая кратность МНО – 1 раз в два дня с использованием алгоритма 3-го дня

Таблица 4. Модернизированный алгоритм подбора дозы варфарина, (таблетки варфарина по 2,5 мг)* [44]

Первые 2-3 дня – 2 таблетки (5 мг) однократно вечером после ужина

3-4-й день МНО < 1,5 Увеличить дозу на 1/4 табл. Контроль МНО через 2 дня

МНО 1,5-2,0 Оставить дозу без изменений. Контроль МНО через 2 дня

МНО ≥ 2,0 Пропустить 1-2 приема. Возобновить прием при МНО 2,0-2,5 в дозе 1 табл. Контроль МНО через 1-2 дня

МНО >3,0 Пропустить 2 приема. Возобновление приема при МНО 2,0-2,5 в дозе 1/2 табл. Контроль МНО через 1-2 дня


МНО 1,5-2,0 Увеличить дозу на 1/4 табл. Контроль МНО через 2 дня


МНО 2,5-3,0 Уменьшить дозу на 1/4 табл. Контроль МНО через 2 дня

МНО > 3,0 Пропустить 1-2 приема. Возобновить прием при МНО 2,0 2,5 в дозе 1 табл. Контроль МНО через 1-2 дня


МНО 1,5-2,0 Увеличить дозу на 1/4 табл. Контроль МНО через 2 дня


МНО > 3,0 Пропустить 1-2 приема. Возобновить прием при МНО 2,0-2,5, уменьшив дозу на 1/2 табл. Контроль МНО через 1-2 дня

Дальнейший контроль МНО 1 раз в 2-3 дня с использованием алгоритма 7-8-го дня



получения значений МНО ≥ 2,0 на 3-е сутки, а также ее неизменность при значениях МНО на 3-4-е сутки в пределах 1,5-2,0.

В дальнейшем, в период стабильной дозы зна-чения МНО от измерения к измерению у одного и того же больного могут меняться. Коррекция лечения проводится по алгоритму поддерживаю-щей терапии с учетом суммарной недельной дозы варфарина (табл. 5). Колебания МНО, незначи-тельно выходящие за пределы терапевтическо-го диапазона (1,9-3,2), не являются основанием для изменения дозы препарата. Необходимо про-контролировать значение МНО через 1 неделю, после чего в случае необходимости скорректиро-вать дозу варфарина. Во избежание значительных колебаний уровня антикоагуляции целесообразно

уменьшить дозировки варфарина при значениях МНО более 3,0, но менее 4,0, не пропуская при этом очередной прием препарата.

В качестве еще одного примера алгоритма ини-циации терапии варфарином приведем прото-кол дозирования Висконсинского университета (США) (табл. 6) [45]. Необходимо отметить, что, как и в модернизированном российском алго-ритме, в случае достижения МНО через 2-3 дня после начала терапии значений ≥ 2,0 в этом про-токоле предусмотрено уменьшение дозы вар-фарина. Кстати, свое название варфарин полу-чил от аббревиатуры Исследовательского фонда выпускников Висконсина (англ. Wisconsin Alumni Research Foundation), а окончание «-арин» указы-вает на родство с кумарином.

Таблица 6. Протокол дозирования варфарина при инициации лечения (неделя 1) с целевым МНО 2-3 [45]

День лечения Значение МНО Коррекция дозы

1-й день 5 мг в день (2,5 мг, если выявлена высокая чувствительность к варфарину*)

Через 2-3 дня после начала < 1,5 5-7,5 мг в день

1,5-1,9 2,5-5 мг в день

2,0-2,5 2,5 мг в день

> 2,5 Пропустить прием, контроль МНО на следующий день

Через 2-3 дня после последнего контроля МНО

< 1,5 7,5-10 мг в день

1,5-1,9 5-10 мг в день

2,0-3,0 2,5-5 мг в день

> 3,0 Пропустить прием, контроль МНО через 1-2 дня

* Высокая чувствительность к варфарину: 1) увеличенный ответ МНО: исходное МНО ≥ 1,5; возраст > 65 лет; фактический вес тела < 45 кг или фактический меньше идеального; гипоальбуминемия < 2 г/дл; хроническая диарея; значительные взаимодействия с лекарственными средствами; декомпенсированная сердечная недостаточность; 2) повышенный риск кровотечений: текущая антиагрегантная терапия; тромбоцитопения ( < 75 × 109 на л); значительные поражения печени (цирроз или общий билирубин > 2,4 мг/дл); злоупотребление алкоголем; терминальная стадия заболевания почек; желудочно-кишечное кровотечение в течение 30 дней; оперативные вмешательства в течение последних 2 недель; внутричерепное кровотечение в течение 30 дней.

Дополнения к алгоритму подбора дозы варфарина

Меньшие стартовые дозы (2,5-3,75 мг) рекомендуются больным: ● старше 75 лет; ● имеющим низкую массу; ● хроническую сердечную недостаточность; ● почечную недостаточность; ● в раннем послеоперационном периоде; ● при исходном нарушении функции печени; ● при совместном приеме амиодарона. При оценке значимости амиодарона необходимо учитывать любой способ его приема (как пероральный, так и внутривенный); также учитывается пероральный прием в дозе 600 мг и выше хотя бы однократно за 30 дней до назначения варфарина, а также прекращение постоянной терапии амиодароном в течение 1 месяца до назначения варфарина.

* Доза варфарина считается подобранной при получении двух близких последовательных значений МНО в целевом диапазоне.


Таблица 5. Алгоритм поддерживающей терапии с учетом суммарной недельной дозы варфарина [44]

МНО < 1,5 МНО 1,5-1,9 МНО 2,0-3,0 МНО 3,1-3,9 МНО 4,0-4,9 МНО 5,0-6,0Увеличение недельной дозы на 10-20%

Увеличение недельной дозы на 5-10%

Без изменений Снижение недельной дозы на 5-10%

Пропустить 1 день и снизить недельную дозу на 10%

Пропустить 1-2 дня и снизить недельную дозу на 10-20%



В отличие от приведенных алгоритмов, реко-мендации британских экспертов по ведению амбу-латорных пациентов с ФП (Великобритания – одна из европейских стран, где при ФП вар-фарин является самым назначаемым антаго-нистом витамина К) основаны на алгоритме медленной нагрузки варфарином, предложенном в 2004 г. S. Janes et al. [46-49]. Британские алго-ритмы предусматривают назначение варфарина в начальной дозе 3 мг (2 мг у «хрупких» паци-ентов, при приеме амиодарона, при нарушении функции печени (АЛТ > 2 верхней границы нормы)) на 1 неделю. На 8-й день проводит-ся контрольное определение МНО и коррек-ция дозы варфарина в зависимости от значения МНО. Последующие определения МНО произ-водятся с интервалом в 1 неделю (на 15, 22-й дни и т. д.) по алгоритму поддерживающей терапии с увеличением или снижением дозы в % от принимаемой в зависимости от значения МНО. У пациентов, у которых на 8-й день при-ема варфарина МНО остается < 1,4, коррекция дозы варфарина на 15-й день проводится допол-нительно и алгоритм поддерживающей терапии варфарином начинает применяться с 22-го дня

лечения. Алгоритм рассчитан на применение варфарина в таблетках по 1, 2 и 3 мг [47, 48].

Данный алгоритм апробирован авторами в груп-пе из 200 амбулаторных пожилых пациентов (сред-ний возраст – 74 года). К 15-му дню у 86% паци-ентов МНО было ≥ 2. К 22-му дню МНО > 2 заре-гистрировано у 98% пациентов. Стабильная доза варфарина к 22-му дню была достигнута у 58%, к 29-му – у 85% и > 95% пациентов – к 36-му дню. Тромботических или геморрагических осложне-ний в течение первого месяца не зафиксировано, только 3 пациента имели МНО > 3 к 8-му дню и 11 пациентов имели МНО > 4 на 15-й день. [49]. По мнению авторов, этот протокол, требующий измерения МНО только 1 раз в неделю, является безопасным и эффективным для амбулаторной варфаринизации и уменьшает посещаемость кли-ник в этой популяции.

Существует алгоритм медленной нагрузки вар-фарином, адаптированный для таблеток 2,5 мг (табл. 7) [44, 50].

Необходимо отметить, что при подборе дозы, и особенно в период поддержания гипокоагуля-ции, нет необходимости стремиться к ежедневной одинаковой дозировке. В соответствии с недель-

Таблица 7. Адаптированный вариант алгоритма стартовой терапии варфарином (таблетки по 2,5 мг) с контролем МНО 1 раз в неделю [44, 50]

День МНО утром Варфарин вечером

1-7-й – 2,5 мг = 1 табл.

8-й < 1,4 5 мг = 2 табл.*

1,4-1,59 4,375 мг = 1 и 3/4 табл.

1,6-1,89 3,75 мг = 1 и 1/2 табл.

1,9-2,19 2,5 мг = 1 табл.

2,2-2,59 1,875 мг = 3/4 табл.

2,6-2,79 1,25 мг = 1/2 табл.

2,8-3,0 Пропустить 2 дня; далее – 0,625 мг = 1/4 табл.

> 3,0 Прервать прием; проверить МНО через 3-5 дней, при МНО < 2,0 – возобновить прием в дозе 0,625 мг = 1/4 табл.

9-14-й – Доза, подобранная в 8-й день

15-й Определить МНО, скорректировать дозу

Дополнительный алгоритм действий на 15-й день (только для лиц, у которых МНО на 8-й день составляло < 1,4)

15-й < 1,4 8,125 мг = 3 и 1/4 табл.

1,4-1,59 7,5 мг = 3 табл.

1,6-1,89 6,25 мг = 2 и 1/2 табл.

1,9-2,49 5 мг = 2 табл.

2,5-2,99 4,375 мг = 1 и 3/4 табл.

3,0-3,99 Пропустить 2 дня; далее – 3,125 мг = 1 и 1/4 табл.

4,0-5,0 Пропустить 2 дня; далее – 2,5 мг = 1 табл.

> 5,0 Прервать прием; проверить МНО через 3 дня, при МНО < 2,0 – возобновить прием в дозе 1,25 мг = 1/2 табл.

* На 15-й день используется дополнительный алгоритм



ной дозой можно использовать разные дозы в раз-ные дни, но обязательно равномерно распределяя их в течение недели. Такой подход очень важен для пациентов, отказывающихся делить таблетки. Например, если пациенту подобрана доза 4,375 мг (1 и ¾ таблетки по 2,5 мг) в сутки, недельная доза варфарина составит 30,625 что соответствует 12,25 таблеткам. Можно предложить следующее распределение в течение недели: 1- и 2-й дни – 2 таблетки, 3-й день – 1 таблетка, 4-, 5-, 6-й дни – 2 таблетки, 7-й день – 1 таблетка. Недельная доза будет всего лишь на 0,625 мг меньше подобранной, что окажет минимальное влияние на МНО. Если недельная доза составляет 7,5 мг, то распределение будет таким: 1-, 3-, 5-й дни – по 1 таблетке, 2-, 4-, 6-, 7-й дни – без приема.

Важнейшим критерием качества и эффектив-ности терапии антагонистами витамина К явля-ется показатель времени нахождения в терапев-тическом диапазоне МНО (time in therapeutic range – TTR). В соответствии с существующими европейскими и американскими руководствами уровень TTR при назначении варфарина и других антагонистов витамина К должен быть больше 65-70% [11, 51, 52]. Если TTR < 65%, то у таких пациентов рекомендуется рассмотреть дополни-тельные меры для повышения показателя (более регулярно определять МНО, оценить привержен-ность к лечению, воздействовать на другие факто-ры, влияющие на контроль МНО, проводить обу-чение пациентов) или перевести на прием прямых (новых) оральных антикоагулянтов [11, 51, 52]. В целом ряде исследований продемонстрирована тесная связь между TTR и развитием тромбоэм-болических и геморрагических событий. По дан-ным ретроспективного исследования реальной клинической практики, включавшего 37 907 паци-ентов, риск развития инсульта у пациентов, при-нимавших варфарин с TTR < 50%, был выше, чем у пациентов, не принимавших антикоагулянты, а у пациентов с TTR < 30% даже возрастал риск смерти [53]. Как уже отмечалось, по данным рее-стра GARFIELD-AF, из 136 082 измерений МНО, проведенных 9934 пациентам в течение 1 года

наблюдения, в пределах терапевтического окна было только 51,4% значений. В странах Европы доля пациентов с TTR > 65% составила 49,4%, в Северной Америке – 45,9%, в Азии – 16,7%. Согласно результатам годичного наблюдения, у пациентов с TTR < 65% по сравнению с паци-ентами с TTR ≥ 65% в 2,6 раза повышается риск инсульта / системной эмболии, в 1,5 раза увели-чивается риск больших кровотечений и в 2,6 раза возрастает риск общей смертности [36].

В рекомендациях NICE (Великобритания) пред-лагается следующий подход к контролю терапии антагонистами витамина К. Необходимо считать TTR на каждом визите, используя метод Rosendaal для компьютеризованного подсчета или % изме-рений в терапевтическом диапазоне при ручном подсчете (т. е. количество МНО в терапевтиче-ском диапазоне, разделенное на общее количество измерений МНО) [52, 54] При этом рекомендуется исключать показатели за первые 6 недель примене-ния антагонистов витамина К и учитывать данные как минимум за 6 месяцев. К критериям плохого контроля относятся случаи, когда: • 2 или больше измерений МНО выше 5 за последние 6 месяцев; • 1 измерение МНО выше 8 за последние 6 меся-цев; • 2 измерения МНО меньше 1,5 за последние 6 месяцев; • TTR меньше 65%.У таких пациентов необходимо переоценить

подходы к антикоагулянтной терапии, учитывая такие факторы, способствующие плохому контро-лю: когнитивная функция, приверженность к лече-нию, сопутствующие заболевания, лекарственные взаимодействия, диета, употребление алкоголя. Если плохой контроль не может быть улучшен, необходимо оценить риски и преимущества аль-тернативных стратегий профилактики инсульта.

Для выявления пациентов, которые с большой вероятностью достигнут высокого TTR, рекомен-дуется использовать шкалу SAMe-TT2R2 (табл. 8) [11, 51]. Эта шкала включает клинические пара-метры: пол, возраст, сопутствующие заболевания,

Таблица 8. Шкала SAMe-TT2R2 [55]


S (Sex) Женский пол 1

A (Age) Возраст моложе 60 лет 1

Me (Medical history)

Сопутствующие заболеванияБолее 2 из следующих: гипертония, диабет, ишемическая болезнь сердца / инфаркт миокарда, атеросклероз периферических артерий, застойная сердечная недостаточность, перенесенный инсульт, заболевания легких, заболевания печени или почек

1

T (Treatment) Препараты, взаимодействующие с варфарином (например, амиодарон) 1

T (Tobacco use) Курение в настоящее время или в течение предшествующих 2 лет 2

R (Race) Не европеоидная раса 2




прием препаратов, взаимодействующих с варфа-рином, курение, расу [55]. Пациенты, у которых сумма баллов по шкале SAMe-TT2R2 составляет 0-2, с высокой вероятностью достигнут хороше-го TTR. Если же значение превышает 2 балла, то такие пациенты маловероятно достигнут доста-точного ТТR. Такие пациенты требуют более регу-лярных определений МНО, обучения и частого наблюдения, или в качестве альтернативы у них следует рассматривать перевод на прямые ораль-ные антикоагулянты, если можно ожидать высо-кой приверженности к лечению [51].

Таким образом, только при достижении целевого значения МНО и его нахождении в пределах целе-вых значений не менее 65-70% времени лечения (TTR > 65-70%) возможно достижение необхо-димого безопасного антикоагулянтного эффек-та варфарина, обеспечивающего профилактику тромботических и тромбоэмболических ослож-нений, уменьшение числа инсультов, снижение смертности. Выполнение этих условий в реальной практике достаточно сложно.

На антикоагулянтный эффект варфарина ока-зывают влияние генетические факторы, много-численные пищевые и лекарственные взаимодей-ствия, сопутствующие заболевания, которые обу-словливают значительную вариабельность интен-сивности достигнутой антикоагуляции у разных больных и у одного и того же больного на протя-жении лечения [56].

Наиболее значимыми генетическими факто-рами вариабельности дозы варфарина являют-ся полиморфизмы гена субъединицы 1 витамин К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC1), гена цитохрома P450 2C9 (CYP2C9) и гена цитохрома P450 4F2 (CYP4F2) [57]. У пациентов европейского происхождения полиморфизмы VKORC1 объяс-няют около 30% вариабельности доз варфарина, тогда как полиморфизмы CYP2C9 обуславливают в среднем 18%, полиморфизм CYP4F2 – пример-но 11% вариабельности дозирования варфари-на [58]. Полиморфизмы CYP2C9*2 и CYP2C9*3, АА VKORC1 (G3673A) ассоциируются с повы-шенной чувствительностью к варфарину, высо-кой частотой кровотечений и чрезмерной анти-коагуляцией. Пациенты, являющиеся носителями этих аллельных вариантов, требуют назначения меньших доз варфарина. Пациенты европейского и азиатского происхождения, имеющие вариант CYP4F2*3, напротив, резистентны к варфарину и нуждаются в назначении более высоких доз вар-фарина [57, 58].

В настоящее время разработано несколько фар-макогенетических алгоритмов дозирования вар-фарина. В руководстве Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) по дозиро-ванию варфарина на основе фармакогенетиче-ского тестирования из существующих выделяют 2 таких алгоритма – алгоритм Gage и алгоритм IWPC (International Warfarin Pharmacogenetics Consortium) [59, 60]. Оба алгоритма доступны на

сайте http://www.warfarindosing.org. Сайт доста-точно удобен. Расчет индивидуальной дозы вар-фарина может быть произведен и при отсутствии данных фармакогенетического тестирования на основании клинического алгоритма, учитывающе-го возраст, вес, рост, пол, расу, курение в настоя-щее время, показание для назначения варфарина, целевое МНО, прием статинов, прием амиодарона.

Эффективность фармакогенетического подхода в дозировании варфарина оценивалась в несколь-ких исследованиях. Наиболее крупные из них – кон-тролируемые рандомизированные клинические испытания Clarification of Optimal Anticoagulation through Genetics (COAG) и EU Pharmacogenetics of Anticoagulant Therapy (EU-PACT). В EU-PACT продемонстрировано укорочение времени до достижения стабильной дозы варфарина, улуч-шение TTR и уменьшение эпизодов МНО > 4 при использовании фармакогенетического дозирова-ния по сравнению со стандартным подходом [61]. В исследовании COAG не выявлено отличий во времени достижения стандартной дозы, значении TTR, снижении количества эпизодов МНО > 4 и < 2 или рисков кровотечений при сравнении фармакогенетического и клинического алгоритма дозирования варфарина [62]. Недавно опубли-кованы результаты еще одного рандомизирован-ного исследования, включавшего 1650 пациен-тов – Genetic Informatics Trial (GIFT) of Warfarin to Prevent Deep Vein Thrombosis [63]. В этом иссле-довании генетический алгоритм дозирования варфарина у пациентов, подвергшихся плановой артропластике, по сравнению с клиническим под-ходом к дозированию снижал риск развития пер-вичной комбинированной конечной точки, вклю-чавшей большое кровотечение, МНО ≥ 4, веноз-ные тромбоэмболии или смерть.

Таким образом, данные об эффективности фар-макогенетического подхода дозировании варфа-рина не совсем однозначны. В Европейском руко-водстве по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий отмечается, что использование гене-тического тестирования при назначении варфари-на для клинического использования в настоящее время не рекомендуется [11].

Варфарин, как и другие антагонисты витамина К, подвержен многочисленным лекарственным взаимодействиям, которые классифицируются как фармакокинетические (всасывание, распреде-ление, метаболизм и выведение) и фармакодина-мические (антикоагуляционный эффект варфари-на) [64]. Вследствие узости терапевтического окна варфарина фармакокинетические взаимодействия могут приводить к гипер- или гипокоагуляции и требуют коррекции дозы на основании мони-торинга МНО. Фармакодинамические взаимо-действия (например, сопутствующее применение антиагрегантов) могут увеличить риск кровотече-ния без влияния на МНО.

Абсорбция варфарина снижается при одновре-менном использовании холестирамина и сукраль-



фата. Варфарин связывается с белками плазмы, и только около 3% является свободным и фармако-логически активным. Ряд препаратов (например, ибупрофен, хинидин, фенофибрат, лозартан, вал-сартан, амлодипин, фелодипин, сульпинпразон, фенилбутазон) вытесняют варфарин из мест свя-зывания, что приводит к повышению его антикоа-гуляционной активности [65]. Этот эффект имеет отсроченное начало и проявляется незначитель-ным транзиторным повышением МНО.

Большинство лекарственных взаимодействий обусловлено ингибированием экспрессии или активности ферментов цитохрома Р450, вовлечен-ных в метаболизм варфарина: CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4 [65, 66]. Сопутствующее использование лекарств, которые индуцируют CYP2C9 (например, рифампицин, барбитураты, карбамазепин) приводит к увеличению клиренса варфарина и, следовательно, к снижению антикоа-гуляции. Ряд кардиологических препаратов, инги-бирующих CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4, могут приводить к усилению антикоагуляцион-ного эффекта варфарина: амиодарон, дронедарон, дилтиазем, статины (аторвастатин, симвастатин, розувастатин, ловастатин), пропафенон, пропра-нолол [66]. Из препаратов других групп наиболее значимо потенцирующее влияние фторхинолонов (особенно ципрофлоксацина), макролидных анти-биотиков, нестероидных противовоспалительных препаратов (в том числе селективных ингибиторов циклооксигеназы-2), азольных противогрибковых препаратов, ингибиторов обратного захвата серо-тонина, ингибиторов протонной помпы (омепра-зола).

Вследствие фармакодинамического взаимодей-ствия антикоагуляционный эффект варфарина усиливают циклоспорины 2-3-го поколения, тиро-зин, ацетаминофен, которые ингибируют синтез или усиливают клиренс витамин К-зависимых коагуляционных факторов. Антитромбоцитарные препараты, нестероидные противовоспалитель-ные препараты, пенициллины в высоких дозах вследствие синергичного фармакодинамического взаимодействия повышают риск ассоциирован-ных с варфарином кровотечений за счет ингиби-рования функции тромбоцитов [67]. Необходимо еще раз подчеркнуть, что рутинное использование комбинации аспирина и других антитромбоцитар-ных препаратов в комбинации с варфарином при ФП не рекомендуется, их сочетанное применение ограничивается острым коронарным синдромом и реваскуляризацией. При этом целевое значение МНО суживается до 2,0 – 2,5 [68].

Лучший способ избежать побочных эффек-тов, обусловленных взаимодействием варфарина с лекарственными средствами, – одновременно не использовать потенциально взаимодействующих лекарств и отдавать предпочтение препаратам, не оказывающим влияние на антикоагулянтный эффект варфарина. При отсутствии альтернативы в случае назначения взаимодействующего пре-

парата необходимо увеличить частоту монито-ринга МНО (первый раз – через 3-5 дней после назначения препарата) и корректировать дозу вар-фарина на основе полученных значений МНО. Превентивное изменение дозы варфарина неце-лесообразно из-за непредсказуемости характера ответа пациента на лекарственное взаимодей-ствие [67].

Потребление пищевых продуктов – особен-но овощей, содержащих витамин К, таких как шпинат, листья зеленого салата, капуста, авокадо, добавок растительного происхождения – может ослаблять эффект варфарина [69]. Однократное употребление большого количества алкоголя уси-ливает антикоагуляционный эффект, а хрониче-ское злоупотребление алкоголем, наоборот, осла-бляет эффекты варфарина. Однако употребление алкоголя в небольших количествах не оказыва-ет значимого влияния. Компоненты грейпфрута и грейпфрутовый сок, главным образом фура-нокумарины, ингибируют активность CYP3A4 и могут повышать плазменные концентрации антагонистов витамина К. Описаны случаи повы-шения МНО и незначительные гематомы. Зеленый чай в больших количествах может снижать МНО, но умеренное употребление зеленого чая вряд ли будет влиять на антикоагуляционную активность варфарина, потому что зеленый чай содержит малые количества витамина К и веществ, влия-ющих на активность ферментов цитохрома 450 [64]. В настоящее время считается, что для мини-мизации пищевых взаимодействий следует реко-мендовать пациентам, принимающим варфарин, придерживаться одинакового режима питания, избегая значительных изменений в диете, огра-ничить употребление алкоголя, информировать врача о планируемых изменениях в питании, при-еме витаминов, добавок растительного происхож-дения, учитывая возможность их влияния на мета-болизм варфарина [64].

Среди многих факторов, изменяющих ответ на антагонисты витамина К, клинически значи-мыми являются несколько болезненных состоя-ний. Доказано усиливается антикоагуляционная активность варфарина при заболеваниях пече-ни, гипертиреозе, почечной недостаточности. Декомпенсированная сердечная недостаточность, лихорадка и диарея также могут повышать ответ на антагонисты витамина К. Гипотиреоз ассоци-ируется со сниженным эффектом, а у пациентов с ожирением, вероятно, потребуются более высокие начальные дозы [70].

ЗаключениеИнсульт является наиболее опасным осложнением ФП. Инсульты, ассоциированные с ФП, характери-зуются более тяжелым течением, частыми рециди-вами и высокой смертностью. Современные подхо-ды к профилактике инсульта и других системных эмболий при неклапанной ФП включают страти-фикацию рисков тромбоэмболических осложне-



ний и кровотечений с последующим использова-нием на основании этого антикоагулянтных пре-паратов, которые не только снижают риски инсуль-тов, но и уменьшают смертность. Доказательства эффективности антитромбоцитарных препара-тов в профилактике инсультов при ФП крайне слабы, и в настоящее время применение аспирина или его комбинации с клопидогрелем для пред-упреждения тромбоэмболических осложнений, ассоцированых с ФП, не рекомендуется. Однако пациенты с ФП могут иметь другие показания для назначения антитромбоцитарных препаратов в дополнение к антикоагулянтам – острый коро-нарный синдром и стентирование. До недавнего времени единственными доступными оральными антикоагулянтами были антагонисты витамина К. Среди препаратов этой группы наиболее убеди-тельную доказательную базу имеет варфарин, зна-чительно снижающий частоту инсультов и общую смертность у пациентов с ФП. Однако применение варфарина, как и других антагонистов витами-на К, сопряжено с целым рядом проблем: узкое терапевтическое окно; необходимость строгого соблюдения правил инициации лечения, частого контроля МНО и коррекции дозы; вариабель-ность ответа у разных больных и у одного и того же больного на протяжении лечения, обусловлен-ная генетическими факторами, многочисленными пищевыми и лекарственными взаимодействиями. Важнейшим условием эффективного безопасного применения варфарина является необходимость удержания МНО в пределах целевого диапазона не менее 65-70% времени лечения, что в реальной практике достаточно сложно. В настоящее время альтернативой варфарину у пациентов с неклапан-ной ФП являются прямые (новые) оральные анти-коагулянты. К их преимуществам следует отне-сти предсказуемость и быстрое развитие эффекта, широкое терапевтическое окно, отсутствие необ-ходимости регулярного лабораторного контроля. Эффективность и безопасность прямых оральных коагулянтов доказана в крупных рандомизирован-ных клинических испытаниях и нашла подтверж-дение в исследованиях реальной клинической практики. И сегодня у пациентов с неклапанной ФП прямым оральным антикоагулянтам следу-ет отдавать предпочтение перед варфарином при начальном выборе антикоагулянтного препарата и после перенесенного инсульта. Однако варфарин (как антагонист витамина К) остается единствен-ным препаратом, разрешенным к применению у пациентов с ФП и умеренным или выраженным митральным стенозом, протезами клапанов, тер-минальной почечной недостаточностью.

Stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation patients: aspirin, warfarin and direct oral anticoagulants. Part I: aspirin and warfarinS.A. Serik.GI «L.T. Malaya Therapy National Institute of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine»

The article reviewed stroke risk stratification in patients with atrial fibrillation and bleeding risk prediction in patients on anticoagulant therapy. Data on the efficacy and safety of aspirin and its combination with clopidogrel in stroke prevention in patients with atrial fibrillation are discussed. Warfarin initiation dosing algorithms are provided. Difficulties in the management of warfarin therapy are described. The need to maintain international normalized ratio within the therapeutic range of at least 65-70% of the treatment time is emphasized. Genetic factors of the variability in the response to warfarin, pharmacogenetic testing, numerous drug and food interactions are viewed.Key words: atrial fibrillation, aspirin, warfarin

Профілактика інсульту при неклапанній фібриляції передсердь: аспірин, варфарин і прямі оральні антикоагулянти. Частина I: аспірин і варфаринС.А. Серік,ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України»У статті розглянуті стратифікація ризику інсульту при фібриляції передсердь і прогнозування ризику кровотеч при антикоагулянт-ній терапії. Обговорено дані про ефективність та безпеку аспірину і його комбінації з клопідогрелем у профілактиці інсульту при фібриляції передсердь. Наведено алгоритми підбору дози вар-фарину при ініціації лікування. Описано складності застосування варфарину. Наголошено на необхідності підтримки міжнарод-ного нормалізованого відношення в терапевтичному діапазоні не менше 65-70% часу лікування. Розглянуто генетичні фактори варіабельності відповіді на варфарин, фармакогенетичне тесту-вання, численні лікарські та харчові взаємодії.Ключові слова: фібриляція передсердь, аспірин, варфарин

Список литературы1. Rahman F., Kwan G.F., Benjamin E.J. Global epidemiology of atrial

fibrillation // Nat. Rev. Cardiol. – 2014. – Vol. 11, № 11. – P. 639-54. doi: 10.1038/nrcardio.2014.118.

2. Haim M., Hoshen M., Reges O., et al. Prospective national study of the prevalence, incidence, management and outcome of a large con-temporary cohort of patients with incident non-valvular atrial fibrilla-tion // J. Am. Heart Assoc. – 2015. – Vol. 4, № 1 – e001486. doi: 10.1161/JAHA.114.001486.

3. Lloyd-Jones D.M., Wang T.J., Leip E.P., et al. Lifetime risk for development of atrial fibrillation: the Framingham Heart Study // Circulation. – 2004. – Vol. 110, № 9. – P. 1042-1046. doi: 10.1161/01.CIR.0000140263.20897.42

4. Benjamin E.J., Wolf P.A., D’Agostino R.B., et al. Impact of atrial fibril-lation on the risk of death: the Framingham Heart Study // Circulation. – 1998. – Vol. 98, № 10. – P. 946-952

5. Piccini J.P., Hammill B.G., Sinner M.F., et al. Incidence and preva-lence of atrial fibrillation and associated mortality among Medicare bene-ficiaries, 1993-2007 // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. – 2012. – Vol. 5, № 1. – P. 85-93. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.111.962688.

6. Kim M.H., Johnston S.S., Chu B.C., et al. Estimation of total incre-mental health care costs in patients with atrial fibrillation in the United States// Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. – Vol. 4, № 3. – P. 313-320. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.110.958165.

7. Benjamin E.J, Virani S.S., Callaway C.W., et al.; American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2018 Update: A Report from the American Heart Association // Circulation. – 2018. – Vol. 37, № 12. – P. e67-e492. – doi: 10.1161/CIR.0000000000000558.

8. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation as an inde-pendent risk factor for stroke: the Framingham Study // Stroke. – 1991. – Vol. 22, № 8. – P. 983-988.

9. Lamassa M., Di Carlo A., Pracucci G., et al. Characteristics, out-come, and care of stroke associated with atrial fibrillation in Europe: data from a multicenter multinational hospital-based registry (The European Community Stroke Project) // Stroke. – 2001. – Vol. 32, № 2. – P. 392-398.

10. Marini C., De Santis F., Sacco S., et al. Contribution of atrial fibril-lation to incidence and outcome of ischemic stroke: results from a popula-tion-based study. Stroke. – 2005. – Vol. 36, № 6. – P. 1115-1119.

11. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., et al.; ESC Scientific Document Group. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation



developed in collaboration with EACTS // Eur. Heart J. – 2016. – Vol. 37, № 38. – P. 2893-2962. doi: 10.1093/eurheartj/ehw210.

12. Cleland J.G.F., Bunting K.V., Flather M.D., et al.; Beta-blockers in Heart Failure Collaborative Group. Beta-blockers for heart failure with reduced, mid-range, and preserved ejection fraction: an individual patient-level analysis of double-blind randomized trials // Eur. Heart J. – 2018. – Vol. 39, № 1. – P. 26-35. doi: 10.1093/eurheartj/ehx564.

13. Bassand J.P., Accetta G., Camm A.J., et al.; GARFIELD-AF Investigators. Two-year outcomes of patients with newly diagnosed atrial fibrillation: results from GARFIELD-AF // Eur. Heart J. – 2016. – Vol. 37, № 38. – P. 2882-2889.

14. Nishimura R.A., Otto C.M., Bonow R.O., et al. 2017 AHA/ACC Focused Update of the 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with Valvular Heart Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. – 2017. – Vol. 70, № 2. – P. 252-289. doi: 10.1016/j.jacc.2017.03.011.

15. Pisters R., Lane D.A., Nieuwlaat R., et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey // Chest. – 2010. – Vol. 138, № 5. – P. 1093-1100. doi: 10.1378/chest.10-0134.

16. Esteve-Pastor M.A., Rivera-Caravaca J.M., et al. Assessing bleeding risk in atrial fibrillation patients: comparing a bleeding risk score based only on modifiable bleeding risk factors against the HAS-BLED score. The AMADEUS Trial // Thromb. Haemost. – 2017. – Vol. 117, № 12. – P. 2261-2266. doi: 10.1160/TH17-10-0710.

17. Lip G.Y.H., Skjoth F., Nielsen P.B., et al. The HAS-BLED, ATRIA, and ORBIT bleeding scores in atrial fibrillation patients using non-vitamin K antagonist oral anticoagulants // Am. J. Med. – 2018. – Vol. 131, № 5. – P. 574.e13-574.e27. doi: 10.1016/j.amjmed.2017.11.046.

18. Verheugt F.W.A., Gao H.A., Mahmeed W., et al.; GARFIELD-AF Investigators. Characteristics of patients with atrial fibrillation prescribed antiplatelet monotherapy compared with those on anticoagulants: insights from the GARFIELD-AF registry // Eur. Heart J. – 2018. – Vol. 39, № 6. – P. 464-473. doi: 10.1093/eurheartj/ehx730.

19. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrilla-tion // Ann. Intern. Med. – 2007. – Vol. 146, № 12. – P. 857-867.

20. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Stroke Prevention in atrial fibrillation study. Final results // Circulation. – 1991. – Vol. 84, № 2. – P. 527-539.

21. January C.T., Wann L.S., Alpert J.S., et al.; American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society // J. Am. Coll. Cardiol. – 2014. – Vol. 64, № 21. – P. e1-76. doi: 10.1016/j.jacc.2014.03.022.

22. Aguilar M.I., Hart R., Pearce L.A. Oral anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no history of stroke or transient ischemic attacks. Cochrane Database of Systematic Reviews // 2007. – Issue 3. – Art. No.: CD006186. doi: 10.1002/14651858.CD006186.pub2.

23. Zhang J.T., Chen K.P., Zhang S. Efficacy and safety of oral anticoag-ulants versus aspirin for patients with atrial fibrillation: a meta-analysis // Medicine (Baltimore). – 2015. – Vol. 94, № 4. – P. e409. doi: 10.1097/MD.0000000000000409.

24. Active Steering Committee; ACTIVE Investigators, Connolly S., Yusuf S., Budaj A., et al. Rationale and design of ACTIVE: the atrial fibril-lation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events // Am. Heart J. – 2006. – Vol. 151, № 6. – P. 1187-1193.

25. ACTIVE Investigators, Connolly S.J., Pogue J., Hart R.G., et al.. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 360, № 20. – P. 2066-2078. doi: 10.1056/NEJMoa0901301.

26. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, Connolly S., Pogue J., Hart R., et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagula-tion for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial // Lancet. – 2006. – Vol. 367, № 9526. – P. 1903-1912.

27. Ibanez B., James S., Agewall S., et al.; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients pre-senting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. – 2018. – Vol. 39, № 2. – P. 119-177. doi: 10.1093/eurheartj/ehx393.

28. Roffi M., Patrono C., Collet J.P., et al.; ESC Scientific Document Group. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syn-dromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients

Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. – 2016. – Vol. 37, № 3. – P. 267-315. doi: 10.1093/eurheartj/ehv320.

29. Neumann F.J., Sousa-Uva M., Ahlsson A., et al.; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascular-ization // Eur. Heart J. – 2018. – doi: 10.1093/eurheartj/ehy394.

30. Ageno W., Gallus A. S., Wittkowsky A., et al. Oral anticoagulant therapy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines // Chest. – 2012. – Vol. 141, 2 Suppl. – P. e44S-e88S. doi: 10.1378/chest.11-2292.

31. Azoulay L., Dell’Aniello S., Simon T.A., et al. Initiation of warfarin in patients with atrial fibrillation: early effects on ischaemic strokes // Eur. Heart J. – 2014. – Vol. 35, № 28. – P. 1881-1887. doi: 10.1093/eurheartj/eht499.

32. Le Heuzey J.Y., Ammentorp B., Darius H., et al. Differences among western European countries in anticoagulation management of atrial fibrillation. Data from the PREFER IN AF registry // Thromb. Haemost. – 2014. – Vol. 111, № 5. – P. 833-841. doi: 10.1160/TH13-12-1007.

33. De Caterina R., Husted S., Wallentin L., et al. Vitamin K antag-onists in heart disease: current status and perspectives (Section III). Position paper of the ESC Working Group on Thrombosis – Task Force on Anticoagulants in Heart Disease // Thromb. Haemost. – 2013. – Vol. 110, № 6. – P. 1087-107. doi: 10.1160/TH13-06-0443.

34. Witt D.M., Delate T., Hylek E.M., et al. Effect of warfarin on intrac-ranial hemorrhage incidence and fatal outcomes // Thrombosis research. – 2013. – Vol. 132, № 6. – P. 770-775.

35. Oake N., Jennings A., Forster A.J., et al. Anticoagulation intensity and outcomes among patients prescribed oral anticoagulant therapy: a systematic review and meta-analysis // CMAJ. – 2008. – Vol. 179, № 3. – P. 235-244. doi: 10.1503/cmaj.080171.

36. Haas S., Ten Cate H., Accetta G., et al.; GARFIELD-AF Investigators. Quality of vitamin K antagonist control and 1-year outcomes in patients with atrial fibrillation: A Global Perspective from the GARFIELD-AF Registry // PLoS One. – 2016. –Vol. 11, № 10. – P. e0164076. doi: 10.1371/journal.pone.0164076.

37. Pirmohamed M. Warfarin: The end or the end of one size fits all therapy? // J. Pers. Med. – 2018. – Vol. 8, – № 3. – pii: E22. doi: 10.3390/jpm8030022.

38. January C.T., Wann L.S., Alpert J.S., et al.; ACC/AHA Task Force Members.2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology / American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society // Circulation. – 2014. – Vol. 130, № 23. – P. e199-e267. doi: 10.1161/CIR.0000000000000041.

39. Wigle P., Hein B., Bloomfield H.E., et al. Updated guidelines on outpatient anticoagulation // Am. Fam. Physician. – 2013. – Vol. 87. № 8. – P. 556-566.

40. Tran H.A., Chunilal S.D., Harper P.L., et al.; Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis (ASTH). An update of consensus guide-lines for warfarin reversal // Med. J. Aust. – 2013. – Vol. 198, № 4. – P. 198-199.

41. Tideman P.A., Tirimacco R., St John A., et al. How to manage warfa-rin therapy // Aust. Prescr. – 2015. – Vol. 38, № 2. – Р. 44-48.

42. Панченко Е.П., Явелов И.С., Грацианский Н.А. и др. Антитромботическая терапия у больных со стабильными прояв-лениями атеротромбоза. Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов и Национального общества по атеротромбо-зу // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – Том 8, № 6. – Приложение 6. – С. 163 – 188.

43. Кропачева Е.С., Боровков Н.Н., Вавилова Т.В., и др. Быстрые темпы насыщения варфарином – предиктор развития чрезмерной гипокоагуляции. Модернизация алгоритма подбора дозы варфарина// Атеротромбоз. – 2015. – № 1. – С. 75-86.

44. Бельдиев С.Н. Пациент с фибрилляцией предсердий: алгоритм подбора поддерживающей дозы варфарина в амбулаторной практике// Consilium Medicum – 2014 – № 12 – С. 75-79.

45. UW Health. Ambulatory guideline for warfarin management dosing tool [Internet]. Version 5.0. [Madison (WI)]: [University of Wisconsin Hospital and Clinics]; 2015// Available from: http://www.uwhealth.org/files/uwhealth/docs/pdf3/Warfarin_Dosing_Protocol.pd

46. Keeling D., Baglin T., Tait C., et al.; British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on oral anticoagulation with warfarin – fourth edition // Br. J. Haematol. – 2011. – Vo. 154, № 3. – P. 311-324. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08753.x.

47. Lyall H. Trust Guideline for the Management of: Adult patients requiring anticoagulation with Warfarin. NHS: Norfolk and Norwich University Hospitals, 2017. – 14 P.

48. Keeling D. Oxford haemophilia and thrombosis centre protocols for outpatient oral anticoagulation with vitamin K antagonists. NHS: Oxford University Hospitals, 2017. – 14 p.



49. Janes S., Challis R., Fisher F. Safe introduction of warfarin for throm-botic prophylaxis in atrial fibrillation requiring only a weekly INR // Clin. Lab. Haematol. – 2004. – Vol. 26, № 1. – Р. 43-47.

50. Бельдиев С.Н. Выбор оптимального алгоритма для стартовой терапии варфарином в амбулаторных условиях у пожилых больных с фибрилляцией предсердий // Верхневолжский мед. журн. – 2013. – Том 1, № 1. – С. 3–8.

51. Lip G.Y.H., Banerjee A., Boriani G., et al. Antithrombotic Therapy for Atrial Fibrillation: CHEST Guideline and Expert Panel Report // Chest. – 2018. – pii: S0012-3692(18)32244-X. doi: 10.1016/j.chest.2018.07.040.

52. National Clinical Guideline Centre (UK). Atrial Fibrillation: The Management of Atrial Fibrillation. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2014.

53. Gallagher A.M., Setakis E., Plumb J.M., et al. Risks of stroke and mortality associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillation patients // Thromb. Haemost. – 2011. – Vol. 106, № 5. – P. 968-977. doi: 10.1160/TH11-05-0353.

54. Rosendaal F.R., Cannegieter S.C., van der Meer F.J., et al. A meth-od to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy // Thromb. Haemost. – 1993. – Vol. 69, № 3. – P. 236-239.

55. Apostolakis S., Sullivan R.M., Olshansky B., et al. Factors affecting quality of anticoagulation control among patients with atrial fibrillation on warfarin: the SAMe-TT2R2 score // Chest. – 2013. – Vol. 144, № 5. – P. 1555–1563. https://doi.org/10.1378/chest.13-0054

56. Ueberham L., Dagres N., Potpara T.S., et al. Pharmacological and non-pharmacological treatments for stroke prevention in patients with atrial fibrillation // Adv. Ther. – 2017. – Vol. 34, № 10. – P. 2274-2294. doi: 10.1007/s12325-017-0616-6.

57. Cullell N., Carrera C., Muiño E., et al. Pharmacogenetic studies with oral anticoagulants. Genome-wide association studies in vitamin K antagonist and direct oral anticoagulants // Oncotarget. – 2018. – Vol. 9, № 49. – P. 29238-29258. doi: 10.18632/oncotarget.25579.

58. Johnson J.A., Caudle K.E., Gong L., et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for pharmacogenet-ics-guided warfarin dosing: 2017 Update // Clin. Pharmacol. Ther. – 2017. – Vol. 102, № 3. – P. 397-404. doi: 10.1002/cpt.668.

59. Gage B.F., Eby C., Johnson J.A., et al. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin // Clin Pharmacol Ther. – 2008. – Vol. 84, № 3. – P. 326-331. doi: 10.1038/clpt.2008.10.

60. International Warfarin Pharmacogenetics Consortium, Klein T.E., Altman R.B., Eriksson N., et al. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 360, № 8. – P. 753-764. doi: 10.1056/NEJMoa0809329.

61. Pirmohamed M., Burnside G., Eriksson N., et al.; EU-PACT Group. A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin //

N. Engl. J. Med. – 2013. – Vol. 369, № 24. – P. 2294-2303. doi: 10.1056/NEJMoa1311386.

62. Kimmel S.E., French B., Kasner S.E., et al.; COAG Investigators. A pharmacogenetic versus a clinical algorithm for warfarin dosing // N. Engl. J. Med. – 2013. – Vol. 369, № 24. – P. 2283-2293. doi: 10.1056/NEJMoa1310669.

63. Gage B.F., Bass A.R., Lin H., et al. Effect of genotype-guided warfa-rin dosing on clinical events and anticoagulation control among patients undergoing hip or knee arthroplasty: The GIFT Randomized Clinical Trial // JAMA. – 2017. – Vol. 318, № 12. – P. 1115-1124. doi: 10.1001/jama.2017.11469.

64. Di Minno A., Frigerio B., Spadarella G., et al. Old and new oral anticoagulants: Food, herbal medicines and drug interactions // Blood Rev. – 2017. – Vol. 31, 4. – P. 193-203. doi: 10.1016/j.blre.2017.02.001.

65. Nutescu E.A., Shapiro N.L., Ibrahim S., et al. Warfarin and its inter-actions with foods, herbs and other dietary supplements // Expert Opin. Drug Saf. – 2006. – Vol. 5, № 3. – P. 433-451.

66. Nutescu E., Chuatrisorn I., Hellenbart E. Drug and dietary interac-tions of warfarin and novel oral anticoagulants: an update // J. Thromb. Thrombolysis. – 2011. – Vol. 31, № 3. – P. 326-343. doi: 10.1007/s11239-011-0561-1.

67. Ageno W., Gallus A.S., Wittkowsky A., et al. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. – 2012. – Vol. 141, 2 Suppl. – P. e44S-e88S. doi: 10.1378/chest.11-2292.

68. Valgimigli M., Bueno H., Byrne R.A., et al.; ESC Scientific Document Group; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) // Eur. Heart J. – 2018. – Vol. 39, № 3. – P. 213-260. doi: 10.1093/eurheartj/ehx419.

69. Norwood D.A., Parke C.K., Rappa L.R. A Comprehensive Review of Potential Warfarin-Fruit Interactions // J. Pharm. Pract. – 2015. – Vol. 28, № 6. – P. 561-571. doi: 10.1177/0897190014544823.

70. Self T.H., Owens R.E., Sakaan S.A., et al. Effect of diseases on response to vitamin K antagonists // Curr. Med. Res. Opin. – 2016. – Vol. 32, № 4. – P. 613-620. doi: 10.1185/03007995.2015.

UA-NP-CARD-PUB-092018-002

ІІКонгресдитячихоториноларингологівУкраїнизміжнародноюучастю«Актуальніпитаннядитячої

оториноларингології»(до 100-річчя заснування Національної медичної академії

післядипломної освіти імені П. Л. Шупика)12-13жовтня2018року,м.Київ

Основна мета Конгресу – ознайомлення фахівців з новими тенденціями в напрямку підвищення ефективності діагностики та лікування хвороб вуха, горла та носа у дітей. В доповідях вчених будуть висвітлені нові технології та актуальні питання діагностики і лікування захворювань ЛОР-органів у дітей. Окремі засідання будуть присвя-чені висвітленню питань патології лімфаденоїдного глоткового кільця, захворюванням гортані, носа і приносових синусів, проблемам ранньої діагностики та реабілітації порушень слуху у дітей. До участі в конгресі запрошуються дитячі та дорослі отоларингологи, педіатри та сімейні лікарі. Очікується близько 500 учасників. Разом із українськими фахівцями в роботі конгресу візьмуть участь вчені з Польщі, Грузії, Білорусі. По закінчен-ню Конгресу буде прийнята резолюція, направлена на поліпшення допомоги дітям України з захворюваннями ЛОР-органів. Офіційні мови Конгресу українська, російська та англійська. Під час Конгресу працюватиме вистав-ка фармацевтичних препаратів та медичної техніки.

Місце проведення конгресу:м. Київ, вул. Дорогожицька 9, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика

АНОНС


ПОДІЇ

Конгрес Європейського кардіологічного товариства

(Мюнхен, 2018) – підсумки визначного форуму

З 25 по 29 серпня 2018 р. конгрес-центр Messe міста Мюнхена, Німеччина, був місцем проведення чергової щорічної зустрічі фахівців із кардіології – Конгресу Європейського кардіологічного товариства (European Society of Cardiology, ESC), який має статус однієї з найважливіших подій у медичному світі. Майже 33 тисячі медичних працівників із 156 країн зустрілися, щоб послухати доповіді про новітні досягнення в галузі серцево-судинної медицини, обмінятися досвідом, узяти участь у роботі 587 сесій і симпозіумів. Тож за масштабом цей захід правильніше називати всесвітнім.

Протягом 5 днів було опублі-ковано 4500 тез доповідей на 500 експертних сесіях, що охо-

пили 400 тем кардіології, представлено дані 92 найновіших досліджень.

Традиційно найбільшу увагу привертали сесії у формі «прямих ліній» (Hot Line). Цього року відбулося 5 таких сесій, де були представлені найновіші дані нових масш-табних рандомізованих досліджень із різних напрямів кардіології: • ARRIVE (застосування аспірину для зменшення ризику первинних судинних подій) – було показано, що ацетилсаліци-лова кислота в дозі 100 мг у 12 546 паці-єнтів помірного ризику не давала переваг у первинній профілактиці серцево-судин-них ускладнень; • ASCEND (дослідження ефективності аспірину та ω-3 жирних кислот для пер-винної серцево-судинної профілакти-ки) – у 15 480 хворих на цукровий діабет вивчали вплив тривалого регулярного прийому ω-3 поліненасичених жирних кислот (1 г на добу) при первинній про-філактиці; не виявлено впливу на час-тоту розвитку серцево-судинних подій та онкозахворювань, а також на загальну смертність таких пацієнтів; на основі цих результатів буде внесено зміни до чинних рекомендацій;

• COMMANDER HF (порівняння ефектив-ності ривароксабану та плацебо у осіб із серцевою недостатністю та ішемічною хворобою серця після епізоду декомпенсо-ваної серцевої недостатності) – показано, що прийом ривароксабану в дозі 2,5 мг двічі на добу на додаток до стандартної терапії у пацієнтів із серцевою недостат-ністю без фібриляції передсердь не впли-вав на частоту смертності від усіх причин, розвиток інфаркту міокарда та інсульту;


ПОДІЇ

• GLOBAL LEADERS TRIAL (порівняння ефективності 1-місячної терапії аспірином із подальшою 24-місячною терапією тіка-грелором та 12-місячної подвійної анти-тромбоцитарної терапії (аспірин плюс тікагрелор/клопідогрель)) – за даними дослідження, довгострокова антитром-боцитарна монотерапія після стентуван-ня не є ефективнішою, ніж стандартна подвійна антиагрегантна терапія, для зниження ризику смерті або серцевого нападу; • PURE (зв’язок між якістю дієти та ризи-ком серцево-судинних захворювань і смертності) – у дослідженні з участю понад 218 тис. осіб із більш ніж 50 країн було підтверджено позитивний вплив дієти для запобігання серцево-судинним захворюванням і смертності.Професор Стефан Ахенбах (Stephan

Achenbach), голова Комітету з розробки програми Конгресу, зазначив: «Масштабні клінічні випробування, про які доповідали на Конгресі ESC 2018, відображають зрос-таючу репутацію нашої зустрічі як місця для отримання новітніх даних у кардіоло-гії. Результати багатьох досліджень, пред-ставлених у Мюнхені, вплинуть на клінічну практику і можуть привести до оновлень рекомендацій у майбутньому».

У ході конгресу обговорювалися також нові рекомендації Європейського товариства кардіологів: • Рекомендації з артеріальної гіпертензії Європейського товариства кардіологів та Європейського товариства артері-альної гіпертензії (ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension, 2018);

• Рекомендації Європейського товари-ства кардіологів із лікування синкопе (ESC Guidelines for the diagnosis and mana-gement of syncope, 2018); • Рекомендації Європейського товариства кардіологів щодо ведення кардіоваску-лярних захворювань під час вагітнос-ті (ESC Guidelines for the management of cardio vascular diseases during pregnancy, 2018); • Рекомендації Європейського товариства кардіологів та Європейської Асоціації кардіоторакальної хірургії (ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization, 2018); • Четверте універсальне визначення інфарк-ту міокарда (Fourth universal definition of myocardial infarction, 2018).У своїй доповіді, присвяченій оновленим

версіям рекомендацій, професор Стефан Віндекер (Stephan Windecker, Бернський уні-верситет, Швейцарія) зазначив: «Зміни, вне-сені до Рекомендацій ESC 2018 р., зробили їх набагато лаконічнішими; тепер ними наба-гато легше користуватися завдяки широкому використанню графіків та рисунків».

Нові рекомендації щодо артеріальної гіпертензії (АГ) торкнулися багатьох ключо-вих позицій: встановлення діагнозу, ініціа-ції лікування, цільових рівнів артеріального тиску (АТ). Тепер діагностика АГ має ґрунту-ватися на даних повторних офісних вимірів АТ і амбулаторного/домашнього монітору-


ПОДІЇ

вання (клас рекомендації I). Рекомендовано розпочинати фармакотерапію АГ вже у паці-єнтів із АГ I ступеня з низьким/помірним ризиком за умови, якщо АГ зберігається після модифікації способу життя (клас I), а також у літніх хворих (віком від 65 до 80 років), якщо систолічний АТ у межах I ступеня (140-159 мм рт. ст.) і пацієнти добре пере-носять лікування (клас I). Первинний цільо-вий рівень АТ для всіх пацієнтів становить < 140/90 мм рт. ст. за умови доброї пере-носимості лікування (клас I). Розпочинати антигіпертензивну терапію рекомендовано з комбінації двох препаратів в одній таблетці (за деякими винятками). Основні класи пре-паратів для лікування більшості пацієнтів з АГ, як і раніше, – інгібітори ангіотензин-перетворювального ферменту або блокато-ри рецепторів ангіотензину-II в комбінації з блокаторами кальцієвих каналів і/або тіа-зидними/тіазидоподібними діуретиками.

Нові рекомендації щодо синкопальних станів містять діагностичні та лікувальні алгоритми, що відповідають стандартам Європейського товариства кардіологів, зокрема систематизований спосіб ведення пацієнтів після тимчасової втрати свідомості в умовах стаціонару, невідкладної допомоги і при подальшому амбулаторному спостере-женні.

Повний текст усіх рекомендацій доступний на сайті ESC (www.escardio.org).

Значний інтерес викликали 16 симпозіу-мів, присвячених напрямку цифрової меди-цини, який нині динамічно розвивається. Цифрова медицина поєднує досягнення біо-інженерії, генетики, інформаційних техноло-

гій та системної біології, кардинально зміню-ючи якість медичної допомоги.

Так, наприклад, доповідь професора Девіда Ньюбі (David Newby, Единбурзький універ-ситет, Велика Британія) була присвячена перспективам кардіоваскулярної візуаліза-ції, а саме застосуванню методу позитронної

емісійної комп’ютерної томографії з радіоак-тивними ізотопами для виявлення пацієнтів із ризиком інфаркту міокарда. «Цей метод дає змогу ідентифікувати судинні бляшки, які є підвищеною небезпекою (нестабільні, з ранньою кальцифікацією), і надає інфор-мацію щодо подальшого ведення пацієнта, який страждає на ішемічну хворобу серця», – зазначив доповідач.

У рамках Конгресу відбулася сесія «Соціальні мережі для кардіолога», при-свячена обговоренню використання таких популярних медіа-платформ, як Twitter, Linkedin, Facebook, Instagram, YouTube, для спілкування з колегами, отримання нової інформації та допомоги у вирішенні щоден-них проблем у клінічній практиці.

«Чи готові ми до того, як цифрова меди-цина змінить охорону здоров’я для лікарів і пацієнтів?» – таке питання поставив у своїй доповіді професор Мартін Коуі (Martin Cowie, Імперський коледж Лондона, Велика Британія). Він запевнив, що термін «циф-рова медицина» не повинен відлякувати, оскільки він об’єднує стрімко зростаючу кількість опцій, що роблять ведення пацієн-та ефективнішим, раціональнішим і зручні-шим. Це й застосування пристроїв для моні-торингу на відстані, і телеконсультування, і апаратура для мобільних лікарських послуг, і портативні пристрої, і натільні технології, і використання соціальних мереж. Професор Коуі зазначив, що цього року платформа для демонстрації досягнень цифрової медици-ни значно ширша, ніж на минулорічному


ПОДІЇ

Конгресі. Він закликав усіх учасників долу-читися до демонстрації нових технологій і запевнив, що майбутнє – за цифровою медициною.

Десять симпозіумів були організовані все-світньо відомими кардіологічними журна-лами: European Heart Journal, Circulation, The New England Journal of Medicine, JAMA, The Journal of the American College Cardiology.

Для молодих кардіологів – майбутніх вчених були організовані 10 освітніх сесій із загальних питань кардіології, невідкладної допомоги, інтервенційної кардіології, медич-ної статистики, клінічних досліджень тощо. В рамках наукової програми була організо-вана трансляція в режимі реального часу процедур інтервенційних втручань із між-народних освітніх центрів Італії, Англії, Німеччини та Іспанії.

Стендові доповіді, які завжди є важли-вою складовою частиною наукової про-грами, проводилися за 9 напрямами в двох форматах: традиційні постерні сесії і елек-тронні постери. Серед їх учасників було багато наших співвітчизників. Так, завіду-вач відділом клінічної фармакології та фар-макогенетики неінфекційних захворю-вань ДУ «Національний інститут терапії ім. Л.Т. Малої НАМН України», Харків, д.мед.н., професор Ю.В. Рудик представив стендову доповідь «Прогностична цінність стимулювального фактора росту (st2) у паці-єнтів із цукровим діабетом і серцевою недо-статністю зі збереженою фракцією викиду»,

а його колега Олена Меденцева ознайомила з результатами дослідження М235Т полі-морфізму гена ангіотензиногена як прогнос-тичного маркера кардіоваскулярних подій. Кафедру внутрішньої медицини № 3 та ендо-кринології Харківського національного медичного університету представляла асис-тент Наталія Лопіна з постерною доповіддю, присвяченою важливості визначення каро-тидно-феморальної швидкості поширення пульсової хвилі у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Доповідь В.З. Нетяженка, професора кафедри пропедевтики внутріш-ньої медицини № 1 Національного медично-го університету імені О.О. Богомольця, мала назву «Вплив мікроальбумінурії на ризик ускладнень у пацієнтів із гіпертонією». Окрім того, свої стендові доповіді пред-ставили молоді науковці з Києва, Харкова, Вінниці, Чернівців, Одеси, Донецька.

Підсумовуючи роботу Конгресу, професор Джероен Бакс (Jeroen Bax), президент ESC, сказав: «Цього року було багато чудових семінарів, але разом із науковими новинками (такими, як сесії з цифрової медицини) мене вражає рекордна кількість країн-учасниць: 156. Окрім того, ми змогли запропонувати заняття з кожної спеціальності, що відпові-дає девізу ESC: наша різноманітність – наша сила».

Наступного року двері перед науковця-ми та лікарями-кардіологами гостинно роз-криє Паризький конференц-центр. Там уже ведеться підготовка до чергового Конгресу ESC, який відбудеться з 31 серпня по 4 верес-ня 2019 року.

І Міжнародний конгрес

15–16 листопада 2018 рокум. Київ, Chamber Plaza,

вул. Велика Житомирська, 33

Раціональне використання антибіотиківу сучасному світі

Учасники конгресу будуть забезпечені максимальною кількістю міжнародних кредитів —14 AMA PRA Category 1 CreditsТМ,

10 балами (за участь) та 5 балами (за підготовку тез) за національною шкалою.

Шановні колеги!

Запрошуємо вас узяти участь у І Міжнародному конгресі «Раціональне використання антибіотиківу сучасному світі. Antibiotic resisstance STOP!», який відбудеться 15–16 листопада 2018 року у м. Києвіпід час Всесвітнього тижня належного застосування антибіотиків. Захід об'єднає фахівців різнихспеціальностей, які будуть обговорювати проблеми зниження ефективності дії антибіотиків та пошукунових підходів у боротьбі з антибіотикорезистентністю.

Основною метою конгресу є обмін досвідом, сприяння підвищенню компетентності медичнихпрацівників з питань належного застосування антибіотиків у практичній діяльності та покращеннянадання медичної допомоги хворим.

Конгрес запланований і буде проведений відповідно до вимог та стандартів Акредитаційної РадиБезперервної Медичної Освіти (ACCME, США) завдяки співпраці Siyemi Learning (Великобританія)та групи компаній Мед Експерт (Україна) та сертифікований на отримання міжнародних кредитівAMA PRA Category 1 creditTM. Siyemi Learning акредитована ACCME організовувати та проводити освітнізаходи на міжнародному рівні в рамках безперервної медичної освіти.

Учасники конгресу отримають ту кількість міжнародних кредитів, яка відповідає часу їхньої участіу заході (1 година = 1 кредит).

2018 рік, який був затверджений Міністерством охорони здоров'я України, Національною академією

роботи МОЗ України.


ОГЛЯД

ЭпидемиологияСиндром поликистозных яичников (СПКЯ) является одной из наиболее частых причин бес-плодия у женщин репродуктивного возраста (до 5-15% случаев) [1].

Определение частоты СПКЯ зависит от применя-емых диагностических критериев и особенностей популяционной выборки. Среди пациенток с ано-вуляторным бесплодием его частота составляет 55-91%, а в структуре бесплодного брака эта пато-логия занимает 5-6-е место, составляя 5-22% [2].

Распространенность этой патологии в США, при диагностике в соответствии с критериями Национального института здравоохранения США, составляет приблизительно 4-8%. Похожая ситуа-ция в Европе – примерно 6-7%, согласно руковод-ству по ведению пациентов с СПКЯ Национального института здоровья и клинического совершен-ствования Великобритании. Тем не менее, при интерпретации данных по эпидемиологии СПКЯ следует проявлять осторожность, поскольку пока-затели распространенности, полученные с исполь-зованием новых Роттердамских диагностических критериев, достигают 20% [3].

Частота сахарного диабета (СД) 2 типа среди пациенток молодого возраста с СПКЯ в США в 10 раз выше по сравнению со здоровыми жен-щинами. Сниженная толерантность к глюкозе или непосредственно СД 2 типа развивается в воз-расте около 30 лет у 30-50% лиц с ожирением и СПКЯ. Частота метаболического синдрома (МС) в 2-3 раза выше у пациенток с СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами такого же возраста и с аналогичным индексом массы тела; при этом 20% пациенток с СПКЯ младше 20 лет страдают МС. Кроме того, риск летального исхода инфаркта миокарда в два раза выше среди лиц, склонных к олигоменорее, у большинства из которых пред-положительно имеется СПКЯ [4].

ПатогенезНесмотря на длительный период изучения забо-левания (более 80 лет), патогенез СПКЯ до сих пор неизвестен. Многочисленные данные сви-

детельствуют о том, что СПКЯ – генетическое заболевание [2].

На основании наблюдений за парами гомо- и гетерозиготных близнецов, а также анализа семейных историй болезни исследователи делают вывод, что вклад генетических факторов в этиоло-гию СПКЯ составляет 79%, а окружающей среды, образа жизни и индивидуальной истории болез-ни – 21%. Закономерности наследования СПКЯ пока не изучены окончательно, однако с учетом клинико-лабораторной неоднородности синдро-ма, вероятнее всего, он имеет олиго- или полиген-ную природу. До сих пор четко идентифицировать локус поражения не удалось, однако составлен список 100 генов-кандидатов, и будущие исследо-вания их полиморфизма потенциально способны пролить свет на генетические аспекты этиологии СПКЯ [5].

Патофизиологические механизмы раз-вития СПКЯ изучены не полностью, однако известно, что они включают комплекс взаимо-действий между гонадотропинами, яични-ками, андрогенами и инсулином (рисунок 1). Инсулинорезистентность (ИР) приводит к ком-пенсаторной гиперинсулинемии (ГИ), которая стимулирует выработку андрогена яичниками у женщин, генетически предрасположенных к СПКЯ [4].

Изучены два механизма, согласно которым инсу-лин повышает синтез андрогенов в крови.

Когда концентрация инсулина высока, он один или вместе с лютеинизирующим гормоном (ЛГ) напрямую действует на тека- и стромальные клет-ки яичников, вызывая повышение синтеза андро-генов.

Второй механизм – косвенный, когда при ГИ в печени происходит снижение продукции белков, связывающих два типа инсулиноподобных факто-ров роста (ИФР-1).

Кроме того, избыток инсулина снижает в печени уровень глобулина, связывающего половые гор-моны (ГСПГ). В результате повышается уровень свободных андрогенов в крови, а именно увеличи-ваются уровни ИФР-1 и свободного биологически

Синдромполикистозныхяичниковиметформин:бытьилинебыть,вотвчемвопрос…

Тот, кто, обращаясь к старому, способен открывать новое, достоин быть учителем.

Конфуций


ОГЛЯД

активного тестостерона, что приводит к наруше-нию менструации и фолликулогенеза в яични-ках. Соответственно, возникает гиперандрогения неопухолевого генеза [6].

К замедлению развития фолликулов (на рисун-ке отмечено красным крестиком) и к ановуляции приводят нарушение секреции фолликулостиму-лирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гор-монов (вероятно, обусловленная ГИ), избыточная интраовариальная выработка андрогенов, непо-средственное влияние инсулина или сочетание этих факторов. ИР в сочетании с генетическими факторами может также инициировать гипергли-кемию и обусловливать неблагоприятный фон для факторов кардиоваскулярного риска [4].

Следует отметить, что инсулинорезистент-ность при СПКЯ носит особый характер: она проявляет себя в отношении углеводного обме-на, в то время как чувствительность к инсулину в андрогенпродуцирующих структурах яични-ков и надпочечников не меняется, что приводит

к выраженным лабораторным и клиническим проявлениям гиперандрогенемии [1, 7].

Согласно одной из гипотез (гипотеза Barker), клинические признаки СПКЯ могут развиваться вследствие генетически детерминированной повы-шенной секреции андрогенов яичниками, начиная с периода полового созревания или, вероятнее всего, задолго до пубертатного периода. По мне-нию V. De Leo, источник избытка внутриматочных андрогенов, скорее всего, не может быть мате-ринским, поскольку плод защищен активностью плацентарной ароматазы и высокой концентра-цией материнского ГСПГ. Более вероятно, что источником избытка андрогенов являются феталь-ные яичники, в норме неактивные, но способные к избыточной продукции андрогенов в ответ на материнский хорионический гонадотропин у жен-щин, генетически предрасположенных к СПКЯ [8].

Путем такого влияния на гипоталамо-гипофи-зарную ось гиперандрогения плода способствует избыточной выработке ЛГ и приводит к дальней-

Рисунок 1. Патофизиологические механизмы развития СПКЯ

Поджелудочная железа

Увеличение высвобождения

инсулина

Генетические факторы

Гипофиз

Гипергликемия

ПеченьПовышение уровня свободных жирных кислот, цитокинов,

ингибиторов активации плазминогена

1-го типаВысвобождение

свободных жирных кислот

Увеличение количества

жировых клеток

Снижение продукции полового гормонсвязывающего

глобулина

Поликистозный яичник

Снижение уровня ФСГ

Скелетная мускулатура

Повышение уровня ЛГ

Инсулин

ИР

Повышение уровня

андрогенов


ОГЛЯД

шему развитию абдоминального ожирения и ИР. Измененная стероидами регуляция отрицательной обратной связи для ЛГ вместе с возникшей из-за ИР компенсаторной ГИ может нарушать овулятор-ную функцию и вызывать ановуляцию [9].

Нельзя не признать особую роль жировой ткани, в которой под действием ароматаз в адипоцитах осуществляется внегонадный синтез андрогенов и эстрогенов. Имеются убедительные доказатель-ства того, что периферическая резистентность к инсулину, наблюдаемая при СПКЯ, может быть результатом дисфункции адипоцитов. Например, воспалительные цитокины (такие как фактор некроза опухоли и интерлейкин-6) более выражен-но подавляют перенос глюкозы, опосредованный инсулином, в адипоцитах, полученных от пациентов с СПКЯ, чем в адипоцитах здоровых женщин. Также показано, что у женщин с СПКЯ с большим количе-ством адипоцитов ниже липопротеиновая липазная активность и нарушен липолиз, индуцированный катехол аминами. При ожирении развивающиеся ИР и ГИ влекут за собой усугубление имеющихся эндо-кринно-метаболических расстройств, что увеличи-вает риск развития сердечно-сосудистых заболева-ний, сахарного диабета, патологии эндометрия [6].

Таким образом, СПКЯ – это многофакторное генетически детерминированное патологическое состояние, в патогенезе которого играют важ-ную роль нарушения гонадотропной регуляции, гиперандрогения, инсулинорезистентность, дис-функция жировой ткани и другие. В то же время многие вопросы остаются открытыми и являются предметом для проведения последующих исследо-ваний [6].

Современный уровень знаний о синдро-ме поликистозных яичников требует изменений как в терминологии, так и в ведении пациентов с данным состоя-нием. А именно, термин не соответствует реальной клинической ситуации, так как суть процесса заключается не в форми-ровании кист яичников, а в накоплении незрелых фолликулов (фолликулогенез останавливается на стадии антрального фолликула), и сам процесс сопровожда-ется различными изменениями в орга-низме. СПКЯ остается диагнозом, тре-бующим исключения других известных нарушений, которые проявляются гиперандрогенией [10].

ДиагностикаВ 1990 году на Международной конференции Национального института здравоохранения США (United States National Institutes of Health) были раз-

работаны критерии диагностики этого синдрома, согласно которым данный диагноз выставлялся женщине, если у нее одновременно выявлялись:

1) клинические признаки гиперандрогенизма и/или повышение количества андрогенов в крови;

2) овуляторная дисфункции в виде олигоову-ляции или ановуляции, при условии исключе-ния заболеваний, таких как идиопатический гир-сутизм, гиперкортицизм, гиперпролактинемия, тиреоидная патология, гипоталамическая аме-норея, первичная овариальная недостаточность, неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, вирилизирующие опухоли, акромегалия, которые также способны вызвать подобные изменения.

В 2003 г. на Международном симпозиуме объе-ди ненной рабочей группы Европейского обще-ства репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной меди-цины (European Society of Human Reproduction and Embryology / American Society for Reproductive Medicine) в Роттердаме (Нидерланды) были пере-смотрены вышеописанные критерии, и диагноз СПКЯ стало возможным устанавливать после исключения заболеваний, проявляющихся клини-ческими признаками гиперандрогении (см. выше), при наличии любых двух из трех следующих кри-териев:

1) овуляторная дисфункция в виде олигоовуля-ции или ановуляции не менее чем в девяти циклах за последние 12 месяцев;

2) клинические и/или биохимические проявле-ния гиперандрогении;

3) наличие признаков поликистозных яичников по данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза [7].

Признаки СПКЯ при УЗИ включают: • увеличение объема яичников более 9 см3, • уплотнение и утолщение белочной оболочки, • наличие по периферии более 8 фолликулярных кист диаметром 6-10 мм, окруженных гиперэхо-генной стромой, занимающей более 25% объема яичников [1].Благодаря данным критериям СПКЯ стало воз-

можным устанавливать даже при отсутствии кли-нических проявлений гиперандрогении и/или каких-либо изменений уровня андрогенов крови, но при обязательном наличии овуляторной дис-функции и подтверждающих диагноз данных уль-тразвуковой диагностики. Напомним, что ранее для постановки диагноза требовалось обязатель-ное наличие клинических и/или биохимических проявлений гиперандрогении.

В октябре 2013 года целевая рабочая группа Европейского общества эндокринологов (An Endo-crine Society Clinical Practice Guideline) опублико-вала новые рекомендации по диагностике и лече-нию СПКЯ – Diagnosis and treatment of Polycystic Ovary Syndrome (DTPCOS), которые объединили принятые ранее критерии, выделив их достоин-ства и недостатки (табл. 1) [7].


ОГЛЯД

Анализ приведенных рекомендаций позволил сделать заключение о том, что СПКЯ – диагноз исключения.

Диагноз у женщин репродуктивного возрастаПостановка диагноза СПКЯ, как было указано выше, проводится при наличии двух из трех сле-дующих критериев: избыток андрогенов (клини-ческая и/или биохимическая гиперандрогения), дисфункция овуляции и поликистозные яичники при условии, что исключены заболевания, которые могут приводить к клинической картине, подоб-ной СПКЯ.

Согласно рекомендациям данного руководства, у всех женщин с подозрением на СПКЯ необходи-мо исключить следующую патологию: • патологию щитовидной железы; • гиперпролактинемию; • адреногенитальный синдром, неклассический вариант, обусловленный в первую очередь дефи-цитом 21-гидроксилазы.Данное обследование рекомендовано провести

всем женщинам. В клинических ситуациях, когда проявление

СПКЯ сочетается с клиническими особенностями других заболеваний, необходимо провести исклю-чение этих патологий для проведения коррекции объемов и методов лечения.

Рекомендовано исключить следующие виды состояний и заболеваний: • беременность; • гипоталамические формы аменореи, включая функциональную аменорею; • первичную яичниковую недостаточность; • андрогенпродуцирующие опухоли; • синдром Кушинга;

• акромегалию; • редкие формы – другие формы врож-денного дефицита коры надпочечников (дефицит 11β-гидроксилазы, дефицит 3β-гидроксистероид дегидрогеназы), синдром тяжелой инсулинорезистентности, прием препа-ратов, нарушения полового развития и т. д.).Наиболее оптимальные лабораторные обследо-

вания для оценки гиперандрогении (подтвержде-ния биохимической гиперандрогении как одного из критериев постановки диагноза) и проведения дифференциальной диагностики представлены в таблице 2 [11].

Следует отметить, что авторы делают акцент на том, что постановка диагноза СПКЯ наиболее сложна у подростков и женщин в постменопаузе.

Диагноз СПКЯ в подростковом периодеВ руководстве указано, что диагноз СПКЯ у девоч-ки-подростка может быть поставлен на основа-нии выявления клинических и/или биохимиче-ских признаков гиперандрогении (после исключе-ния вышеперечисленных патологий) при наличии постоянной олигоменореи. Ановуляторные сим-птомы и морфологические признаки поликистоз-ных яичников в подростковом периоде не могут быть достаточными для постановки диагноза, поскольку это может быть отражением физиоло-гического этапа репродуктивного созревания.

Диагностика СПКЯ в перименопаузе и менопаузеХотя в настоящее время нет разработанных диа-гностических критериев СПКЯ в перименопау-зе и менопаузе у женщин, авторы указывают, что предполагаемый диагноз СПКЯ может быть основан на хорошо задокументированной исто-рии олигоменореи и гиперандрогении в течение репродуктивного периода. Обнаружение по дан-ным УЗИ поликистозных яичников с большой

Таблица 1. Диагностические сильные и слабые стороны основных критериев СПКЯ (DTPOCS) [11]

Критерий Сильные стороны Ограничивающие факторыГиперандрогения ● Беспокоит больных, мотивируя

их обследоваться. ● Животные модели, использующие избыток андрогенов, достаточно сходны, но полностью не имитируют человеческие.

● Измерение выполняется только в крови. ● Концентрации отличаются во времени суток в различных возрастных группах.

● Нормативные данные четко не определены, отсутствует стандартизация между лабораториями.

● Клинически гиперандрогению сложно оценить количественно, также проявления варьируют в этнических группах.

● Чувствительность тканей не учитывается.

Овуляторная дисфункция

● Наличие данного критерия беспокоит больных, мотивируя их обследоваться.

● Бесплодие – общая клиническая жалоба.

● Норма овуляции плохо определена. Нормальность овуляции меняется в течение жизни женщины.

● Овуляторную дисфункцию трудно измерить объективно. ● Ановуляторные циклы могут иметь такой характер кровотечений, которые интерпретируются как нормальные.

Сонографические признаки поликистоза

● Исторически ассоциирован с СПКЯ.

● Может быть связан с повышенной чувствительностью яичников к стимуляции.

● Технически зависим, сложно получить стандартизированное измерение. ● Отсутствие нормативов по всем фазам менструального цикла и продолжительности жизни (в частности, в подростковом возрасте).

● Может выявляться при других расстройствах, имитирующих СПКЯ. ● Трансвагинальное обследование в некоторых случаях неуместно (подростковый возраст или некоторые культуры).


ОГЛЯД

вероятностью свидетельствует о наличии СПКЯ, хотя этот признак маловероятен у менопаузальных женщин [12].

СПКЯ сочетает в себе большое количество кли-нических признаков и симптомов. Их частота ука-зана в таблице 3 [7].

ЛечениеКлассическая схема лечения СПКЯ в настоящее время включает:

1) эстроген-гестагенную терапию для устране-ния олигоменореи и дисфункциональных маточ-ных кровотечений;

2) эстроген-гестагенную и антиандрогенную терапию для борьбы с гирсутизмом;

3) изменение образа жизни, физические упраж-нения для борьбы с ожирением;

4) снижение массы тела и прием кломифена цитрата для восстановления овуляции;

5) оперативное вмешательство (лапароскопиче-ская резекция или электрокаутеризация яичников) при неэффективности консервативной терапии [1].

Таблица 2. Диагностические находки при проведении дифференциального диагноза СПКЯ (DTPCOS)

Заболевание Тестовый критерий Диагностические уровниЗаболевания щитовидной железы

● ТТГ сыворотки крови ● ТТГ > верхнего предела нормы – гипотиреоз; ● ТТГ < нижнего предела нормы (обычно < 0,1 мМЕ/л) – гипертиреоз

Гиперпролакти немия ● Пролактин сыворотки крови ● > верхней границы нормы

Неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников

● Рано утром (до 8 утра) – 17-гидроксипрогестерон ● 200-400 нг (в ранней фолликулиновой фазе нормального менструального цикла, так как уровень поднимается к овуляции).

● Необходим кортикотропин-стимуляционный тест (250 мг), если уровень снижается до нижней границы нормы (диагностическое повышение 17-ОПГ > 1000 нг/дл)

Беременность ● Аменорея + другие признаки и симптомы беременности

● Положительный хорионический гонадотропин (выявление в сыворотке крови или уремический тест)

Гипоталамическая аменорея (включая функциональную гиперандрогению)

● Аменорея, дефицит массы тела в анамнезе; чрезмерные физические нагрузки.

● Физикальный осмотр, при котором нет признаков избытка андрогенов; возможны мультифолликулярные яичники

● ЛГ и ФСГ сыворотки (снижены или низконормальные), эстрадиол (низкий)

Первичная недостаточность яичников

● Аменорея в сочетании с симптомами дефицита эстрогенов (в том числе «приливами» и урогенитальными расстройствами)

● ФСГ сыворотки (повышен), эстрадиол (понижен)

Андроген-секретирующие опухоли

● Вирилизация, включая изменения голоса, андрогенную алопецию по мужскому типу, клиторомегалию; быстрое начало симптомов

● Тестостерон и дегидроэлиандростендиона сульфат в сыворотке (заметное повышение).

● Сонография яичников или МРТ надпочечников (гиперплазия или опухоль)

Синдром Кушинга (гиперкортицизм)

● Многие из признаков и симптомов СПКЯ могут проявляться при гиперкортицизме (багровые стрии, ожирение, дорсовисцеральный тип отложения жира, нарушение толерантности к глюкозе)

● Свободный кортизол в суточной моче (повышен), кортизол в слюне поздно ночью (повышен); ночной дексаметазон-супрессирующий тест (неспособность подавить утренний сывороточный кортизол)

Акромегалия ● Олигоменорея и кожные изменения (утолщение, складки, гирсутизм, гипергидроз) могут перекликаться с СПКЯ. Головные боли, периферическая потеря зрения, увеличение челюсти (макрогнатия), макроглоссия, увеличение размера обуви и перчаток и т. д.

● Свободный инсулиновый фактор роста 1 в сыворотке (повышен), МРТ гипофиза (гиперплазия или опухоль гипофиза)

Таблица 3. Частота различных клинических проявлений СПКЯ

Клинические признаки и симптомы

Частота, %

Олигоменорея 80-90

Аменорея 30-40, по другим данным 10-75

Гиперандрогенизм 70

Поликистозные яичники 90

Гирсутизм 50-70

Акне 15-30

Алопеция < 10

Бесплодие 40

Избыточная масса тела / ожирение*

30-70

* В большинстве своем женщины с СПКЯ имеют избыточную массу тела (либо ожирение, но определенная доля таких пациенток может иметь нормальный вес или даже его нехватку).


ОГЛЯД

Существенное изменение традиционной тактики лечения больных СПКЯ обусло-вило углубленное изучение роли гиперинсулинизма и инсулинорезистентно-сти при этом заболевании. Это привело к новым терапевтическим технологиям с использованием сенситайзеров инсули-на (в первую очередь, метформина).

Препарат класса бигуанидов – метформин – является наиболее широко используемым лекар-ственным средством в лечении СД 2 типа. Его основное действие заключается в ингибировании синтеза глюкозы в печени и в повышении чув-ствительности периферических тканей к инсу-лину. Повышение чувствительности к инсулину, обусловленное метформином, также наблюдается и у женщин с СПКЯ, не страдающих СД [4].

Современные мощные системы поиска научно-медицинской литературы позволяют отслеживать новейшие данные даже в отдаленных уголках пла-неты в течение нескольких недель после их появ-ления в печати или во всемирной сети. С момента публикации в 1994 г. статьи коллектива авторов из Венесуэлы и США о первом опыте применения метформина при СПКЯ прошло 10 лет. В исследо-вании E.M. Velazquez et al. применение метформи-на в течение двух месяцев в дозировке 1500 мг/сут привело к снижению как ИР, так и уровня андро-генов и систолического артериального давления, одновременно способствуя улучшению менстру-ального цикла и наступлению беременности на фоне снижения массы тела.

За прошедшие годы опубликовано еще около двухсот работ по данному вопросу. В большин-стве из них представлены результаты неран-домизированных неконтролируемых исследо-ваний, которые, как правило, малочисленны по включенным в опытные выборки пациенткам. Такой уровень научного анализа не удовлетво-ряет современным жестким требованиям дока-зательной медицины. Поэтому исключительный интерес представляют публикации систематизи-рованных аналитических обзоров и результаты мета-анализов по сводным данным из сопоста-вимых по дизайну испытаний. Подобные рабо-ты появились лишь в течение последнего полу-годия, и их обсуждение важно как для текущей практики, так и для планирования последующих исследований.

Сводку наиболее очевидных систематически вос-производимых эффектов метформина при СПКЯ приводим ниже.

Клинические эффекты [13]:1. Улучшение менструальной функции, индук-

ция спонтанной и стимулированной овуляции (повышение чувствительности к кломифена цитрату), повышение частоты зачатия (рис. 2).

2. Снижение частоты спонтанных выкидышей, снижение частоты гестационного диабета, улуч-шение исходов беременности в отсутствие терато-генного эффекта.

3. Уменьшение гирсутизма, угревых элементов, жирной себореи, других симптомов гиперандро-гении.

4. Снижение аппетита, массы тела, АД.Лабораторные эффекты [13]:1. Снижение уровня инсулина, ИФР-1.2. Снижение уровня холестерина, триглицери-

дов, холестерина липопротеинов низкой и очень низкой плотности, повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности, ингибитора активатора плазминогена.

3. Снижение уровня андрогенов, ЛГ.4. Повышение уровня тестостерон-эстрадиол-

связывающего глобулина, связывающего белка для ИФР-1.

Овуляция и фертильностьМета-анализ исследований у женщин с СПКЯ (исключая исследования, связанные с применением метформина в рамках протоколов вспомогатель-ной репродукции (см. ниже)) показал, что сочета-ние метформин + кломифен улучшает показатели овуляции по сравнению с любым из указанных препаратов в виде монотерапии (табл. 4, рис. 3).

Добавление метформина к схеме лечения паци-ентов, получающих вспомогательную репродук-цию, не привело к значительному улучшению результатов беременности, по данным большин-ства анализов, хотя был отмечен ряд наблюдаемых снижений риска синдрома гиперстимуляции яич-ников (СГЯ) с помощью метформина.

Эффект метформина на овуляцию при СПКЯ, по-видимому, не зависит от дозы, а введение метформина не повлияло на эффективную дозу кломифена для индуцирования овуляции в этой

Восстановление цикла Восстановление овуляции

Молодые женщины 18-30 лет

0

20

40

60

80

100

Девушки-подростки 14-17 лет

%

69

97

54 57

Рисунок 2. Репродуктивные эффекты метформина при лечении синдрома поликистозных яичников

на фоне инсулинорезистентности у молодых женщин (n = 262) и девушек-подростков (n = 39)

(мета-анализ исследований за 1997-2003)


ОГЛЯД

популяции. Эффективность метформина в стиму-ляции овуляции была аналогична эффективности вмешательства, направленного на снижение веса, например, приема орлистата или изменения обра-за жизни, что вновь соответствует тому, что в раз-витии заболевания играет роль резистентность к инсулину [3].

Результаты рандомизированного кли-нического исследования (J.E. Nestler, D.J. Jakubowicz, W.S. Evans et al., 1998), в котором изучали влияние метформи-на на овуляцию в сравнении с плацебо, показали, что этот препарат увеличивает частоту овуляции в комбинации с после-дующей терапией кломифеном.

В дальнейших исследованиях метформин срав-нивали с плацебо, комбинацию метформин + кло-мифен – с кломифеном и плацебо. Наиболее точ-ным из них был мета-анализ, выполненный Lord et al. (2003), включавший данные 13 исследований с участием 543 женщин с СПКЯ. Данный анализ свидетельствует, что метформин является эффек-тивным препаратом для увеличения частоты ову-ляции (относительный риск 3,88; 95% доверитель-ный интервал: 2,25-6,69).

Вскоре также были опубликованы результаты трех дополнительных клинических исследований (S. Palomba et al., 2005; E. Moll et al., 2006; R.S. Legro et al., 2007), в которых сравнивали метформин и комбинацию метформин + кломифен с кломифе-

ном по степени кратковременного индуцирования ими овуляции у пациенток с СПКЯ, планировав-ших беременность. Результаты этих исследований были противоречивыми.

В наиболее крупном из них (Pregnancy in Poly-cystic Ovary Syndrome trial), охватившем 826 бес-плодных женщин с СПКЯ, установлено, что добавление метформина к терапии кломифеном повышает частоту овуляции по сравнению с при-менением только одного кломифена (60,4 против 49,0%; р = 0,003), однако показатель живорожде-ния между этими двумя группами не коррелиро-вал (26,8 и 22,5%; р = 0,31). Согласно результатам данного исследования, кломифен по сравнению с метформином более эффективно индуцировал овуляцию на непродолжительный период времени и обусловливал живорождение [14] (рис. 4).

Исходы беременностиОсобое внимание в последнее время приковано к изучению целесообразности применения мет-формина при беременности, а именно его влияния на частоту выкидышей и гестационного сахарного диабета (ГСД).

Таблица 4. Влияние метформина на метаболические параметры у женщин с СПКЯ из Кокрановского

мета-анализа

Параметры Среднее изменение по сравнению с плацебо*

ИМТ, кг/м2 -0,05 (-0,31 – 0,20)

Отношение окружности талии к окружности бедер

-0,01 (-0,01 – 0,00)

Систолическое АД, мм рт. ст. -3,6 (-5,1 – -2,0)**

Диастолическое АД, мм рт. ст. -0,1 (-1,4–1,1)

Тестостерон, нмоль/л -0,6 (-0,7 – -0,5)**

Глобулин, связывающий половые гормоны, нмоль/л

-0,05 (-2,3 – 2,2)

Уровень глюкозы натощак, ммоль/л

-0,15 (-0,25 – -0,06)**

Уровень инсулина натощак, мЕд/л

-3,5 (-6,5 – -0,5)**

Триглицериды, ммоль/л 0,2 (-0,02 – 0,4)

* Данные представляют собой средние различия в лечении (95% ДИ) в группе метформина по сравнению с плацебо.** Статистически значимо относительно препарата сравнения (p < 0,05 или выше).

Овуляция

Частота беременности

Частота рождаемости

1,00,0 0,5 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5

Отношение шансов (95% ДИ)

Метформин + кломифен по сравнению с кломифеном

Метформин + кломифен по сравнению с метформином

Метформин по сравнению с кломифеном

Рисунок 3. Влияние метформина и/или кломифена на результаты беременности

по данным мета-анализа у женщин с синдромом поликистозных яичников

0,3

0,4

0,2

0,1

0,00 150 200 250 300 350 400 450 500

0,5

р < 0,001

Комбинированная терапия

Кломифен

Метформин

Дни от рандомизации к рождению

Час

тота

жив

орож

дени

й

Рисунок 4. Частота живорождений при применении метформина, кломифена и комбинированного

лечения этими препаратами


ОГЛЯД

При СПКЯ часто отмечается самопроизволь-ное прерывание беременности – выкидыш. По данным Regan et al. (1989), риск данной пато-логии среди женщин, страдающих СПКЯ, воз-растает в три раза. По мнению некоторых авто-ров, это связано с наличием у данных пациенток ожирения, но точные причины этой связи по сей день не известны. Palomba et al. (2006) выяснили, что под действием метформина улучшается как маточное, так и перифолликулярное кровоснаб-жение, что теоретически может способствовать нормальному развитию фолликулов и предот-вращению выкидыша. Тот факт, что терапия метформином до конца первого триместра бере-менности у женщин с СПКЯ приводит к сниже-нию риска спонтанного аборта, подтверждался неоднократно [7].

Данные мета-анализов поддерживают сниже-ние улучшения показателей исходов беременно-сти при приеме метформина женщинами с СПКЯ, в частности, показателей овуляции и клиниче-ские показатели беременности, особенно при соче-тании метформина и кломифена. В двух мета-анализах сообщается о значительном снижении частоты выкидышей / ранней потери беремен-ности при приеме метформина, хотя ранее про-веденный Кокрановский обзор этого не показал. На рисунке 5 приведены основные результаты одного из этих мета-анализов 2013 г. – ясно демон-стрируется потенциал значительного улучшения показателей овуляции и беременности путем ком-бинирования метформина с кломифеном.

По итогам этих мета-анализов не было получено результатов улучшения показателей рождаемости при лечении на основе метформина.

Тем не менее, недавнее рандомизированное исследование (2012), проведенное среди 320 жен-щин с ановуляторным СПКЯ, показало, что мет-формин по сравнению с плацебо увеличивает пока-затель беременности (53,6% по сравнению с 40,4%, р = 0,006) и коэффициент рождаемости (41,9% по сравнению с 28,8%, p = 0,014). Метформин был назначен до 12-й недели беременности, и чуть более половины каждой группы также получили дополнительное лечение бесплодия, чаще всего кломифен. В целом, предварительная терапия мет-формином в этом исследовании увеличила вероят-ность беременности в 1,6 раз по сравнению с пла-цебо. Эти результаты не были отражены в текущих мета-анализах [15] (рис. 6).

Еще один мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований показал сниже-ние частоты выкидышей при лечении метфор-мином (получаемым до беременности) у жен-щин, которые получали гонадотропины в рамках вспомогательной репродукции. Кокрановский анализ показал, что метформин улучшает бере-менность и показатели рождаемости по сравнению с фолликулостимулирующим гормоном во время индукции овуляции (не влияет на множественные показатели рождаемости); однако было включено

только пять исследований, а достоверность доказа-тельств была оценена как «низкая». Частота выки-дышей была низкой и сходной для каждой группы в рандомизированном исследовании, описанном выше (15,2% в группе метформина по сравнению с 17,8% в группе плацебо, р = 0,7) [3].

По данным мета-анализа Kjerulff L.E. et al. (2011), среди пациенток, страдающих СПКЯ, высока вероятность развития ГСД, гипертензии беременности, преэклампсии и преждевремен-ных родов. ГСД является самым распростра-ненным осложнением беременности. Риск его развития на 30-84% выше у пациенток, уже имевших его во время предыдущих беремен-ностей. ГСД связан с высокими показателями перинатальной смертности и заболеваемости плода. Метформин в последнее время все чаще рассматривается как препарат выбора для пре-дотвращения подобного осложнения беремен-ности при СПКЯ, однако его влия ние на ГСД еще не до конца изучено.

Существует мнение, что применение метформи-на на ранних сроках беременности связано с повы-шением артериального давления и гипергликемией у детей в возрасте от 8 лет. Его воздействие может снизить уровень фолиевой кислоты и витами-на В12, дефицит которых способствует замедлению роста и развитию головного мозга плода.

R.J. Norman et al. (2004) также высказыва-ют опасения относительно приема метформина на ранних сроках беременности при СПКЯ, так как, по их мнению, нет убедительных доказа-тельств его безопасности. Более оправдан прием его во втором триместре беременности с целью предотвращения развития ГСД.

Представляет интерес сравнительное исследо-вание, проведенное в 2004 году под руководством C.J. Glueck, целью которого было изучить влияние терапии метформином на развитие преэклампсии у 90 пациенток с СПКЯ, забеременевших на фоне приема данного препарата в дозе 1500-2500 мг/сут.

Общая популяция

* р = 0,014

Женщины без ожирения

Женщины с ожирением

Метформин

0

10

20

30

40

50

Плацебо

41

*47

2934

22

36

Рисунок 5. Частота живорождений в группах метформина и плацебо в общей популяции, а также

в зависимости от наличия ожирения


ОГЛЯД

Контрольную группу составили 252 здоровые жен-щины (без СПКЯ в анамнезе). У пациенток, прини-мавших метформин, зарегистрировано 97 беремен-ностей и 100 живорождений без каких-либо врож-денных дефектов. Частота развития пре эклампсии в группе женщин с СПКЯ (5/97 беременностей, 5,2%) не отличалась (р = 0,5) от контрольной груп-пы (9/252, 3,6%). Авторы пришли к выводу, что метформин не связан с преэкламп сией беремен-ности у пациенток с СПКЯ и безопасен как для матери, так и для плода. Это исследование было одним из самых больших по выборке, но при этом оно не было рандомизированным и плацебо-кон-тролируемым [16] (рис. 7).

В мета-анализе 13 исследований, проведенных до 2013 г., в которых изучалось влияние метформи-на на предотвращение развития ГСД при СПКЯ, Zhuo Z. et al. показали отсутствие какого-либо зна-чимого эффекта. В то время в исследовании Jahan

Ara Ainuddin (2015) было сделано заключение, что частота гестационного диабета была значительно выше у пациентов с СПКЯ, которые не получали метформин, по сравнению с получавшими.

В исследование было включено 82 женщи-ны с СПКЯ и гиперинсулинемией, из которых 50 получили метформин, а 32 – нет. Развитие ГСД изучалось в обеих группах. Пациентов наблюдали на протяжении всей беременности и в после-родовом периоде с мониторингом результатов перорального теста на переносимость глюко-зы согласно критериям ВОЗ. Первичной конеч-ной точкой было развитие ГСД. Средний уро-вень инсулина натощак в начале исследования составлял 17,22 ± 2,3 мМЕ/л и 16,93 ± 2,28 мМЕ/л в группе метформина и в группе контроля соот-ветственно (р = 0,589). Средний уровень сахара в крови натощак составлял 94,54 мг/дл в группе, получающей метформин, и 99,59 мг/дл в группе

Метформин 53,6%

Плацебо 40,4%

р = 0, 006Ч

асто

та б

ерем

енно

стей

Длительность лечения, дни

А

3002502001501000 50

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0



р = 0,04

Час

тота

бер

емен

ност

ей

Длительность лечения, дни

Женщины с ожирениемБ

3002502001501000 50

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Час

тота

бер

емен

ност

ей

Длительность лечения, дни3002502001501000 50

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0



р = 0,09

Женщины без ожирения

Рисунок 6. Частота беременностей в группах метформина и плацебо в общей популяции (А), а также в зависимости от наличия ожирения (Б)


ОГЛЯД

контроля р < 0,001. В общей сложности развитие ГСД зафиксировано у 5 (10%) пациентов в группе метформина и у 11 (34,37%, относительный риск 4,71, р = 0,01) в группе, не получающей метфор-мин. У пациентов, не получавших метформин, вероятность развития ГСД была в 4,7 раза выше по сравнению с теми, кто его получал [17] (рис. 8).

В связи с этим требуется проведение дополни-тельно еще более тщательных мультицентровых плацебо-контролируемых исследований.

Эксперты DTPCOS (2013) подтверждают без-опасность применения метформина во время беременности ввиду отсутствия у него серьез-ного негативного влияния на плод и состояние женщины, отмечая лишь побочные эффек-ты со стороны желудочно-кишечного тракта матери [7].

Результаты для плодаПо данным исследования PregMet, рандомиза-ция матерей с СПКЯ в группы метформина или плацебо с 1-го триместра не повлияла на вес, рост новорожденных или наличие у них ожирения. Другие исследования подтверждают отсутствие эффекта метформина на антропо-метрические характеристики младенцев, рож-денных от женщин с СПКЯ. Однако согласно результатам исследования PregMet потомство женщин, случайным образом распределенных на группы метформина и группы плацебо во время беременности, в группе метформина было на 5% тяжелее, чем в группе плацебо в тече-ние одного года после родов. Это предполагает, что воздействие метформина in utero может незначительно влиять на физическое развитие после рождения. Дети, рожденные от матерей с СПКЯ, которые участвовали в рандомизиро-ванном плацебо-контролируемом исследовании, не различались в клинически значимой степени в зависимости от приема метформина во время беременности. Изучение детей матерей, кормя-щих грудью и получавших метформин (n = 61), также не выявило различий в результатах раз-

вития по сравнению с детьми на искусственном вскармливании. Нет данных о тератогенности или серьезной неонатальной заболеваемости, связанной с метформином [3].

Место метформина в международных клинических протоколахВ настоящее время метформин не показан для лечения СПКЯ в Европе или США. Тем не менее, руководство по тактике ведения СПКЯ Национального института здравоохранения и клинического совершенствования Велико бри-тании (NICE) включает кломифен и/или мет-формин в качестве фармакологической терапии первой линии, в зависимости от индивидуальных обстоятельств, после вмешательства для достиже-ния потери веса и по назначению врачом-специа-листом. В другом руководстве Великобритании указывается, что метформин уменьшает нару-шения обмена веществ у женщин с СПКЯ и что необходимо получить большее количество доказа-тельств относительно долгосрочных результатов его применения в этой популяции.

Общество эндокринологов США предлагает не использовать метформин в качестве терапии первой линии кожных проявлений, для профи-лактики осложнений беременности или с целью лечения ожирения.

Рекомендуется назначать метформин женщи-нам с СПКЯ, страдающим СД 2 типа или нетоле-рантностью к глюкозе, которые потерпели неуда-чу в модификации образа жизни. У женщин с СПКЯ и нерегулярными менструациями, кото-рые не могут принимать или не переносят гор-мональные контрацептивы, предлагается при-менять метформин в качестве терапии второй линии.

Для лечения бесплодия Общество эндокриноло-гов США рекомендует использовать кломифена цитрат (или сопоставимые модуляторы эстроге-новых рецепторов, такие как летрозол) в качестве терапии первой линии ановуляторного бесплодия у женщин с СПКЯ.

Женщины с СПКЯ, принимающие метформин

Здоровые женщины0

1

2

3

4

5

6Ч

асто

та п

реэк

лам

псии

, %

5,2

3,6

Рисунок 7. Частота преэклампсии у женщин с СПКЯ, принимающих метформин, по сравнению

со здоровыми женщинами

Женщины, принимающие метформин

Женщины, не принимающие метформин

0

5

10

15

20

25

30

35

Час

тота

гест

ацио

нног

о са

харн

ого

диаб

ета,

%

10

34,37

Рисунок 8. Частота гестационного сахарного диабета у женщин с СПКЯ и гиперинсулинемией

в зависимости от приема метформина


ОГЛЯД

В протоколах предложено применять метформин в качестве адъювантной терапии бесплодия с целью профилакти-ки синдрома гиперстимуляции яичников у женщин с СПКЯ, которым проводится экстракорпоральное оплодотворение.В клинических рекомендациях Европейского общества эндокринологов (2014) содержится следующее. Поскольку ИР и связанная с ней компенсаторная ГИ являются наиболее характерными прояв-лениями, если не неотъемлемой частью, фенотипа СПКЯ, терапевтическая такти-ка включает сенсибилизаторы инсулина (препараты, повышающие его чувстви-тельность). Из них наиболее широко используемым в лечении женщин с ИР и СПКЯ является метформин, который воздействует как на кардиометаболиче-ские, так и на репродуктивные наруше-ния при СПКЯ.

Вместе с тем, он имеет малую или нулевую эффективность в отношении кожных проявлений гиперандрогении.

Тиазолидиндионы являются другим классом препаратов группы сенсибилизаторов инсули-на, которые были изучены у женщин с СПКЯ. В настоящее время доступны два из них – пиогли-тазон и росиглитазон, показавшие свою эффек-тивность в улучшении ряда параметров СПКЯ: метаболических (ИР и нарушенной толерантно-сти к глюкозе), гормональных (гиперандрогении), репродуктивных (частоты овуляции и менстру-альной цикличности). Однако доказательств того, что тиазолидиндионы превосходят метформин по метаболическим и репродуктивным эффек-там при СПКЯ, недостаточно. Очень важно, что тиазолидиндионы могут увеличивать вес за счет задержки жидкости, и это вызывает серьезную обеспокоенность страдающих ожирением жен-щин с СПКЯ. Следовательно, эти препараты не нужно рассматривать как терапию первой линии у пациенток с СПКЯ, но они могут быть альтер-нативой для женщин с СПКЯ и ожирением, кото-рые не переносят метформин или не отвечают на терапию [20].

Существуют несколько предостережений для лечения тиазолидиндионами. В частности, их не следует применять у пациенток с заболевани-ями печени и с повышенным исходным уровнем АЛТ, а у женщин, получающих лечение этими препаратами, нужно регулярно контролировать уровень ферментов печени. Кроме того, тиазоли-диндионы не следует назначать женщинам, плани-

рующим беременность, поскольку они относятся к препаратам категории C и могут иметь терато-генное действие. Помимо этого, ранее выполнен-ные мета-анализы позволили предположить, что росиглитазон может повышать риск сердечного приступа и других неблагоприятных кардиова-скулярных событий по сравнению с комбинацией метформин + сульфонилмочевина.

Аналоги глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), такие как эксенатид и лираглутид, открывают новые терапевтические возможности в лечении СД 2 типа, действуя как инкретиномиметик, имею щий глюкорегулирующие свойства, сходные с кишечным пептидным гормоном GLP-1, в т. ч. глюкозозависимое повышение секреции инсули-на. И хотя в настоящее время эти аналоги только проходят лицензирование для лечения пациентов с СД 2 типа, они представляют собой привлека-тельный вариант терапии ожирения, особенно у женщин с СПКЯ и нарушением первого и вто-рого этапа секреции инсулина.

Таким образом, согласно клиническим рекомен-дациям Европейского общества эндокринологов, изменение питания и образа жизни остается основ-ным выбором в ведении репродуктивных, метабо-лических и кардиоваскулярных осложнений при избыточном весе и ожирении у женщин с СПКЯ. Метформин является основным препаратом груп-пы сенсибилизаторов инсулина, который следует использовать в качестве вспомогательной тера-пии к общему изменению образа жизни у паци-енток с нарушенной толерантностью к глюкозе и, конечно, с СД 2 типа. Кроме того, накоплены доказательства, что лечение метформином может быть эффективным для улучшения репродуктив-ной функции женщин с СПКЯ, независимо от ИР и нарушения толерантности к глюкозе. Поскольку метформин оказывает благотворные метаболиче-ские, эндокринные и яичниковые эффекты, реа-лизующиеся за счет тканеспецифических механиз-мов, этот препарат обладает глобальным терапев-тическим действием, в том числе на кардиометабо-лические и репродуктивные параметры СПКЯ. Тем не менее, для выявления женщин, которые могут получать преимущества от терапии метформином, следует провести больше исследований. В свою очередь, тиазолидиндионы должны применять-ся только для пациенток, которые не переносят метформин или резистентны к нему, а потенци-альная терапевтическая эффективность аналогов GLP-1 у женщин с СПКЯ и ожирением нуждается в дополнительном изучении [9, 20].

Выводы1. Одним из наиболее распространенных

и, в определенной мере, загадочных заболеваний, относящихся к компетенции гинекологов-эндо-кринологов, является синдром поликистозных яичников [18].

2. По литературным данным, СПКЯ встреча-ется у 5-10% женщин репродуктивного возраста.


ОГЛЯД

Около 30% пациенток гинекологов-эндокриноло-гов и до 75% больных, страдающих эндокринным бесплодием, имеют диагноз СПКЯ [18].

3. Инсулинорезистентность и, как следствие этого, гиперинсулинемия были выявлены у паци-енток с СПКЯ, независимо от наличия про-сто избытка массы тела или явного ожирения. Поскольку инсулин оказывает прямое воздействие на продукцию андрогенов в яичниках in vitro, инсулинорезистентность может играть решающую роль в патофизиологии СПКЯ [19].

4. Для подавления ИР как при СД 2 типа, так и при СПКЯ, во всем мире используется метфор-мин. Его применение при СПКЯ у пациенток как с гипер-, так и с нормоинсулинемией согласно про-веденным исследованиям способствует снижению ИР, массы тела, уровня систолического артериаль-ного давления, циркулирующих андрогенов, улуч-шению менструального цикла, а также восстанов-лению фертильности. Доказано его положительное влияние на индукцию овуляции как при монотера-пии, так и в комбинации с кломифеном [7].

5. Полученные данные позволяют рассматривать применение метформина в качестве нового под-хода к лечению гиперандрогении яичникового генеза и нарушенной овуляции при СПКЯ. Они также позволяют предполагать, что длительный прием метформина может быть полезным в лече-нии инсулинорезистентности в плане снижения риска развития сахарного диабета 2 типа и сердеч-но-сосудистых осложнений у этой группы пациен-ток [19].

Список литературы1. Поздняк А.О. Применение метформина при лечении синдро-

ма поликистозных яичников. – Практическая медицина. – 2005. – № 3 (12). – С. 29-31.

2. Сапрыкина Л.В., Гульшин В.А. Возможности контроля овуляции у пациенток с синдромом поликистозных яичников на фоне тера-пии. – РМЖ. – 2018. – № 5 (I). – С. 29-32.

3. Campbell I.W., Howlett H., Holman R.R., Bailey C.J. Metformin. 60 years of clinical experience. WILEY-VCH. 2017: 122.

4. Nestler J.E. New England Journal of Medicine, 2008; Volume 358, Number 1: 47-54.

5. СПКЯ: новый взгляд на проблему. Многообразие симптомов, дифференциальная диагностика и лечение СПКЯ. Информационный бюллетень / И.Г. Шестакова, Т.С. Рябинкина; под ред. В.Е. Радзин-ского. – М.: Редакция журнала Status Praesens, 2015. – 24 с.

6. Панарина О.В. с соавт. Современные представления о патогенезе синдрома поликистозных яичников (Обзор литературы). – ACTA BIOMEDICA SCIENTIFICA. – 2017. – Том 2, № 4. – С. 9-14.

7. Жумагали О.М., Мазманиди П.Х. Синдром поликистозных яич-ников и метформин: что нового? (обзор литературы).

8. Дубровина С.О. Синдром поликистозных яичников: современ-ный обзор. – Гинекология. – 2016. – № 5. – С. 14-19.

9. Conway G. et al. Синдром поликистозных яичников. Официальное заявление европейского общества эндокринологии (European Society of Endocrinology (ESE)). – Репродуктивна ендокринологія. – 2015. – № 5 (25). – С. 32-52.

10. Жук С.И., Мельник Ю.Н. Синдром поликистозных яичников – необходимы перемены. – Жіночий лікар. – 2016. – № 3 (65). – С. 51-54.

11. Мохорт Т.В. с соавт. Синдром поликистозных яичников: что нового? (На основании рекомендаций Европейского общества эндо-кринологов). – Медицинские новости. – 2014. – № 12. – С. 16-21.

12. Рыкова О.В. Синдром поликистозных яичников: современные возможности лабораторной диагностики. – Международный эндо-кринологический журнал. – 2015. – № 7 (71). – С. 69-75.

13. Шилин Д.Е. Синдром поликистозных яичников: роль инсу-линорезистентности и ее коррекция. – Петрозаводск: ИнтелТек, 2004. – 52 с.

14. Legro R.S. et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2007; 356: 551-66.

15. Morin-Papunen L. et al. Metformin improves pregnancy and live-birth rates in women with polycystic ovary syndrome (PCOS): a mul-ticenter, double-blind, placebo-controlled randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1492-1500.

16. Glueck C.J., Bornovali S., Pranikoff J., Goldenberg N., Dharashivkar S., Wang P. Metformin, pre-eclampsia, and pregnancy out-comes in women with polycystic ovary syndrome. Diabet Med. 2004 Aug; 21 (8): 829-36.

17. Jahan Ara Ainuddin, Sarah Kazi, Shazia Aftab, Ayesha Kamran. Metformin for preventing gestational diabetes in women with polycystic ovarian syndrome. Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan 2015, Vol. 25 (4): 237-241.

18. Майоров М.В. Синдром поликистозных яичников: современ-ный взгляд. – Провизор. – 2002. – № 16. – С. 39-41.

19. Pugeat M., Ducluzeau P.H. Insulin resistance, polycystic ovary syn-drome and metformin. Drugs. 1999; 58 Suppl. 1: 41-6; discussion 75-82.

20. Conway G. et al. The polycystic ovary syndrome: a position state-ment from the European Society of Endocrinology. European Journal of Endocrinology. 2014; 171: P1-P29.

Обзор подготовила Ю.В. Сульская, к.мед.н., старший медицинский советник компании «Асино»

Науково-практична конференція з міжнародною участю

«Третійакадемічнийсимпозіумзпедіатрії»25-27жовтня2018року,м.Львів

Наукові напрямки: • педіатрія; • дитяча гастроентерологія; • дитяча пульмонологія; • дитяча алергологія;

• дитяча нефрологія; • дитяча дерматологія; • дитяча отоларингологія; • дитяча ортодонтія;

• дитячі інфекційні хвороби; • невідкладні стани у дітей; • інше.

Адреса проведення заходу: м. Львів, вул. Матейка 6, готель «Дністер»

АНОНС


НА ЗАМІТКУ ЛІКАРЮ

Настання осіннього періоду, окрім довго-очікуваної прохолоди, урожаю фруктів і «золотого» листопаду, на жаль, супрово-

джується й неприємними явищами. Похолодання, період дощів, початок навчального періоду – усі ці фактори призводять до різкого зростання частоти гострих і хронічних респіраторних захворювань. Напевно, кожному хоча б раз за життя ставили діагноз «гостре респіраторне захворювання» (ГРЗ) або «гостра респіраторна вірусна інфекція» (ГРВІ). А якщо імунітет «не справляється», до вірусної інфекції приєднується бактеріальна, і тоді немину-чі досить серйозні ускладнення. Серед них гострий тонзиліт, фарингіт, ларингіт, бронхіт і навіть пнев-монія, а недолікований риніт може призвести до синуситу або отиту…

На жаль, респіраторні захворювання зали-шаються найпоширенішою патологією у всьо-му світі. Так, у США захворювання, спричинені застудою, щорічно є причиною понад 100 млн візитів до медичних працівників, а викликані ними пропуски робочих та навчальних днів спри-чиняють витрати приблизно на 40 млрд доларів на рік [1]. В Україні під час епідемічного сезону 2015-2016 рр. на грип та ГРВІ перехворіли 15% населення [2]. При цьому, згідно з даними дослі-дження кадрового порталу HeadHunter, більше 80% осіб продовжували ходити на роботу з каш-лем або болем у горлі, а близько 25% – із лихо-манкою [3]. Таке недбале ставлення до власного здоров’я і до оточуючих неприпустиме. Звичайно ж, лікуватися при застуді необхідно. Нежить, кашель і дискомфорт у горлі не можна ігнорува-ти – необхідно допомогти організму впоратися з хворобою на початковій стадії.

У сезон застуд зростає попит на препарати, які ефективно і безпечно застосовуються для комп-лексного симптоматичного лікування гострих і хронічних респіраторних захворювань. Саме такі препарати, рекомендовані для сімейної аптечки, представлені в серії засобів ЕВКАБАЛ.

Евкабал сиропКашель є симптомом, який найчастіше пов’я за-

ний із ГРВІ. Зазвичай це саме гострий кашель – такий, що триває не більше 3 тижнів. Він зумовле-ний подразненням рецепторів дихальних шляхів і може бути як сухим, непродуктивним, так і воло-гим, із відхаркуванням мокротиння. При гострому кашлі немає потреби в призначенні рецептурних препаратів і застосуванні додаткових діагностич-них методів. Такий кашель може минути само-стійно, але він здатен значно порушувати життє-діяльність хворого і погіршувати якість життя. Особливо це стосується дітей, які переносять кашель гірше, ніж дорослі, оскільки нездатні нор-мально відхаркувати мокротиння. Нічний кашель порушує сон, виснажуючи і дитину, і батьків.

Тож необхідно полегшувати стан хворого з каш-лем, але застосовувати для цього перевірені й без-печні безрецептурні засоби.

Евкабал СИРОП – це активний відхаркувальний, бронхолітичний, протизапальний і секретолітич-ний препарат на рослинній основі. Він застосо-вується у дорослих і дітей віком від 4 років для полегшення кашлю при запальних захворюваннях респіраторного тракту. До складу препарату вхо-дить екстракт подорожника (3 г / 100 г) і чебре-цю (15 г / 100 г). Випускається він у флаконах по 100 мл.

Рослинні муцини подорожника гостролистого (Plantago lanceolata) зменшують подразнення сли-зової оболонки трахеї і бронхів, утворюючи тон-кий шар на її поверхні, а при атрофічних змінах знижують інтенсивність сухого непродуктивно-го кашлю. Крім того, подорожник містить глі-козид аукубін, який є природним антибіотиком і чинить протинабрякову дію [4]. Фармакологічна дія фітонцидів та фенолів у складі рослинного екстракту полягає в розрідженні та розчиненні бронхіального секрету, посиленому його виведенні війчастим епітелієм, послабленні катаральних про-явів у респіраторних шляхах [5].

Екстракту чебрецю, або тим’яну (Thymus vulgaris), притаманна бактерицидна дія щодо грам-позитивних і бактеріостатична – щодо грамне-гативних бактерій. Найважливішими компонен-тами, що зумовлюють таку активність, є феноли

ЕВКАБАЛ–раціональнийкомплекснийпідхіддолікуванняреспіраторнихзахворювань



(тимол і карвакрол) у складі ефірної олії тим’яну. Доведено, що ці феноли активні щодо антибіоти-корезистентної мікробної флори, зокрема L-форм бактерій і грибів [5], потужно інгібують ріст Haemophilus spp. та Moraxella catarrhalis [6]. Ефірна олія та флавоноїди у складі чебрецю зумовлюють відхаркувальну та секретолітичну дію препарату завдяки ферментуванню густого в’язкого секрету та підвищенню рухливої активності війчасто-го епітелію. Спазмолітичний ефект флавоноїдів забезпечує помірну бронходилатацію, полегшує дихання [5].

Форма сиропу є зручною для лікування дітей, особливо молодшого віку, оскільки вони нездатні проковтнути таблетку. Окрім того, часто про-сто неможливо примусити дитину прийняти ліки через їхній гіркий смак. А Евкабал СИРОП має приємний смак, який полюбляє малеча. Дозування для дітей від 4 до 6 років – 1 чайна ложка (5 мл) сиропу 3-5 разів на добу. Дітям від 6 до 12 років слід приймати по 1 десертній ложці сиропу (10 мл) 3-5 разів на добу, а дорослим – по 1-2 десертні ложки сиропу (10-20 мл) 3-5 разів на добу.

Тривалість лікування становить 1-3 тижні, до зникнення симптомів захворювання. Фармако-терапевтичні властивості СИРОПУ Евкабал дозволяють застосовувати його для симптома-тичного лікування пацієнтів із кашлем будь-якого походження, а також для зменшення вираженос-ті подразнення дихальних шляхів (зокрема при бронхіті курців і професійному ларингіті).

Евкабал бальзам СЕвкабал БАЛЬЗАМ С – натуральний протизас-тудний і протикашльовий препарат у формі водо-розчинної емульсії, який випускається в тубах по 40 мл і містить ефірні олії евкаліпта (10 г / 100 г) і соснової хвої (3 г / 100 г). Засіб можна викорис-товувати для парових інгаляцій, приготування лікувальних ванн або розтирань.

Головний активний компонент бальзаму – олія евкаліпта (Eucalyptus spp.) – містить не менше 80% 1,8-цинеолу, який чинить спазмолітичну й анти-бактеріальну дію, а також незначну кількість інших терпенових вуглеводнів: α-пінену, γ-терпінену та α-феландрену. Дані досліджень свідчать, що основна активна речовина евкаліптової олії, 1,8-цинеол, сприяє підвищенню фагоцитарної активності, інгібує синтез багатьох прозапальних медіаторів на епітелії трахеї і бронхів [8]. У подвій-ному сліпому плацебо-контрольованому багато-центровому дослідженні з участю 242 пацієнтів, що страждали на гострий бронхіт, було доведено, що 1,8-цинеол сприяв вірогідному зменшенню проявів кашлю протягом 4 днів (p = 0,0001) [9].

Основні компоненти хвойної олії сосни (Pinus spp.) – α-пінен (близько 26%), β-пінен (18%) і лімонен (17%) – чинять виражену антибактеріаль-ну дію, а також поліпшують кровопостачання [6]. Фармакологічна дія цих ефірних олій (розрідження бронхіального секрету, посилення його виведення

миготливим епітелієм, послаблення катаральних проявів у респіраторних шляхах, протизапальна дія; неспецифічна противірусна, антибактеріальна й антимікотична дія) широко використовується в терапевтичній практиці [5].

У таблиці відображено антибактеральну дію евкаліптової та хвойної олії щодо поширених збуд-ників респіраторних захворювань.

Евкабал БАЛЬЗАМ можна використовувати для парових інгаляцій, лікувальних ванн і розтирань.

Парові інгаляції забезпечують безпосередній вплив ефірних олій бальзаму на слизову оболон-ку дихальних шляхів, бронхіальну мускулатуру і нервові рецептори. Усе це сприяє полегшенню дихання і зменшенню кашлю завдяки розрідженню бронхіального секрету, посиленню його виведення миготливим епітелієм, зменшенню бронхоспазму і запалення в респіраторних шляхах.

Парові інгаляції застосовують у дорослих паці-єнтів і дітей віком від 6 років. Для цього смужку бальзаму довжиною 3-5 см (1 чайна ложка) дода-ють у гарячу воду. Інгаляції дітям можна проводи-ти тільки під наглядом дорослих. Парові інгаляції з Евкабал БАЛЬЗАМОМ будуть особливо ефек-тивною та приємною процедурою, якщо викорис-товувати інгалятор.

Прийом ванн із додаванням бальзаму – метод, що поєднує вплив компонентів препарату на шкіру та дихальні шляхи, подібно до парових інгаляцій, який відбувається у найбільш лагідний та без-



печний спосіб завдяки його високому розведен-ню. До того ж, теплі ванни з ефірними оліями посилюють кровообіг у м’язах та шкірі, сприяють інтенсивному потовиділенню і виведенню бакте-ріальних токсинів з організму [7]. Комплексний вплив ефірних олій під час ванни сприяє зменшен-ню бронхоспазму, полегшує дихання, послаблює катаральні симптоми.

При розтиранні шкіри активні речовини баль-заму добре розподіляються та всмоктуються, завдяки їхнім ліпофільним властивостям. Після всмоктування вони потрапляють в кровообіг і частково виводяться через легені, а отже, потра-пляють до місця безпосередньої дії. Дітям віком від 3 місяців до 2 років можна наносити Евкабал БАЛЬЗАМ лише на спину, необхідно також слід-кувати, щоб препарат не потрапляв на слизові обо-лонки, на обличчя та в очі.

Евкабал БАЛЬЗАМ добре зарекомендував себе в педіатричній практиці, дозволений до застосу-вання у дітей з 3 місяців, а у вигляді ванн – з наро-дження, що свідчить про його високий профіль безпеки.

При гострих і хронічних респіраторних захворю-ваннях рекомендовано поєднувати лікування пре-паратами Евкабал СИРОП і Евкабал БАЛЬЗАМ (останній у вигляді парових інгаляцій, ванн і роз-тирань). Ефекти, властиві компонентам кожного з препаратів, взаємно потенціюються, що сприяє швидкому одужанню.

Евкабал сашеЯк уже зазначалося, кашель – один із найчастіших симптомів, що супроводжує гострі та хронічні рес-піраторні захворювання у дорослих і дітей. Часто виникає проблема з відкашлюванням мокротин-ня, особливо у дітей. Якщо необхідно розрідити густе мокротиння, зокрема гнійне, і полегшити його виведення, рекомендовано додати до схеми лікування препарат Евкабал САШЕ, активною речовиною якого є ацетилцистеїн. Цей новий пре-парат серії ЕВКАБАЛ у формі порошку для при-готування орального розчину випускається в двох дозуваннях: 600 мг (для дорослих і дітей віком від 14 років) і 200 мг (для дітей віком від 6 років).

Ацетилцистеїн у складі препарату Евкабал САШЕ – істинний муколітик із вираженими анти-оксидантними властивостями. Муколітичний ефект полягає в розриві дисульфідних зв’язків

кислих мукополісахаридів мокротиння і в гальму-ванні полімеризації мукопротеїдів завдяки наяв-ності вільної сульфгідрильної групи. Препарат впливає безпосередньо на трахеобронхіальний секрет, зменшує його в’язкість, сприяє швидкому полегшенню евакуації мокротиння з бронхів. Крім того, за рахунок активації синтезу глутатіону аце-тилцистеин чинить детоксикаційний ефект. Також препарату притаманна протизапальна дія, зумов-лена пригніченням утворення вільних радикалів і реактивних кисневих метаболітів [10].

Слід зазначити, що препарат добре переноситься і є безпечним, що особливо важливо для педіа-тричної практики. Так, у мета-аналізі результатів 34 досліджень із участю більше ніж 2000 дітей було зазначено, що побічні ефекти виникали вкрай рідко і були виражені незначно [11]. А мета-аналіз даних 6 рандомізованих контрольованих дослі-джень із участю майже 500 дітей показав, що аце-тилцистеїн ефективно зменшує прояви кашлю і може безпечно застосовуватися навіть для ліку-вання дітей віком від 2 років [12].

Препарат рекомендується приймати після їди, розчиненим у ½ склянки води, соку або холодного чаю. Після приготування розчину його слід випи-ти якнайшвидше. Додаткове вживання рідини посилює муколітичний ефект препарату. Термін лікування хронічних захворювань визначає лікар залежно від характеру та перебігу захворюван-ня. При гострих неускладнених захворюваннях Евкабал саше застосовують протягом 5-7 днів [13].

Евкабал краплі, краплі для дітей, спрейРиніт, або нежить, є постійним супутником ГРЗ. Він проявляється такими неприємними симпто-мами, як закладеність носа, утруднення носово-го дихання, ринорея, зниження нюху, головний біль тощо. Особливо тяжко переносять риніт діти молодшого віку – через порушення носового дихання. Риніт, який не долікували, може спричи-нити такі ускладнення, як запалення придаткових пазух (синусит) і середнього вуха (отит).

Для симптоматичної терапії при риніті вико-ристовуються судинозвужувальні препарати для місцевого застосування: Евкабал КРАПЛІ, КРАПЛІ ДЛЯ ДІТЕЙ та СПРЕЙ. Ці засоби рекомендовані також для комплексної терапії при синуситах, алергічних ринітах і середньому отиті.

Таблиця. Антибактеріальна дія евкаліптової та хвойної олії щодо поширених збудників респіраторних захворювань (у бактеріальній культурі) (адаптовано за [6])

Ефірна оліяStreptococcus

pyogenesStreptococcus pneumoniae

Streptococcus mutants

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Moraxella catarrhalis

МІК МБК МІК МБК МІК МБК МІК МБК МІК МБК МІК МБКЕвкаліптова 2,82 5,64 1,41 2,81 0,70 1,41 1,41 2,81 0,70 1,41 2,81 5,64

Хвойна 1,35 2,71 0,68 1,35 1,35 2,71 1,35 2,70 0,34 0,68 0,34 0,68

Примітки: МІК – мінімальна інгібуюча концентрація (мг/мл); МБК – мінімальна бактерицидна концентрація (мг/мл).



Активною діючою речовиною препаратів є кси-лометазолін – симпатоміметичний агент, що діє на α-адренергічні рецептори слизової оболонки носа, сприяючи звуженню назальних кровоносних судин. Ефективність препарату доведена в бага-тьох дослідженнях, він тривалий час застосовуєть-ся в країнах Європи [14-16]. Ксилометазолін діє місцево, зменшуючи набряк і поліпшуючи носове дихання. Ефект настає швидко, через 5-10 хвилин і триває до 12 годин.

Для дорослих і дітей віком від 12 років призна-чені Евкабал КРАПЛІ (містять 0,1% ксилометазо-ліну), їх застосовують по 2-4 краплі у кожен носо-вий хід до 3 разів на добу. Евкабал СПРЕЙ також містить 0,1% ксилометазоліну. Дорослим і дітям віком від 12 років слід робити по одному впор-скуванню в кожен носовий хід 2-3 рази на добу. Зазвичай тривалість лікування при застосуванні Евкабал КРАПЕЛЬ або СПРЕЮ становить 3-5 днів і не повинна перевищувати 10 днів [17, 18].

Для пацієнтів віком від 2 до 12 років призна-чені Евкабал КРАПЛІ ДЛЯ ДІТЕЙ (0,05% кси-лометазоліну); препарат слід застосовувати під наглядом дорослих: дітям 2-5 років по 1-2 краплі у кожну ніздрю, 1-2 рази на добу; дітям віком від 6-12 років – по 2-4 краплі у кожну ніздрю, 2-3 рази на добу. Тривалість лікування залежить від пере-бігу захворювання і не має перевищувати 7 днів поспіль [19].

Яка форма препарату краща – краплі чи спрей? Це залежить від уподобань і віку пацієнта. У дітей молодшого віку зазвичай застосовують краплі, дорослі можуть використовувати обидві форми. Наявність анатомічної піпетки в КРАПЛЯХ Евкабал забезпечує точне дозування лікарсько-го засобу, особливо якщо є можливість залиши-тись вдома і дотримуватись постільного режиму. Евкабал СПРЕЄМ набагато зручніше користува-тися, якщо необхідно лікуватися і вести активний спосіб життя.

Необхідно правильно застосовувати препарат. Перед цим слід очистити носові ходи від слизу. Закапувати ніс зручніше, коли пацієнт лежить на спині, трохи нахиливши голову у бік тієї ніздрі, куди вводять препарат. Після закапування бажано полежати 5-10 хвилин. Спрей при використанні слід тримати вертикально, робити впорскування на вдиху, після цього голову не відхиляти назад.

Безконтрольне й часте використання засобів від нежитю може супроводжуватися відчуттям подразнення і сухості слизової оболонки носа. Завдяки ретельно розробленому складу КРАПЛІ та СПРЕЙ Евкабал сприяють захисту слизових оболонок носа від пересушення.

Сімейство препаратів ЕВКАБАЛ – надійний і зручний захист від застуди та ГРВІ для всієї сім’їПрепарати Евкабал СИРОП, БАЛЬЗАМ, САШЕ, КРАПЛІ, КРАПЛІ ДЛЯ ДІТЕЙ і СПРЕЙ (Esparma, Німеччина) розроблено на основі багаторічних

традицій та інноваційних технологій. Вони виро-бляються згідно з європейськими стандартами якості (Good Manufacturing Practice – належна виробнича практика) і мають високий профіль безпеки. Препарати доступні за ціною, тож ліку-вання ними може дозволити собі сім’я з будь-яким достатком.

Застосування засобів сімейства ЕВКАБАЛ дозволяє реалізувати комплексний підхід до раці-ональної терапії гострих і хронічних респіратор-них захворювань у дорослих і дітей, а німецька якість забезпечує ефективне лікування та швидке одужання без ускладнень. Препарати серії Евкабал у сімейній аптечці допоможуть вашій родині зустріти сезон застуд у всеозброєнні і насоло-джуватися періодом золотої осені без загрози для здоров’я!

Список літератури1. Eccles R., Turner R.B., Dicpinigaitis P.V. Treatment of acute cough

due to the common cold: multi-component, multi-symptom therapy is preferable to single-component, single-symptom therapy-a pro/con debate. Lung. 2016 Feb; 194 (1): 15-20. doi: 10.1007/s00408-015-9808-5.

2. https://life.pravda.com.ua/columns/2017/02/13/222575/3. https://www.unian.ua/health/country/2287049-ponad-80-ukrajint-

siv-zahvorivshi-na-zastudu-ne-berut-likarnyanogo-doslidjennya.html4. Carrillo-Ocampo D., Bazaldúa-Gómez S., Bonilla-Barbosa J.R. et al.

Anti-inflammatory activity of iridoids and verbascoside isolated from castilleja tenuiflora. Molecules 2013, 18, 12109-12118; doi:10.3390/mole-cules181012109.



5. Інструкція для медичного застосування препарату Евкабал сироп.

6. Ács K., Balázs V.L., Kocsis B. et al. Antibacterial activity evaluation of selected essential oils in liquid and vapor phase on respiratory tract pathogens. BMC Complementary and Alternative Medicine. 2018; 18: 227. https://doi.org/10.1186/s12906-018-2291-9.

7. Інструкція для медичного застосування препарату Евкабал бальзам.

8. Sadlon A.E., Lamson D.W. Immune-modifying and antimicrobial effects of Eucalyptus oil and simple inhalation devices. Altern Med Rev. 2010 Apr;15(1):33-47.

9. Fischer J., Dethlefsen U. Efficacy of cineole in patients suffering from acute bronchitis: a placebo-controlled double-blind trial. Cough. 2013 Nov 21; 9 (1): 25. doi: 10.1186/1745-9974-9-25.

10. Орлова Е.С. Ацетилцистеин в терапии кашля у детей: соче-тание эффективности и безопасности. Практика педиатра. – 2013, декабрь. – С. 34-36. https://medi.ru/docplus/j01131234.pdf

11. Smith S.M., Schroeder K., Fahey T. Over-thecounter (OTC) med-ications for acute cough in children and adults in ambulatory set-tings. Cochrane Database Syst. Rev., 2012, Aug 15; 8: CD001831. doi: 10.1002/14651858.CD001831.pub4.

12. Chalumeau M., Duijvestijn Y.C. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in paediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31;(5):CD003124. doi: 10.1002/14651858.CD003124.pub4.

13. Інструкція для медичного застосування препарату Евкабал саше.

14. Hamilton L.H. Effect of xylometazoline nasal spray on nasal con-ductance in subjects with coryza. J Otolaryngol. 1981; 10 (2): 109-116.

15. Williams R.G., Eccles R. Nasal airflow asymmetry and the effects of a topical nasal decongestant. Rhinology. 1992; 30 (4): 277-282.

16. Graf C., Bernkop-Schnürch A., Egyed A. et al. Development of a nasal spray containing xylometazoline hydrochloride and iota-carra-geenan for the symptomatic relief of nasal congestion caused by rhinitis and sinusitis. Int J Gen Med. 2018 Jul 4; 11: 275-283. doi: 10.2147/IJGM.S167123.

17. Інструкція для медичного застосування препарату Евкабал краплі.

18. Інструкція для медичного застосування препарату Евкабал спрей.

19. Інструкція для медичного застосування препарату Евкабал краплі для дітей.

ХIII Конгрес педіатрів України

«Актуальніпроблемипедіатрії»9-11жовтня2018року,м.Київ

Під час роботи конгресу відбудуться лекції провідних вчених з основної тематики наукової програми, доповіді на пленарних та секційних засіданнях, дискусії на симпозіумах та семінарах.Планується видання матеріалів Конгресу, і Оргкомітет запрошує охочих надіслати тези доповідей.

Наукова програма: • Актуальні питання організації медичної допомоги дітям. • Проблеми розвитку і виховання здорової дитини в сучасних умовах. • Сучасні аспекти раціонального вигодовування дітей раннього віку. • Удосконалення надання медичної допомоги новонародженим. • Шкільна педіатрія: актуальні проблеми адаптації школярів. • Новітні технології діагностики, лікування та профілактики соціально-значущих захворювань дитячого віку. • Раціональна фармакотерапія в клінічній педіатрії. • Дитяча інвалідність: медичні, педагогічні та соціальні аспекти. • Екологічні проблеми та дитяча екопатологія в сучасних умовах. • Проблеми інфекційної патології дитячого віку та вакцинації. • Дотримання прав дитини та проблеми соціальної педіатрії на сучасному етапі. • Актуальні питання підготовки лікарів у галузі педіатрії на сучасному етапі розвитку суспільства. • Історичні аспекти розвитку педіатрії.

АНОНС


КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Гіпертонічна хвороба (ГХ) – поширене захво-рювання серцево-судинної системи, котре більшість дослідників розглядають як стан

дисфункції ендотелію, що супроводжується кон-стрикцією гладеньких м’язів судин, збільшенням опору викиду лівого шлуночка та схильністю до атеросклерозу [1]. Порушення ендотеліальної функції судин патогенетично пов’язане з розви-тком інсулінорезистентності (ІР), яка спостеріга-ється у значної кількості хворих на ГХ та лежить в основі метаболічного синдрому [3, 5]. L-аргінін1 (α-аміно-δ-гуанідиновалеріанова кислота) – умов-но незамінна амінокислота, що є активним і різно-бічним клітинним регулятором багатьох життєво важливих функцій організму. L-аргінін є субстра-том для NО-синтази – ферменту, що каталізує синтез NO в ендотеліоцитах [2].

Мета дослідженняВивчення впливу природного попередника оксиду азоту – L-аргініну (Тівортіну) на функціональний стан ендотелію судин, а також на вуглеводний та ліпідний обмін у хворих на гіпертонічну хворо-бу із супутньою інсулінорезистентністю.

Матеріали і методиВ основу цього дослідження покладено результати обстеження 37 пацієнтів із ГХ ІІ стадії (відповід-но до рекомендацій Української асоціації кардіо-логів, 2008), хронічною серцевою недостатністю (ХСН) 0-І стадії, І-ІІ функціональних класів (ФК), віком від 60 до 88 років (середній вік становив

77,3 ± 0,8 років) та супутньою інсулінорезистент-ністю. Усі пацієнти були чоловічої статі.

Для діагностики інсулінорезистентнос-ті застосовували індекс НОМА (Homeostasis model assessment), який визначали за форму-лою: НОМА = рівень інсуліну крові натще (мОД/мл), помножений на рівень глюкози крові натще (ммоль/л) та поділений на 22,5. За нор-мальний рівень вважали індекс НОМА не більше 2,77 [4].

Ендотелійзалежну вазодилатацію (ЕЗВД) визна-чали за допомогою проби D. Celermajer. Оцінка індукованої потоком вазодилатації проводилася за допомогою вимірювання діаметра артерії у фазі реактивної гіперемії (після судинної декомпресії). ЕЗВД визначали як відношення величини зміни діаметра плечової артерії після проведення проби з реактивною гіперемією до його значення у стані спокою. Нормальною реакцією плечової артерії вважали її дилатацію на тлі проби з реактивною гіперемією більш ніж на 10% від вихідних значень. Ендотелійнезалежну вазодилатацію (ЕНВД) розра-ховували як відношення величини зміни діаметра артерії після прийому нітрогліцерину до вихід-них значень. Також у всіх групах спостереження ми вимірювали швидкість кровотоку в плечовій артерії у стані спокою та на тлі проби з реактивною гіперемією (V, м/с).

Відповідно до запланованого дизайну досліджен-ня усі хворі на ГХ ІІ стадії отримували комбінова-ну антигіпертензивну терапію інгібітором ангіо-тензинперетворювального ферменту лізинопри-

В.К. Тащук, д.мед.н., професор, завідувач кафедри, Г.І. Хребтій, д.мед.н., доцент, кафедра внутрішньої медицини, фізичної реабілітації та спортивної медицини, Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці

У роботі вивчалася ефективність нової схеми лікування хворих на гіпертонічну хворобу із супутньою інсулінорезистентністю – з додаванням L-аргініну, попередника оксиду азоту. Середня тривалість дослідження становила 3 міс. Залучення умовно незамінної амінокислоти L-аргініну до комбінованої антигіпертензивної терапії лізиноприлом і амлодипіном та гіполіпідемічної терапії аторвастатином мало істотні переваги у збільшенні ендотелійзалежної вазодилатації, зниженні НОМА-індексу та більш ефективній корекції гіпертригліцеридемії. Ключові слова: гіпертонічна хвороба, інсулінорезистентність, L-аргінін, ендотеліальна дисфункція, ліпідний обмін.

Раціональнафармакотерапіяприартеріальнійгіпертензії

1 В Україні препарат L-аргініну доступний під торговою назвою Тівортін (виробник «Юрія-Фарм»)



лом у дозі 5-20 мг/добу та антагоністом кальцію амлодипіном у дозі 2,5-10 мг/добу і гіполіпідемічну терапію аторвастатином у дозі 10 мг/добу.

Серед хворих на ГХ виокремлена група пацієнтів (19 осіб), котрі, окрім вищезазначеної схеми ліку-вання, додатково отримували інфузійну та пер-оральну форми L-аргініну. Протягом 12-14 днів (період перебування у стаціонарі) хворим щодня інфузували 100 мл 4,2% розчину L-аргініну гідро-хлориду. Після виписки зі стаціонару пацієнти перорально приймали за 40 хв до вживання їжі 20 мл пероральної форми L-аргініну (4 г L-аргініну) 2 рази на добу. Курс лікування інфузійною та пер-оральною формами – 3 міс. (90 днів). Оцінку ефек-тивності проводили через 3 місяці після початку призначеного лікування.

Статистичну обробку результатів досліджен-ня проводили за допомогою методів варіа-ційної статистики з використанням програм STATISTICA v.6.0 (StatSoft, USA). Переважна кількість показників мала ненормальний роз-поділ (тип розподілу визначали за допомогою тесту Шапіра – Вілкса), тому ми використовували методи непараметричної статистики. Результати дослідження представлені у вигляді медіани й інтерквартильного розмаху (25-75 проценти-лі). Статистично вірогідною вважали різницю р < 0,05.

Результати дослідження та їх обговоренняХарактеристика ендотеліальної функції судин у обстежуваних пацієнтів до та через три місяці

базової терапії (лізиноприл + амлодипін + атор-вастатин) та терапії з додатковим залученням L-аргініну (лізиноприл + амлодипін + аторваста-тин + L-аргінін) наведена в таблиці 1.

Необхідно зазначити, що у обстежуваних паці-єнтів визначалося виражене порушення ендотелі-альної функції судин у вигляді значного зниження ЕЗВД із формуванням переважно вазоконстрик-торної відповіді на пробу з реактивною гіперемією. ЕЗВД знижена у всіх групах обстежуваних. Слід зауважити, що порушення нормальної судинороз-ширювальної реакції на нітрогліцерин у пацієнтів із ГХ та ІР робить імовірною участь у розвитку ендотеліальної дисфункції порушеної відповіді гладеньком’язових клітин судини на нітровазо-дилататори. Деякі дослідники це пояснюють роз-витком раннього «старіння» судин у хворих з ІР зі зміною васкулярної цитоархітектоніки [5].

У хворих із ГХ із супутньою ІР ЕЗВД істотно поліпшувалася під впливом різних схем терапії уже після 3 міс. спостереження. Через 3 міс. ЕЗВД під впливом базової схеми лікування збільши-лася на 63,1%, а при додатковому призначенні L-аргініну – на 97,9%.

Зміни основних показників вуглеводного обміну під впливом антигіпертензивної терапії лізинопри-лом і амлодипіном та гіполіпідемічної терапії атор-вастатином та схеми з додатковим призначенням до базової терапії L-аргініну наведено в таблиці 2.

Результати дослідження змін вуглеводного обмі-ну під впливом різних схем комбінованої анти-гіпертензивної та гіполіпідемічної терапії проде-монстрували істотне зниження НОМА-індексу

Таблиця 1. Динаміка показників ендотеліальної функції судин у хворих на гіпертонічну хворобу з інсулінорезистентністю під впливом різних схем лікування

Показники Базова терапія (n = 18)

Базова терапія + L-аргінін (n = 19)

Р через 3 місяці**

ЕЗВД, %

Вихідна величина -3,5 (-7,4; 3,8) -4,4 (-7,5; 4,8)

0,036Через 3 місяці 3,7 (0; 9,9) 5,4 (4,4; 7,7)

Динаміка, % 63,1 (-13,1; 108,0) 97,9 (68,9; 202,8)

р(в-3)* < 0,0001 < 0,0001

ЕНВД, %

Вихідна величина 16,5 (15,7; 18,4) 17,1 (16,2; 17,9)

–Через 3 місяці 17,5 (15,8; 18,3) 17,5 (16,7; 17,9)

Динаміка, % 2,2 (-11,1; 14,1) 0 (-2,4; 12,0)

р(в-3) 0,34 0,95

Динаміка V на ПРГ, %


0,026Через 3 місяці 42,4 (38,4; 48,3) 57,1 (41,7; 60,3)

Динаміка, % 6,2 (-13,4; 23,2) 17,1 (2,0; 30,5)

р(в-3) 0,042 < 0,0001



після 3 міс. лікування лише у хворих на ГХ з інсу-лінорезистентністю, у схему лікування яких додат-ково залучено L-аргінін (р < 0,05). Динаміка зміни рівнів глюкози та інсуліну істотно не відрізня-лася між групами пацієнтів із ГХ та не призвела

до достовірного зниження вищезазначених показ-ників за 3 міс. періоду спостереження.

Зміни ліпідного спектра крові під впливом тримі-сячної терапії із додатковим залученням L-аргініну наведено у таблиці 3.

Продовження таблиці 1.

Характер реакції плечової артерії на пробі з реактивною гіперемією

Нормальна

Вихідна величина 0 0

_Через 3 місяці 25,0% 17,6%

Динаміка, % 25,0 17,6

р(в-3) 0,10 0,19

Знижена

Вихідна величина 37,5% 35,3%

0,006Через 3 місяці 43,8% 82,4%

Динаміка, % 6,3 47,1

р(в-3) 0,93 0,020

Вазоконстрикція

Вихідна величина 62,5% 64,7%

0,032Через 3 місяці 31,2% 0

Динаміка, % -31,3 -64,7

р(в-3) 0,20 0,0003

Примітки: ЕЗВД – ендотелійзалежна вазодилатація, ЕНВД – ендотелійнезалежна вазодилатація, V – швидкість кровотоку в плечовій артерії, ПРГ – проба з реактивною гіперемією.* Достовірність результатів при порівнянні вихідної величини показників і величини за 3 місяці, розрахована за критерієм Вілкоксона.** Достовірність відмінностей частоти розподілу ознак, розрахована за критерієм χ2.

Таблиця 2. Динаміка показників вуглеводного обміну у хворих на гіпертонічну хворобу з інсулінорезистентністю під впливом різних схем лікування

Біохімічні показники Базова терапія (n = 18)


р**

Глюкоза, ммоль/л


0,87Через 3 міс. 5,00 (4,60; 5,45) 4,90 (4,60; 5,50)

Динаміка, % 2,0 (-5,6; 4,9) -2,1 (-5,2; 3,1)

Інсулін, мОД/мл


0,78Через 3 міс. 11,20 (10,50; 11,70) 11,00 (10,20; 11,90)

Динаміка, % -3,2 (-10,2; 1,2) -3,7 (-14,5; 2,5)

НОМА


0,26Через 3 міс. 2,71 (2,53; 2,82) 2,63 (2,52; 2,77)*

Динаміка, % -4,1 (-9,6; 2,4) -6,1 (-13,8; -0,3)

Примітки: НОМА (Homeostasis model assessment) – індекс, що використовується для визначення інсулінорезистентності.* < 0,05, достовірність результатів при порівнянні величини показників за 3-й міс. відповідно до вихідної величини, розрахована за критерієм Вілкоксона.** Достовірність відмінностей динаміки показників між виділеними групами пацієнтів за 3-й міс., оцінена за критерієм χ2.



У всіх хворих на ГХ з ІР під впливом гіполіпіде-мічної терапії аторвастатином відзначалося досто-вірне поліпшення досліджуваних нами показників ліпідограми через 3 міс. лікування. Проте у групі хворих, у схему лікування котрих додатково було залучено L-аргінін, відзначалося істотне зниження рівня тригліцеридів (р = 0,028).

Виявлена динаміка збільшення ЕЗВД, зниження НОМА-індексу та рівня тригліцеридів при додат-ковому залученні у схему комбінованого анти-гіпертензивного та гіполіпідемічного лікування L-аргініну, що є субстратом для NО-синтази, може бути підтвердженням того, що ендотеліальна дис-функція є «наріжним каменем» не лише прогре-сування АГ, але і розвитку метаболічних зсувів, що її супроводжують.

Висновки1. Поєднання комбінованої терапії лізинопри-

лом, амлодипіном, аторвастатином та L-аргі ні-ном (Тівортіном), який вводився поетапно внутрішньовенно-пер оральним шляхом, у лікуван-ні пацієнтів із гіпертонічною хворобою та супут-ньою інсулінорезистентністю сприяло полі шенню

ендотеліальної функції судин, а саме: статистично значущому збільшенню ендотелійзалежної вазоди-латації у порівнянні з групою хворих, у схему ліку-вання яких входили лише лізиноприл, амлодипін та аторвастатин.

2. При лікуванні препаратами L-аргініну про-тягом трьох місяців виявлено істотне зниження НОМА-індексу та рівня тригліцеридів у порівнян-ні з групою пацієнтів, котрі отримували лікування за базовою схемою, що свідчить про поліпшення вуглеводного та ліпідного обміну внаслідок при-йому цих препаратів.

Перспективи подальших дослідженьНадалі є доцільним порівняти ефективність схем лікування із включенням препаратів L-аргініну та без них у хворих на іншу серцево-судинну пато-логію, наприклад ішемічну хворобу серця, що дасть змогу визначити найбільш оптимальну терапію.

Список літератури1. Стрес і хвороби системи кровообігу / за ред. В.М. Коваленка,

В.М. Корнацького // ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені акад. М.Д. Стражеска»». – Київ, 2015. – С. 354.

Таблиця 3. Динаміка показників ліпідного обміну у хворих на гіпертонічну хворобу з інсулінорезистентністю під впливом різних схем лікування

Біохімічні показники Базова терапія (n = 18)


р через 3 місяці**

Загальний ХС, ммоль/л


0,77Через 3 місяці 4,99 (4,44; 5,37) 5,02 (4,23; 5,26)

Динаміка, % -23,5 (-38,7; -16,1) -25,7 (-53,6; -6,3)

р(в-3)* 0,0003 0,0007

ТГ, ммоль/л


0,028Через 3 місяці 2,06 (1,78; 2,81) 1,75 (1,46; 2,01)

Динаміка, % -15,4 (-21,8; -11,0) -31,4 (-64,7; -19,1)

р(в-3) 0,0005 0,0001

ХС ЛПВЩ, ммоль/л


0,06Через 3 місяці 1,14 (1,05; 1,24) 1,21 (1,17; 1,35)

Динаміка, % 8,7 (2,7; 21,6) 20,5 (12,0; 24,3)

р(в-3) 0,0007 0,0002

ХС ЛПНЩ, ммоль/л


0,77Через 3 місяці 2,68 (2,18; 3,33) 2,78 (2,39; 3,06)

Динаміка, % -44,4 (-68,6; -31,8) -42,1 (-88,1; -14,0)

р(в-3) 0,0004 0,0007

Примітки: ХС – холестерин, ТГ – тригліцериди, ЛПВЩ – ліпопротеїни високої щільності, ЛПНЩ – ліпопротеїни низької щільності.* Достовірність результатів при порівнянні вихідної величини показників і величини за 3 місяці, розрахована за критерієм Вілкоксона.** Достовірність відмінностей частоти розподілу ознак, розрахована за критерієм χ2.


2. Arginine supplementation for improving maternal and neonatal out-comes in hypertensive disorder of pregnancy: a systematic review / S. Gui, J. Jia, X. Niu [et al.] // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. – 2014. – № 15 (1). – Р. 88-96.

3. Endothelial dysfunction and vascular disease – a thirthieth anniver-sary update / P.M. Vanhoutte, H. Shimokawa, M. Feletou, E.H. Tang / Acta Physiol (Oxf). – 2015. – № 26. – Р. 101-111.

4. HOMA-IR is associated with significant angiographic coronary artery disease in non-diabetic, non-obese individuals: a cross-sectional study / M. Mossmann, M.V. Wainstein, S.C. Gonçalves [et al.] // Diabetol. Metab. Syndr. – 2015. – № 14. – Р. 87-100.

5. The study of markers of endothelial dysfunction in metabolic syn-drome / A.K. Ahirwar, A. Jain, A. Singh [et al.] // Horm Mol Biol Clin Investig. – 2015. – № 24 (3). – Р. 131-136.

Рациональная фармакотерапия при артериальной гипертензии В.К. Тащук, Г.И. Хребтий, Буковинский государственный медицинский университет, г. ЧерновцыВ данной работе изучалась эффективность новой схемы лечения – с добавлением L-аргинина, предшественника оксида азота – у больных гипертонической болезнью с сопутствующей инсули-норезистентностью. Средняя продолжительность исследования составила 3 мес. Привлечение к комбинированной антигипер-тензивной лизиноприлом и амлодипином и гиполипидемической

терапии аторвастатином условно незаменимой аминокислоты L-аргинина имело существенные преимущества в увеличении эндотелийзависимой вазодилатации, снижении НОМА-индекса и более эффективной коррекции гипертриглицеридемии.Ключевые слова: гипертоническая болезнь, инсулинорезистент-ность, L-аргинин, эндотелиальная дисфункция, липидный обмен.

Rational pharmacotherapy in arterial hypertensionV.K. Taschuk, H.I. Khrebtiy, Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, UkraineThe effectiveness of the new treatment scheme – by adding of L-arginine, the predecessor of nitric oxide, to the basic therapy – in the patients with hypertonic disease accompanied by insulin resistance by adding of L-arginine – the predecessor of nitric oxide – to the treatment has been examined in this work. The average duration of the research was 3 months. Including a conditionally essential amino acid L-arginine to a combined antihypertensive therapy with lisinopril and amplodipine and to hypolipidemic therapy with atorvastatin had significant benefits in increasing endothelium dependent vasodilatation, decreasing HOMA-index and also in more effective correction of hypertriglyceridemia.Key words: hypertension, insulin resistance, L-arginine, endothelial dysfunction, lipid metabolism.

Увага! При оформленні передплати через редакцію обов’язково надішліть копію квитанції і зазначте адресу, на яку Ви бажаєте отримувати журнал

ПЕРЕДПЛАТАНА 2019 РІК

Шановні читачі! Оформити передплату на наше видання Ви можете у будь-якому відділенні зв’язку за каталогом «Укрпош ти» в розділі «Охорона здоров’я України. Медицина».

Передплатний індекс – 96488 Журнал видається 4 рази на рік. Вартість редакційної передплати на 6 міс. – 160 грн, на рік – 320 грн.

Реквізити: ТОВ «Інфомедіа ЛТД», вул. Механізаторів, 2, м. Київ, 03035; МФО 351005; п/р 26004637173800 в ПАТ «УкрСиббанк», м. Київ; код за ЄДРПОУ 38391807.

Відділ передплати: вул. Механізаторів, 2, м. Київ, 03035 тел./факс: (044) 364-40-29, e-mail: [email protected]

ЕФЕКТИВНІСТЬ І БЕЗПЕКАЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Швейцарські стандарти якості

www.acino.ua

UA-

ACIN

-IM

I-07

2018

-007

id-zu.com:8080id-zu.com:8080/all/dl-rft-ons/rft/rft#2018'3(48)_150.pdf ·...

Documents