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2018 45
Javier Moreno Díaz
Identificación y Validación de unScore Predictivo de pérdidas
gestacionales en pacientes conEnfermedades Autoinmunes
Sistémicas
Departamento
Director/es
Cirugía, Ginecología y Obstetricia
Velilla Marco, JoséSáez Comet, Luis
© Universidad de ZaragozaServicio de Publicaciones
ISSN 2254-7606
Reconocimiento – NoComercial –SinObraDerivada (by-nc-nd): No sepermite un uso comercial de la obraoriginal ni la generación de obrasderivadas.
Javier Moreno Díaz
IDENTIFICACIÓN Y VALIDACIÓN DEUN SCORE PREDICTIVO DE
PÉRDIDAS GESTACIONALES ENPACIENTES CON ENFERMEDADES
AUTOINMUNES SISTÉMICAS
Director/es
Cirugía, Ginecología y Obstetricia
Velilla Marco, JoséSáez Comet, Luis
Tesis Doctoral
Autor
2018
Repositorio de la Universidad de Zaragoza – Zaguan http://zaguan.unizar.es
UNIVERSIDAD DE ZARAGOZA
1
UNIVERSIDADDEZARAGOZA
FACULTADDEMEDICINA
TesispresentadaparaoptaralgradodeDoctorenMedicina
JavierMorenoDíaz
Codirigidapor
Dr.JoséVelillaMarco
Dr.LuisSáezComet
enZaragoza,Febrerode2018
IdentificaciónyValidacióndeunScorePredictivodepérdidasgestacionalesenpacientesconEnfermedadesAutoinmunesSistémicas
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ElDr.D.LUISSAEZCOMET,DoctorenMedicinayCirugíaporlaUniversidaddeZaragoza,
Certificaqueelpresentetrabajotitulado“IdentificaciónyValidacióndeunScorePredictivodepérdidasgestacionalesenpacientesconEnfermedadesAutoinmunesSistémicas”hasidorealizadobajomidirecciónporD.JavierMorenoDíazenelServiciodeMedicinaInternadelHospitalUniversitarioMiguelServetdeZaragoza,porloqueavaloyautorizosupresentacióncomoTesisDoctoralparaoptaralGradodeDoctorenMedicina.
Y,paraqueasíconste,expidoyfirmoelsiguientecertificado.
Zaragoza,Febrerode2018
Fdo.:Dr.D.LuisSáezComet
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ElDr.D.JOSÉVELILLAMARCO,DoctorenMedicinayCirugíaporlaUniversidaddeZaragoza,
Certificaqueelpresentetrabajotitulado“IdentificaciónyValidacióndeunScorePredictivodepérdidasgestacionalesenpacientesconEnfermedadesAutoinmunesSistémicas”hasidorealizadobajomidirecciónporD.JavierMorenoDíazenelServiciodeMedicinaInternadelHospitalUniversitarioMiguelServetdeZaragoza,porloqueavaloyautorizosupresentacióncomoTesisDoctoralparaoptaralGradodeDoctorenMedicina.
Y,paraqueasíconste,expidoyfirmoelsiguientecertificado.
Zaragoza,Febrerode2018
Fdo.:Dr.D.JoséVelillaMarco
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“Nuestrasideasdebensertanamplias
comolaNaturalezasiseaspiraainterpretarla”
SirArthurConanDoyle:SherlockHolmes,EstudioenEscarlata.
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Agradecimientos
Esdifícilcomenzarunarondadeagradecimientosenunatesis,probablementeporquesontantoslosquedeberíanaparecerporsusaportacionesquehacecomplicadoestablecerunordenlógico.
Noobstante,elprimeroalquehayqueagradeceresalDr.LuisSáez,amigoycompañero,porsubrillanteideaquesurgiódeun“¿ysihacemosunScorepredictivo?”comosifueraalgofácil.
ElsegundotienequeserindudablementealDr.PepeVelilla,másqueamigoycompañero,porsuímpetuysusganasparaqueesteproyectohayasalidoadelante.
ElsiguienteagradecimientoesalserviciodeReumatologíadelManchesterRoyalInfirmary,capitaneadoporelDr.IanBruce.SuparticularformadetrabajobasadoenlaclínicaylainvestigaciónpermitióqueenlasmañanasquepaséenlosdespachosdelaUniversidaddeMánchesterpudieraestudiaryhacerunaestadísticaqueexprimiómicórtexcerebral.
AgradezcoaAnasuperseveranciaactivaparaconmigo.Sinohubierasidoporsuinsistenciaparaqueacabaraestatesis,losnacidosenelperiododelestudioprobablementesehubierangraduadoenMedicinaparaveniraescucharlasconclusionesdelmismo.
Amispadresymihermanaporquesinellosnoestaríaaquíescribiendoesto.
AInés,porquevinoparaquedarseenEnerode2017ynospermitióratosdetranquilidadparapoderterminarestatesis.
Y,comonopodríaserdeotramanera,atodasesasmujeresquetuvieronlavalentíadesermadresconsuenfermedadacuestas.
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Resumen
Introducción
LasEnfermedadesAutoinmunesSistémicas(EAS)suponenungrupoheterogéneodepatologíasconafectaciónsistémica,pudiendoalgunasdeellas(LES,SAF,EITC)tenerpeoresresultadosgestacionales.
Lasmejoraseneldiagnósticoytratamientosdeéstashaceposiblequelasmujeresafectadaspuedanvercumplidosudeseogestacional.Noobstante,esimprescindibleseguirinvestigandoparaconocerlascausasqueinducenamáspérdidasgestacionales.
Objetivo
CrearunScorepredictivoqueayudeavalorarelfuturodelosresultadosgestacionesdelaspacientesconEASparapoderplanificarlosembarazosymejorsutratamiento.
PacientesyMétodos
EstudiorealizadoconpacientesconEASdelaUnidaddeEnfermedadesAutoinmunesSistémicasdelServiciodeMedicinaInternadelHospitalUniversitarioMiguelServet.
LaspacientesfueronseleccionadasdeformacorrelativadesdeJuniode2007hastaEnerode2013unavezseconfirmabaelembarazo.SeobtuvieronlosdatosdelaspacientesdelabasededatosdelaUnidad.Serealizóanálisisestadísticounivarianteymultivariante,creandoelScoreconesteúltimo.PosteriormentesedeterminóatravésdecurvaROCelpuntodecorteconmejorperfildeSensibilidadyValorPredictivoNegativo.
Posteriormente,seobtuvootrapoblaciónsimilardevalidaciónentreFebrerode2013hastaDiciembrede2015.UsandoelScoreyelpuntodecorteseleccionado,sevalorólaequivalenciaenSensibilidadyValorPredictivoNegativo.
Resultados
Seobtuvierondatosde216embarazos,conun19,4%depérdidasgestacionales.Sehaidentificadocomovariablesincluidasenelanálisismultivariante:Edadgestacional,AbortosPrevios,positividadparaAnticoagulanteLúpicoypositividadparaAnticardiolipinaIgG.ElScorequedadelasiguientemanera:1,1xEdad/29+2,5xAnticoagulanteLúpicopositivo+4xAnticardiolipinaIgGpositivo+3xAbortoPrevio.
Paraunpuntodecortede6,5puntos,sehaobtenidounasensibilidadde0,74yunvalorpredictivonegativode0,91.Enlapoblacióndevalidaciónseobtuvieronresultadossimilares.
Conclusiones
ElScorepredictivodepérdidasgestacionalesenembarazadasconenfermedadesautoinmunesysistémicasesunaherramientaútilparadetectarlaspacientesdemásaltoriesgodepérdidagestacional,siendonecesariomáspoblacionesdevalidacióndelmismo.
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Abstract
Introduction
Autoimmunediseasesareaheterogeneousgroupofpathologieswithsystemicinvolvement,someofwhich(SLE,AFS,UCTD)mayhaveworsegestationalresults.
Improvementsinthediagnosisandtreatmentmakepossibleforaffectedwomentoseetheirgestationaldesirefulfilled.However,itisessentialtocontinueinvestigatingthecausesthatleadinmiscarriages.
Objective
Createapredictivescorethathelpstoassessthefutureoftheresultsofpregnanciesofpatientswithautoimmunediseasestoplanpregnanciesandimprovetheirtreatment.
Patientsandmethods
StudycarriedoutwithpatientswithautoimmunediseasesfromInternalMedicineService,UnitofAutoimmuneDiseases,intheMiguelServetUniversityHospital.
ThepatientswereselectedcorrelativelyfromJune2007toJanuary2013oncethepregnancywasconfirmed.PatientdatawereobtainedfromtheUnit'sdatabase.Univariateandmultivariatestatisticalanalysiswasperformed,creatingtheScorewiththemultivariantresults.CutpointwiththebestSensitivityandNegativePredictiveValueprofilewasdeterminedusingtheROCcurve.
ValidationwithasimilarpopulationwasobtainedbetweenFebruary2013andDecember2015.UsingtheScoreandtheselectedcut-offpoint,theequivalenceinSensitivityandNegativePredictiveValuewasassessed.
Results
Weobtained216pregnancies,with19.4%ofgestationallosses.Variablesincludedinthemultivariateanalysis:gestationalage,previousmiscarriages,positivityforlupusanticoagulantandpositivityforIgGanticardiolipin.TheScoreisasfollows:1.1xAge/29+2.5xLupusanticoagulantpositive+4xAnticardiolipinIgGpositive+3xPreviousAbortion.
Foracutpointof6.5pointswithasensitivityof0.74andanegativepredictivevalueof0.91wasobtained.Inthevalidationpopulation,similarresultswereobtained.
Conclusions
ThePregnancyLossPredictiveScoreinAutoimmuneDiseasesisausefultooltodetectpatientswiththehighestriskofgestationalloss,althoughmorevalidationstudiesareneeded.
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Índice
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Agradecimientos 7
Resumen/Abstract 9
Índice 11
Introducción 18
LasEnfermedadesAutoinmunesSistémicas 19
ConceptoyDefinición 19
ReseñahistóricadelasEnfermedadesAutoinmunes
Sistémicasyperspectivaactual 21
Principalesentidadesclínicas 24
LupusEritematosoSistémico(LES) 24
Prevalenciaeincidencia 24
Variabilidaddesexo 25
Edadeiniciodelaenfermedad 25
Influenciasétnicasysociales 26
Mortalidad 26
Manifestacionesclínicas 27
Criteriosdiagnósticos 28
Síndromeantifosfolípido(SAF) 30
Criteriosdiagnósticos 30
TiposdeAnticuerposAntifosfolípido 31
Manifestacionesclínicas 33
EnfermedadIndiferenciadadelTejidoConectivo(EITC) 34
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ComplicacionesObstétricasenlasprincipales
EnfermedadesAutoinmunesSistémicas 36
LESyembarazo 36
SAFobstétrico 39
Definiciónycondicionesgenerales 39
Patogenia 40
ManejoclínicodelSAFobstétrico 41
PredictoresdecursodesfavorabledeembarazosenEAS 43
Relacionadosconlapoblacióngeneral 43
HipertensiónArterial 43
Diabetes 45
Tabaco 46
Obesidad 46
Edad 47
PropiosdepacientesconEAS 48
ScoresClínicosdeprediccióndetrombosis 52
JustificacióndelaTesis 54
PlanteamientodelaTesis 56
ObjetivosdelaTesis 58
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PacientesyMétodo 60
Ámbitoyrepresentatividaddelestudio 61
Recogidadedatos 61
Determinacióndevariablesymododerecogerlas 62Gruposdediagnóstico 62
Característicasclínicasdelospacientes 64
Confirmacióndeembarazo 65
Seguimientotrasembarazoconfirmado 66
Resultadogestacionaltraselseguimiento 68
Complicacionesduranteelembarazo 68
Análisisestadísticodelasvariablesycreación
delScorePredictivo 69
ValidacióndelScorePredictivo 75
Resultados 77
Estudiodescriptivodelapoblación
conlaquesecreaelScore 78
ResultadodelaGestación 78
Edad 79
FactoresdeRiesgo 80
GruposdediagnósticoyperfildeAutoanticuerpos 81
Resultadosgestacionalesprevios 84
Estudiodescriptivodelasvariablesrecogidas
durantelagestaciónactual 87
Pacientesquepresentaronpérdidasgestacionales 87
Complicacionesdurantelosembarazosatérmino 90
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ConstruccióndelScorePredictivo 95
Análisisunivariante 95
Regresiónlogística 100
CurvaROC 104
Curvadesupervivencia 113
ValidaciónprospectivadelScore 114
Resultadogestacional 114
Edaddelaspacientes 114
AnálisisdelasvariablesincluidasenelScore 115
AplicacióndelScorealapoblacióndeprueba 118
Discusión 120
FactoresasociadosamalaevoluciónenpacientesconEnfermedadesAutoinmunesSistémicas 122
Factoresgenerales 122
Hipertensiónarterial 122
Tabaco 123
Edad 123
FactorespropiosdelasEAS 124
Comparacióndepérdidasgestacionales
conotrosestudios 126
ComparaciónconotrosScorespredictivos
publicadosenEnfermedadesAutoinmunesSistémicas 128
EstudioAPL-S 128
ResumendelScoreAPL-S 128
EstudioGAPSS 131
ResumendelestudioGAPSS 131
EstudiosdevalidacióndelGAPSS 134
16
LimitacionesyAportaciones 139
Conclusiones 142
Bibliografía 143
Anexos 153
Abreviaturas 154
ÍndicedeTablas 157
ÍndicedeGráficos 160
ModelodeseguimientoenConsultadeEmbarazadasconEAS 161
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18
Introducción
19
Introducción
LasEnfermedadesAutoinmunesSistémicas
Conceptoydefinición
Las enfermedades Autoinmunes Sistémicas (EAS) constituyen un grupoheterogéneodeenfermedadescaracterizadasporladepresenciadeautoanticuerposque patogénicamente, atacan y/o lesionan múltiples células, tejidos y órganos,ocasionandounagrandiversidaddemanifestacionesclínicas.
Aunque la listanoescompleta,en lasiguientetablasepueden identificar lasprincipalesEAS,agrupadasen3grandesbloques: lasConectivopatías, lasVasculitisyuncajóndesastrequeagrupaentidadesdedifícilclasificación:
EnfermedadesAutoinmunesSistémicas
Conectivopatías Vasculitis
• LupusEritematosoSistémico(LES)• SíndromedeSjögren• Dermato/Polimiositis• SíndromeAntifosfolípido(SAF)• Enfermedad Mixta del Tejido
Conectivo• Formasmixtaseincompletas
• Granvaso• MedianoVaso• PequeñovasoANCA+• PequeñovasoANCA-• Otras:Behçet,Buerger…
Otrasentidades
EnfermedadesGranulomatosasSíndromesAutoinflamatorios
T1:ClasificacióndeEnfermedadesAutoinmunes
Epidemiológicamente, las Conectivopatías afectan de forma predominante amujeres (como lamayoría de las enfermedades autoinmunes en general) y algunascomo el LES, el SAF y las formas indiferenciadas de conectivopatías, incidenespecialmente en mujeres jóvenes en edad fértil, por lo que, aunque sonrelativamente poco prevalentes, el hecho de afectar a grupos poblacionalesespecialmente sensibles, ha hecho de ellas un grupo nosológico importante y deespecialrelevanciamédica.
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LosavancescientíficoseneldiagnósticoytratamientodelasEASenlasúltimasdécadashansupuestounadisminuciónacusadadesumorbimortalidad,especialmenteessusbrotesclínicos,deformaquehoyasistimosaunamejoríaensusintomatología,complicaciones,supervivenciaycalidaddevida,peronosehaconseguidolacuracióncompletaysehanconvertidoenenfermedadescrónicasquelimitanlaautonomíavitaldelosafectadosporellas.
Así, se sabe que muchas de las pacientes con éstas patologías, queclásicamente teníanmalos resultados gestacionales en forma de abortos, pérdidasfetales,eclampsiaoreciénnacidosdebajopeso.Dichosproblemaspersistenenmenorgrado,pesealosavancesdiagnóstico-terapéuticos.
En los siguientes apartados de esta introducción se comentarán lascaracterísticas de las principales EAS valoradas en el trabajo que se presenta,fundamentalmenteporquecondicionanunaimportantemorbilidadobstétrica.
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Reseña histórica de las Enfermedades AutoinmunesSistémicasyperspectivaactual
Si se habla de enfermedades heterogéneas en sus manifestaciones como severámásadelante,nopodríanserdeotramanerasusiniciosalolargodelahistoria0.
La definición técnica de las enfermedades del tejido conectivo o“conectivopatías”porexcelenciaseexpusoinicialmentecomounenunciadoteóricoenalgunostextos,mientrasqueenotrossedescribiócomounrosarioderasgosclínico-patológicos,sibienparececlaroqueloúnicoquehaperduradodesusorígeneseslapalabralupus,queparecehacerreferenciaalaanalogíaentrelaslesionescutáneasdelaenfermedadylasproducidasporlamordeduradeésteanimal.
Las piezas que han ido conformando esta enfermedad surgen a raíz de lasdescripcionesdelaslesionescutáneasfundamentalmente.
DesdeelHerpesesthiomenosdeHipócrateshasta las recientesclasificacionesanatomopatológicas de las lesiones, a lo largo de la historia se ha desplegado unamplísimoabanicodeterminologíasydescripciones,atendiendofundamentalmenteasusmanifestacionescutáneasyanatomopatológicas.Dehechoel término“lupus”seacuñó genéricamente para las lesiones a nivel de la cara, pudiendo ser éstas deetiologíamuyvariada(lesionescancerosas,sífilis,tuberculosisoelpropiolupus).
Seacomofuese,laprimeraacepciónmédicaqueseconoceapareceenelsigloXcuandoHerbemiusdeToursdescribelacuracióndelObispodeLiejaenelsantuariodeSanMartin ydice “…gravementeafectadopor laenfermedaddenominada lupus,unaespeciedefinalínearojaquedócomoseñaldelacicatriz”.
Desde entonces y hasta el siglo XX las asociaciones incorrectas de laenfermedadhansidomuyvariadas.
Probablemente lo más lógico es pensar en la era prebacteriológica, que setrataran y describieran en sumayoría las lesiones como “enfermedad tuberculosa”,hastaqueen1933Keilestablecequeestarelacióneracasualynocausal.
Fue en 1895 cuando Ferdinand von Hebra propone, en un intento dedescripción de las lesiones cutáneas, la “seborrea congestiva” que coincide conafectación de mejillas y nariz del “lupus”, con una peculiar distribución en alas demariposa.Araízdeesto,fueCazavaneelqueintroducedescribeen1851eltérminoLupus Eritematoso, para esas y otras con múltiples formas de afectación cutánea(discoide,aguday subaguda).Además,yaentoncesobservaelpredominio femeninode que las mujeres predominan en la enfermedad, con síntomas variopintos comofiebre,alopecia,artralgias,adenomegaliasehipertensión.
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Pasan los años y el cuadro se va completando:Osler yWilliam describen lascomplicacionesvisceralesentre1895y1903.Finalmenteen1954,unavezrealizadasyadescripcionesconcisasanatomopatológicas,HarveyestableceelnombredefinitivodeLupusEritematosoSistémico.
La eclosión de la enfermedad se produce en la década de 1950 con eldiagnósticode44casosen2añosenelLosÁngelesCountryHospital,comenzándoselainvestigaciónmasivadelaenfermedad.
Había sido en 1947 cuando Hargraves descubre la célula conocida como LE,presente en médula ósea de los pacientes afectados. Tras los primeros análisis,concluyenqueparalaformacióndeéstaexistenunosmecanismodefactoresséricosque reaccionan contra determinados elementos nucleares, lo que conduce a laaparición de restos nucleares fagocitados por linfocitos polimorfonucleares. EsteanticuerpoesunaIgGyelantígenounanucleoproteínaDNA-histona.Seráapartirde1957conlaaparicióndelainmunofluorescenciaindirecta,llegandohastalastécnicasmásactuales,cuandoseempiezaadescubrirlosdiferentesautoanticuerpospresentesenlaenfermedad.
Asímismo,segúnsefueronconociendoydemostrandolascaracterísticasdelaenfermedadseibanprobandodiversostratamientos:desdelasmezclasdeinfusioneszarzaparrillaconmercuriodeCazenavehasta losderivadosde laquininaen losaños50.
En este punto,merece atención la otra gran entidad de la que trata nuestrotrabajo:elsíndromeAntifosfolípido.Suhistoriavadelamanodeladellupus,peronoserá hasta 1983 cuando Hughes publica su artículo en el que describe un grupo depacientes con lupus, trombosis y abortos de repetición, relacionándolo con lapresenciadeanticoagulantelúpico.
Aprincipiosde losaños50,Moore informóde laexistenciadepacientesquepresentabanreactividadenlostestdeVDRLenausenciadeinfecciónportreponemas.Estafalsapositividadfuedivididaenagudaocrónica,dondeseencontrabanpacientescon enfermedades autoinmunes sistémicas, en particular el lupus eritematososistémicohastaenun10-20%deloscasos.
Porotrolado,en1952,HaserickyLongdemostraronencincopacientesquelaserología falsa positiva podía preceder al lupus por varios años antes incluso de laaparición de cualquier manifestación clínica de la enfermedad. El impacto de estaasociación fue tan importante que la presencia de VDRL falsamente positivo fueincluidadentrodeloscriteriosdiagnósticosdeLESaprincipiosdelosaños70.
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ParalelamenteConleyhabíadescritoen1948lapresenciadeunanticoagulantecirculantequebloqueabalaconversióndeprotrombinaatrombina,alqueen1952elpropio Conley y Hartmann describieron e introdujeron el término denominó“anticoagulantelúpico”.
Volviendo a 1983 y a Huges, éste enfatizó en que tenía pacientes contrombosis que eran serológicamente un grupo homogéneo pero claramentediferenciado de los casos típicos de lupus, como para ser considerados una entidaddiferente.
Sus manifestaciones clínicas más características de este grupo de pacienteseran fenómenos trombóticos en ocasiones múltiples, abortos espontáneos,enfermedad neurológica, trombocitopenia y lívedo reticularis. Con esta descripción,productodecuidadosasobservacionesclínicascombinadascon losdatosanalíticosyde laboratorio asociados, Hughes sentaba el concepto de SAF que con algunasmodificacionespersisteaúnennuestrosdías.
Las enfermedades autoinmunes cada vez se conocenmás en la sociedad engeneral y dentro de los profesionales sanitarios en particular. Probablemente no sedeba esta situación a la gran capacidad de comunicación de los médicos, la cual aveces puede resultar cuanto menos escasa, sino a la publicidad y la prensa dedivulgación general dado que existen personajes conocidos diagnosticados de estasenfermedades.
Hoy,conlasimplebúsquedaenGoogledetérminoscomo“famososlupus”,seobtienenmilesdereferenciasablogsopáginasdeinternetquenosllevanadescubrirlaenfermedadenSelenaGómez(cantante/actrizde26añosyconafectaciónrenal),Seal(cantantederazanegrade54añosconlupusdiscoideencaraycuerocabelludo),LadyGaga (cantante de 31 años diagnosticada de “fibromialgia” pero con perfil deautoanticuerposdelupus)oinclusoelmismísimoMichaelJackson.
No cabe duda que gracias al irreverente Dr. House y su famoso “It’s neverlupus” es una enfermedad que se puso demoda y que la sociedad ha empezado aconocer.
Por estemotivo creemos que, en la era de la información y el conocimientoglobal,esbuenoquerersabermásyconocermejorlascaracterísticasdelospacientes,en este caso embarazadas conenfermedades autoinmunes, parapoder informarlesmejoryconmásgarantías.
Queda aún un amplio camino por recorrer en la investigación de éstasenfermedades.Serepasaráacontinuaciónloquesesabedeellasyposteriormenteseexpondránuestroaportación.
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Principalesentidadesclínicas
LupusEritematosoSistémico(LES)
ElLESeslaenfermedadautoinmuneporexcelenciadeltrastornosistémico,conunagranvariabilidadenlasformasdepresentaciónyquepuedeafectaracasitodoslosórganos,aparatosysistemasdelserhumano.
Graciasasumejorconocimientoya lageneralizaciónde ladeterminacióndelos anticuerpos antinucleares (ANA) en los laboratorios, hoy ha dejado de ser unaconsiderada una enfermedad infrecuente o raro como se verá en el siguienteapartado.
No hay pruebas de laboratorio o un cuadro clínico específico, por lo que sudiagnósticoessiempreclínico,apoyándoseencriteriosdeclasificaciónquenofueronestablecidosparalaprácticaclínicasinoparatrabajosdeinvestigación.
Se sabe que existen enfermos con síntomas, signos y un perfil deautoanticuerpossugerentesdelaenfermedadperoquenoreúnensuficientescriteriosparaestablecereldiagnóstico;porotro lado, tambiénseencuentranotrospacientesquesíreúnencriteriosycuyodiagnósticoescuestionable.
Prevalenciaeincidencia
La incidencia del LES en la población general en Estados Unidos1,Latinoamérica2,Europa3yAsia4oscilaentre1y25casospor100000habitantes.Estagran variabilidad en la tasa de incidencia se debe en parte a los problemasmetodológicos de selección de casos dado que los criterios diagnósticos se han idomodificandoalolargodelosaños.
Uramoto5en1999fueelautorqueseñalóqueenEstadosUnidoslaincidenciadelLESsehabía triplicadoen lasúltimasdécadas, loquesecorroborómás tardeenotrasáreasgeográficas.
Probablementeesteaumentodelaincidenciareflejaelmejorconocimientodelaenfermedad,lainclusióndecasosmáslevesylamejoríaenlosmétodosdecapturadeloscasos.
EnEspañasehanrealizadodosgrandesestudios:elprimeroenAsturias6queobjetivóuna Incidenciade1,86casosporcada100000habitantes,yotroenGalicia7siendode3,6por100000habitantes.
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Variabilidaddesexo
ElLESesmuchomásfrecuenteenmujeres,conratiosmujeres/hombresde6-14:1. Lamayorprevalenciadel LES enmujeresestá relacionada conel papelde lashormonas sexuales femeninas en la patogenia de la enfermedad. Esta influenciahormonalhaquedadodemostradaenmodelosmurinos.
Clínicamente se observamayor incidencia del LES en la edad reproductiva yexiste mayor riesgo de tener brotes de actividad coincidiendo con los cambioshormonales, como en la gestación8, la toma de anticonceptivos hormonales o eltratamientohormonalsustitutivo.
Loshombresrepresentansóloentreel4y22%detodosloscasosdeLES9.Sediferencian clínicamente en que desarrollan la enfermedad en edades más tardías,tiendenapresentarmásserositisymayorafectaciónrenalymenorfotosensibilidadoaftasbucales.Globalmentetienenpeorpronósticoquelasmujeres10.
EdadeIniciodelaenfermedad
ElLESesunaenfermedadtípicamentedemujeres jóvenespremenopáusicas8,peseaquepuedeaparecerencualquieredad,desdereciénnacidosaancianos.
Engeneral,lasmanifestacionesclínicassurgenentrelos15y40años,conunaedadpromedioentrelos29ylos3211.
La edad tiene un efecto modulador en la forma de presentación clínica.Característicamenteenlosniñostiendeadebutarconuncuadroclínicomuyflorido,loquecontrastaconlospacientesmayoresde55añosquesuelentenermanifestacionesclínicasmásleves.
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Influenciasétnicasysociales
Existe una mayor susceptibilidad para desarrollar un LES en ciertos gruposétnicos ya que es más frecuente en pacientes de origen no caucásico3,12, como losafroamericanos,hispanos13oamerindios,asiáticosyaborígenesdeAustralia.Ademásde observarse una incidencia superior, tienen peor pronóstico conmayor actividad,dañoacumuladoymortalidad.EnestosgruposétnicoselLEStambiénsecomportadeformadiferente,desarrollandomásafectaciónhematológica,neurológicayrenal12.
Estas diferencias que se encuentran entre los diferentes grupos étnicosorientanaunapredisposicióngenética, sibien los factoresgenéticos sondifícilesdeseparardelosfactoressocioeconómicosomedioambientales.
Parececlaroquelosfactoressocialestambiénsonimportantes,almenosenlaevolucióndelaenfermedad.LagravedadymortalidaddelLESseincrementadeformainversaalestatussocioeconómico,deformaquelapobrezaesunfactorpredictordemortalidadmásimportantequeelorigenétnicoenlospacienteslúpicos14.
Un nivel socioeconómico bajo reflejaría menor educación y una peoradherenciayposibilidaddeaccederalostratamientosycuidadosmédicos15.
Mortalidad
El LES se consideraba una enfermedad mortal durante la primera mitad delsigloXX.Losprimerosestudiosdesupervivenciareflejabanunamortalidadcercanaal50%alos5añostraseldiagnósticodadoquenoseutilizabanaúnesteroidesparasutratamiento.
Enlasseriesactuales,lasupervivenciaalcanzaeinclusosuperael90%a5y10añosdeseguimiento16,17.
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Manifestacionesclínicas
Si bien sonmuyvariadas, se recogenen la siguientegráficodel estudiode J.Gómez18lasmásfrecuentesenpoblaciónespañola.
G1:ManifestacionesClínicasdelLES
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Criteriosdiagnósticos
Los criterios más aceptados son los realizados en 198219 y posteriormenterevisadosen199720,dondesedebereunirenelmomentodeldiagnósticooalolargodelaevoluciónalmenos4delos11criterios.
T2:CriteriosDiagnósticosdeLESde1997
Posteriormenteenelaño2012secrearonloscriteriosSLICC21(SystemicLupusInternationalCollaboratingClinics),muchomásampliosycon17ítemsdeloscualessedebencumplir4(almenos1clínicoy1analítico).Noobstante,estoscriterioshansidomenos aceptados y su uso demomento no estámuy extendido en la clínica. Hansurgido algunas revisiones de losmismos22 como se puede ver a continuación en lasiguientetabla.
29
T3:CriteriosDiagnósticosdeLESde2012
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SíndromeAntifosfolípido(SAF)
El Síndrome Antifosfolípido (SAF) es un trastorno de origen autoinmunecaracterizado por la aparición de trombosis arteriales y venosas y/o la presencia decomplicaciones obstétricas y analíticamente por la presencia de anticuerposantifosfolípido (AAF). Los AAF son un grupo heterogéneo de anticuerpos conespecificidadparaelcomplejofosfolípidos-proteínasplasmáticasconafinidadparalosfosfolípidosaniónicos.
La positividad para estos autoanticuerpos supone un elemento diagnósticoperotambiénpronósticoparalaenfermedad.
Criteriosdiagnósticos
Enelaño1999seestablecieronloscriteriosdeclasificacióndelSAFdeSapporo,siendo posteriormentemodificados en el año 200623 en lo que se conoce como loscriteriosdeSydney.Acontinuaciónseseñalanestoscriterios,teniendoquecumplirsealmenos1analíticoy1clínicoparasudiagnóstico.
T4:CriteriosDiagnósticosdeSAF
Noobstante,apartedelasmanifestacionesclínicasincluidasenloscriteriosdeSydney, no hay que olvidar que existe otra serie de cuadros clínicos vinculados alsíndrome, como son la trombocitopenia, lesiones valvulares cardíacas,manifestaciones neurológicas de diversa índole o cuadros cutáneos. Es importanteresaltarenestepuntoqueesposibleencontraranticuerposantifosfolípido fueradelSAF. De esta manera, están presentes en el contexto de otras enfermedadesautoinmunes sistémicas: su aparición es especialmente frecuente en el LES, dondehastaun30%delospacientesmuestrapositividadparaelALyhastacasiun50%paraaCL.
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TiposdeAnticuerposAntifosfolípido
Acontinuaciónsedescribenlos3anticuerposantifosfolípido24conlosquesecuentaennuestrocentro,loscualesestánlosincluidosenloscriteriosdiagnósticosdeSAF.
• AnticoagulanteLúpico(AL):
Comosehacomentadopreviamenteenlosaños50sedescribenpacientesconLES y test de síflis falsamente positivo, junto a trastornos de la coagulación queaumentaban el tiempo de la misma. Además, in vitro, se identificaba un factoranticoagulanteplasmáticoquenocorregíatrasañadirplasmanormal.
Posteriormente, los investigadores se percataron de que ese factoranticoagulanteseasociabamásbiena fenómenos trombóticosquehemorrágicosenlos pacientes con lupus en que había sido descrito. Finalmente, el términoanticoagulante lúpico (AL) fue acuñado para designar al inhibidor de la coagulaciónque impedía la activación de la protrombina por la protrombinasa y que había sidodescubiertoenelplasmadepacientesconlupus.
Paradeterminarsupresenciasedebenrealizartrespasos:
1. Demostración de una prueba de detección de hemostasia prolongadadependientedefosfolípidos.LaspruebasdedeteccióncomúnmenteutilizadasincluyeneltiempodevenenodevíboradeRusselldiluido(dRVVT)yuntiempode tromboplastina parcial activada (aPTT) que se ha optimizado para estepropósito.
2. Lamezcladeplasmadelpacienteconplasmanormalnocorrigelaspruebasdedetecciónprolongada.Estoeliminalaposibilidaddequelaprolongacióndelapruebadedetecciónsedebaaunadeficienciadelfactordecoagulación.
3. Evidenciadequelaactividadinhibitoriaesdependientedefosfolípidos:estoseconsiguemediantelaadicióndeunafuentedefosfolípidosoplaquetas,conlaconsiguientecorreccióndeltiempodecoagulación.
• AnticuerposAnticardiolipina(aCL)
El test para la detección de los aCL fue desarrollado en el año 1983.Prácticamente desde el desarrollo del test comenzaron los problemas en suinterpretación.Dehecho, seobtenían resultadospositivosenunamplioespectrodeenfermedadesautoinmunessistémicas,asícomoenotrasenfermedades, sinque lospacientespresentasentrombosisopérdidasfetales.
32
No obstante, parecía claro que aquellos pacientes con títulos elevados eranmás proclives a presentar trombosis, mientras que aquellos con títulos bajosobedecíanamenudoafalsospositivos.
Para ladeteccióndeestosanticuerpos seutilizan los test tipoELISApara susformasIgMeIgG.
• Antiβ-2-GlicopreteínaI(Aβ2GP-I)
Laβ2GP-Iesunmiembrodelafamiliade lasproteínasdecontroldelsistemadelcomplementoyesconsideradocomouninhibidornaturaldelacoagulación.
Los anticuerpos A-β2GP-I son una población heterogénea de anticuerposcontradiferentesdominiosdeestaproteína.LadeterminacióndelosanticuerposporELISApara sus formas IgMe IgG constituyeun test deelevadaespecificidadpara elSAF.
33
Manifestacionesclínicas
Las trombosis son, junto con las complicaciones obstétricas, las principalesmanifestacionesclínicasdelSAF25.
LastrombosisenelSAFpuedenaparecerencualquierterritoriovascular(arterial,venosoodepequeñovaso)yafectaratodoslosórganosysistemasdelorganismo26.
Sinembargo,notodaslasmanifestacionesclínicassonigualmentefrecuentes.Hayquedestacarqueenmuchasde lasmás inhabituales la relación real con losAAFesdudosa,basadaenestudiosantiguos27queencontraronasociacionesestadísticasconlapresenciaaCL.
T5:ManifestacionesClínicasdeSAF
34
EnfermedadIndiferenciadadelTejidoConectivo(EITC)
ComorecogenensurecienteartículodeAndrewKellyyRichardS.Panush28“laesenciadelamedicinaeslaincertidumbre”.Enefecto,laprácticaclínicadiariareflejaun dilemamuy habitual enmedicina: la dificultad de etiquetar a aquellos pacientescuyas características clínicas desafían el diagnóstico simple de acuerdo con lacomprensióncontemporánea.
Así, en nuestras consultas de EAS algunos pacientes con sospecha deconectivopatía tienen manifestaciones de más de una entidad nosológica, mientrasque otros no muestran hallazgos que satisfagan los criterios de diagnóstico paraningunadelasEASactualmentereconocidasyasíhastaun25%delospacientesconrasgosdeenfermedadesautoinmunesquenopuedenserenglobadasenunaentidaddefinitiva29. Además, la mayoría de estos pacientes permanecerán indiferenciadosdurantealmenoslossiguientes5a10añosdeseguimiento30.
Se considera que estos pacientes tienen conectivopatías difusas oindiferenciadasquenopuedensercatalogadasdentrodeunaentidadclaraperoque,a efectos prácticos, pueden tener los mismos síntomas y complicaciones que losdemásgruposdepacientes.Porello, sepuedenbeneficiarde loscontrolese inclusotratamientosdelosquetienensuficientescriteriosdeEASdeformaqueesposiblequepermanezcanmuchotiempocomoEITCe inclusono lleguenadesarrollarsenuncaelcuadrofloridoquedefineunaEASconcreta.
Podríaconsiderarseerróneodejarenel limbodiagnósticoa tantospacientes.No obstante, como se señala en el artículo mencionados anteriormente22, undiagnósticoimplicaunniveldecertezaenladecisióndeetiquetarunaafecciónyenelproceso fisiopatológico. Las etiquetas de diagnóstico incorrectas no solo puedenconducir a cursos de acción inadecuados, sino que también pueden afectarnegativamentenuestracapacidaddevolveraevaluarcríticamentenuestrascreenciasporloquemantenerelgradodeincertidumbrepareceadecuadosieldiagnósticonoesclaro.
EnlasiguientetablaserecogenloscriteriosparapoderincluiroexcluiralospacientesdentrodelgrupoEITC.Noestánvalidadosperosiextraídosdeestudiosrelevantesquenospermitenentenderestacategoríaconmásfacilidad.
35
CRITERIOSDEINCLUSIÓN CRITERIOSDEEXCLUSIÓNCLÍNICOS
CRITERIOSDEEXCLUSIÓNDELABORATORIO
Aplicablesaliniciodelaenfermedad1. Signosysíntomassugestivos
deconectivopatíaperosincumplirloscriteriosdiagnósticosodeclasificaciónparaningunadelasconectivopatíasdefinidas(lospreviamenteestablecidosparalupuseritematososistémico,enfermedadmixtadeltejidoconectivo,esclerosissistémica,polimiositisodermatomiositis,artritisreumatoideysíndromedeSjögren)durantealmenos3años.
Siladuracióndelaenfermedadesmenorde3años,lospacientessepuedendefinircomoconectivopatíaprecoz(earlyUCTD).
2. Presenciadeanticuerposantinucleares(ANA)enalmenosdosdeterminaciones.
AdaptadodeMoscaetal31andDoriaetal30.
• Rashmalar
• Lupuscutáneosubagudo
• Lupusdiscoide
• Esclerosiscutánea
• Rashenheliotropo
• PápulasdeGottron
• Artritiserosiva
• Anti-dsDNA
• Anti-Smith
• Anti-U1-RNP
• Anti-Scl70
• Anticentrómero
• Anti-La/SSB
• Anti-Jo1
• Anti-Mi2
T6:CriteriosdeEITC
El interéspor este grupo radica enque, dentrodel seguimientode las seriespublicadas32,33sehavistoque,sibienhastael50%deestospacientesnoavanzahacianinguna enfermedad concreta, un amplio número de los que si lo hace durante elseguimiento acaba siendo LES. Si a esto se suma que las pacientes con EITC enseguimiento durante el embarazo tienen más complicaciones y brotes de laenfermedad,lanecesidaddeseguimientoseconvierteenunarealidad34.
36
ComplicacionesObstétricasenlasprincipalesEnfermedadesAutoinmunesSistémicas
En el siguiente apartado se va a comentar la necesidad de conocer lasdificultadesquepuedesufrirunapacienteconEASalahoradequedarseembarazadaylograrqueelresultadogestacionalseaunreciénnacidovivo.
Comoyasehacomentado,enlasmujeres,sobretodoenedadesfértiles,sonmás frecuentes los síntomas de LES y EITC, dado que muchas de las pacientescatalogadasasídesarrollaránunLES.AñadiendoaestoqueunodeloscriteriosdeSAFson los abortos, conocido como SAF obstétrico, es imprescindible aclarar algunosaspectosclavedeestostrastornos.
LESyembarazo
SibienelLESnoproducealteracionesenlafertilidaddelaspacientes,siqueesnecesariosaberqueexistenalgunosfactoresquepuedenafectarla35:
1. La edad materna: al igual que en el resto de la población, el deseoconcepcionalsurgemástarde.
2. Dosis acumulada de fármacos potencialmente tóxicos para las célulasgerminales: este sería el caso de la Ciclofosfamida, donde se ha vistoquelaspacientesdemásde32añosestánmásexpuestasafalloováricohabiendorecibidoéstefármaco36.
3. Complicaciones a las que es expone una paciente con LES durante elembarazo:
a. De 2 a 8% de los embarazos se complican con hipertensión opre-eclampsia, lo cual es una causa importante de morbi-mortalidadmaternayfetal.
b. El riesgo de diabetes gestacional, hipertensión pulmonar37,insuficiencia renal, enfermedad tromboembólica venosa yaccidentescerebrovascularespuedenserentredosyochovecesmás frecuentes en las pacientes con LES que en la poblacióngeneral38.
c. Losreciénnacidosprematurosoconrestriccióndelcrecimientointrauterino son de dos a cuatro veces más frecuentes enmujeresconLESqueenlapoblacióngeneral.
37
EnelestudioPROMISSE39de389pacientesconLESinactivooconbajosnivelesde actividad al momento de la concepción mostró un 81% de los embarazos sincomplicaciones, 5%muerte fetal y 3% con brote de LES. Los resultados obstétricosadversos fueron menos frecuentes en las pacientes de raza blanca caucásica, conAnticoagulante Lúpico negativo, con niveles de actividad bajos, sin hipertensiónarterialysintrombopenia.
Se admite actualmente que el embarazo supone un aumento del riesgo desufrirunbrotelúpico40,particularmenteenaquellaspacientesconactividadcercanaalmomento de la concepción41. La presencia de brote lúpico durante el embarazo esunacomplicaciónmayortantoparalamadrecomoparaelfeto.
Paralamadreporque,sibienlamayoríadelosbrotessuelenserdemoderadaseveridad,puedenproducirsemanifestacionesgraves.Además, lapresenciadebrotelúpico durante el embarazo se ha asociado con acumulación de daño orgánicoirreversible, a lo que se agrega que el arsenal terapéutico se reduce durante elembarazoporsupoderteratógeno47.
Paraelfeto,porqueseharelacionadolapresenciadeactividadlúpicamaternaconaumentodelriesgodeabortos,muerteperinatalyprematuridad.
Serequierequelaenfermedadestéenremisiónduranteunlargoperíodo,engeneral6meses42,43,quepuedesermayorensituacionesdeafecciónorgánicagravecomolarenalolaneurológica44.
Encasodeproducirseunareactivacióndelaenfermedadduranteelembarazo,lasposibilidadesdetratamientosevenconsiderablementereducidaspormotivosdetoxicidadfetal45:
• Brotes leves a nivel cutáneo o articular pueden manejarse con pequeñosincrementosde5mg/dde ladosisdeprednisona.Esdeseable,comonormageneralperoparticularmenteenelembarazo,nosobrepasarlos30mg/díadeprednisona.• Los pulsos demetilprednisolona son particularmente útiles en situaciones de
mayoractividadoafeccióndeórganosvitalescomoelriñón.• La azatioprina, así como la ciclosporina y el tacrolimus, estos últimos con
determinación de niveles plasmáticos, pueden utilizarse para el tratamiento depacientesconbrotesmásgravesycomoahorradoresdeesteroides.• La utilización de inmunoglobulina en situacionesmás graves como la nefritis
lúpicaconproteinurianefróticao fracasorenal,nospuedepermitirganar tiempodecaraapermitirlaprogresióndelembarazoylamayormaduraciónfetal.
Hay que recordar que la vida de la madre es prioritaria, y que puede sernecesario terminar el embarazo de forma prematura para poder administrarle eltratamientoadecuado.
38
Se debe advertir a las mujeres que la interrupción de los medicamentosutilizadosparacontrolarlaactividaddelaenfermedadaumentaelriesgodebrotedelupusycomplicacionesduranteelembarazo.Idealmente,lasmujeresqueconsideranla concepción deben mantenerse con medicamentos que son compatibles con elembarazoydebencontinuarlosdurantetodalagestación.
39
SAFobstétrico
Definiciónycondicionesgenerales
El Síndrome Antifosfolípido (SAF) se asocia con diversas complicacionesmaternasyfetales.
Dentro de las maternas, destaca la pre-eclampsia, eclampsia y eldesprendimientoprematurodeplacenta(abruptioplacentae).
En las fetales, destacan los abortos recurrentes, la muerte fetal y laprematuridad,pero tambiénpuedeaparecer retrasoencrecimiento intrauterinoporinsuficienciaplacentaria46.
Debe tenerse presente que las manifestaciones trombóticas y obstétricaspuedencoexistirenun2,5a5%deloscasos.
Durante el embarazo y el puerperio aumenta el riesgo de eventostromboembólicos, por lo que, en principio, ese riesgo debería ser aúnmayor en lasmujeres portadoras de AAF. Sin embargo, no todos los pacientes con AAF o SAFcompartenelmismoperfilderiesgo,sinoqueestoestáenrelaciónalperfilclínicoeinmunológicodecadapaciente47.
Sehadeterminadoquelosresultadosobstétricossonpeoresenpacientesquehantenidounamuertefetalpreviayenaquellasquehanpresentadotrombosis48.
Enrelaciónalperfil inmunológico,elALeselprincipalpredictordetrombosis,depérdidasfetalesrecurrentesantesdelasemana24degestaciónyes,engeneral,elanticuerpocuyapositividadmásseasociaconmalosresultadosobstétricos49.
Delmismomodo,lapositividaddeanticuerposACLensuisotipoIgGaumentaelriesgodepérdidasfetalesrecurrentesprecocesytardías.EncambiolavariedadIgMsólosehaasociadoconpérdidastardías.
Por el contrario, los anti-β2GPI no se han asociado claramente con malosresultadosobstétricos.
Finalmente, debe tenerse en cuenta que la concomitancia de dos o másanticuerpos y más aún, la presencia de tres anticuerpos (denominada “triplepositividad”) constituye un factor de riesgo adverso en relación a los resultadosobstétricos50. Lapresenciade títulosmedios-altosdeACL tambiénseha relacionadoconaltoriesgodedesarrollodepre-eclampsia.
40
Patogenia
LapresenciadeAAF representa la causa tratableadquiridamás frecuentedepérdidasfetalesrecurrentesydecomplicacionesobstétricas.
Se han propuesto distintosmecanismos responsables de lasmanifestacionesobstétricas asociadas al SAF basándose en la heterogeneidad de las lesioneshistológicasobservadas.
1. TrombosisPlacentaria
Inicialmente, el principalmecanismo patogénico señalado como origen de lamorbilidad obstétrica en pacientes con SAF, fue la disfunción del intercambiosanguíneomaterno-fetal,comoresultadodeunatendenciaprotrombóticaaniveldelavasculaturaúteroplacentaria.
Los datos que apoyan esta hipótesis surgen de la observación en el examenhistológico de los restos placentarios donde se han evidenciado trombosis einfartos51.Sinembargo, estoshallazgosnosedetectanen lamayorpartede lasmuestrasdefetosyplacentasprocedentesdepacientesconSAF52.
2. Mecanismoinflamatorio
La regulación de la respuesta inmune materna tiene lugar durante laimplantaciónembrionariaconelobjetodepermitir laadecuadaprogresiónde lagestación32.
En modelos experimentales en animales se ha observado que distintosmediadores proinflamatorios como citoquinas proinflamatorias, quemoquinas ycomplemento, desempeñan un papel fundamental en las pérdidas fetalesinducidasporAAF53.
Desdeelpuntodevistaclínico,lacontribucióndelosfenómenosinflamatoriosen el contexto de las pérdidas fetales recurrentes asociadas a AAF justificaría elefectobeneficiosodeloscorticoesteroidescomotratamientoprofilácticodedichascomplicaciones.
Noobstante,adíadehoynoexistendatos immunohistológicos concluyentesacerca de la activación del complemento en restos placentarios demujeres conSAF.
3. DisfunciónCelular
Los AAF, en particular los A-β2GPI, ejercen un efecto directo sobre eltrofoblasto dando lugar a un incremento de la apoptosis y de proliferación
41
anómala,disminuciónde la liberacióndegonadotropinacoriónicahumana,de lainvasividadydelaexpresióndemoléculasdeadhesión33.
La placentación es un proceso dinámico y complejo caracterizado por laexpresiónyregulacióndemoléculasdeadhesiónenlasuperficiecelular,activaciónde una matriz de metaloproteinasas y angiogénesis. Se ha demostrado que laexpresión de determinadas integrinas y cadherinas a nivel de trofoblasto puedeverseafectadaporlaaccióndelosAAFafectandoalainvasividaddecidual54.
Asimismo,sehaobservadoquelosAAF,enparticular losA-β2GPI,reaccionantambién con las células del estromal a nivel decidual, afectando por lo tantotambiénalacaramaternaldelaplacenta.LosA-β2GPIpoliclonalesymonoclonalespuedenunirsealascélulasestromaleseinducirunfenotipoproinflamatorio32.
ManejoclínicodelSAFobstétrico
EltratamientodelSAFobstétricohacambiadosustancialmentelaevolucióndelaspacientes,tantoenloquerespectaalascomplicacionesmaternascomofetales.
Larecomendaciónmásaceptadaeslacombinacióndeaspirina(AAS)yheparinade bajo peso molecular (HBPM) en todas las pacientes con morbilidad obstétricaprevia.
Sinembargo, los resultadosde losestudios realizadossondiscordantes55,56,57,debidoenparteadiscrepanciasclínicase inmunológicas.Entreotras, la inclusióndemujeresconabortosderepeticiónfrenteamuertesfetales, losdiferentesperfilesdeAAFysusmétodosdedeteccióno la inclusiónenalgunosestudiosdepacientesconotrastromboflias.
La literaturadisponede seriesdecasos55deSAFobstétrico tratadoconéxitocon aspirina en monoterapia, así como la experiencia acumulada de unidades dereferenciaenestecampo.
Existen además otros motivos para utilizar siempre aspirina en mujeresembarazadas con SAF, independientemente del resto de tratamientos que reciba lapaciente.Porunlado,laaspirinadeiniciopreconcepcionalhasidounodelosfactoresasociadosdeformaindependientealéxitofinaldelembarazo56.
Porotro,unmetaanálisis57 confirma lautilidaddel tratamientoantiagreganteenlaprevencióndepre-eclampsiaenmujeresderiesgo,entrelasqueseencuentranaquellasconSAF.Losbeneficiosfueronobservadosenunadisminucióndelriesgodepre-eclampsia, deprematuridadantesde la semana34de gestación ydel riesgodetenerunembarazoconresultadosobstétricosadversos.
42
Portanto,larecomendaciónmásampliamenteaceptadaesladeunaindicaciónindividualizadadeltratamientoconaspirinayheparinayaquesucombinaciónredujosignificativamentelosabortosypérdidasfetales(riesgorelativo0,46;ICdel95%:0,29-0,71)58.
Esrazonableadministrarlasdeformacombinadaenlasformasobstétricasmásgraves (historia de muerte fetal tardía o pre-eclampsia grave, fracaso previo de laaspirinaenmonoterapia)oenaquellaspacientesen lasqueunfracasoenunnuevoembarazonoseaasumible(múltiplesabortosprecoces,mujeresdemayoredad,granimpactopsicológicodelaspérdidasobstétricas...)59.
Por el contrario, lamonoterapia con aspirina estaría indicada de entrada enpacientesjóvenesconclínicadeabortosprecocesderepeticiónysinotrosfactoresderiesgoañadidos.Laprácticahabitualesextenderla indicacióndeaspirinaacualquiermujerembarazadaconAAFpositivosdeformapersistente, inclusoen lastotalmenteasintomáticasademásdealaspacientesconenfermedadesautoinmunessinAAFconfactoresderiesgodepre-eclampsia,comolapresenciadehipertensiónarterialcrónicao la historia de enfermedad renal. Esto se debe a que, además de su antiagreganteplaquetario,ladosisbajadeaspirinamejoralaproduccióndeinterleuquina-3derivadade leucocitos, que estimula el crecimiento normal del trofoblasto y la expresión dehormonas60.
La siguiente tabla resume las indicaciones actuales de tratamiento según elcontexto clinico61. Estas recomendaciones son cambiantes según los estudios y losconocimientos que se van adquiriendo, existiendo variación según las guíasconsultadas.
T7:TratamientodeSAFObstétrico
43
PredictoresdecursodesfavorabledeembarazosenEAS
Acontinuaciónsevaavalorarlosfactoresderiesgoyadescritosenlaliteraturaqueafectanapeoresresultadosobstétricos.
Relacionadasconlapoblacióngeneral
HipertensiónArterial
Seha tomadode referenciaparaestepunto lahipertensiónarterial (HTA)ensus formas durante el embarazo, puesto que es el factor de riesgo que más se haestudiadoymásdemostradoestásuimplicaciónconotrasenfermedadesyconpeoresresultadosgestacionales.
La HTA produce un 10% de complicaciones en los embarazos enmujeres deEstadosUnidos,siendoresponsabledel10al15%delasmuertesdegestantes61.
Seconocen4trastornosderivadosdelahipertensiónduranteelembarazo:
• Pre-eclampsia/eclampsia: la pre-eclampsia se refiere al síndrome de nuevaaparicióndehipertensiónyproteinuriaohipertensiónydisfuncióndeórganofinalconosinproteinuriaconmayorfrecuenciadespuésdelas20semanasdegestaciónenunamujerpreviamentenormotensiva.Laeclampsiasediagnosticacuandosehanproducidoconvulsiones.
• Hipertensióncrónicaopreexistente:lahipertensióncrónicasedefinecomolaanterior al embarazo, está presente antes de la semana 20 del embarazo opersistemasde12semanasdespuésdelparto.
• Pre-eclampsia/eclampsia superpuesta a la hipertensión crónica: sediagnostica cuando una mujer con hipertensión crónica presenta unempeoramientodelahipertensiónconproteinuriadenuevaapariciónuotrascaracterísticasdelapre-eclampsia.
• Hipertensión gestacional: la hipertensión gestacional se refiere a la presiónarterial elevada detectada por primera vez después de las 20 semanas degestaciónenausenciadeproteinuriauotrascaracterísticasdediagnósticodelapre-eclampsia.Conel tiempo,algunospacientesconhipertensióngestacionaldesarrollaránproteinuriaodisfuncióndelórganofinalcaracterísticodelapre-eclampsia y se considerarán preeclámpticos, mientras que a otros se lesdiagnosticaráhipertensiónpreexistentedebidoalapresiónarterialpersistentedespuésdelparto.
44
Comosehavistoenlosapartadosanterioresdondeyasehahabladodelapre-eclampsia,puedeocasionarretrasodelcrecimientointrauterinoyoligohidramnios,asícomo también prematuridad, aumentando el riesgo de morbimortalidad del reciénnacido. A continuación se recogen los factores que aumentan el riesgo de pre-eclampsia:
§ Historiadepre-eclampsiaprevia:riesgorelativo(RR)8,4(IC95%7,1-9,9)64§ PrimerEmbarazo:RR2,1(IC95%I1,9-24)61§ Historiafamiliardepre-eclampsiaenfamiliaresdeprimergrado:RR2,9(IC95%
1,7-4,93)65.§ Complicaciones en embarazo previo: retraso del crecimiento fetal RR 1,4 (IC
95% 0,6-3,0), desprendimiento placentario RR 2.0 (IC 95% 1,4-2,7) omuertefetalintrauterinaRR2,4(IC95%1,7-3,4)61.
§ Edaddelaembarazada:≥35años,RRde1,2(IC95%1,2-2,0);≥40añosRRde1,5(IC95%1,2-2,0)61
§ Embarazomúltiple:RR2,9(IC95%2,6-3,1)61.§ Enfermedadespreexistentes61
o Diabetesdiagnosticadaprevioalagestación:RR3,7(IC95%3,1-4,3)o Hipertensióncrónica:RR5,1(IC95%4,0-6,5)o ÍndicedeMasaCorporal(IMC):>25RR2,1(IC95%2,0-2,2);>30RR2,8
(IC95%2,6-3,1).o EnfermedadRenalCrónica:RR1,8(IC95%1,5-2,1)o LupusEritematosoSistémico:RR1,8(IC95%1,5-2,1)o SíndromeAntifosfolípido:RR2,8(IC95%1,8-4,3)
La fisiopatología de la pre-eclampsia probablemente involucre factoresmaternosyfetales/placentarios.
La invasión trofoblástica anormal de las arterias espirales de la decidua y elmiometrio al inicio del embarazo, semanas o meses antes del desarrollo de lasmanifestacionesclínicasdelaenfermedad,hasidobiendocumentada66.
Si no se establece un flujo sanguíneo uteroplacentario adecuado, puedeproducirse un tejido trofoblástico relativamente hipóxico, que puede promover unestadoexageradodeestrésoxidativoenlaplacenta67.Estopuedeatenuaraúnmáslainvasióndeltrofoblastoyparecealterarlaangiogénesisvellositariaplacentaria,loqueconduce a un desarrollo deficiente de la vasculatura fetoplacentaria y la reactividadvascularanormal.Lasecreciónplacentariadefactoresangiogénicosqueunenelfactorde crecimiento endotelial vascular y el factor de crecimiento placentario en lacirculaciónmaternaparecedar lugaraunadisfunciónvascularmaternageneralizadaque conduce a hipertensión, proteinuria y otras manifestaciones clínicas de pre-eclampsia68,69.
45
Diabetes
Ladiabetesenelembarazoseasociaconunmayor riesgodecomplicacionesfetales,neonatalesyalargoplazoenladescendencia.Ladiabetesmaternapuedeserpregestacional(diabetestipo1otipo2diagnosticadaantesdelembarazoconunatasade prevalencia de aproximadamente 1,8%) o gestacional (diabetes diagnosticadadurante el embarazo con una tasa de prevalencia de aproximadamente 7,5%). Elresultadogeneralmenteserelacionaconel inicioy laduracióndela intoleranciaa laglucosaduranteelembarazoylagravedaddeladiabetesmaterna.
Uncontroldeficientede laglucemiaenembarazadasponeenriesgoal fetoydependiendodelmomentodelembarazopuedetenerunaseriedeconsecuencias:
§ En elmomento de la concepción y en el primer trimestre: lahiperglucemiamaterna puede causar embriopatía diabética que resulta malformacionesimportantesyabortosespontáneos.Esto ocurre principalmente en embarazos con diabetes pregestacional. Elriesgodemalformacionescongénitasaumentasólolevementeconladiabetesmellitusgestacionalencomparaciónconlapoblacióngeneral.El riesgo de malformaciones aumenta a medida que los niveles de glucosasanguínea en ayunas materna y el IMC aumentan cuando se diagnostica ladiabetes gestacional al principio del embarazo. Estos hallazgos sugieren quealgunasdeestasmadresprobablemente seanmujeresnodiagnosticadas condiabetestipo270,71.
§ Enelsegundoytercertrimestres:ocurrelafetopatíadiabética,loqueproducehiperglucemia,hiperinsulinemiaymacrosomíadelfeto71.
46
Tabaco
Fumarduranteelembarazoeselfactorderiesgomodificablemásimportanteasociadoconlosresultadosadversosdelembarazo72.En2002enlosEstadosUnidosel5-8%departosprematuros,el13-19%debebésatérminoconretrasodecrecimientointrauterino,5-7%porcientodemuertesrelacionadasconprematuridady23-34%defallecimientos por el síndrome de muerte súbita infantil fueron atribuibles altabaquismoprenatal73.
Además,fumary laexposiciónalhumocomofumadoraspasivasaumentanelriesgodeinfertilidad,desprendimientoprematurodelaplacenta,roturaprematurademembranasyplacentaprevia.
Fumar durante el embarazo puede tener efecto sobre padecer un abortoespontáneo. En una revisión sistemática de 2014, cualquier tabaquismo activo seasocióconunmayorriesgodeabortoespontáneo(riesgorelativo1,23, IC95%1.16-1.30)yseobservóunefectode ladosis(aumentodel1porcientoenriesgorelativoporcigarrillofumadopordía)74.
Además, se ha asociado el tabaquismo con el bajo peso del recién nacido,descendiendo entre 100 y 300 gramos, dependiendo de la cantidad de cigarrillosfumados75. Fumar durante el tercer trimestre parece tener el mayor impacto en elpesoalnacer.Lasmujeresquefumantienende1,3a2,5vecesmásprobabilidadesdetenerunpartoprematuro,particularmenteantesdelas32semanasdegestación76.
Obesidad
Las mujeres embarazadas obesas tienen un mayor riesgo de complicacionesmaternas y perinatales, aumentando según se incrementa el grado de obesidadmaterna77. Además, el feto tiene mayor riesgo de obesidad infantil y en la edadadulta78.
Enunarevisiónsistemáticade2011queincluyóseisestudiosretrospectivosyuntotalde28538mujeres(3800obesas[IMC≥28o30kg/m2],3792consobrepeso[IMCde25a29kg/m2]y17146connormopeso[IMC<25kg/m2]),losporcentajesdemujeres conmás de 1 aborto espontáneo fueron del 16,6% en el grupo de obesas,11,8%paraeldesobrepesoy10,7%paranormopeso79.
47
La obesidad aumenta el riesgo de parto prematuro, principalmente debido atrastornosmaternosrelacionadosconlaobesidad,comohipertensión,pre-eclampsiaydiabetes.Enunarevisiónsistemáticadel2010sobresobrepesoyobesidadmaternayriesgodepartoprematuro,lasmujeresconsobrepesoyobesasteníanunmayorriesgodepartoprematuroencomparaciónconlasmujeresconIMCnormal(RiesgoRelativo1,30 [IC del 95%: 1,23-1,37]), aumentando el riesgo con los diferentes intervalos deIMC80.
Además,seobservóunamayorincidenciadegestacióngemelardicigóticaperonomonocigóticaentrelasobesasgrávidas.Estopuededebersealosniveleselevadosdehormonafolículoestimulante(FSH)enmujeresobesas80.
Edad
La fertilidad disminuye claramente con el avance de la edad, especialmentedespués de los 30 años y las mujeres que conciben tienen un mayor riesgo decomplicacionesduranteelembarazo81,82.
En2014el9%delosprimíparasenlosEstadosUnidosfueronenmujeres≥35añosdeedad83.Laedadmediadelasmadresprimerizasenotrospaísesdesarrolladostambiénhaaumentado:Canadá(29,6años),Suecia(28,3años)ylosPaísesBajos(28,7años)84.
La educación es uno de los mejores predictores del uso de métodosanticonceptivos,elmomentodelamaternidadyelnúmerototaldehijosquetendráunamujer.Lasmujeresconeducaciónuniversitariatiendenatenertasasmásbajasdeprimernacimiento antesde los 20 años. En las encuestas, lasmujereshan citadoeldeseo de alcanzar objetivos profesionales, educativos, financieros y personales, asícomolaestabilidadenunarelaciónmatrimonial,antesdeplanificarelembarazo85.
Las mujeres de más edad experimentan una mayor tasa de abortosespontáneos86.Estaspérdidassontrisómicasyeuploidesysedebenprincipalmenteaunadisminuciónenlacalidaddelosovocitos.
Lagranmayoríadelaspérdidasocurrenentrelas6y14semanasdegestación.Portanto,sehadetenerencuentaquelamayoredadjuegaencontradelasmujerescon deseo concepcional, algo que también ocurre en la población de mujeres conenfermedadesautoinmunessistémicas.
48
PropiosdepacientesconEAS
Esteapartadopretenderesumirlascondicionesqueaumentanlasdificultadesquepuedetenerunapacienteconunaenfermedadautoinmunealahoradequedarseembarazada,detenerunreciénnacidoatérminoypadecercomplicacionesalolargodelembarazo.
LosestudiosprevioshansugeridoquelaactividaddelLES,losnivelesbajosdelcomplemento, lostítuloselevadosdeanticuerposanti-DNA,elantecedentedehabertenido nefritis lúpica y la presencia de anticuerpos antifosfolípidos son factores deriesgoderesultadosobstétricosadversos.Sinembargo,estasobservacionessebasan,como buena parte de la información sobre el manejo de patología obstétrica, enestudiosretrospectivos,reportesdecasosuopinionesdeexpertos.
El estudio PROMISSE39 (Predictors of pRegnancy Outcome: bioMarkers InantiphospholipidantibodySyndromeandSystemiclupusErythematosus),elcualyaseha citado anteriormente, es un estudio multicéntrico, multiétnico, que evaluóprospectivamente la frecuenciade resultadosobstétricosadversos, las variablesquelosprediceny la tasadebrotesenpacientes con LES (cono sinAAF) inactivoo connivelesdeactividadbaja-moderadaenelmomentodelaconcepción.
Deestemodo, losautoressepropusieronconocer los factoresderiesgopararesultadosobstétricosadversosatribuiblesalLES,alosAAFoaambos.
SeincluyeronpacientesquecumplierancriteriosclasificatoriosdeLESdeentre18y45años,conembarazosúnicosyhematocrito>26%.
Se excluyeron pacientes con proteinuria >1g/d o con sedimento urinariopatológico (cilindros, hematuria, leucocitos) que recibieran prednisona a dosis >20mg/d,creatinina>1,2mg/dL,diabetesmellitusypresiónarterial>140/90mmHg.
Alosefectosdelestudiosedefinióresultadoobstétricoadversoalosiguiente:
• Muertefetaldespuésdelasemana12noexplicadaporotracausa.• Muerteneonataldebidoaprematuridad.• Parto prematuro antes de la semana 36 de la gestación debido a
hipertensión,pre-eclampsiaoinsuficienciaplacentaria.• Retrasodelcrecimientointrauterino.
El estudio incluyó 385 pacientes embarazadas con LES procedentes de 8centros de Estados Unidos y uno de Canadá. Se comparó con un grupo controlcompuestopor198pacientessinLESniAAF.
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Enelanálisisunivariantelosresultadosmásrelevantesfueron:
• Unoomásresultadosobstétricosadversosseobservaronenel19%delaspacientesconLES.
• Muerte fetal 4%, muerte neonatal 1%, parto pretérmino 9% y reciénnacidodebajopesoparalaedadgestacional10%.
• La tasa de resultados obstétricos adversos fue 15,4% (IC 95% 11,7 –19,7) en pacientes con LES sin AAF y 43.8% (IC 95% 29,5 – 58,8) enpacientesconLESyAAFpositivos.
• El 3% (IC 95% 1,1 – 6,4) del grupo control presentó uno o másresultadosobstétricosadversos.
Delanálisisbivariadodestaca:
• El anticoagulante lúpico estuvo presente más frecuentemente en laspacientesconresultadosobstétricosadversos.Deigualmodo,tuvieronrecuentosplaquetariosynivelesdecomplementomenores.
• Enrelaciónalapresenciadebrotedurantelagestación:a) El12,7%(IC95%9,4–16,5)tuvieronbrote leveamoderadoy
2,5%(IC95%1,1–4,7)broteseveroentrelasemanas20a23.b) Entre las semanas 32 a 35, 3% (IC 95% 1,4 – 5,6) presentaron
broteseveroy9,6%(IC95%6,5–13,5)presentaronbroteleveamoderado.
Laspacientescon resultadosobstétricosadversospresentaronbroteduranteel segundo y tercer trimestre. Llamativamente, los niveles de anti-DNA y decomplemento fueron similares entre quienes presentaron resultados adversos yquienesnolospresentaron.
Enelanálisismultivariante,lasvariablesquesepresentaroncomopredictorasderesultadosobstétricosadversosacualquieredadgestacional,fueron:
• Presenciadeanticoagulantelúpico.• Usodemedicaciónantihipertensiva.• Recuentosplaquetariosbajos(<100.000plaquetas/microlitro).• PGA>1: Physician’s global assessment mayor de 1, es decir, actividad de la
enfermedad.
Enparticularelusodeantihipertensivosylapresenciadeanticoagulantelúpicofueronlosquemáspredijeronelriesgodeunresultadoobstétricoadverso.
La etnia blanca no hispánica se comportó como un factor protector pararesultadosadversos.
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Laspresenciadebrotelúpicodeterminóunriesgo6vecesmayorderesultadosobstétricosadversos.
Este estudio permite evidenciar que en pacientes con LES el 81% de lasgestacionesevolucionan sin complicaciones, 5% sufrenmuerte fetaloneonatal y enentornodel3%presentanbrotesevero.Latasaderesultadosobstétricosadversosfue8%. Además de lo anteriormente mencionado como factores predictores según elanálisis multivariado, conviene señalar que contrariamente a lo habitualmenteaceptado,enesteestudio lapositividadde losanti-DNAnoseasocióconresultadosobstétricosadversos.
Sin embargo, se comprobó que los niveles bajos de complemento o aún laausenciadeascensodesusniveles,especialmenteenelsegundoytercertrimestredela gestación, como debería esperarse en un embarazo sin complicaciones, confiereciertoriesgoderesultadosobstétricosadversos.
Probablementelatrombopenia,lapresenciadevaloresdecomplementobajoosunoascensoyelvalorPGAesténenrelaciónconlaprediccióndelosbrotesdeLESquepresentaronlasgestantesenlos2ºy3ertrimestre.
Uniendo los datos de la presencia de hipertensión en el embarazo junto alanálisis del uso de medicación antihipertensiva, probablemente nos conduzca almismocamino:laspacientestienenmásprobabilidaddepre-eclampsia.
Si se tienen en cuenta los datos aportados por este estudio, los resultadosadversossonfrancamentemayoresenlaspacientesconAAFpositivosfrentealasquenoloeran:unagrandiferenciade15,4%frentea43,8%.
Portanto,lapositividadparaAL,aCLyAβ2GPIsonconsideradoscomofactorderiesgo independiente por criterios diagnósticos de SAF para presentar patologíatrombóticauobstétrica25.
Aunque los tres anticuerpos antifosfolípido puedan ser consideradasclínicamente equivalentes, existe evidencia tanto de que unos tienenmás peso queotrosparaunaspatologíasasí como la triplepositividadaumentael riesgode formaexponencialtantodepresentarclínicacomoderecurrenciadelamisma87,88,89.
Comosehavistoenelmetaanálisisanterior, lapositividadparaALes laquemejor se correlaciona con la morbilidadobstétrica independientementedel tipodetécnicaanalíticautilizadaparadeterminarla90.
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En cuanto al aCL, los diferentes estudios son dispares debido a la granvariabilidadenlaspruebasdelaboratoriopararealizarsudeterminación91,existiendoun metaanálisis que sugiera cautela a la hora de interpretar tanto los resultadospositivoscomonegativos92.
Con el objeto de incrementar la especificidad para estos test, los nuevoscriterios revisados elevan el umbral de positividad a 40 unidades. La positividad deanticuerposACLen su isotipo IgGaumentael riesgodepérdidas fetales recurrentesprecoces y tardías, en cambio, la variedad IgM sólo se ha asociado con pérdidastardías.
Nosecomenta losA-β2GPIyaquenosehanasociadoclaramenteconmalosresultadosobstétricos.
Lo que si reviste especial importancia comentar es la “triple positividad”:pacientesconlostrestestpositivosqueconstituyenunsubgrupoclaramentedefinidode alto riesgo de recurrencia trombótica con una incidencia acumulada de eventostrombóticosypeoresresultadosobstétricos.
Atendiendo a los portadores asintomáticos, en un estudio93 se observó unaincidenciaacumuladadetromboembolismopulmonarde9.8%despuésde2añosenpacientes con triple positividad, lo cual representaría una incidencia anual 20 vecesmayorqueladelapoblacióngeneral.
En otro estudio94 a partir de una cohorte de 230 pacientes con lupus, sepretendióanalizarelvalorpredictivoparatrombosisopérdidasgestacionalesdetodaslas combinaciones posibles de los siguientes 6 autoanticuerpos: AL, ACL, antiB2GPI,antiProtrombina (aPT), antifosfatidilserina/protrobina (aPS/ PT) yantifosfatidiletanolamina(aPE).LaconstituidaporlatriplepositividaddeAL+Aβ2GPI+aPS/PTfuelaquemostróunamayorasociaciónconeventosclínicos(OddsRatio23,2[95%CI2,5-46,2]).
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Scoresclínicosdeprediccióndetrombosis
Enlosúltimosaños,sehaintentadoconstruirmodelosdepredicciónderiesgobasadosfundamentalmenteenelperfildeAAF95.
AúnmásinteresanteresultalainiciativadelGlobalAntiphospholipidSyndromeScoreoGAPPS96,queconsisteenunmodelopredictivoqueresultadelacombinacióndefactoresderiesgocardiovasculartradicionalesyelperfildeautoanticuerpos.
Paraeldesarrollodeestescore,seutilizóunacohortedepacientesconLESquefuedivididaalazaren2grupos.
Lo datos relacionados conmanifestaciones clínicas, perfil de AAF, ANA, ENA,antiDNAyfactoresderiesgocardiovascularfueronrecogidosparasuanálisis.
ElGAPSSfuedesarrolladoapartirdelprimergrupodepacientesocohortededesarrollo,identificándoseenelanálisismultivariantelossiguientesfactoresderiesgo:dislipemia, hipertensión arterial, anticuerpos anticardiolipina IgG/IgM, anticuerposantiB2GPIIgG/IgM,anticuerposaPS/PTIgG/IgM,anticoagulantelúpico.
Seasignóacada factorde riesgo identificadoenelanálisismultivarianteunapuntuación proporcional al valor del coeficiente de regresión B. El proceso devalidacióntuvolugarenel2ºgrupodepacientesocohortedevalidación:losvaloresdelGAPPSSfueronsignificativamentemayoresenpacientesconhistoriadetrombosiso pérdidas gestacionales comparados con aquellos sin eventos. Por otro lado, secalculó también la precisión diagnóstica para diferentes puntos de corte delGAPPS,determinandoque los valoresdeGAPSSporencimade10 tenían lamejorprecisióndiagnóstica.
Posteriormente, el score fue aplicado a una cohorte de SAF primario,obteniendo mayores valores en aquellos casos que presentaron trombosiscomparados con los que tenían únicamente pérdidas gestacionales. Además, lospacientes con trombosis recurrente mostraban mayores valores de GAPSS queaquellossinrecurrencias.
ElGAPSStambiénhasidoaplicadodeformaprospectivaenunacohortedeLES,de manera que el aumento de los valores durante el seguimiento se asocia a unincrementoenelriesgodeeventos.Elaumentodemásde3puntosenelscorefueelprincipalpredictorderiesgodeeventosvasculares.
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PortantoelScoreGAPPSesunaprometedoraherramientaquepuedeayudaraestimar el riesgo individual de trombosis, si bien son necesarios más estudiosprospectivosdevalidaciónqueapoyensuutilidad.
Llegandoaestepuntofinaldelaintroducciónsehadecomentarquenosehanencontradosestudiossimilaresalnuestroenlosqueseevalúenlosfactoresquepredisponenamáspérdidasgestacionalesenconectivopatíasypacientesconanticuerposantifosfolípido.
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JustificacióndelaTesis
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JustificacióndelaTesis
Los embarazos se producen actualmente a edades más tardías comodemuestralasiguientegráficatomadadelInstitutoNacionaldeEstadística97.
G2:Nacimientosenelprimersemestrede2017enEspaña
A mayor edad los resultados gestacionales son peores, siendo esta premisaextrapolable a las pacientes con enfermedades autoinmunes. Además, estasenfermedadestienenpeoresresultadosgestacionalesporsimismos,
Además,laliteraturaconsultadaaclaraalgunasdudassobreelporquédeestospeores resultados, dejando abierto aún la implicación de las anticardiolipinas o elpapeldelosabortosprevios.
Portodoello,sejustificanuestrotrabajopordosmotivos:
1. Conocer el perfil de las pacientes que abortan en nuestromedio para podercompararloconlosresultadospublicados.
2. CrearunScorequepermitaidentificaralaspacientesdemásaltoriesgoparapoderseexhaustivoeneltratamiento.
Deestamaneraseconseguiráofrecerunconsejogestacionalcompletoatodaslas mujeres que acudan a la consulta ofreciendo una serie de recomendacionesterapéuticasquepuedandisminuirelriesgodepérdidagestacional.
Sepretendeconseguiralgotanimportantecomoeslaplanificacióncorrectadelembarazo en las pacientes con enfermedades autoinmunes, evitando riesgosinnecesariostantoalamadrecomoalfeto.
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PlanteamientodelaTesis
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PlanteamientodelaTesis
Elesquemadetrabajoplanteadoeselsiguiente
1. Recogida de datos retrospectiva: Pacientes con enfermedadesautoinmunessistémicasqueyahantenidoalmenos1embarazoenseguimientoenconsultasconresultadogestacional.
2. Determinarlasvariablesqueinfluyenenelresultadoobstétrico.3. Estudiounivarianteymultivariantedelasvariablesparadeterminar
cualesseasociaconmáspérdidasgestacionales.4. Construcción de Score según los resultados del análisis
multivariante.5. Construcción de curva ROC, seleccionando el punto de cortemás
adecuado.6. Validacióndelscoreconunapoblacióndiferente.
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ObjetivosdelaTesis
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Objetivos
ObjetivoPrincipal
I.- Construir un Score para identificar gestantes con enfermedadesautoinmunessistémicasconaltoriesgodepérdidagestacional.
II.-ValidarelScoreconunapoblaciónposterior.
ObjetivosSecundarios
I.- Describir las características clínicas, demográficas y obstétricas depacientesconenfermedadesautoinmunessistémicasygestación.
II.- Valorar las complicaciones durante el embarazo relacionadas conenfermedadesautoinmunessistémicas.
III.-Identificarlasvariablesclínicasyanalíticasqueseasociandeformasignificativaapérdidasgestacionalesenestaspacientes.
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PacientesyMétodo
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Pacientesymétodo
Ámbitoyrepresentatividaddelestudio
Este trabajo se llevó a cabo con pacientes embarazadas controladas en laUnidaddeEnfermedadesAutoinmunesySistémicas (UEAS)delServiciodeMedicinaInternadelHospitalUniversitarioMiguelServet,pertenecientealSectorIIdelámbitodeSaluddeAragón.
Losresultadosdeesteestudiopretendenserextrapolablesapacientesconlascaracterísticas clínicasquemásadelante se vanadescribir, independientementedelámbitopoblacionalalquepertenezcan.
Recogidadedatos
LosdatosanalíticosyclínicosdelaspacientesseextrajerondelahistoriaclínicarecogidaenlabasededatosdelaUnidaddeEnfermedadesAutoinmunesySistémicas.
La población inicial con la que se construyó el Score se obtuvo pormuestracorrelativadesdeJuniode2007hastaEnerode2013.
ParalapoblacióndevalidaciónseutilizóelmismosistemadecorrelacióndesdeFebrerode2013hastaDiciembrede2015.
Todaslaspacientesfirmaronunconsentimientoinformadodeaceptaciónparaeltratamientodesusdatosclínicosyepidemiológicossinserincluidoenningúncasodatospersonales.
Las pacientes de la Unidad de Enfermedades Autoinmunes y Sistémicas seentrevistaron inicialmente en la consulta, recogiéndose antecedentes personales,antecedentesfamiliares,hábitostóxicosymotivoderemisión.
Posteriormentese llevóacaboel seguimientohabitual segúnprácticaclínica,variando éste según la patología detectada o la clínica que se exprese, tanto enconsultamédicacomoenconsultadeenfermería.
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Determinacióndevariablesymododerecogerlas
Gruposdediagnóstico
LaspacientesdenuestroestudiofueronvaloradaspreviamenteenlaUnidaddeEnfermedades Autoinmunes e incluidas en uno los grupos diagnósticos que seexponenacontinuación:
1. Síndrome Antifosfolípido (SAF) primario: Para que se considere el diagnóstico,deben cumplir al menos un criterio clínico y uno de laboratorio sin que seanecesarioqueexistacorrelacióntemporal:
A.-CriteriosClínicos:•TrombosisVascular
- Uno o más episodios de trombosis venosa, arterial omicrovascular,encualquiertejidouórgano.
•Complicacionesenelembarazo
-3omásabortosdeprimertrimestresincausacromosómica- Muerte inexplicada de feto de más de 10 semanasmorfológicamentenormal.- 1 o más nacimientos prematuros (<34 semanas) porpreclampsia,eclampsiaoinsuficienciaplacentaria.
B.-CriteriosAnalíticos:•Anticuerpos Anticardiolipina IgG o IgM positivos en títulosmoderadosoaltosenalmenosdosocasionesseparadasunadeotraalmenos6semanas.•Anticoagulante Lúpico positivo en dos omás ocasiones separadasunadeotraalmenos6semanas.
2. Positividad para Anticuerpos Antifosfolípido (AAF): aquellas pacientes quepresentaronpositividadparaalgunodelosanticuerposantifosfolípidoperosincumplirlasvariablesclínicasy,portanto,siendoeldiagnósticonoconcluyenteparaSAF.
3. Lupus Eritematoso Sistémico (LES): las pacientes incluidas en este grupo debíancumplirloscriteriosvigentesyaceptadosinternacionalmente,presentandopositividadparaalmenos4delossiguientespuntos:
a. Eritemafacial:eritemafijo,planooelevadosobreeminenciasmalares.b. Lupus discoide: lesiones cutáneas eritematosas, con cambios en la
pigmentaciónycicatricesresiduales.c. Fotosensibilidad:exantemascausadosporexposiciónaluzUV.d. Úlcerasorales:encavidadoralonasofaríngea,observadasporunfacultativo.
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e. Artritis:noerosiva,queafecteadosomásarticulacionesperiféricascondolor,inflamaciónoderramearticular.
f. Serositis:pleuritisopericarditis,oroceoevidenciadederramepericárdico.g. Alteraciónrenal:proteinuria>0,5g/dLo>3+ocilindroscelularesohemáticos.h. AlteracióndelSNC:convulsionesopsicosis,sinotracausaneurológicai. Alteración hematológica: anemia hemolítica; leucopenia (<4.000/mm3) o
linfopenia (<1.500/mm3) en 2 o más ocasiones o trombocitopenia(<100.000/mm3),enausenciadefármacosquelasproduzcan.
j. Trastorno inmunitario: antiDNA, anti-Sm, anticuerpos antifosfolípido(anticardiolipina IgG o IgM, anticoagulante lúpico o serología de lúes falsapositiva).
k. Anticuerposantinuclearespositivosatítulos≥1:160.4. Lupus Eritematoso Sistémico con positividad para Anticuerpos Antifosfolípido
(LES+AAF):aquíse incluyeron laspacientesconcriteriosdeLESypositividadaalgúnanticuerpoantifosfolípido.
5. Enfermedad Indiferenciada del Tejido Conectivo (EITC): pacientes con criterios deenfermedades autoinmunes pero en número insuficiente para ser clasificadas comolupusuotrasconectivopatías.
6. Enfermedad Indiferenciada del Tejido Conectivo con Anticuerpos Antifosfolípido(EITC+AAF): pacientes con conectivopatía indiferenciada con positividad para algunodelosanticuerposantifosfolípido.
Se excluyeron todas las gestantes que estuvieran diagnosticadas de otrasenfermedades autoinmunes no incluidas en las anteriormente señaladas, como porejemplo laenfermedaddeBehçet,esclerodermia, síndromedeSjögren,enfermedadmixtadeltejidoconectivo,etc.Estosedebealabajatasadeembarazosenestetipodepacientesdadoquesuelenafectaramujeresquenoseencuentranenedadfértil.
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Característicasclínicasdelaspacientes
RecogidasalolargodelseguimientoenlaUnidad
a) Edad
1.-Edad:consideradaenaños,desdeelmomentodelnacimientodelapacientehastaelmomentodelinclusiónenelestudioporembarazoconfirmado.
2.-EstratosdeEdad:clasificaciónarbitrariaporgruposdeedadesenmenoresde25años,entre25y30,entre30y35,entre35y40ymayoresde40años.
b) FactoresdeRiesgo
Seconsideraroncomofactoresderiesgo:
1.-Dislipemia:definido como cualquier alteraciónenelmetabolismode los lípidos.Dicho diagnóstico debía haber sido realizado por unmédico en algúnmomento delseguimientodelapaciente,generalmenteAtenciónPrimaria.
2.-Hipertensión:definidocomocifraselevadasdeTensiónArterialporencimadelosvaloresestablecidosen lasguíasdereferencia.Dichodiagnóstico,al igualqueen lasdislipemias,debíahabersidorealizadoporunprofesionaldelasalud.
3.-Tabaquismo:adicciónaltabacoencualquieradesusformas,independientementedelacantidaddecigarrillosopaquetes/año.
4-.Alcoholismo:seconsideróelconsumodemásde20gr/díadealcoholennuestraspacientes.
5.- Uso de drogas de abuso: se preguntó sobre el uso de cualquier sustancia,independientementedesuvíadeadministración.
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c) Autoanticuerpos
Losautoanticuerpossedeterminaronenlasconsultaspreviasalembarazo.
a. AnticuerposAntifosfolípido1) AnticoagulanteLúpico:testdeScreeningconelTiempodeVenenodela
VíboradeRusselldiluido(TVVRd)yeltestdemezclas,obteniendovalorescomprendidosentre
i. Negativo(ratio<1,20)ii. PositivoDébil(ratioentre1,20y1,49)iii. PositivoModerado(ratioentre1,50y1,99)iv. PositivoFuerte(ratio≥2,0)
2) Anticuerpos Anticardiolipina: medidos por Test de ELISA, consideradopositivoporencimade40unidadestantoparaIgGcomoparaIgM.
3) Anticuerpos Anti B-2 Glicoproteína I: medidos por Test de ELISA,considerado positivo por encima de 40 unidades tanto para IgG comoparaIgM.
b. Anticuerpos Antinucleares (ANA): medidos en nuestro centro porInmunofluorescenciadirecta,permiteobtenervalores:
i. Negativo.ii. Patrónhomogéneo.iii. Patrónmoteado.iv. Patróncentromérico.v. Patrónnucleolar.
c. AntiDNA:RealizadosporInmunocromatografía.d. Anti-Ro, Anti-La, Anti SM, Anti RNP, Anti Jo 1, Anti Scl 70 y Anticentrómero:
DetectadosmediantetestdeELISA.
Confirmacióndeembarazo
Seconsiderócomoembarazoconfirmado:
1.-Ladeterminacióndeβ-HCGpormediodetestdeELISAcolorimétricorápidooporunadeterminacióndedichahormonaenanalíticadesangre.
2.- La confirmación de la existencia de embrión implantado por parte de unGinecólogo.
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Seguimientotrasembarazoconfirmado
UnavezfueronconfirmadoslosembarazosalaspacientesseincluyeronenelProtocolodePacientesEmbarazadasdelaUnidaddeEnfermedadesAutoinmunesySistémicas(Anexo).Dichoprotocoloconsisteen:
• Se realiza una amplia historia clínica que incluye eventos y complicacionesobstétricas, tanto de la propia paciente como de familiares directos. Dentro delhistorial obstétrico de las pacientes se recogen si han existido o no embarazosprevios,elnúmerodeéstosysialgunodeesosembarazosconcluyeronenabortosdeprimertrimestre.
• Se remite a las pacientes embarazadas a laUnidad deAlto RiesgoObstétrico delServiciodeGinecologíayObstetriciadelHospitalUniversitarioMiguelServet
• Realizarcontrolesperiódicosconsistentesen:
§ Unaprimeravisitaenlaquesesolicitanlassiguientesdeterminaciones:Ø Hemograma.Ø Coagulación.Ø Bioquímica:Funciónrenal,hepática,ionogramayproteinograma.Ø Funcióntiroidea.Ø Metabolismodelhierro.Ø VitaminaB12yÁcidoFólico.Ø VitaminaD.Ø Inmunoglobulinas.Ø Complemento(C3yC4).Ø ReevaluacióndePatróndeAutoanticuerpos:
o ANA.o Anti-nDNA.o ENAs:Ro,La,RNP,Sm,Scl70,Jo1.
Ø AnticuerposAntifosfolípido:o AnticoagulanteLúpico.o AnticuerposAnticardiolipinaIgM.o AnticuerposAnticardiolipinaIgG.o AnticuerposAntiβ2-GlicoproteínaIIgM.o AnticuerposAntiβ2-GlicoproteínaIIgG.
Ø Se solicitan además aquellas determinaciones o pruebas que puedanayudaraqueelcursodelembarazoseaelcorrecto.
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§ Serealizanrevisionesmensualesposteriores,alternandocontrolesconunodelos Facultativos Especialistas en Medicina Interna y con una Diplomada enEnfermería,enlosqueserecogen:o Incidenciasquehayanpodidosurgir.o Tomadetensiónarterial,frecuenciacardiacaysaturacióndeoxígeno.o Auscultación cardiopulmonar y exploración física individualizada según
cadapaciente.o Reevaluación analítica, siendo las determinaciones solicitadas
individualizadassegúnlosrequerimientosdecadaunadelaspacientes.
§ Entrela20y24semanassesolicitalarealizacióndeunecoDopplerdearteriasuterinas,ademásdelasecografíasobstétricashabituales.
§ Unavezquelaspacienteshandadoa luz,se lescitaa los3-6mesesconuncontrolanalíticosimilaralinicialanteriormentemencionado.
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Resultadogestacionaltraselseguimiento
1.-Reciénnacidovivo:todoembarazoqueconcluyóporpartovaginaloporcesáreacon resultado de un niño o niña o varios, dependiendo del número de fetos, quemanifiestasignosvitales.
2.- Aborto espontáneo: todo embarazo que culminó antes de las 10 semanas degestaciónporlamuertedelfeto.
3.- Pérdida Fetal: todo embarazo que culminó por encima de 10 semanas degestaciónporlamuertedelfeto.
3.-PérdidaGestacional:seincluyeronlosabortosespontáneosylaspérdidasfetales.
4.-Interrupciónvoluntariadelembarazo:interrupciónvoluntariadeldesarrollofetal.
Complicacionesduranteelembarazo
Se recogióel número total depacientes quehabíanpresentandounade lassiguientescomplicacionesduranteelembarazo
• Partoprematuro
Todo embarazo que culminó con parto vaginal o cesárea por cualquier motivoantesdelasemana35degestación.
• Reciénnacidodebajopeso(RNBP)
Pesoalnacerinferiora2500g.
• Preclampsiayeclampsia
Dos registros de Tensión Arterial determinados con 6 horas de diferenciasuperioresa140/90ymásde0,3gr/dLdeproteínasenorina.Sinosecontrola,produce laeclampsia,trastornoconsistenteencrisisconvulsivasycomaduranteelembarazo.
• Brotedeconectivopatía
Se recogió el número total de pacientes con brotes, así como la clínica queprodujoencadapaciente.
• Trombosisduranteelembarazo
Se interrogó si las pacientes habían padecido trombosis en algúnmomento delembarazoasícomoserevisaronlashistoriasclínicaseinformesdealta.
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Análisis estadístico de las variables y creación del ScorePredictivo
El análisis estadístico se realizó con el programa Statistical Package for theSocialSciences(SPSS®)ensuversión20.0paraMac.
Se considera que la muestra sigue una distribución Normal puesto que pornúmerodepacientesincluidascumpledichocriterio.
a) AnálisisUnivariante• Se tomó como referencia la variable “ReciénNacidoVivo”, siendo ésta una
variablecualitativadicotómicapuestoquesolopuedetomarlosvaloresSIoNO.
• Análisis de Autoanticuerpos: se enfrentó la variable de referencia a losdiversosautoanticuerposanalizados.Losautoanticuerposseutilizaroncomovariablescualitativasdicotómicasalpodersolotenerdosopciones,POSITIVOoNEGATIVO.Lostestutilizadosfueron:
o AnticoagulanteLúpico:ChiCuadrado.o AnticardiolipinaIgG:ChiCuadrado.o AnticardiolipinaIgM:ChiCuadrado.o Antiβ2glicoproteínaIIgG:ChiCuadrado.o Antiβ2glicoproteínaIIgM:ChiCuadrado.o ANAs:ChiCuadrado.o AntiDNA:ChiCuadrado.o AntiRo:ChiCuadrado.o AntiLa:ChiCuadrado.
El resto de autoanticuerpos no se tuvieron en cuenta a la hora de haceranálisisestadísticoporsernegativosentodaslaspacientes.
• Análisis de Variables Clínicas: las variables y el test estadístico utilizado seinterpretaroncomosigue:
o Edad de las pacientes: Se consideró como variable cuantitativacontinua, por lo que se aplico el test de la t de Student paramuestrasindependientes.
o GruposdeEdad:Seconsiderócomovariablecualitativaordinaly,alregistrarse5grupos,seaplicóeltestdeANOVA.
o Factores de Riesgo Vascular: Hipertensión Arterial, Dislipemia yFumar se consideraron como variables cualitativas dicotómicas yportantoseutilizóeltestdelaChicuadrado.
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o Trombosis Previas: variable cualitativa dicotómica por lo que seutilizóeltestdelaChiCuadrado.
o ResultadosGestacionales:Aquíseconsideraron3variablesdistintas§ Embarazo Previo y Aborto Previo: Se consideraron como
variablescualitativasdicotómicas,aplicándoseeltestdelaChicuadrado.
§ Número de abortos previos: Se consideró como variablecuantitativa discreta, por lo que se usó el test de la t deStudent.
o Grupos Diagnósticos: esta variable se consideró como cualitativaordinal,utilizandoeltestdeANOVA.
b) RegresiónLogística
La regresión logística es una de las herramientas estadísticas con mejorcapacidadparaelanálisisdedatoseninvestigaciónclínicayepidemiología.
Elobjetivoprimordialqueresuelveestatécnicaeseldemodelarcómoinfluyeenlaprobabilidaddeaparicióndeunsuceso,habitualmentedicotómico,lapresenciaonodediversosfactoresyelvaloroniveldelosmismos.
Dentrodelaregresiónlogísticaseutilizaunavariabledependiente,lacualserádicotómica,influenciadaporotrasvariablesindependientes.
Conestemodelosepuedemedira travésde laOddsRatio(OR)elpesodesuinfluencia sobre la variable dependiente. La OR puede ser mayor de uno, lo cualindicaráaumentode laprobabilidaddelevento,mientrasquecuandoseamenordeunoimplicarádisminución.
Lainterpretacióndeestemodeloserealizóconlasiguienteecuación:p=b0+b1x1+…bnxnDonde p muestra la probabilidad de producirse la variable dependiente,
teniendo en cuenta que representa las variables independientes y el coeficiente o“peso”decaraunadeéstasvariablesindependientesdentrodelmodelo.
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Parapoderrealizarestemodeloennuestrotrabajosedefinieron inicialmentelasvariables:
• Variable Dependiente: obligatoriamente dicotómica, en nuestrocasoResultadoGestacional.Losvaloresson:
o Pérdidagestacional:alsereleventoaevitartomaelvalor1.o NacidoVivo:valor0.
• VariablesIndependientes:o Variables dicotómicas: Adquiere el valor 1 los eventos que
favorecen laocurrenciade lavariabledependiente.Deestetiposon:
§ AnticoagulanteLúpico.§ AnticardiolipinaIgM.§ AnticardiolipinaIgG.§ AbortoPrevio.
o VariableCategórica:sipuedentomarmásdedosvalores.Ennuestrocaso,GrupoDiagnóstico.
o Variablenumérica:Ennuestrocasolaedaddelaspacientes,considerandoqueporcadaunidadqueaumenta lavariable(esdecir,porcadaañodeedad)aumentalaOR.
Unavezestablecidas lasvariablesseutilizóenelprogramaSPSS laopcióndeRegresiónlogísticabinaria.Trasintroducirlasseobtuvieronlossiguientesdatos:
1. Número de casos incluidos en el modelo: se determinó si habían existido
pérdidasalolargodelproceso.2. Codificacióndelavariabledependiente:Seconsideróquelavariableconvalor
1esPérdidaGestacional.3. BloquedeInicio:
a. Tabladeclasificación,dondeseincluyóelmodelodecasosobservadosy esperados, permitiendo evaluar el ajuste del modelo de regresióncomparando los valores predichos con los valores observados. Pordefecto se empleó un punto de corte de la probabilidad de p paraclasificaralosindividuosde0,5.Estonospermitiósaberdeformainiciallapotenciadenuestromodelo.
b. Variablesnoincluidasenlaecuación:enestepuntoserealizóelÍndicede Wald, estadístico que sigue la ley de Chi-Cuadrado, así como susignificación estadística. Sólo se incluyeron aquellas variables conp<0,05paraincluirlasenelmodeloposterior.
72
4. BloqueMétodoEntrara. Pruebas de coeficientes del modelo: Esta es una prueba de
verosimilitud, es decir, estima la probabilidad de los resultadosobservados en el estudio con las variables utilizadas. Se realizó unaprueba Chi cuadrado que evalúa la hipótesis nula de que loscoeficientes de todos los términos incluidos en el modelo soncero. Se obtuvieron como resultado los valores Escalón, Bloque yModelo,loquenosindicaencasodeserestadísticamentesignificativasquelasvariablesintroducidasmejoranelmodelo.
b. Resumen del Modelo: con tres valores, se evaluó de forma global lavalidezdelmodelo:
i. -2log.verosimilitud:Cuantomáspequeñoseaestevalor,mejorseráelajustedelmodelo.
ii. RcuadradodeCoxySnell:Convalorescomprendidosentre0y1, indica cuanta variación de la variable dependiente esexplicadaporlasvariablesincluidasenelmodelo.
iii. RcuadradodeNegelkerke:modelocorregidodelanterior,tieneelmismosignificado.
c. TabladeClasificación:comoformadeevaluarlaecuaciónderegresiónyelmodeloobtenidoseconstruyóunatabla2×2clasificandoatodoslosindividuosdelamuestrasegúnlaconcordanciadelosvaloresobservados con los predichos o estimados por el modelo. Unmodelo puede considerarse aceptable si la especificidad o lasensibilidadtienenunnivelalto,dealmenosel75%.
d. Valoresde laEcuación:Aquíseobtuvieron losExp(b)delmodeloparacadaunadelasvariables,juntoasusintervalosdeconfianza.EstevaloresequivalentealaOddsRatio(OR).
ParacrearelScoreseutilizóelvalordedichasOR:conestoseconsiguemejorarlaaplicaciónalaprácticadiaria.
73
a) CurvaROC
LascurvasROC(ReceiverOperatingCharacteristic)presentanlasensibilidaddeuna prueba diagnóstica que produce resultados continuos, en función de los falsospositivos(complementariodelaespecificidad),paradistintospuntosdecorte.
Con ella además se determinó el Área Bajo la Curva, la cual nos indica lapotenciadenuestrotest.
DichapotenciaseestableciósiguiendolaclasificacióndeSwetsparalosvaloresde Área Bajo la Curva: mala (0.5-0.6), pobre (0.6-0.7), satisfactoria (0.7-0.8), buena(0.8-0.9)yexcelente(0,9-1).
EstaclasificaciónseconsideróennuestroScoreparaconocerelpuntodecortemásadecuadoporencimadelcualexistemayorprobabilidaddepérdidagestacionalypor debajo del mismo mayor probabilidad de terminar la gestación con un reciénnacidovivo.
b) PuntosdeCorte
El objetivoprincipal denuestroestudio fuedeterminar el puntode cortedelScorequenosindiquelasmayoresprobabilidadesdepérdidagestacional.Paraellosebuscó un valor por encima del cual se encuentre el mayor número de pérdidasgestacionalesdentrodenuestrapoblacióninicialalavezquepordebajodelmismosepuededeciranuestraspacientesqueelporcentajedenacidosvivosesalto.
ParaellosedeterminaronlosvaloresdeSensibilidadyEspecificidad,buscandounvalorconaltaSensibilidadyaltoValorPredictivoNegativo.
Posteriormente se calculó la cantidaddepacientespara cadapuntode cortedentro de nuestra población que quedaría incluido en Pérdidas Gestacionales yNacidos vivos, con lo que se obtuvieron los valores reales de Sensibilidad,Especificidad,VPNyVPP.
Antesderealizarelcálculo,seconsideraronlossiguientesvalores:
- VerdaderoPositivo:MAYORdelvalorseleccionadoyPérdidaGestacional.
- VerdaderoNegativo:MENORdelvalorseleccionadoyNacidoVivo.
- FalsoPositivo:MENORdelvalorseleccionadoyPérdidaGestacional.
- FalsoNegativo:MAYORdelvalorseleccionadoyNacidoVivo.
74
El programa SPSS, al calcular la curva ROC, permite conocer los valores deSensibilidadyEspecificidad;conesto,seseleccionaronlospuntos3,4,5,6,6,5y7.Comoademás sequería calcular elValorPredictivoPositivo (VPP) yValorPredictivoNegativo(VPN)decadaunodeellos,seespecificóparacadapunto:
• Tablacon loscasosdeNacidosVivosyPérdidagestacionalsegúnelpuntodecorteseamayoromenor.
• Cálculo de Sensibilidad, Especificidad, Valor Predictivo Negativo, ValorPredictivoPositivo.
• CurvaROCconeláreaqueenglobacadapuntodecorte.
c) CurvasdeSupervivenciaFinalmente, se realizó una gráfica de Supervivencia tipo Kaplan-Meyer para
valorar las diferencias de supervivencia para el punto de corte seleccionado en elapartadoanterior.
75
ValidacióndelScorePredictivo
Serecogieronde formacorrelativapacientesembarazadasdenuestraUnidaddeEnfermedadesAutoinmunes.
Una vez que los embarazos habían llegado a término, se incluyeron en elestudio:
a) ResultadosGestacionales:
Se identificó el número total de Pérdidas gestacionales y nacidos vivos. Paraconocer si el porcentaje de pérdidas gestacionales era distinto de formasignificativarespectoalapoblaciónconlaquesecreóelScore,serealizóunapruebadeChiCuadradoparavariablesindependientes.
b) Edaddelaspacientes:Se obtuvo el dato de edad de las pacientes en global así como dividida porgrupossegúnhubierantenidounapérdidagestacionalofinalizadoelembarazoconunreciénnacidovivo.Secalculólamediadeedad,mediana,mínimo,máximoydesviaciónestándar.SecomparólaedaddeestaspacientesconlaedaddelaspacientesdelgrupoprevioparaconocersiexistíandiferenciassignificativasmedianteeltestdetdeStudentparadatosindependientes.
c) VariablesincluidasenelScore:Se analizó únicamente en este punto las variables incluidas en el Score paraconocerlapresenciaoausenciaenlaspacientesnuevas.Posteriormente mediante test de Chi Cuadrado se realizó una comparaciónentreellasparaconocersiexistendiferenciasentre laspoblacionesparaestavariables.
76
d) AplicacióndelScoreSeutilizóelScoreenlasnuevaspacientes,calculandoelnúmerodepuntosqueobtendríansegúnsuscaracterísticas.PosteriormenteserealizaronlossiguientescálculosparaconocersimedianteelScoresehubieranestimadodeformacorrectalosnacidosvivosylaspérdidasgestacionales.
a. Cálculoteóricodenacidosvivosypérdidasgestacionales:
SegúnlosvaloresdeSensibilidadyEspecificidadconocidospreviamente,secalculóelnúmerodepérdidasgestacionalesporencimadelpuntodecorteyelnúmerodenacidosvivospordebajodelpuntodecorte.
b. Cálculorealdenacidosvivosypérdidasgestacionales:
ConlospuntosobtenidosenelScore,secontabilizaronelnúmerodelosnacidosvivospordebajoyporencimadelpuntodecorte.
Serepresentódeformagráficaconundiagramadepuntosyunalíneadivisoriaenelpuntodecorte.
c. CálculodeSensibilidad,Especificidad,VPNyVPP.
77
Resultados
78
ResultadosSeincluyeronuntotalde221embarazosennuestroestudio,lascualesseránla
población con la que se creó el Score. A continuación se expone el análisis de lasdiferentesvariables.
EstudiodescriptivodelapoblaciónconlaquesecreaelScore
Resultadodelagestación
Seinicióelestudiodescriptivovalorandoelresultadogestacionaldelaspacientesseleccionadas.
ResultadoGestacional Númerodeembarazos
(porcentajedeltotal)
Nacidovivo 175(79,2%)
PérdidaGestacional 41(18,5%)
InterrupciónVoluntariadeEmbarazo 5(2,3%)
T8:ResultadoGestacional
LasInterrupcionesVoluntariasdelEmbarazofueronexcluidasdenuestroestudio,siendoportantoeltotalfinalde216embarazos.
Deéstosembarazosqueseconsideraronválidosparaelestudio4embarazos(1,9%)erangemelares.
Deestos216embarazos:
- Hay2pacientesqueaportaron3gestacionesalestudioenelperiodoseñalado.- Hay32pacientesqueaportaron2gestacionesalestudio.- Elresto,146pacientesaportaron1gestaciónalestudio.
79
Edad
EnlaTabla9vamosadescribirlaedaddependiendodelresultadogestacionaldelaspacientes.
Media Mediana Mínimo Máximo DE
Totalembarazadas
34,11 34,7 18,61 44,94 4,67
Nacidosvivos
33,73 34,46 18,61 44,94 4,65
Pérdidagestacional
35,66 36,25 25,43 44,3 4,52
T9:EdaddepacientesconlasquesecreaelScore
Laspacientesconpérdidagestacionaltienenunaedadmediamayorquelasquefinalizaronelembarazoconunreciénnacidovivo.Alcompararlasmedias,seencontrarondiferenciasestadísticamentesignificativas(p=0,016).Enlatabla10sehanagrupadolaspacientesendiferentesestratosdeedad,consuposteriorrepresentacióngráfica.
GrupodeEdad
<25años 25-30 30-35 35-40 >40
Frecuencia 9 30 75 81 21
T10:PacientesporGruposdeedad
G3:Edaddelaspacientesporestratos
0102030405060708090
<25 25-29 30-34 35-39 >40
Pacientesporgruposdeedad
80
FactoresdeRiesgo
Seanalizaronenesteapartadolosfactoresderiesgovasculardenuestras
pacientes:Dislipemia,HipertensiónArterial,Tabaquismo,usuariasdedrogasoalcoholismo.EnlaTabla11serecogelaincidenciadeDLPyHTAesbaja(4,6y2,3%)respectivamente.Solo19(8,8%)pacientesfumabanprevioalembarazo.
Dislipemia HTA Tabaquismo UsodeDrogas
Alcoholismo
Si 10 5 19 0 0
No 206 211 197 216 216
T11:FactoresdeRiesgo
G4:FactoresdeRiesgo
Enestegráficoseobservaenazullaspacientesquepresentabanlosfactoresderiesgodescritos.
10 5 190 0
206 211 197216 216
0
50
100
150
200
250
Dislipemia HTA Tabaquismo Alcohol Drogas
Si No
81
GruposdediagnósticoyperfildeAutoanticuerpos
Lasiguientetablaestableceladistribucióndelaspacientesenlos6grupos
diagnósticosenlosquehabíansidoclasificadasprevioalembarazo.ElmayornúmerodepacientescorrespondeaSAF(24,1%)seguidodeEITC(20,8%).
SAF AAF+ LES LES+AAF EITC EITC+AAF
Númerode
Pacientes
52
26
2728
45
38
Porcentajede
Pacientes24,1% 12% 12,5% 13% 20,8% 17,6%
T12:Pacientesporgrupodiagnóstico
G5:Pacientessegúngrupodiagnóstico
20pacientes(9,3%)habíatenidotrombosispreviasalembarazoactual.Dichos
eventossucedieronconmásfrecuenciaen8pacientes(18%)delgrupoSAFcasos.
52,24%
26,12%
27,12%28,13%
45,21%
38,18%SAF
AAF
LES
LES+AAF
EITC
EITC+AAF
82
Estatabladividelapoblaciónendosgruposimportantes:laspacientesconalgúnanticuerpoantifosfolípido,independientementedecual,ylasquenotienenninguno.AlrealizareltestdeChiCuadradocomparandolaspacientesconpérdidagestacionalconlasquetuvieronunnacidovivo,vemosquehaymayornúmerodepacientesdelprimergrupoconAAFpositivoscondiferenciasestadísticamentesignificativas(p=0,003).
Positivo Negativo
AnticuerposAntifosfolípido
169(69%) 67(31%)
T13:PositividadparaAnticuerposAntifosfolípido
G6:PositividadglobalparaAnticuerposAntifosfolípido
NosinteresaahoraconocercualesdelosAAFestánmaspresentesennuestra
población.EnlatablaygráficosiguientesvemosquelamayorprevalenciaesparaAL(52,3%delaspacientes)seguidodelaformaIgMdeaCL(31,7%).
Anticoagulante
LúpicoAnticardiolipina
IgGAnticardiolipina
IgM
Antiβ2GlicoproteínaI
IgG
Antiβ2GlicoproteínaI
IgM
Positivo 113 49 52 15 16
Negativo 103 167 164 201 200
T14:PositividadparaAnticuerposAntifosfolípidoporgrupos
69%
31%
Positivo Negativo
83
G7:PositividadportipodeAnticuerpoAntifosfolípido
Comosehavistoenlaintroducción,latriplepositividadparaAAFparaceunfactorderiesgoparapadecermáspérdidasgestacionales.Ennuestrapoblación,soloel6,5%delaspacientespresentanestacondición.
TriplePositividad
Si 14
No 202
T15:TriplepositivodeAnticuerposantifosfolípido LasiguientetablarecogelapositividadparalosautoanticuerposconocidoscomoANA(positivosenun37,5%denuestraspacientes),losantiDNA(11,6%)ylosENA.Deestosúltimos,26(12%)pacientesteníanAnti-Ropositivoy16(7,4%)anti-La.
T16:Otrosautoanticuerpos
G8:OtrosAutoanticuerpos
11349 52
15 160%
20%
40%
60%
80%
100%
AL IGGaCL IGMaCL IGGAB2 IGMAB2
Negativo
Positivo
8115 26 16 0 0 0 00%
20%40%60%80%100%
ANA AntiDNA
AntiRoAntLaAntiSM AntiRNP
AntiJo1
AntiScl70
Negativo
Positivo
ANA AntiDNA
Anti-Ro
Anti-La
AntiSM
AntiRNP
AntiJo1
AntiScl70
Anticentrómero
Positivo 81 15 26 16 0 0 0 0 0
Negativo 135 201 190 200 216 216 216 216 216
84
Resultadosgestacionalesprevios
Enesteapartadosevaloraránlosresultadosobstétricospreviosdelaspacientesanalizadasennuestroestudio.Lasiguientetablanosindicaqueel70,5%delaspacienteshabíaestadoembarazadaspreviamentealagestaciónactual.
Si No
Embarazoprevio 152(70,5%) 64(29,5%)
T17:Embarazospreviosagestaciónactual
G9:Embarazosprevios
Analizadopornúmerototaldeembarazospreviosalagestaciónactual,recogidoscomovalorabsolutoenelsiguientegráficodebarras.
G10:Númerodeembarazosprevios
70%
30%
Si No
64
54
40 38
9 6 3 1 10
10
20
30
40
50
60
70
0 1 2 3 4 5 6 7 8
85
Algoimportanteatenerencuentaeselanálisisdelaspacientesconabortospreviosalagestaciónactual.Ennuestraserie,másdelamitaddelaspacienteshabíansufridounabortoprevioalagestaciónactual.
Seguidamente,seexponelacantidaddeabortosquehanpresentadolaspacientespreviamenteaéstagestacióndivididaporgrupodiagnóstico.LosgruposconmásabortospreviosfueronaquellosdondeexistepositividadparaAAF.
Si No
Abortosprevios 117(54%) 99(46%)
SAF AAF+ LES LES+AAF EITC EITC+AAF
Pacientesconabortoprevio(%deltotaldelgrupo)
42(80,8%) 12(46,2%) 9(33%) 14(46,7%) 17(38,6%) 26(63,4%)
T18:Abortosprevios
G11:Abortosprevios
54%46%
Si No
86
Algorelevanteennuestroestudio,dadoquesehabíanrecogidolosantecedentesobstétricos,eselnúmerodeabortosdelaspacientes.Comosepuedeobservarenlasiguientetablaygráfico,12pacientes(5,6%)habíantenidomásde3abortos.
Totaldepérdidas
gestacionales1 2 3 4 5 6 7
Frecuencia 41 48 16 6 2 2 2
T19:Númerodeabortosprevios
G12:NúmerodeAbortosprevios
0
10
20
30
40
50
60
1 2 3 4 5 6 7
87
EstudioDescriptivodelasvariablesrecogidasdurantelagestaciónactual
PacientesquepresentaronPérdidasGestacionales
Recordamosenestatablalaspacientesconpérdidagestacionaldenuestraseriedecasos.
ResultadoGestacionalNúmerodepacientes
(porcentajedeltotal)
Nacidovivo 175(81%)
PérdidaGestacional 41(19%)
T20:Pérdidasgestacionalesenembarazoactual
Estagráficadesupervivenciaseñaladoslíneasrojas.Laprimeracorrespondeconlosabortosdeprimertrimestre(hasta10semanasdegestación)ylasegundaconellímiteparapérdidafetal.Posteriormentecadalíneatransversalcorrespondeconunnacimiento.
G13:CurvadeSupervivenciaparagestaciónactual
88
Aunquesearecalcaryoladichoencuantoalaedaddelaspacientesconpérdidagestacionalenelembarazoestudiadoennuestraseriedecasos,queremosreseñarfundamentalmentelaedadmáximadelaspacientes,nosuperándoseenningúncasolos45años.
Media Mediana Mínimo MáximoDesviaciónestándar
Totalembarazadas
34,11 34,7 18,61 44,94 4,67
Pérdidagestacional
35,66 36,25 25,43 44,3 4,52
T21:EdaddepacientesconPérdidaGestacional
Estatabladistribuyelaspacientesconpérdidagestacionalporgruposdeedad.Laspacientesporencimade35añosdenuestraseriesonlasquemásporcentajedepérdidagestacionalpresentan(21%paraelestrao35-40y38,1%paralasmayoresde40años).
GrupodeEdad
<25años 25-30 30-35 35-40 >40
Frecuencia 0 5 12 17 8
%pérdidagestacional
0% 16,8% 16% 21% 38,1%
T22:GruposdeEdaddePérdidaGestacional
Porgrupodiagnóstico,vemosqueocurrealgosimilaralosabortosprevios:laspaciantesconAAFtienenmayoresporcentajesdepérdidagestacionalenlagestaciónactual.
SAF AAF+ LES LES+AAF+ EITC EITC+AAF+
Pérdidagestacional
15
4 4 6 3
10
%dentrodecadagrupo
28,8% 15,4% 14,8% 21,4% 6,8% 26,3%
T23:GruposdiagnósticosdePérdidasGestacionales
89
ComparandolosgruposdepacientessinAAFfrentealasqueexpresanalmenosunAAF,vemosqueestesegundogrupoelporcentajedepérdidagestacionalesmásalto.
AAFnegativo AAFpositivo
NúmerodePérdidasgestacionales
34
8
%dentrodecadagrupo
19,1% 21,2%
T24:PérdidasGestacionesporpositividadaAAF
Esquemaresumendelosgruposdepacientes
G14:Resumendegruposdepacientes
Estatablarecogelostratamientospautadosalaspacientespreviosalagestaciónodurantelagestaciónactual.
AASpreconcepcional
(%deltotaldelgrupo)
AASconcepcional(%deltotaldelgrupo)
HBPMdurantelagestación
(%deltotal)
Resultadogestacionalsatisfactorio
60(34,5%) 126(72,4%) 90(51,7%)
Pérdidagestacional 25(59,5%) 29(69%) 21(50%)
Totaldepacientes 111(51,4%) 155(71,8%) 111(54,4%)
T25:Tratamientosduranteelembarazo
90
Complicacionesdurantelosembarazosatérmino
Esteapartadosecentraenlascomplicacionesobstétricasquepresentaronlaspacientesconembarazoatérminoenlagestaciónenestudio.EstascomplicacionesnoserántenidasencuentaalahoradecrearelScorepredictivoperopuedendarunaideadeloqueocurreennuestrapoblacióndurantesuseguimiento. Enlasiguientetableseexponequeel16%delaspacientespresentaunacomplicaciónduranteelembarazo.Enlassiguientestablasygráficsveremosestascomplicaciones,siendoelbajopesodelosniñoslamásfrecuente(13,8%delosnacimientos)seguidadeprematuridad(6,3%)ypreeclampsia(5%)
Concomplicaciones Sincomplicaciones
Frecuencia 28(16%) 146(84%)
T26:Complicacionesenembarazosatérmino
G15:Complicacionesenembarazoactual
16%
84%
Concomplicaciones SinComplicaciones
91
Prematuros Nacidosatérmino
Frecuencia 11(6,3%) 163(93,7%)
T27:Prematuridad
G16:Prematuridad
Bajopeso Normopeso
Frecuencia 24(13,8%) 150(86,2%)
T28:NacidosdeBajoPeso
G17:Bajopesoalnacer
Pre-Eclampsia Nopre-eclampsia
Frecuencia 9(5%) 165(95%)
T29:Pre-eclampsia
G19:Pre-Eclampsia
6%
94%
Prematuros Atérmino
14%
86%
BajoPeso Normopeso
5%
95%
Pre-Eclampsia NoPre-Eclampsia
92
Comosehacomentadoenelapartadodelaintroducción,laspacientespuedentenerbrotesdeEASdurantelagestación,siendoavecescomplejoconocerconexactitudelalcancedelmismo.
Ennuestraserie,32pacientes(14,8%)tuvieronunbrotealolargodelembarazoestudiado.
BrotedurantelagestaciónNobrotedurantela
gestación
Frecuencia 32(14,8%) 184(85,2%)
T30:BrotedeEnfermedadAutoinmune
G20:Broteduranteelembarazo
Estatablamuestralosbrotesdistribuidosporgrupodiagnóstico.SehaeliminadolosgruposAAFySAFdadoquenosonenfermedadesquecursenconbrotes.
VemosqueelgrupodemasprevalenciadebroteeseldeLES(37%delaspacientes).NadadesdeñablessonlosporcentajesenlaspacientesconEITC,presentándoseenestegrupoen1decada5embarazadas
LES LES+AAF+ EITC EITC+AAF+
NúmerodeBrotes
10 8 9 5
%dentrodecadagrupo
37% 28,6% 20,5% 13,2%
T31:Brotesegúngrupodiagnostico
22%
78%
Brote Nobrote
93
SehacomentadoquenosehatenidoencuentalosgruposSAFyAAFenlaanteriortabla.Enestaseexponenqueningunapacientepresentótrombosisduranteelembarazo.
Trombosisduranteel
embarazoNotrombosis
Frecuencia 0 175(100%)
T32:Trombosisenembarazo
Estatablaexponelostiposdebrotespresentesennuestrasembarazadas.Losmásfrecuentessonlosarticulares,seguidosdeloscutáneos(47%y21%respectivamente).Llamalaatenciónlapresenciade7pacientes(18%)conbrotehematológico.
TipodeBrote Cutáneo ArticularCutáneo
yarticular
CutáneoyOcular
Hematológico
Frecuencia 8 18 4 1 7
%deltotaldebrotes
21% 47% 11% 3% 18%
T33:Tipodebrote
G21:Tipodebrote
Esnecesariodestacarqueningunapacientetuvounbrotegrave,considerándosecomotallanefritislúpicaolaafectaciónneurológica.Estoestáenconsonanciaconnuestrapoblaciónenlaqueningunapacientehabíapresentadonefritislúpicaduranteelseguimiento.
21%
47%11%
3%18%
Cutáneo ArticularCutáneoyarticular CutáneoyOcularHematológico
94
Paracompletaresteapartado,seharealizadoungráficoqueresumelascomplicacionesduranteelembarazo.
G22:ResumendeComplicaciones
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Prematuridad BajoPeso Pre-Eclampsia Brote
No
Si
95
ConstruccióndelScorePredictivo
AnálisisUnivariante
Factoresimplicadosenpeoresresultadosgestacionalesglobales
Yasehabíaseñaladoalprincipiodelosresultadosqueexistendiferenciassignificativasencuantoalaedad,algoquevolvemosarecogerenestatabla.
NacidosvivosPérdida
gestacionalValorp
Edadpacientes
33,63±4,65 35,66±4,52 0,016
T34:Análisisunivariante:Edaddelaspacientes
Laspérdidasgestacionalesseprodujeronmásenpacientesincluidasenlosgruposdemayoredad.
GrupodeEdad
<25años 25-29 30-34 35-39 >40SignificaciónEstadística(valorp)
Nacidosvivos
9(100%) 25(83,7%) 63(84%) 64(79%) 13(62%)
0,018Pérdida
gestacional0(0%) 5(16,3%) 12(16%) 17(21%) 8(38%)
T35:Análisisunivariante:GruposdeEdad
Losfactoresderiesgovascularnoaportaronsignificaciónestadísticaalahoradeevaluarlaspérdidasgestacionalesennuestraserie.
FactoresdeRiesgo
Nacidosvivos
(%totalNacidosVivos)
Pérdidagestacional
(%totalpérdidasgestacionales)
Significaciónestadística(valorp)
Pacientefumadora 15(8,6%) 4(9,5%) 0,989
HTA 3(1,7%) 2(4,8%) 0,240
Dislipemia 9(5,2%) 1(2,4%) 0,440
T36:Análisisunivariante:FactoresdeRiesgo
96
AnálisisdeAutoanticuerpos
LasiguientetablarecogesiexistendiferenciasestadísticamentesignificativasentreelgrupodenacidosvivosydepérdidagestacionalparalosdiferentestiposdeAAFanalizados,existiendodiferenciasenALyaCLIgGeIgM.ElALserecogeenmúltiplesestudios,perolosaCLsonmáscontrovertidossegúnlabibliografíaexpuestaenlaintroducción.
TipodeAnticuerpoAntifosfolípidopositivo
Nacidosvivos
(%totalNacidosVivos)
Pérdidagestacional
(%totalpérdidas
gestacionales)
Significaciónestadística(valorp)
AnticoagulanteLúpico84
(48,3%)
29
69%)0,016
AnticardiolipinaIgG32
(18,4%)
17
(40,5%)0,002
AnticardiolipinaIgM37
(21,3%)
15
(35,7%)0,049
Antiβ2glicoproteínaIIgG
12
(6,9%)
3
(7,1%)0,955
Antiβ2glicoproteínaIIgM
14
(8%)
2
(4,8%)0,466
TriplePositivo 10(71,4%) 4(28,6%) 0,372
T37:Análisisunivariante:AnticuerposAntifosfolípido
97
Elmismoprocedimientosellevaacaboparalosdemásautoanticuerposvaloradosenelestudio.ExisteasociaciónconANA(p=0,041)sibienelporcentajedepositividadparaesteautoanticuerposesmayorparaelgrupodenacidosvivosqueparaeldepérdidagestacional.
TipodeAutoanticuerpos
Nacidosvivos
(%totalNacidosVivos)
Pérdidagestacional
(%totalpérdidas
gestacionales)
Significaciónestadística(valorp)
ANA71
(40,8%)
10
(23,8%)0,041
AntiDNA13
(7,5%)
2
(4,8%)0,535
AntiRo20
(11,5%)
6
(14,3%)0,618
AntiLa13
(7,5%)
3
(7,1%)0,942
T38:Análisisunivariante:RestodeAutoanticuerpos
Nosetuvoencuentaanti-SM,anti-RNP,AntiJo1yAnti-SCL70pornoexistirningunodeestosautoanticuerpospositivoennuestraspacientesy,portanto,noserposiblerealizarcálculosestadísticos.
98
GrupoDiagnóstico
EnestatablaseharealizadounanálisistipoANOVAparavalorarsiexistendiferenciasentrelos6gruposencuantoalnúmerodeabortos,obteniendosignificaciónestadística.
GrupodeDiagnóstico
SAF AAF+ LESLES+AAF
EITCEITC+AAF
SignificaciónEstadística(valorp)
Nacidosvivos
37 22 23 22 42 28
0,003Pérdidagestacional
15(28,85%)
4
(15,4%)
4
(14,8%)
6
(21,4%)
3
(5,5%)
10(26,32%)
Total 52 26 27 28 45 38
T39:Análisisunivariante:GrupodeDiagnóstico
Trombosisprevia
Sehaseñaladoenlapartedescriptivadelestudioquelastrombosishabíanocurridosoloen20pacientes,sobretodoenlasdelgrupoSAF,sibiennohemosobtenidosignificaciónestadísticaenrelaciónalresultadogestacional.
Nacidosvivos
(%totalNacidosVivos)
Pérdidagestacional
(%totalpérdidasgestacionales)
Significaciónestadística(valorp)
TrombosisPrevia 15(8,6%) 5(11,9%) 0,510
T40:Análisisunivariante:Trombosisprevia
99
Resultadogestacionalprevio
Sipareceundatorelevanteenelanálisisunivariantelapresenciadeabortospreviosennuestrasgestantes,existiendosignificaciónestadísticaentrelosdiferentesgrupos.Lomismopareceocurriraltenerencuentaelnúmerodelosabortosprevios.
Nacidosvivos
(%totalNacidosVivos)
PérdidasGestacionalesprevia
(%totalPérdidasGestacionales)
Significaciónestadística(valorp)
Abortosprevios 117(67,2%) 35(83,3%) 0,005
T41:Análisisunivariante:Pérdidagestacionalprevias
Númerodeabortosprevios
SignificaciónEstadística(valorp)
TdeStudent 0,02
T42:Análisisunivariante:Númerodeperdidasgestacionalesprevias
Tablaresumendelanálisisunivariante
Lasiguientetablaresumelasvarialesestadísticamentesignificativasobtenidasenelanálisisunivariante.SeránposteriormenteintroducidasenelmodelomultivarianteparaobtenerlasquerealmenteseincluyenysupesocomoExponenteBparaconstruirelScore.
VariablesSignificativas Significaciónestadística(valorp)
AnticoagulanteLúpico 0,016
AnticardiolipinaIgG 0,002
AnticardiolipinaIgM 0,049
ANA 0,041
Edaddelapaciente 0,016
Abortoprevio 0,005
GrupoDiagnóstico 0,003
T43:Análisisunivariante:ResumendeVariables
100
RegresiónLogística
Unavezintroducidaslas7variablesanteriores,seexcluyeronporelsiguienteordenaquellascuyopnoerasignificativa.Laexclusiónserealizódeunaenunasegúnelvalordepfueraelmásaltodelmodelo.SeasumióportantoquelasvariablesnoutilizadasparaelScorefueronvariablesconfundentes.
Unavezobtenidaséstas,seexplicaacontinuaciónlaregresiónlinealutilizadaysuformadeusarlaposteriormenteparaconstruirelScore
Casosincluidosenelmodelo
NúmerodeCasos
IncluidosenelAnálisis 216(100%)
Pérdidas 0(0%)
T44:RegresiónLogística:CasosIncluidos
SeleccióndeVariableDependiente
ComosehacomentalenelapartadodePacientesyMétodo,alsereleventoaevitarlaPérdidagestacionaladquiereelvalor1.
CodificacióndeVariableDependiente
Pérdidagestacional Valor1
NacidosVivos Valor0
T45:RegresiónLogística:VariableDependiente
101
BloquedeInicio:
Porcentajepronosticadoporelmodelo
T46:RegresiónLogística:Pronosticado
VariablesnoincluidasenlaecuaciónEstasvariablessonlasconsideradasindependientesdentrodelmodelo.
T47:RegresiónLogística:VariablesnoincluidasenelScore
Pronosticado
Correcciónde
Porcentaje
ReciénNacido
VivoAborto
Observado
ReciénNacidoVivo
174 0 100%
Aborto 42 0 0%
PorcentajeGlobal 80,6%
Variables Valor Significaciónestadística(p)
AnticoagulanteLúpico 5,802 0,016
AnticardiolipinaIgG 9,409 0,002
Edaddelapaciente 5,852 0,016
AbortoPrevio 7,738 0,005
102
BloqueModeloEntrarPruebadecoeficientedelmodelo
T48:RegresiónLogística:PruebadeCoeficiente
ResumendelModelo
T49:RegresiónLogística:ResumendelModelo
TabladeClasificación
T50:RegresiónLogística:TabladeClasificación
ChiCuadrado Significación(p)
Escalón 29,024 0,000
Bloque 29,024 0,000
Modelo 29,024 0,000
Logaritmodeverosimilitud-2
RcuadradodeCoxySnell RcuadradodeNegelkerke
183,781 0,126 0,201
PronosticadoCorrección
dePorcentaje
ReciénNacidoVivo
Aborto
ObservadoReciénNacidoVivo 173 1 99,4%
Aborto 36 6 14,3%
PorcentajeGlobal 82,9%
103
VariablesdelaEcuación
VariablesdelaEcuación
B Exp(B)IntervalodeConfianza(95%)
Edaddelapaciente
0,097 1,102 1,013-1,199
AnticoagulanteLúpicopositivo
0,920 2,51 1,156-5,449
AnticardiolipinaIgG
1,408 4,09 1,835-9,113
AbortoPrevio 1,052 2,86 1,258-6,518
T51:RegresiónLogística:VariablesdelaEcuación
Enestepuntosehadeexplicarquelaedaddelmodelosehautilizadodeformaabsoluta.Noobstante,paraobtenerunospuntosdecortemásmanejablesparalaprácticadiaria,sehadecididodividirlaedaddelaspacientesporelrangodeedadesenelcualsepuedeconsiderarfértil:de16a45años,siendo29años.Ningunadelaspacientesdenuestraseriequedaexcluídadeesterango.
EstadivisiónparaadecuarelScorenomodificalosexponentesnieláreabajolacurvacalculadaposteriormente.
ConstruccióndelScore
T52:RegresiónLogística:Score
1,1xEdad/29+2,5xAnticoagulanteLúpicopositivo+4xAnticardiolipinaIgGpositivo+3xAbortoPrevio
104
CurvaROC
UnavezobtenidoelScoreseconstruyeunacurvaROCparadeterminarelÁreaBajolaCurvadeéstaparasaberelrendimientodiagnóstico.
PosteriormenteseutilizaparadeterminarlosvaloresdeSensibilidadyEspecificidadmásconvenientesparanuestroobjetivo.
G23:CurvaROCglobal
T53:CurvaROC:áreabajolacurva
ElgradodepredicciónsedeterminósiguiendolaclasificacióndeSweets98paralosvaloresdeÁreaBajolaCurva:mala(0.5-0.6),pobre(0.6-0.7),satisfactoria(0.7-0.8),buena(0.8-0.9)yexcelente(0,9-1).Nuestromodelomuestraungradosatisfactorio.
ÁreaBajolaCurva
0,735
105
Determinación de los puntos de corte para Sensibilidad y Especificidad del modelo
• PuntodeCorte3
Punto3
Menor Mayor Total
NacidosVivos 40 134 174
Abortos 4 38 42
Total 44 172 216
Punto3
Sensibilidad 90,5%
Especificidad 23%
ValorPredictivoPositivo 22%
ValorpredictivoNegativo 91%
T54:CurvaROC:PuntodeCorte3
G24:CurvaROCPunto3
106
• PuntodeCorte4
Punto4
Menor Mayor Total
NacidosVivos 66 108 174
Abortos 8 34 42
Total 74 142 216
Punto4
Sensibilidad 81%
Especificidad 38%
ValorPredictivoPositivo 24%
ValorpredictivoNegativo 89,2%
T55:CurvaROC:PuntodeCorte4
G25:CurvaROCPunto4
107
• PuntodeCorte5
Punto5
Menor Mayor Total
NacidosVivos 98 76 174
Abortos 11 31 42
Total 109 107 216
Punto5
Sensibilidad 74%
Especificidad 56,3%
ValorPredictivoPositivo 29%
ValorpredictivoNegativo 90%
T56: Curva ROC: Punto de Corte 5
G26:CurvaROCPunto5
108
• PuntodeCorte6
Punto6
Menor Mayor Total
NacidosVivos 108 66 174
Abortos 11 31 42
Total 119 97 216
Punto6
Sensibilidad 74%
Especificidad 62%
ValorPredictivoPositivo 32%
ValorpredictivoNegativo 91%
T57: Curva ROC: Punto de Corte 6
G27:CurvaROCPunto
109
• PuntodeCorte6,5
Punto6,5
Menor Mayor Total
NacidosVivos 111 63 174
Abortos 11 31 42
Total 122 94 216
Punto6,5
Sensibilidad 74%
Especificidad 64%
ValorPredictivoPositivo 33%
ValorpredictivoNegativo 91%
T58: Curva ROC: Punto de Corte 6,5
G28:CurvaROCPunto6,5
110
• PuntodeCorte7
Punto7
Menor Mayor Total
NacidosVivos 150 24 174
Abortos 23 19 42
Total 173 43 216
Punto7
Sensibilidad 45,3%
Especificidad 86,2%
ValorPredictivoPositivo 44,2%
ValorpredictivoNegativo 87%
T59: Curva ROC: Punto de Corte 7
G29:CurvaROCPunto
111
Unavezrealizadosloscálculosdelospuntosdecorte,sebuscóelpuntocon
mayorSensibilidad(capacidadparadeterminarquepacientestienenmayor
probabilidaddePérdidaGestacional)yaltoValorPredictivoNegativo(obteneruna
puntuaciónpordebajodeesevaloryrealmenteserunReciénNacidoVivo).
Seeligióelpuntodecorte6,5portenerlamayorSensibilidad(74%)conun
buenVPN(91%).
TablaResumendePuntosdeCorte
Punto3 Punto4 Punto5 Punto6 Punto6,5 Punto7
Sensibilidad 90,5% 81% 74% 74% 74% 45,3%
Especificidad 23% 38% 56,3% 62% 64% 86,2%
ValorPredictivoPositivo
22% 24% 29% 32% 33% 44,2%
ValorPredictivoNegativo
91% 89,2% 90% 91% 91% 87%
ÍndicedeYouden99
0,135 0,19 0,303 0,36 0,38 0,315
T60:CurvaROC:Tablaresumenpuntosdecorte
112
Enlasiguientegráficaserepresentaparaelpuntodecorte6,5elresultadogestacional.
G30:DiagramadeCajasparapérdidagestacionalpara6,5puntos
113
CurvadeSupervivencia
Enestepuntoserealizóunanálisisgráficodelasupervivencia,enestecasointerpretadacomoNacidoVivo,yelriesgoacumulado,interpretadocomoPérdidaGestacional,segúnelpuntodecortedelScorediseñado.
G31:FuncióndeSupervivenciapara6,5puntos
G32:FuncióndeRiesgopara6,5puntos
114
ValidaciónprospectivadelScore
Serecogieronuntotalde64pacientesconEnfermedadesAutoinmunesySistémicasembarazadascomopoblacióndevalidación.
ResultadoGestacional
ResultadoGestacionalNúmerodepacientes
(porcentajedeltotal)
Nacidovivo 49(76,6%)
PérdidaGestacional 15(23,4%)
T61:ValidaciónScore:ResultadoGestacional
ParaconocersilaspoblacioneseranindependientesencuantoalporcentajedePérdidasGestacionalesserealizaunapruebadeChi-Cuadrado.
ChiCuadrado p=0,486
T62:ValidaciónScore:Chicuadradoparaindependenciaporabortos
Estonosindicaquelaspoblacionessonindependientesparaelnúmerodeabortos.
115
Edaddelaspacientes
Al igualqueenlapoblacióninicial,serepresentaaquíloscálculosestadísticosencuantoalaedad.
Media Mediana Mínimo MáximoDesviaciónestándar
Totalembarazadas
35,72 35,64 26,78 44,81 4,39
Nacidosvivos
35,38 35,44 26,78 44,81 4,39
Pérdidasgestacionales
36,86 36,51 30,33 42,94 4,39
T63:ValidaciónScore:Edaddelaspacientes
ParavalorarsilavariableedaderasimilarenlapoblaciónutilizadacomoPruebarespectoalapoblaciónconlaquesehacreadoelScore:
EdadduranteelEmbarazo
MediadeEdadSignificaciónEstadística
GrupoInicial 34,11±4,670,014
GrupodePrueba 35,72±4,39
T64:ValidaciónScore:ComparativadeEdad
ExistíandiferenciasestadísticamentesignificativasenlavariabledeedadenelconjuntodelamuestrayenelgrupodeNacidosVivos,siendolamediadeedadmásaltaenlapoblacióndeprueba.
Nosepudoasumirquelaspoblacioneseransimilaresencuantoalaedad.
116
AnálisisdelasvariablesincluidasenelScore
SeanalizaronúnicamenteenestepuntolasvariablesindependientesqueseincluyeronenelScore:
AnticoagulanteLúpico IgGAnticardiolipina AbortosPrevios
Si No Si No Si No
Total 32 32 15 49 33 31
Abortos 9 6 7 8 11 4
NacidosVivos
23 26 8 41 22 27
T65:ValidaciónScore:VariablesincluidasenScore
ParaconocersiexistendiferenciasenestasvariablesenlapoblacióndePruebafrentealapoblacióninicial,serealizóelanálisisestadísticocorrespondiente
AnticoagulanteLúpico
Positivo NegativoSignificaciónEstadística
GrupoInicial 113 1030,745
GrupodePrueba 32 32
IgGAnticardiolipina
Positivo NegativoSignificaciónEstadística
GrupoInicial 49 1670,9
GrupodePrueba 15 49
117
AbortosPrevios
Si NoSignificaciónEstadística
GrupoInicial 117 990,665
GrupodePrueba 33 31
T66:ValidaciónScore:ComparativaAL,aCLyabortosprevios
NoexistediferenciaenelperfildeautoanticuerpospresentesenelScorenienelantecedentedeAbortosentreambaspoblaciones.
TablaResumendePoblacióndelScoreyPoblacióndeValidación
PoblacióndelScore
(%deltotal)
PoblacióndeValidación(%del
total)Valorp
NúmerodeEmbarazos
216(100%) 64(100%)
PérdidasGestacionales
41(19%) 15(23,4%) p=0,486
EdadGestacional 34,11±4,67 35,72±4,39 p=0,014
Abortosprevios 117(54%) 33(51,6%) p=0,665
AL 113(52,3%) 32(50%) p=0,745
aCL 49(22,7%) 15(23,4%) p=0,9
T67:ValidaciónScore:Resumenvariables
118
AplicacióndelScorealapoblacióndeprueba
UnavezobtenidaslasvariablesaplicadasenelScoreyconocidoelresultadogestacional,seaplicóelScoreparadeterminarsilaSensibilidadyVPNcoincideny,portanto,podíanpredecirdeformacorrectalosabortos.
Enlasiguientetablaseexponenlosabortosynacidosvivosesperadosqueparaelpuntodecorte6,5deberíahaberdetectadoelScore,conunaSensibilidadde74%yunaEspecificidaddel64%.
NacidoVivo Aborto
<6,5 >6,5 <6,5 >6,5
Teórico 18 31 4 11
T68:ValidaciónScore:Pérdidasgestacionalesesperados
Seguidamenteseobtuvieronlosresultadosrealesenlasiguientetabla
Punto 6,5
Menor Mayor Total
Nacidos Vivos 41 8 49
Abortos 5 10 15
Total 46 18 64
T69:ValidaciónScore:Pérdidasgestacionalesreales
119
Elsiguientegráficorepresentaladistribucióndelscore,dondecadavalorenrojosuponeunabortoylalíneadeseparaciónsesitúaenelpunto6,5.
G33:Casossegúnpérdidagestacionalenpoblacióndevalidación
FinalmentesecalcularonlosvaloresdeSensibilidad,Especificidad,ValorpredictivoPositivoyNegativoenestapoblación:
Punto6,5
Sensibilidad 84%
Especificidad 66%
ValorPredictivoPositivo 56%
ValorpredictivoNegativo 89%
T70:ValidaciónScore:Sensibilidad,Especificidad,VPNyVPP
00,51
1,52
2,53
3,54
4,55
5,56
6,57
7,58
8,59
9,510
10,511
PuntuaciónScore
NúmerodeCaso
120
Discusión
121
Discusión
Enestetrabajoseharealizadounestudioparaidentificarlasvariablesqueennuestromedioinfluyenenelresultadogestacionaldelaspacientesconenfermedadesautoinmunessistémicas.
A partir del análisismultivariante se han seleccionado las variables de edad,abortosprevios, IgG aCL yALpara se construir el Scorepredictivo en gestantes conenfermedadesautoinmunes.ElpuntodecorteseleccionadoconlacurvaROCpermiteidentificar las pacientes con más riesgo de pérdida fetal y las gestantes con altasprobabilidadesdetenerunreciénnacidovivo(VPN91%).
A continuación se van a analizar los resultados comparándolos con otrosestudios publicados donde se incluyen pacientes embarazadas con patologíaautoinmune. Así mismo se comparará con otros scores predictivos realizados conpacientesconenfermedadesautoinmunes.
Antesdenadasehadecomentarque,sibienlaproduccióncientíficaentornoal síndrome antifosfolípido y los peores resultados gestacionales en EAS es muyamplia, no existe en la literatura consultada ningún artículo que realiceespecíficamenteunestudiosoloconembarazadasydesarrolleunscorepredictivodepérdidas gestacionales. Por tanto, todos los artículos de los que se hableposteriormente pueden ser similares pero ninguno tendrá lamisma finalidad que elnuestro.
Estocondicionaademáselmétododeseleccióndepacientes.Ennuestrocasoseharealizadounaselecciónconsecutivadepacientesembarazadascondeterminadasenfermedadesautoinmunes,similaracomosehaceenelscoreAPL-S95yenelGASPP96.
Acontinuaciónsevanacompararlosresultadosobtenidosennuestrapoblaciónconotrassimilaresparadespuésvalorarlasdiferenciasconlosscoresyapublicados.
122
FactoresasociadosamalaevoluciónenpacientesconEnfermedadesAutoinmunesSistémicas
FactoresGenerales
HipertensiónArterial
LaHTA suponeun factorde riesgomuy involucradoen lospeores resultadosgestacionalesen lapoblacióngeneral61.Ennuestramuestrasólosehaencontrado5embarazos (2,3%)depacientesconHTAde loscuales2 (40%) finalizaronenpérdidagestacional.
EnlaseriepresentadaporKwok100seanalizanuntotalde55embarazadasconLES,lascualessondivididasendosgrupos:lasquehabíanpresentadonefritislúpicaenalgúnmomentodesuevolución(30pacientes)ylasqueno(25pacientes).ValorandolosdatosdeHTA,13pacientes(23,6%)habíansidodiagnosticadasprevioalembarazoestudiado, pero únicamente correspondían al grupo de nefropatía lúpica previa.Parece quedar claro con este estudio que la nefropatía lúpica juega un papelimportante en el desarrollo de HTA en LES, lo que nos ayuda a entender por quénuestraspacientestienenunporcentajemásbajodehipertensión,dadoqueningunadelasincluidasennuestraseriehabíadesarrolladonefritis.
Denuestra serie,9embarazos (4,2%)desarrollaronpre-eclapmsiaenel cursodelmismo.Suponeunnúmeromuybajodepacientes,nosiendoportantoaptoparaobtener conclusiones de asociación a pérdidas gestacionales en nuestra serie. Estosdatossonsimilaresalosporcentajesdepre-eclampsiapresentesenLES35.
En el estudio de Chakravarty101 donde se evalúan embarazadas con LES, 12pacientes(25%)delas48estudiadasdesarrollaronpre-eclampsia,sibienel30%delamuestrateníaantecedentesdenefritislúpica.Finalmente,enelanálisisdeAbalos102realizado sobre 129 estudios de población general procedentes de 40 paísesdiferentes,seconcluyequeapesardelasvariacionesdemográficaslaincidenciaglobaldepre-eclapmsiaesdeun4,9%,undatomuysimilaralobtenidoennuestroestudio.
Portanto,aligualquelaHTA,lapre-eclampsiaesmásprevalenteenlasseriesconsultadasenpacientesconnefritislúpicaprevia.
123
Tabaco
Conocemos que las mujeres fumadoras tienen peor pronóstico obstétrico74
peroennuestraserienohemosencontradoasociaciónestadísticamentesignificativaconmás pérdidas gestacionales. Eso parece deberse a que solo 19 pacientes (8,8%)eranfumadorasprevioalembarazodelestudio.
Revisandoestudios103,104deprevalenciaenmujeresanglosajonasdepoblacióngeneral, entre el 11 y el 15% fumaba previo a los embarazos. Estos datos sonmáselevadosquelosencontradosennuestrapoblación,probablementeporlaconcienciadeenfermedadquepuedantenernuestraspacientesyporconocerelriesgodefumarypadecerunatrombosisencasodepositividadaanticuerposantifosfolípido.
ElestudiodeUgarte61valoralastrombosispostparto,habiendodeterminadoque laspacientes lúpicascondosfactoresderiesgo,entre loscualesseencuentraeltabaco,aumentalaprobabilidaddetrombosis114.
Por tantosedebeaconsejara laspacientes fumadorascondeseogestacionalque durante la planificación del embarazo dejen de fumar, tanto para disminuir lasprobabilidadesdepérdidagestacionalcomoparaevitartrombosispostparto.
Edad
LosdatosdelINE97de2017reflejanqueenEspañasetienenhijoscadavezmástarde,conmayor incidenciadenacimientosentre los33y36años.Las mujeresconmás edad tienenmás predisposición a abortos espontáneos dentro de la poblacióngeneral81,82,86.Segúnunestudio106elporcentajedeabortosparaelrangode30a35añosesdeun15%ydel25%enelrango35a40años.
Nuestroestudiovaloradospoblaciones,unaconunamediadeedadde34,11±4,67 años y otra de 35,72 ± 4,39 años, existiendo diferencias estadísticamentesignificativasentrelaedaddelgrupoconpérdidasgestacionalesyeldenacidosvivos.Comparando nuestros resultados con otras series de pacientes con enfermedadesautoinmunes sistémicas, el estudio de Clowse38 establece una media de edad depoblaciónamericanaconLESen30añosfrentealos27,5añosenpoblacióngeneral.Enotroestudio106,enelcualsevalorabalapresenciadeanticuerposantifosfolípidodecualquierclaseysuasociaciónconcomplicacionesgestacionales,laedadmediadelapoblaciónestudiadafuede32,3años.
Nuestramuestra sigue la tendencia del resto de la población, siendo similartambiénaotrasseriesdepacientesconenfermedadesautoinmunes.EstohacequeseconsidereunfactorindependienteyportantoseincluyaenelScorepredictivo.
124
FactoresPropiosdeEnfermedadesAutoinmunesSistémicas
ComosehavistoenelapartadodeintroducciónlasEASporsimismastienenpeoresresultadosgestacionales.
Parece necesario comparar nuestra serie de casos con la del estudioPROMISSE39parabuscarparalelismosconlosfactoresqueseasocianensupoblación.Sedebe tenerencuentaqueesteestudioconsidera“resultadogestacionaladverso”sólopérdidasfetales,noteniendoencuentalosabortosespontáneosdemenosde10semanas.Acontinuaciónseexponenlosprincipalesresultadosdeesteestudio.
1.- Peores resultadosobstétricos enel grupodeAAF con43,8%depérdidasgestaciones, frente al 15,4% del grupo sin AAF. Esta diferencia no es tanacusadaennuestroestudio, conun21,1%enel grupoAAF yun19,1%enelgrupo no AAF, pero existiendo también diferencias estadísticamentesignificativas.
2.-AnticoagulanteLúpico:ennuestroestudioel53,2%delaspacientesteníanpositividad para AL, siendo en el estudio PROMISSE el 8,8%. A pesar de estadiscordanciadeporcentajes,enambossehaobservadounamayortendenciaapérdidasgestacionales,condiferenciassignificativasenlasdospoblaciones.
Ensuestudioseñalanquelospeoresresultadosobstétricosnodependenensimismosde la enfermedad sinode los factoresque se asocian a ella: lasmujeresderaza blanca, sin anticoagulante lúpico y sin HTA son las que mejores resultadosgestacionalestienen.
Otrodatodeinteréseslaaparicióndebrotesdeestasenfermedadesduranteelembarazo.Ennuestraserienohubobrotesgraves,observandounporcentajeglobaldebrotesleve-moderadosenel22%deloscasos,conpredominoenelgrupodeLES(37%enestegrupo).Comparadoconotrosestudios41enlosquelosbrotessonhastaenel60%delospacientesvemosqueennuestroestudiolosbrotessonmenoresencuantoa frecuenciae intensidad. Noobstante,hemosdevolveracomentarqueennuestrapoblaciónningunapacientehabíapresentadonefropatía lúpica, teniendoencuenta que la afectación renal tienemás probabilidades de desarrollar un brote decualquiertipoduranteelembarazo40.
Sabemos con certeza que los brotes graves son un factor de riesgo para lasmadresylosfetos107,siendoundesafíotantodetectarloscomotratarlossinproducirteratogenia108.
125
Loquesiparaceclaro,tantoenelestudioPROMISSE39comoenotrasseries115,lapresenciadeAAFyenespecialdeALydeaCLseasociaconmásriesgodepérdidagestacional.
Ennuestroestudio, tantoenel análisisunivariante comoenelmultivariante,existeasociaciónestadísticacongranpesoenelScorepredictivodelapositividadparaAL,locualvieneaconfirmarsugranimplicaciónenpérdidasgestacionales84.
Además,laaCLensuisotipoIgGtambiénesincluidaenelScorecongranpeso,algo que algunos estudios se ha puesto en duda como factor asociado49.Probablementeestéenrelaciónconlagranvariabilidadentrecentrosqueexistealahoraderealizarlasdeterminacionesdeestosautoanticuerpos.
Undatoatenerencuentaeseldelosllamados“TripePositivos”115,aunqueennuestroestudionosehaencontradoasociaciónestadísticamentesignificativadebidoalabajaprevalenciadepacientes conesta característica.Probablemente sedebaa labaja frecuencia de esta condición en nuestras pacientes (6,5% del total) pero,analizandoel resultadodelScoredondese incluyeaCLyALsi sepuededecirqueel“DoblePositivo”seríaun factorderiesgo,algoqueyaquedareseñadoenotraseriepublicada109.
126
ComparacióndePérdidasGestacionalesconotrosestudios
Secomentaráacontinuaciónalgunodelosestudiosmásrecientesquevalorandatos demográficos y descriptivos de pérdidas gestacionales en pacientes conpoblacionessimilaresalasnuestras.
EnunestudiomulticéntricolideradoporM.Deguchi110ypublicadoenJuliode2017sevaloran81embarazosde69mujeresdiferentescondiagnosticodeSAF.
Lamediadeedaddelaspacienteserade34,1±4años.45mujereshabíansidodiagnosticadasdeSAFprimario yel restoeranSAF secundariosasociadosa LES. Encuantoahistoriaobstétrica,suspacientestuvieronunamediade3(0-7)embarazos,0(0-2) a términoy2 (0-7)pérdidas fetales. 67embarazos (82,7%) llegarona término.Dentrodelosfactoresasociadosalaspérdidasfetales,enelanálisismultivariantesólose incluye lahistoriapreviadepérdidafetalapesardeAASadosisbajas,HBPMy laterapiaactivaduranteelembarazoconaspirinaadosisbajasyHBPM.
Lamediadeedadesmuysimilara ladenuestroestudio,asícomo lahistoriaobstétrica.Lomismoocurreconlosembarazoscondesenlaceenreciénnacidovivo:81%deltotalennuestrocasofrenteal82,7%.
EnelanálisismultivariantequeserealizaseincluyenlosembarazosquehanidomalapesardehabersidotratadasconAASyHBPM,tantoengestacionesanteriorescomoenlaactual.
NuestroScoreno incluye los tratamientospreviosni los realizadosdurante lagestación,algoquesepodríaconsideraruna limitaciónperoque, comoseverámásadelanteenotrosestudiosenlosquesecreanscoresderiesgo,tampocosonincluidosensusmodelosmultivariantes.
En el estudio de Rufatti48publicado en el año 2011 valoraron los resultadosgestacionalesdepacientesconSAFprimariode410embarazos,obteniendoun totalde 57 pérdidas gestacionales (13,9%). Nuestro estudio sólo en el grupo de SAFprimariotuvoun28,8%depérdidasgestacionales,loquehacepensarquelaedadjugótambiénunpapelimportantedadoquesumediadeedaderade31añosfrentealos34,7 añosde la nuestra.Analizan frente aun grupo control los factores asociados apeoresresultadosgestacionalesy,sibienlosresultadossondisparesyalgunosdeellospococreíbles(tenerpositivosólounanticuerpoantifosfolípidotieneunRRde0,4[IC0,1-0,9] y por tanto es factor de buen pronóstico), sí que valoran como uno de losfactoresdepeorresultadolapresenciadeAL,conunRRde4[IC1,8-9,1],similaraldenuestroScore.
127
Para terminar este apartado, se analiza el estudio realizado por el grupo deCanti55,publicadoen2012,enelcualanalizanuntotalde221embarazosprocedentesde181pacientesconenfermedadesautoinmunessistémicasLaedadmediaglobaldelaspacientesfuede34±4años,muysimilaralanuestra.Fuerondivididasen5grupos:
• Grupo1:Conenfermedadautoinmunedefinidade las cualeseran27LES,34EITC, 9 Sjögren, 9 EMTC, 10 vasculitis, 4 Behçet, 2 Takayasu, 2 vasculitiscerebralesy2urticaria-vasculitis.
• Grupo2:39conSAFPrimario.• Grupo3:conenfermedadautoinmuneconAAFdelascualeseran7LES,6EITC,
2ArtritisReumatoidesy2Wegener.• Grupo4:conautoanticuerpossinenfermedaddefinidasiendountotalde38.• Grupo5:conotrasenfermedadesreumáticassiendo16ArtritisReumatoide,7
Espondilitis anquilosante, 6 fiebre reumática, 4 artritis psoriásica y 2 artritisreactiva.
Dentro de los resultados gestacionales, comparando sus grupos con losnuestros,existealgunadiferencia:
• Grupo1,enfermedadesdefinidas,eltotaldefracasogestacionalfuedeun9,8%delosembarazos.SisecomparaconeltotaldenuestrogrupoLESjuntoaldeEITCseríade9,7%.
• Enelgrupo2de15,4%.Adiferenciadeloocurridoenesteartículo,ennuestra serie las pérdidas gestacionales en las pacientes con SAFprimariofueronel28,8%.
• En el grupo 3 fue del 17,6%. Nuestros grupos equivalentes serían lasuma de LES + AAF junto a EITC + AAF, dando un total de 24,3% depérdidasgestacionales
• Finalmente, su grupo 4 que detecta autoanticuerpos sin cumplircriteriosdeenfermedadesconcretas,presentaun7,9%.Comparadoconnuestro grupo con solo AAF+, las pérdidas gestacionales fueron el15,4%.
De estos datos se saca en claro que los resultados son muy parecidos alcomparar suGrupo1 con la sumadenuestraspacientes con LES y EITC. El restodegrupostieneunosporcentajesdeabortomásbajosquelosdenuestraserie.
Comentan en la discusión de su artículo que no existe diferenciaestadísticamente significativa en el grupo de SAF primario. Esta afirmación noconcuerdaconel restodeestudioscomentadosa lo largodenuestrotrabajo,por loquenoseconsideranrelevantes lasdiferenciasdeporcentajesentresuspacientesylosnuestros.
128
ComparaciónconotrosScorespredictivospublicadosenEnfermedadesAutoinmunesSistémicas
EstudioAPL-S
ResumendelScoreAPL-S
EsteestudiojaponéspublicadoporelgrupodeOtomo95en2012creaelprimerScoreenpacientesconanticuerposantifosfolípido.
Enélsetomacomoreferencialavariable“Trombosis”yseanalizanlosperfilesde anticuerpos antifosfolípido en pacientes con cualquier enfermedad autoinmune,obteniendomuestrasdesuerodeunaseroteca.
Elprimergrupo locomponenmuestrasdesuerode233pacientesobtenidaselaño2006,habiendosidolospacientesdiagnosticadosde:
- LES:77pacientes.- SAFprimario:37pacientes.- OtrasEnfermedadesAutoinmunes:119pacientes.- Con manifestaciones clínicas de SAF no incluidos en ese grupo de SAF
primario:46pacientes.o Trombosis:38pacientes.o Pérdidafetal:14pacientes.
Enestapoblación198(84,98%)eranmujeres.Noseconocelaedadnivariables
clínicasdelospacientesenelestudio.
En lasiguientetablaseexponen losfactoresquerecogenysuvalordentrodelScore.
129
Factorasociado OddsRatio(IC) PesoenelScore
TTPA
>49segundos
>1,3min.
>1,1min.
5.36(2.53–11.4)
4.81(1.79–12.9)
4.38(1.96–9.76)
[5]
[2]
[1]
ALpositivopormétodode“TiempodeCoagulacióndelCaolín”
6.64(3.17–13.9) [8]
ALpositivopormétodode“VenenodeVíboradeRussel”
>49segundos
>1,3min.
>1,1min.
3.93(1.74–8.88)
3.72(1.38–10.1)
3.7(1.65–8.27)
[4]
[2]
[1]
AnticuerposAnticardiolipinaIgG
Títulosaltos>30
Títulosmedios/bajos>18,5
11(2.72–44.5)
4.31(1.63–11.3)
[20]
[4]
AnticuerposAnticardiolipinaIgM 1.79(0.45–7.22) [2]
Antib2GlicoproteínaIgG
Títulosaltos>15
Títulosmedios/bajos>2,2
19.3(5.11–72.7)
5.4(2.35–12.4)
[20]
[6]
Antib2GlicoproteínaIgM 1.02(0.32–3.20) [1]
AnticuerposAntifosfatidilserina/protrombinaIgG
Títulosaltos>10
Títulosmedios/bajos>2
11.1(3.25–38.1)
8.81(3.39–22.9)
[20]
[13]
AnticuerposAntifosfatidilserina/protrombinaIgM
6.45(1.05–39.8)
[8]
T71:FactoresconpuntuaciónparaScoreAPL-S
130
RealizancurvasROCparacriteriosdeSAFconunABCde0,752.Traselanálisismultivariante se utiliza una segunda población de 296 pacientes con distribuciónsimilarencuantoasexoygrupodiagnósticoparapodervalidarelScore.
Seestableceunperiododeseguimientoenelcual32pacientessufrentrombosisydeterminanqueelmerohechodetenermásde30puntosdelScoreesunfactorderiesgoindependienteconunaOddsRatiode3,14(1,38–7,15),muchomáselevadaqueotrosfactoresclínicos(DM,HTA,DLP,Sexo)oelgrupodiagnóstico.
Esteestudiopredicetrombosiscongranseguridad,siendounaherramientamuyútil durante el seguimiento de pacientes con SAF según su perfil analítico. Además,paraaquellospacientesenlosqueseobtienenanticuerposantifosfolípidopositivossinclínicapuedeserdegranayudadecaraaestablecerelriesgodetrombosis.
Estadísticamente el estudio es parecido al realizado con nuestras pacientes,usandodatosdeserología.Sinembargo,norecogevariablesclínicasnitampocoestávalidado para resultados gestacionales, además de desconocerse la edad de lospacientesestudiados.
Estos datos hacen que diverja del objetivo de nuestro estudio y por tanto susresultadosnosepuedenconsiderarcomparablesconelnuestro,perosianalizamoslasvariablesconmáspesoenelscorelostítulosaltosdeAcLIgGyelALsonlosquemáspesotienenjuntoalaA-β2GIIgG.Comosehevistoenlaintroducción,esteúltimoAAFno interviene en peores resulados gestacionales y dado que nuestra población sólocontienepacientesembarazadas,hacepensarqueesporestemotivoporelquenohasidotenidoencuentaennuestromodelo.
131
EstudioGAPSS
ResumendelEstudioGAPSS
El grupo de Savino Sciascia96 publica en 2013 el “Global Anti-PhospholipidSyndromeScore”,conocidocomoGAPSS.Enélsepretendecrearunscorequepuedapronosticar las trombosis y pérdidas fetales dependiendo de los factores de riesgovascular,elperfildeanticuerposantifosfolípidoydeautoinmunidad.
Ensuestudiorecogierondeformaconsecutiva211pacientesdiagnosticadosdeLES analizándose los factores mencionados así como el tratamiento que llevabanpreviamente(AASadosisbajas,anticoagulaciónehidroxicloroquina).
Se randomizó lapoblaciónendosbrazos: con laprimera (n=106) se realizaunanálisismultivariantequecreael score segúnel valorde los coefecientesBy con lasegunda(n=105)sevalidaelmismo.
Laspoblacionessonensumayoríamujeres(98%enambosbrazos)yconmediadeedadde42,6±12,1y42,8±12respectivamente.
Endichoanálisismultivariante seobtienen las siguientes variablesdeentre46variablesanalizadasinicialmente:
Factorasociado Coeficienteb pesoenelScore
Dislipemia 1.73 (3)
HipertensiónArterial 0.54 (1)
AnticuerposAnticardiolipinaIgM/IgG 2.63 (5)
Anti2GlicoproteínaIgM/IgG 2.02 (4)
AnticuerposAntifosfatidilserina/protrombina
1.78 (3)
AnticoagulanteLúpico 2.35 (4)
T72:FactoresconpuntuaciónparaScoreGAPSS
132
Posteriormente realizan curvas ROC para 3 puntos de corte diferente,obteniendoconABCmáximade0,736.
Para un punto de corte de 10, se establece una sensibilidad (S) del 70,9%,especificidad(E)del79,3%,valorpredictivonegativo(VPN)del77%yvalorpredictivopositivo(VPP)del70,5%.
En la población de validación obtienen resultados similares con valoresestadísticamente significativos, inclusomejores que en la población anterior, por locualconcluyenqueestapuedeserunaherramientaadecuada,aunqueconsideranquesenecesitanmáspoblacionespararealizarlavalidacióndelmismo.
Unadelasgrandesdiferenciasconnuestroestudiocorrespondeconlaedaddelapoblación:34,1±4,7frentealos42,8±12,1delasuya.Estoposiblementeocurreporquenuestrapoblaciónsoloincluyemujeresjóvenesenedadfértil.
Otra diferencia importante es la variable estudiada: la presencia o no detrombosisconosinpérdidafetal.
Como tercer punto discordante destaca que en este estudio sólo se utilizanpacientes con LES mientras que en el nuestro incluimos LES, EITC, SAF primario ypacientesconsóloAAF.
Dejando aparte estas discrepancias, las variables estudiadas en el análisisunivarianteymultivariantesonidénticasalasnuestras,aexcepcióndelosanticuerposantifosfatidilserina/protrombinaquenoserealizanrutinariamenteennuestrocentronienlamayoríadelasclínicasdeEASynoseincluyencomocriteriodiagnósticoparaelSíndromeAntifosfolípido.
Analizando las variales incluídas en el score no se han obtenido en el GASPPcomo variables significativas en el análisis multivariante ni los ANA ni otrosautoanticuerpos aparte de los propios de SAF, similar a lo que ocurre en nuestroestudio.
LoquesiseincluyeenestetrabajoeslaDLPylaHTA,algoqueprobablementeporlaedaddelaspacientesysubajaincidencianoseincluyeennuestroScore.EstotambiénpuededeberseaqueactúancomovariablesindependientesdelLESoSAFalahoradeproducirseunatrombosis.
Analizando las curvas ROC, el ABC que obtuvieron con su Scores de 0,736,exactamenteconlamismapotenciaquelanuestra
NoseconsideraenestepuntovalorarlosdatosdelaS,E,VPNoVPPdadoquelavariableanalizadanoeslamismayportantonosepuedenestablecerequivalencias.
133
Loque si esdestacableapartede lasequivalenciasenABCes lapresenciaenambosscoresdelapositividadparaALyparaIgGaCL.
QueestosdosAAFseanlosquemáspesotienenenambosscoreshablasobresupapeleimplicacióntantoenlaspérdidasgestacionalescomoenlastrombosis.
OtrodatodesumointeréseslapresenciaenestemodelodelapositividadparaA-β2GPIconunpesosimilaraldelAL.Parececlaroqueserelacionadeformadirectaconlastrombosisperotalcomohemosvistoenlaintroducción,notienepesoenlospeoresresultadosgestacionales.Porestemotivo,ennuestroestudionoseincluyenisiquieraenelestudiounivariantelocualvaenlíneaconlaliteraturacomentada115.
Portanto,sibienlosscoresnosoncomparablesencuantoalosobjetivosnialaedad de las pacientes, si que aportan datos similares en cuanto a las variablesanalíticasdeterminantesdelasmismas.
134
EstudiosdeValidacióndeGAPSS
1) IndependentvalidationoftheadjustedGAPSS.Roleofthromboticriskassessmentinthereal-lifesetting
Esteestudio111serealizóenlamismaunidaddelaquesehanextraídolasgestantesdenuestrotrabajo.
SuobjetivofuevalidarelScoreGAPSSperosinconsiderarlosAnticuerposAntifosfatidilserina/protrombinadadoquenoserealizanennuestrocentro.
Paraellorecogieron319pacientesconmediadeedadde48±15,47añosconenfermedadesautoinmunes:219concriteriosdeSAFprimarioysecundarioy100conotrasenfermedadessinanticuerposantifosfolípido.
Lospacientesquehabíanpresentadounatrombosisenalgúnmomentodelseguimiento tuvieron un valor del Score GAPPS más alto con significaciónestadística.CompruebanqueusandosólovariablesclínicasydeterminacionesdeautoanticuerposantifosfolípidohabitualeselScoreesigualmenteválido.
Valoraciónrespectoanuestroestudio
Dado que en el score GAPSS la presencia de anticuerposAntifosfatidilserina/antitrombinafueconsideradounavariableindependienteconpesoparaproducirtrombosis,podríasernecesariasudeterminaciónenelfuturo.Sibienconestavalidación los resultados sonaceptables trashaberse suprimidoesa variable. Analizando el Score GAPSS, estos anticuerpos son los que menospesotienendentrodelasvariablesanalíticasestandoalmismonivelquelaDLP.
NuestroScorenoutilizaestetipodeAAFporquenoestándisponiblesennuestrocentroniseincluyendentrodeloscriteriosdiagnósticosdeSAF.EstonolerestavalidezoimpidequepuedasercomparadoconelScoreGAPSSdadoqueestetrabajosirveparavalorarqueapesardenoincluirlos,sepuedenobtenerresultadossimilaresyconsignificaciónestadística.
135
2) Theglobalanti-phospholipidsyndromescoreinprimaryAPS
Elmismogrupodeinvestigadores112quecreóelGAPSSpretendevalorareneste estudio el Score en población con SAF primario. Para ello obtienen unamuestrade62pacientes,deloscuales57eranmujeres(92%)conunamediadeedad de 47,1 ± 11,5 años. Las manifestaciones clínicas que produjeron eldiagnósticodeSAFfuerontrombosisen39casos(62,9%)ypérdidasfetalesen44casos(84,6%).
Del total de pacientes, 33 de ellos (53,2%) estaban catalogados dehiperlipidémicosy20pacientes(32,3%)eranhipertensos.ConestosdatosjuntoalperfildeautoanticuerposcalculanelScoreGAPSS.
Losresultadosdelestudioquemásinteresanparacompararloconnuestrotrabajofueronlossiguientes:
• Los valores del Score GAPSS fueron mayores en pacientesdiagnosticadosporpatologíatrombóticarespectoalosobstétricos(10,7frentea8,7;p=0,04).
• Los valores fueron más altos en pacientes que presentaron tantotrombosiscomopérdidasfetales(12,5frentea8,7;p=0,02).
Este trabajo se centra fundamentalmente en los pacientes con SAFprimario siendomás útil en los pacientes con trombosis. Como también ocurrecon el estudio APL-S, ambos trabajos se centran en el SAF y LES con patologíatrombóticaasociada.
Valoraciónrespectoanuestroestudio
Como se había comentado al principio de la discusión, no existe ningúntrabajosimilaralnuestroquevaloreúnicamentepatologíaobstétricaasociadaaenfermedadesautoinmunes.
Enesteestudio,altratarsedeunacohortesolodeSAFprimario,seincluyenpacientesquehanpresentadopérdidasfetalessibienpredominanlastrombosis.Además, laedadde lospacientesesmásde10años superioralnuestro,por loquehacedifícilcompararlaspoblaciones.
Viendo además el resultado en el que los valores del Score GAPSS sonmuchomayores en trombosis, hace necesario establecer una herramienta paravalorarpacientesconenfermedadesautoinmunesenedadfértil.
136
3) Validityoftheglobalanti-phospholipidsyndromescoretopredictthrombosis:aprospectivemulticentrecohortstudy
Este último estudio113 que se detalla supone una validación externa alScore GAPSS. Para ello, se recogieron de forma consecutiva pacientesdiagnosticadosdeSAFyLESenlosaños2003a2009,realizandounseguimientodelosmismoshasta2014.
Obtuvieronuntotalde137pacientesconunamediade43,5±15,4años.107deellos(78,1%)eranmujeres;42pacientes(31%)habíansidodiagnosticadosdeLES,siendoelrestoSAFprimarios.Sólo15pacientes(10,9%)teníanhistoriadepérdidas fetales y por tanto de SAF obstétrico. Durante el seguimiento seidentificaron16pacientesconeventostrombóticosysolo3pérdidasfetales.
Unavezobtenidosestosdatos,calcularonelscoreGAPSS,siendodemedia8,46±5,33puntos.NoexistierondiferenciassignificativasentrelospacientesqueproveníandeLESfrentealosdeSAFprimario.
Sí se identificaron diferencias significativas en los pacientes que habíanpresentado trombosis durante el seguimiento (media de 10,88 frente a 8,15;p=0,038).
No se realizó subestudio para determinar si los valores más elevadospredisponíanaabortos,únicamenterefiriendoquevaloresdel scoreporencimade16puntosseasociabanamayorprobabilidaddepérdidafetalytrombosisenlamismapaciente(OR7,05[IC95%2,21-22,44];p=0.001).
Valoraciónrespectoanuestroestudio
Nuevamente se reafirma la necesidad de elaborar una Score solo parapatologíaobstétricaenpacientesconenfermedadesautoinmunessistémicas.
EnlosestudiosdevalidacióndelGAPSSnoserecogenpoblacionesacordesa la nuestra, fundamentalmente por la edad de la misma y por centrarse enpatología trombótica. Esto hace que el interés por el SAF obstétrico y los casosquepuedanocurrirseanúnicamenteresiduales.
137
4) ValidacióndelEstudioGAPSSconnuestrapoblación
Nuestra población representa un grupo amplio de embarazadas conenfermedades autoinmunes sistémicas pertenecientes a diversos grupos,pudiendo ser representativo a la hora de validar el Score GAPSS y podercompararloconelobtenidoennuestroestudio.
Se ha de señalar que al no haber incluido los anticuerposAnfifosfatidilserinael resultadonoserá tanvalorablecomosi loestuvieranperopuededarunaideadesuaplicabilidadenpoblaciónenedadfértil.
SeharealizadoelcálculodedichoScore,obteniendovaloresentre0y16puntos. La siguiente curva ROC se dibuja tras usar la variable final “ResultadoGestacional”paraelvalor1equivalenteaPérdidaGestacional.
G34:CurvaROCenValidacióndeGASPPennuestrapoblación
Calculandoel áreabajo la curva, el resultadoobtenidoesde0,650,muyinferioralobtenidoconnuestroScore(0,735).
El punto de corte establecido por los investigadores fue 10, obteniendoparaestepuntounasensibilidad(S)del70,9%,especificidad(E)del79,3%,valorpredictivonegativo(VPN)del77%yvalorpredictivopositivo(VPP)del70,5%.
138
Ennuestrapoblación, la relaciónconestepuntoquedaríade la siguientemanera:
<10puntos >10puntos
NacidoVivo 163 11 174
FracasoGestacional
40 2 42
Totales 203 13 216
T73:ValidacióndeScoreGAPSSparanuestrapoblación
Estos datos representan una sensibilidad del 4,8%, una especificidad del93,7%, un valor predictivo positivo de 15,4% y un valor predictivo negativo de80,3%. El índicedeYouden99deestosvaloresesde -0,015, loqueexpresaunagrandiferenciaqueexisteconnuestrotest.
Sepuedeconcluirque la comparativaentre losdosScoresnodemuestraequivalencias y que el de nuestro trabajo tiene mayor potencia para valorarpérdidasgestacionalesenpacientesconenfermedadesautoinmunessistémicas.
139
LimitacionesyAportaciones
140
Limitacionesdelestudio
1. Nuestro estudio es unicéntrico, obtenidas las paciente de una solaconsultaespecíficadeEAS,conelsesgoqueestopuedaocasionar.Estohaceimprescindiblequesevalideenotroscentros.
2. Nosehantenidoencuentaenelestudiolaspacientesobesas(sindatosdeIMC)nidiabéticas.
3. Los pacientes provienen de la práctica clínica real, lo cual limita lossubanálisisrelativosalaasociaciónconlaadministracióndetratamientosypuedeaumentarlacantidaddepacientesdiagnosticadasdeEITC.
4. ExistenmuypocaspacientesennuestroestudioquehayandesarrolladoNefropatía Lúpica previo a los embarazos y por tanto no son unapoblaciónsignificativa.
5. No se ha tenido en cuenta el uso de Hidroxicloroquina en lostratamientospreviosalembarazo.
AportacionesdelEstudio
1. Supone un primer trabajo que crea un Score solo para resultadosobstétricosenenfermedadesautoinmunessistémicas.
2. Essimpleyaplicableenlaprácticaclínicadiaria.3. Elestudiohasidovalidadoprospectivamenteenotramuestrasimilarde
pacientesconmayoredadmedia.4. Ayuda a la toma de decisiones en pacientes ya embarazadas con
enfermedadesautoinmunessistémicas:Al identificar losembarazosconmayor riesgo de pérdida gestacional, puede permitir optimizar eltratamientoyseguimientoenestasgestantes.
5. Ayudaalaplanificacióndelosembarazosenenfermedadesautoinmunessistémicas: aporta información pronóstica gestacional trascendente,tantoalmédicocomoalapacienteconEAS,yadesdeantesdeliniciodelembarazoposibilitaunatomadedecisionesmásajustada, facilitandoelcontrolyseguimiento.
6. Abrelaposibilidadafuturaslíneasdeinvestigación:evaluacióndeotraspoblacionesdeotroscentrosparasuvalidación.
141
142
Conclusiones
143
Conclusionesdelestudio
1. En el presente estudio se ha analizado unamuestra representativa depacientesembarazadasconEnfermedadesAutoinmunesSistémicasenlaprácticaclínicareal,similaralasdeotrosestudios.
2. Se han identificado como factores independientes que se asociansignificativamentealaspérdidasgestacionalesdelaspacientesconEAS:Edad de la paciente, presencia de abortos previos, positividad para elAnticoagulanteLúpicoypositividadparalosAnticuerposAnticardiolipinaIgG.
3. Con las anteriores variables se ha construido el siguiente Score queprediceelriesgodepérdidasgestacionalesenpacientesconEAS.
4. Dichoscoremuestrasumáximarentabilidadparaunpuntodecortede6,5puntos,conelqueseobtieneunáreabajolade0,735,loquesuponequepredicequeel90%deloscasosconmenosde6,5puntostendránunresultado gestacional de nacido vivo y el 75% de las pacientes con unscoresuperiora6,5,sufriránpérdidagestacional.
5. Se ha validado para este punto de corte en otra población deembarazadasconEASdenuestraconsulta,diferenteencuantoalaedad,obteniendo un resultado similar que confirma la validez interna delmismo.
6. Aunque no existen estudios idénticos en la literaturamédica se puedeafirmar que nuestro Score mejora las predicciones otros Scores enpacientesconEASencuantoalosresultadosobstétricos
7. Se necesitan estudios de validación externa de nuestro Score que
permitansuutilizaciónenlaprácticaasistencialdepacientesconEAS.
1,1xEdad/29+2,5xAnticoagulanteLúpicopositivo+4xAnticardiolipinaIgGpositivo+3xAbortoPrevio
144
145
Bibliografía
146
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154
155
Anexos
156
Abreviaturas
AAF:Anticuerposantifosfolípido
AAS:ÁcidoAcetilSalicílico
aβ2GPI:Anticuerposantiβ-2-glicoproteínaI
aCL:Anticuerposanticardiolipina
ACV:Accidentecerebrovascular
AIT:Accidenteisquémicotransitorio
AL:Anticoagulantelúpico
AMA:Anticuerposantimitocondriales
ANA:Anticuerposantinucleares
AntiADNn:AnticuerposantiADNdecadenasimpleydoble.
AntiRNP:Anticuerposantirribonucleoproteínas
AntiSm:AnticuerposantiSmith
aPE:Anticuerposantifosfatidiletanolamina
aPS:Anti-Fosfatidilserina
ASMA:Anticuerposantimúsculoliso
AT:Antitrombina
AUC:Áreabajolacurva
β2GPI:β2-glicoproteínaI
DE:Desviaciónestandar
DLP:Dislipemia
DM:DiabetesMellitus
EAS:EnfermedadesAutoinmunesSistémicas
EITC(UCTD):EnfermedadIndiferenciadadelTejidoConectivo
ELISA:Enzyme-LinkedImmunoabsorbentAssay
EMTC:EnfermedadMixtadelTejidoConectivo
FSH:HormonaFolículoEstimulante
157
GAPSS:GlobalAntiphospholipidSyndromeScore
HBPM:HeparinaBajoPesoMolecular
HCG:HormonaCoriónicaHumana
HTA:HipertensiónArterial
IC:IntervalodeConfianza
IMC:ÍndicedeMasaCorporal
LED:LupusEritematosoDiscoide
LES(SLE):LupusEritematosoSistémico
OR:OddsRatio
PT:Protrombina
RNBP:ReciénNacidodeBajoPeso
RR:RiesgoRelativo
SAF(AFS):SíndromeAntifosfolípido
SAFO:SíndromeAntifosfolípidoObstétrico
TEP:Tromboembolismopulmonar
TP:TiempodeProtrombina
TTPA:TiempodeTromboplastinaParcialactivada
TVVRd:TiempodeVenenodelaVíboradeRusselldiluido
UEAS:UnidaddeEnfermedadesAutoinmunesSistémicas
VPN:ValorPredictivoNegativo
VPP:ValorPredictivoPositivo
158
ÍndicedeTablas
T1:ClasificacióndeEnfermedadesAutoinmunes 19
T2:CriteriosDiagnósticosdeLESde1997 28
T3:CriteriosDiagnósticosdeLESde2012 29
T4:CriteriosDiagnósticosdeSAF 30
T5:ManifestacionesClínicasdeSAF 33
T6:CriteriosdeEITC 35
T7:TratamientodeSAFObstétrico 42
T8:ResultadoGestacional 78
T9:EdaddepacientesconlasquesecreaelScore 79
T10:PacientesporGruposdeedad 79
T11:FactoresdeRiesgo 80
T12:Pacientesporgrupodiagnóstico 81
T13:PositividadparaAnticuerposAntifosfolípido 82
T14:PositividadparaAnticuerposAntifosfolípidoporgrupos 82
T15:TriplepositivodeAnticuerposantifosfolípido 83
T16:Otrosautoanticuerpos 83
T17:Embarazospreviosagestaciónactual 84
T18:Abortosprevios 85
T19:Númerodeabortosprevios 86
T20:Pérdidasgestacionalesenembarazoactual 87
T21:EdaddepacientesconPérdidaGestacional 88
T22:GruposdeEdaddePérdidaGestacional 88
T23:GruposdiagnósticosdePérdidasGestacionales 88
T24:PérdidasGestacionesporpositividadaAAF 89
T25:Tratamientosduranteelembarazo 89
T26:Complicacionesenembarazosatérmino 90
T27:Prematuridad 90
T28:NacidosdeBajoPeso 91
T29:Pre-eclampsia 91
T30:BrotedeEnfermedadAutoinmune 92
159
T31:Brotesegúngrupodiagnostico 92
T32:Trombosisenembarazo 92
T33:Tipodebrote 93
T34:Análisisunivariante:Edaddelaspacientes 95
T35:Análisisunivariante:GruposdeEdad 95
T36:Análisisunivariante:FactoresdeRiesgo 95
T37:Análisisunivariante:AnticuerposAntifosfolípido 96
T38:Análisisunivariante:RestodeAutoanticuerpos 97
T39:Análisisunivariante:GrupodeDiagnóstico 98
T40:Análisisunivariante:Trombosisprevia 98
T41:Análisisunivariante:Abortoprevio 99
T42:Análisisunivariante:Númerodeabortosprevio 99
T43:Análisisunivariante:ResumendeVariables 99
T44:RegresiónLogística:CasosIncluidos 100
T45:RegresiónLogística:VariableDependiente 100
T46:RegresiónLogística:Pronosticado 101
T47:RegresiónLogística:VariablesnoincluidasenelScore 101
T48:RegresiónLogística:PruebadeCoeficiente 102
T49:RegresiónLogística:ResumendelModelo 102
T50:RegresiónLogística:TabladeClasificación 102
T51:RegresiónLogística:VariablesdelaEcuación 103
T52:RegresiónLogística:Score 103
T53:CurvaROC:áreabajolacurva 104
T54:CurvaROC:PuntodeCorte3 105
T55:CurvaROC:PuntodeCorte4 106
T56:CurvaROC:PuntodeCorte5 107
T57:CurvaROC:PuntodeCorte6 108
T58:CurvaROC:PuntodeCorte6,5 109
T59:CurvaROC:PuntodeCorte7 110
T60:CurvaROC:Tablaresumenpuntosdecorte 111
160
T61:ValidaciónScore:ResultadoGestacional 114
T62:ValidaciónScore:Chicuadradoparaindependenciaporabortosprevios 114
T63:ValidaciónScore:Edaddelaspacientes 114
T64:ValidaciónScore:ComparativadeEdad 115
T65:ValidaciónScore:VariablesincluidasenScore 115
T66:ValidaciónScore:ComparativaAL,aCLyabortosprevios 116
T67:ValidaciónScore:Resumenvariables 117
T68:ValidaciónScore:Pérdidasgestacionalesesperadas 118
T69:ValidaciónScore:Pérdidasgestacionalesreales 118
T70:ValidaciónScore:Sensibilidad,Especificidad,VPNyVPP 119
T71:FactoresconpuntuaciónparaScoreAPL-S 129
T72:FactoresconpuntuaciónparaScoreGAPSS 131
T73:ValidacióndeScoreGAPSSparanuestrapoblación 138
161
ÍndicedeGráficos
G1:ManifestacionesClínicasdelLES 27
G2:Nacimientosenelprimersemestrede2017enEspaña 55
G3:Edaddelaspacientesporestratos 79
G4:FactoresdeRiesgo 80
G5:Pacientessegúngrupodiagnóstico 81
G6:PositividadglobalparaAnticuerposAntifosfolípido 82
G7:PositividadportipodeAnticuerpoAntifosfolípido 83
G8:OtrosAutoanticuerpos 83
G9:Embarazosprevios 84
G10:Númerodeembarazosprevios 84
G11:Abortosprevios 85
G12:NúmerodeAbortosprevios 86
G13:CurvadeSupervivenciaparagestaciónactual 87
G14:Resumendegruposdepacientes 89
G15:Complicacionesenembarazoactual 90
G16:Prematuridad 90
G17:Bajopesoalnacer 91
G19:Pre-Eclampsia 91
G20:Broteduranteelembarazo 92
G21:Tipodebrote 93
G22:ResumendeComplicaciones 94
G23:CurvaROCglobal 104
G24:CurvaROCPunto3 105
G25:CurvaROCPunto4 106
G26:CurvaROCPunto5 107
G27:CurvaROCPunto6 108
G28:CurvaROCPunto6,5 109
G29:CurvaROCPunto7 110
G30:DiagramadeCajasparapérdidagestacionalpara6,5puntos 112
G31:FuncióndeSupervivenciapara6,5puntos 113
G32:FuncióndeRiesgopara6,5puntos 113
G33:Casossegúnpérdidagestacionalenpoblacióndevalidación 119
G34:CurvaROCenValidacióndeGASPPennuestrapoblación 137
162
ModelodeSeguimientoenConsultadeEmbarazadasconEAS
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