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Centro Internazionale per gli Antiparassitari e la Prevenzione SanitariaOspedale “Luigi Sacco” - Milano

Giornata di Studio del Laboratorio diGiornata di Studio del Laboratorio diApprofondimento Rischio ClinicoApprofondimento Rischio Clinico

10 Marzo 200910 Marzo 2009

Angelo MorettoDipartimento di Medicina del Lavoro, Università di Milano

ICPS, Ospedale Luigi Sacco, Milano

IL CONCETTO DI RISCHIO CHIMICOIL CONCETTO DI IL CONCETTO DI

RISCHIO CHIMICORISCHIO CHIMICO


International Programme on Chemical Safety

HAZARDInherent property of an agent or situation having the potential to cause adverse effects when an organism, system or (sub)population is exposed to that agent.

PERICOLOPERICOLO

Proprietà caratteristica di un agente o una situazione che ha la potenzialità di causare effetti avversi quando un organismo, sistema o (sotto)popolazione è esposta a quell’agente


International Programme on Chemical Safety

RISKThe probability of an adverse effect in an organism, system or (sub)population caused under specifiedcircumstances by exposure to an agent.

RISCHIORISCHIOLa probabilità di avere un effetto avverso in un organismo, sistema o (sotto)popolazione causato dall’esposizione in circostanze specificate a un agente


Risk = hazard × exposure

Rischio= pericolo × esposizione


I pericoli sono minacce per gli

uomini e i rischi sono misure

quantitative (o stime) del danno agli

uomini


pericolo

0

20

40

60

80

100

rischio

Sostanzanel caffè

Sostanzachiusa, etichettata,ben custodita

Sostanzaetichettataaccessibile

Sostanza nonetichettataaccessibileIn cucina


“ the revolutionary idea that defines the

boundary between modern times and the

past is the mastery of risk: the notion that

the future is more than a whim of the Gods

and that men and women are not passive

before nature”

(P.L. Bernstein, 1996)


The term “carcinogenic risk” in the IARC

monograph series is taken to mean the probability

that exposure to an agent will lead to cancer in

humans …. Extrapolations beyond the range of the

data available [are not made] ….. Quantitative

extrapolation from experimental data to the human

situation is not undertaken.

IARC: Preamble to Monographs


IARC Classification of Carcinogens

Group 1: the agent is carcinogenic to humans

Group 2A: the agent is probably carcinogenic tohumans (limited evidence in humans andsufficient evidence in animals)

Group 2B: the agent is possibly carcinogenic tohumans (limited/adequate evidence inhumans; sufficient/limited evidence inanimals)

Group 3: the agent is not classifiable

Group 4: the agent is probably not carcinogenic tohumans


Direttiva 2001/59(28ma modifica della Direttiva 1967/548)

ALLEGATO VI

1.1. L’obiettivo della classificazione è l’identificazione di tutte

le proprietà …. tossicologiche …….. che possono

comportare RISCHI (in inglese risks) nel corso della normale

manipolazione…. Dopo l’identificazione delle PROPRIETA’

PERICOLOSE (in inglese hazardous properties), … devono

essere etichettati per indicare il PERICOLO (in inglese

hazards) …. al fine di proteggere l’utilizzatore …..


Direttiva 2001/59(28ma modifica della Direttiva 1967/548)

Il processo di classificazione consiste

nell'inserire una sostanza in una o più

categorie di pericolo ... attribuendole la o le

corrispondenti frasi di rischio


Il processo di valutazione del rischio

Hazard identification

Hazard characterization (Dose-risposta)

Exposure assessment

Risk characterization


“Cosa vi è che non sia tossico? Tutte le cose sono

tossiche e nessuna non lo è. Solo la dose fa si

che una cosa non sia tossica”


How to identify and characterizethe hazard?

Studies in animalsIn vitroIn vivo

Studies in humansAcute/chronic poisoningsEpidemiologyStudies in volunteersIn vitro


Definizione dei limiti di esposizione(Reference values)

1. identificazione del NOAEL (No Observable Adverse

Effect Level)

2. divisione del NOAEL per un fattore che tiene conto

dell’incertezza

• Safety factor

• Uncertainty factor

• Assessment factor


ESEMPI DI EVOLUZIONE DEL CONCETTO DI “EFFETTO AVVERSO”

1. Esposizione a esteri organofosforici o carbamatiInibizione della colinesterasi plasmatica e inibizione dell’acetilcolinesterasi eritrocitaria

Inibizione dell’acetilcolinesterasi eritrocitaria e cerebrale

2. Tumori della tiroide nei ratti

3. Tumori del fegato nei roditori

4. Tumori del testicolo nei ratti


IL CONCETTO DI EFFETTO AVVERSONOEL E NOAEL

Il NOEL (No ObservableEffect Level) è la massima dose (in mg/kg di peso corporeo) che non ha causato alcun effetto osservabile

NOAEL (No ObservableAdverse Effect Level) è la dose alla quale non si sono osservati effetti considerati avversi

Resp

onse

Dose

NOAELNOAEL


curva dose-risposta: dall'animale all'uomo

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0,1 1 10 100 1000

Dose in mg/kg

Ris

post

a

SPECIE UMANAsoggetti ipersensibili/anziani/bambini

ADI - TLV

INTRASPECIE

NOAEL

INTERSPECIE

SPECIE UMANApopolazione media

ANIMALE


ADI ADI forfor flucythrinateflucythrinate (JMPR 1985)(JMPR 1985)LevelsLevels causingcausing toto toxicologicaltoxicological effecteffect

mouse 30 ppm in the diet, equal to 4.0 mg/kg bw

rat 30 ppm in the diet, equal to 1.6 mg/kg bw

dog 30 ppm in the diet, equal to 2.5 mg/kg bw

Estimate for acceptable daily intake for man

0-0.02 mg/kg bw


These limits are intended for use in the practice of industrial hygiene as guidelines or recommendations in the control of potential workplace health hazards and forno other use e.g. … … as proof or disproof of an existingdisease … … thesethese limits are limits are notnot fine lines fine lines betweenbetween safesafe and and dangerousdangerous concentrationsconcentrations.

American Conference of Governmental Hygienists (2000) TLVs and BEIs


ADI: Acceptable Daily Intake

The daily dosage of a chemical which during an entirelifetime appears to be withoutwithout appreciableappreciable riskrisk…… “withoutappreciable risk” is taken to mean the practical certainty thatinjury will not result…… theythey are are notnot set set withwith suchsuch precisionprecision

thatthat theythey cannotcannot bebe exceededexceeded… … the induction of detrimentaleffects will depend on several factors … … nature of toxicity, the amount by which exposure exceedes ADI … …

World Health Organization (1990), EHC no. 104


Acute Reference Dose (Acute RfD) (mg/kg bw)

Amount of a substance that can be ingested over a short period of time (one meal/one day) without appreciable health riskappreciable health risk

FAO/WHO, (2002)


Acceptable Operator Expoxure Level (AOEL) (mg/kg bw per day).

The maximum amount of active substance to which the operator may be exposed without without anyany adverse health effectsadverse health effects.

AOEL relates to the internal (absorbed) dose available for systemic distribution from any route of absorption.

EC, (1991/414)


STRATEGIA PER DERIVARE LIMITI DI ESPOSIZIONE

Modellazione a basse dosi della risposta osservata ad alte dosi nell’animale

Disponibilità di osservazioni epidemiologiche nell’uomo

Individuazione dell’Unità di rischio

EFFETTI SENZA SOGLIAEFFETTI SENZA SOGLIA


Relazione Dose-Risposta (senza soglia)Estrapolazione basse dosi

0,001

0,01

0,1

1

10

100

0,001 0,01 0,1 1 10 100

Dose (mg/kg/day)

Res

pons

e

dose-risposta ipotetica

dato sperimentale =


estrapolazione basse dosi

0,00001

0,0001

0,001

0,01

0,1

1

10

100

0,00001 0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10 100

Dose (mg/kg/day)

% R

ispo

sta One hit

Multi-stage

Weibull

Log-normal

zona del rischio accettabile

zona dei dati sperimentali


MODALITA’ DI ESPRESSIONE PROBABILISTICA DEL RISCHIO

(UNIT RISK)il rischio addizionale di tumore per esposizione continua ad una concentrazione di 1 µg/m3 della sostanza in esame

Es. Unit Risk del CVM: 1 x 10-6

Unit Risk del Benzene: WHO: 4.4 - 7.5 x 10-6

6 x 10-6

US EPA: 2.2 - 7.8 x 10-6

FAO/WHO, (2002)


Rischio tossicologicoRischio tossicologicoAccettabilitAccettabilitàà del rischio oncogenodel rischio oncogeno

rischio per tutta la durata della vita

livello di rischio incrementale

applicabilità

trascurabile (“de minimis”)

< 10-6 esposizione nei confronti della popolazione generale

accettabile 10-6 – 10-5 farmaco di grande utilità e di prevedibile bassa frequenza di

assunzione

tollerabile 10-5 – 10-4 esposizione in ambito professionale

inaccettabile > 10-4 nessuna

Linee guida per decisioni amministrative per l’ammissibilità del rischio oncogeno (US EPA, 1998)


Possible carcinogenic hazard from average Possible carcinogenic hazard from average exposure to rodent carcinogensexposure to rodent carcinogens

8-methoxypsoralenparsily0.00005Sudan IChilli pepper0.0002Diethylnitrosaminebacon0.0006CapsaicinChili pepper0.002FurfuralWhite bread0.004AnilineCarrot0.005CoumarinCinnamon0.007d-limoneneOrange juice0.03Caffeic acidVarious*0.2

ChemicalfoodHuman exposure

Dose of rodent carcinogen %

* Coffee, lettuce, tomato, apple, cerely, plum, pear.


“ASSUNZIONE PER DIFETTO”

(DEFAULT OPTIONS)

Un modo per ovviare alla nostra ignoranza


A default option is the option chosen on the

basis of risk assessment policy that appears

as the best choice in the absence of data to

the contrary.

NAS/NRC 1983


Esempi di Esempi di ““default default optionoption”” usati nella valutazione usati nella valutazione del rischio tossicologicodel rischio tossicologico

la specie animale più sensibile ha la stessa sensibilità dell’uomo

il processo di cancerogenesi è una sequenza di eventi irreversibile

gli organi in cui si sviluppa un tumore nell’animale non sono necessariamente gli stessi nell’uomo

non esiste un valore limite al di sotto del quale non si sviluppi un tumore


Long-term/carcinogenicity studies

Mouse; 18-24 months of treatment

Rat; 22-24 months of treatment

Clinical observations (repeated)

Clinical chemistry, hematology (interim observation)

Gross pathology (interim sacrifice at 12 months)

Histopathology (interim sacrifice at 12 months)


Long-term/carcinogenicity studies

Usually three dose levels(in general 0.5-1 log spacing)

Usually 50 animals group/sex

The highest dose must cause some toxic effects (limitdose), but less than 10% mortality not due to tumors(MTD)

At least the lowest dose should be without adverseeffects (NOAEL).


MTD(maximum tolerated dose)

Dose that causes toxic effects which, althoughnot yet reducing lifespan, go along with physicalchanges such as 10% reduction in body weightgain.

Reduction of lifespan is accepted if caused byincreased tumor incidence


Commonly occurring tumors in untreated rats

Males

Testis (>70%)

Monuclear cell leukemia (50%)

Pheocromocytoma (30%)

Pituitary ad/carcinoma (25%)

Thyroid C-cell carcinoma (15%)

Females

Pituitary ad/carcinoma (55%)

Mammary gland (50%)

Monuclear cell leukemia (30%)

Uterus (20%)

Thyroid C-cell carcinoma (15%)


La valutazione dell’esperto(“expert judgment")

In assenza di dati precisi, le conclusioni possono essere influenzate da differenze in:

“default assumptions”

competenze

metodi


NOAELsNOAELs UsedUsed toto Derive Derive ADIsADIs or or TDIsTDIs by by DifferentDifferent AdvisoryAdvisory or or RegulatoryRegulatory BodiesBodies

Compound Body NOAEL (mg·kg-1 day)

Basis for NOAEL

Carbofuran WHO 0.05 ChE inhibition in two

human volunteers EPA 0.5 Dog study, human data

considered inadequate Health

Canada 1 ChE inhibition in 2-year

rat study Nitrates WHO 100 Long term rodent studies SCF(EU) 10 Long term rodent studies 1 Human data EPA 1 From

metahemoglobinemia in infants exposed to nitrates


ChoiceChoice of the of the safetysafety factorfactor isisinfluencedinfluenced by:by:

1. availability of relevant human data

2. quality of the data supporting the NOAELs

3. quality of the total data base

4. type and significance (reversibility) of the initial

toxic response

5. shape of the dose/response curve

6. knowledge of the comparative metabolism and/or

mechanism


Use of extra safety factors by advisory or regulatory bodies: examples

Compound Body Extra SafetyFactor

Reason

Atrazine WHO 10 CarcinogenicityACP (UK) NO Carcinogenicity not relevant

to manMethoxychlor WHO 10 Carcinogenicity & limited

databaseEPA 10 Quality of databaseHealth Canada NO --

Simazine WHO 10 CarcinogenicityACP(UK) NO Carcinogenicity not relevant

to manHealth Canada 40 To derive a "negligible

daily intake"


Il “giudizio” scientifico nelle valutazioni tossicologiche:l’esempio del dichlorvos

ENTE VALUTAZIONEUK-ACP the weight of evidence … does NOT suggest

that dichlorvos is a carcino-genic risk for

humans

JMPR-WHO … does NOT result in human health hazardat doses below those which result in AChE inhibition

EPA-USA probable human carcinogen (B2)

IARC possibly carcinogenic to humans (2B)


Valutare criticamente


MetilisobutilchetoneR 66R 20R 36/37

TLV (ACGIH)TWA 205 mg/m3

STEL 307 mg/m3

EsametilendiisocianatoR 23R 36/37/38R 42/43

TLV (ACGIH)TWA 0.03 mg/m3


R37 Irritante per le vie respiratorieR37 Irritante per le vie respiratorie

Le condizioni che normalmente deter-minano la classificazione con R37 sono reversibili e solitamente limitate alle vie respiratorie superiori


R42 Può provocare sensibilizzazione R42 Può provocare sensibilizzazione per inalazioneper inalazione

In queste condizioni l'asma viene consi-derata come manifestazione dell'iper-sensibilità, ma si tiene conto anche di altre reazioni come la rinite e l'alveolite


Identificazione dei pericoli

SECCHEZZA E SCREPOLATURA DELLA PELLE (R66)… SONNOLENZA E VERTIGINI (R20?)

… … … irritante sulle mucose … soprattutto vie respiratorie (R37?) … … reazioni da ipersensibilità… … … … … può provocare reazione allergica (R42).


Identification of Identification of hazards posed by hazards posed by isocyanatesisocyanates

5Delayed appearance of symptoms

17*Irritation of airways

17*Sensitisation of airways

6Bronchial asthma

No. of No. of SDSsSDSs(out of 18)(out of 18)Reported hazardReported hazard

*all SDSs had either one or both of these sentences reported


Visibility of the indication of the hazard on point 11 the SDSs of isocyanates (toxicological information) (0=lower, 4=higher visibility)

-2934Sensitisation/irritation of airways

-3-3-Bronchial asthma

43210

Score (0Score (0--4)4)

Number of Number of SDSsSDSs

HazardHazard


Conclusioni

differenziare fra pericolo e rischio

comprendere i criteri e i limiti della classificazione (expert judgement)

comprendere i limiti delle etichette/schede

conoscere il profilo tossicologico della/e sostanza/e per:

utilizzare una scheda

produrre una corretta e utile scheda

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