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Ottobre 2002 Volume 2 Numero 4 Trends in Medicine 259

Rassegna

Il melanomaEvoluzione della terapia medica in attesa dei vaccini

Ruggero RidolfiDipartimento di OncologiaOspedale “Morgagni-Pierantoni”47100 Vecchiazzano -FC-

L’incidenza di melanoma è in aumento in tutti i Paesi occidenta-li. Al momento, la prevenzione primaria e secondaria gioca unruolo fondamentale nel consentire interventi radicali e risolutivi.Dopo la chirurgia il rischio di ripresa di malattia può essere ele-vato negli stadi IIB e III e ciò giustifica l’impiego della terapiaadiuvante. Nelle forme avanzate, la recente introduzione deitrattamenti combinati chemio-immunoterapici ha consentito diaumentare la sopravvivenza mediana da 6-9 mesi a 11-12 mesi.Alcuni farmaci si sono resi da poco disponibili e numerosi studine stanno verificando le potenzialità anche nei confronti dellamalattia metastatica cerebrale. Per le sue particolari caratteristi-che, il melanoma si presta inoltre ad approcci di tipo immunolo-gico. Le potenzialità e le modalità di vaccinazione attualmentein sperimentazione sono molteplici e con molte di esse si puòottenere già oggi una discreta immunizzazione in vivo. Nel pros-simo futuro da queste tecniche ci si attendono risposte clinichealtrettanto soddisfacenti. Trends Med 2002; 2(4):259-269.© 2002 Pharma Project Group srl

Key words:melanomadacarbazinefotemustinetemozolomideIFN-alfaIl-2polyvalent vaccines

I l melanoma costituisce laneoplasia cutanea letale più

frequente nella maggior partedelle popolazioni occidentali e,per ridurne l’incidenza e favo-rirne la diagnosi precoce, sonostate adottate vaste campagne disensibilizzazione. Vi sono osser-vazioni epidemiologiche chesembrano correlare l’insorgen-za del melanoma con intense esaltuarie esposizioni alla lucesolare, cosa che avviene fre-quentemente come abitudinevoluttuaria nelle popolazioni dipelle chiara. Anche l’esposizio-ne a radiazioni UV artificiali perl’abbronzatura, se non usata inmaniera corretta, può essereconsiderata un’abitudine a ri-schio. Sicuramente i modelliestetici predominanti nel mon-do occidentale dovrebbero es-

sere rivisti e corretti sulla basedelle conoscenze epidemiologi-che ed eziologiche.In questo contesto, il ruolo delmedico di medicina generale èessenziale, essendo la diagnosiclinica di melanoma principal-mente ispettiva. E’ quindi fon-damentale che il medico di fa-miglia acquisisca maggiore fami-liarità con questa patologia, poi-ché la sua diagnosi non è age-vole soprattutto nelle fasi piùprecoci, proprio quando sareb-be più utile, facendo diventareruotinario l’esame obiettivo del-la cute ed ispezionando con curale lesioni pigmentarie nuove opreesistenti. E’ importante, in-fatti, consentire un ricorso piùmirato allo specialista, sul qualericade, la responsabilità di for-mulare diagnosi. Un intervento

R. Ridolfi

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precoce può infatti eradicarecon successo ben oltre il 50%dei casi osservati.

Epidemiologia e di-mensioni del problema

L’incidenza di melanoma è au-mentata di circa 10 volte negliultimi 50 anni, anche se dati re-centi mostrano un consistenterallentamento di tale tendenza.Attualmente negli Stati Unitid’America il rischio di contrar-re melanoma è di 1/75 indivi-dui ed in Australia tale rapportosale a 1/25. In Italia, il rischio disviluppare melanoma entro i 75anni d’età è di circa lo 0,5% enel quinquennio 1990-94 il nu-mero di casi registrati è stato di3.842, con prevalenza delle don-ne (2.080) rispetto ai maschi(1.741). La distribuzione dei casisul territorio nazionale eviden-zia differenze significative, convalori minimi rilevati a Sassari(49), Ragusa (64) e Latina (80) emassimi nell’area di Firenze-Pra-to (531). Un’incidenza rilevanteè stata anche registrata nel Ve-neto, con 1.066 casi rilevati. E’probabile che nella determinazio-ne di questi dati abbiano giocatoun ruolo importante le campa-gne di prevenzione primaria ediagnosi precoce, molto attivenell’Italia centro-settentrionale:confermano l’efficacia della pre-

venzione l’aumentato numero dicasi diagnosticati in stadi precocie, soprattutto, l’aumento dellasopravvivenza. Confrontando idati della sopravvivenza ad 1, 3 e5 anni nei periodi 1985-1989 e1990-1994 si registrano percen-tuali rispettivamente dell’89%contro il 94%, del 74% control’83% e del 69% contro il 78%.Resta confermato il dato di unasopravvivenza a 5 anni migliorenelle donne (83%) rispetto agliuomini (72%)1.Ben diversi sono i dati di soprav-vivenza dei pazienti affetti damelanoma in fase avanzata: leprobabilità di sopravvivenza diquesti pazienti a 5 anni è pari al5-10%. La durata media di vitaper i pazienti in stadio IV è tut-tora stimata in 6-9 mesi, pur conqualche margine di migliora-mento, con la recente introdu-zione di trattamenti integratichemio-immunoterapici2.Solo la ristretta percentuale dipazienti che può usufruire dellaresezione chirurgica completadelle lesioni metastatiche, ha lapossibilità di raggiungere so-pravvivenze superiori (11-19mesi); per contro una piccolis-sima frazione di pazienti che harisposto all’immunoterapia puòsopravvivere per periodi anchemolto più lunghi. Nella tabella1 è riportata la correlazione frastadio e sopravvivenza.

Tabella 1. Correlazione fra stadio e sopravvivenza (S): percentuale di sopravvivenza a 5 anni secondo laclassificazione convenzionale nel periodo 1990-1994 in Italia. E’ interessante notare che nel periodo1985-89 la sopravvivenza media a 10 anni era del 69% per lo stadio I e del 62% per lo stadio IIA.

Stadio Caratteristiche S (%)

I Superficiale (<1,5mm); localizzato; non interessamento linfonodale 78

IIA Spessore 1,5-4,0 mm; non interessamento linfonodale 72,5

IIB Spessore >4,0 mm; non interessamento linfonodale <50

III Spessore >4,0 mm; interessamento linfonodale; assenza metastasi 28-40

IV Spessore >4,0 mm; interessamento linfonodale e/o presenza di metastasi 5-10

Stadiazione e sopravvi-venza

Un corretto approccio chirurgi-co alla lesione primitiva e l’in-troduzione delle tecnica di ricer-ca del linfonodo sentinella neicasi con lesioni di spessore su-periore al millimetro, hannocontribuito a migliorare la sta-diazione di base, con maggiorsicurezza e minori sacrifici diinutili e devastanti linfadenecto-mie per il paziente. A partiredall’anno in corso è divenutaoperativa la nuova stadiazioneproposta dall’American JointCommitee on Cancer StagingSystem for Cutaneous Melano-ma (AJCC), che semplifica le ca-tegorie legate allo spessore delmelanoma primitivo, precisaquelle legate all’invasione linfo-nodale, enfatizza il ruolo dell’ul-cerazione nel peggiorare la pro-gnosi ed infine, nelle formeavanzate, assegna un valore pro-gnostico importante ai livelli sie-rici di lattico-deidrogenasi(LDH) (tabella 2)3. Le miglioricondizioni diagnostiche e la pre-cisazione delle categorie di sta-diazione consentono di esseresempre più realistici riguardo allaprognosi dei pazienti, eviden-ziando fin dalla diagnosi il ri-schio teorico di ripresa di ma-lattia dopo trattamento chirur-gico.

Il melanoma


L’impatto dei trattamenti adiu-vanti postchirurgici sulla soprav-vivenza, in particolare l’uso diinterferone-alfa, è tuttora ogget-to di discussione, ma sembra or-mai essere dimostrato un aumen-to della sopravvivenza libera damalattia (Disease Free Survival:DFS) e, nelle forme a maggiorrischio, anche della sopravviven-za globale (Overall Survival: OS).Nelle forme avanzate, la mono-chemioterapia con dacarbazina(DTIC) resta tuttora il modestoriferimento base, con il 15-20%di risposte globali ed il 2% disopravviveza a 5 anni. Più recen-temente, i trattamenti poliche-mioterapici sembrano incre-mentare questi risultati, sia intermini di percentuali di rispo-sta che di sopravvivenza4. Leterapie biologiche, soprattuttol’interleuchina-2 (IL-2) nelle for-me avanzate, consentono fortiaumenti di sopravvivenza, al li-mite della “guarigione”, ma soloin ristrettissimi sottogruppi dipazienti5.Tecniche e modalità particolaridi somministrazione dei farma-

ci, quale la perfusione ipertermi-co-antiblastica nel caso di ma-lattia a sede distrettuale, offro-no elevate percentuali di rispo-ste obiettive; tuttavia, la malat-tia sfugge successivamente a li-vello sistemico ed in definitivanon si hanno consistenti miglio-ramenti per quanto riguarda lasopravvivenza. Risultati impor-tanti sono attesi con l’impiegodi vaccini di prossima introdu-zione6. In questa rassegna ciconcentreremo sulle terapiemediche attualmente più in uso.

Terapia adiuvante

La necessità di ricercare una ef-ficace terapia adiuvante si basasulla drammatica osservazionedei tassi di sopravvivenza dopochirurgia. La sopravvivenza a 5anni dei pazienti sottoposti adexeresi chirurgica con metastasilinfonodali (stadio III) è del 28-40%, con un rischio di ricadutadell’85%. La sopravvivenza deipazienti in stadio IIA (con spes-sore della lesione primitiva com-presa fra 1,5 e 4 mm e linfonodi

Tabella 2. Stadiazione del melanoma cutaneo secondo la recente classificazione AJCC. Rispetto allaclassificazione precedente viene posta enfasi sull’ulcerazione, sui parametri linfonodali e sulle metastasi.

Lesione cutanea (T)

Clas Caratteristiche

T1a Lesione ≤1mm senzaulcerazione

T1b Lesione ≤1mm conulcerazione

T2a Lesione di 1-2mmsenza ulcerazioni

T2b Lesione di 1-2 mm conulcerazione

T3a Lesione di 2-4 mmsenza ulcerazione

T3b Lesione di 2-4 mm conulcerazione

T4a Lesione >4 mm senzaulcerazione

T4b Lesione >4 mm conulcerazione

Metastasi (M)


M1 Localizzazioni cutaneee/o linfonodali adistanza; valori LDHnormali

M2 Metastasi polmonari;valori LDH normali

M3 Metastasi viscerali o inaltri siti; valori LDHelevati

Linfonodi (N)


N1a Micrometastasi di 1linfonodo

N1b Macrometastasi di 1linfonodo

N2a Micrometastasi di 2-3linfonodi

N2b Macrometastasi di 2-3linfonodi

N2c Metastasi in transit e/osatellitosi senza linfonodimetastatici

N3 Almeno 4 linfonodimetastatici o la combina-zione di metastasi intransit/satellitosi omelanoma ulcerato piùlinfonodo/i metastatico/i

negativi) è del 72,5% e 62% ri-spettivamente a 5 e 10 anni. Ipazienti con stadio IIB (spesso-re >4 mm e linfonodi negativi)hanno probabilità di sopravvi-venza intermedie, stimate <50%a 5 anni.In questo quadro, da molti annisi sono succeduti vari tentatividi mettere a punto strategie adiu-vanti efficaci. I numerosi studicondotti con chemioterapia,prevalentemente basati sull’usodella dacarbazina, non hannoregistrato successi, neppurequando sono stati associati im-munostimolanti aspecifici, qua-li BCG, levamisolo, Corynebacte-rium parvum, etc.

Le terapie biologiche delmelanoma mirano ad otti-mizzare o a ripristinareuna più efficace rispostaimmunitaria, al fine di ot-tenere un’azione citotossi-ca più specifica e comple-ta.

R. Ridolfi


Terapie biologicheNegli ultimi 15-20 anni l’atten-zione si è focalizzata sull’usodell’interferone (IFN) che, purnon avendo efficacia straordina-ria nei confronti delle formeavanzate (15-20% di risposteglobali), presenta attività biolo-giche multiple oltre ad attivitàcitotossica diretta. L’IFN-alfainduce l’espressione di antigenitumore associati, la produzionedi Heat Shock Proteins (HSP) el’esposizione del ComplessoMaggiore di Istocompatibilità(MHC) di classe I e II. Si trattadi meccanismi che rendono lacellula tumorale più facilmentericonoscibile ed aggredibile dalsistema immunitario. L’IFN èinoltre in grado di attivare i lin-fociti-T citotossici ed i NaturalKiller (NK); più di recente è sta-ta anche descritta un’attività an-tiangiogenetica a dosi bassissi-me e continuative. Le forme piùusate in terapia sono l’IFN-α-2a e l’IFN-α-2b e qualche spo-radico tentativo terapeutico èstato condotto con IFN-γ.Gli studi di terapia adiuvantecon IFN-α sono numerosi, han-no riguardato differenti tipolo-gie di pazienti e sono stati con-dotti con differenti modalità disomministrazione e di dosag-gio7. Si tende a suddividere i trat-

tamenti sulla base della dose: siparla di “basse dosi” (general-mente 3.000.000 U sottocute x3 volte/settimana per 12-36mesi) oppure di “alte dosi”(20.000.000 U/m2 endovena x5 giorni x 4 settimane;10.000.000 U/m2 sottocute x 3volte/settimana x 11 mesi). Visono infine dosaggi considerati“intermedi” che prevedono dosivariabili da 10 a 20 MU per al-cuni mesi. Gli studi con “bassedosi” non hanno mostrato effi-cacia nel prolungare la soprav-vivenza globale in termini di si-gnificatività statistica: un ultimoesempio di studio negativo èquello inglese presentato al-l’ASCO 2001 con 654 pazientiarruolati8 (tabella 3).Risultati simili erano stati otte-nuti precedentemente da Casci-nelli, mentre Grob e Pehamber-ger hanno dimostrato un pro-lungamento della sopravviven-za libera da malattia (DFS) manon della sopravvivenza globa-le (OS) trattando solo pazientiin stadio IIA9-11.Le alte dosi, invece, sperimen-tate dal Gruppo americano del-l’ECOG sono indicate come te-rapia adiuvante per le forme apiù alto rischio. La tossicità èconsistente ed i costi del tratta-mento sono elevati, tuttavia an-che l’ultimo studio di Kirkwo-

DFS (%) OS (%)

Autore/Anno Stadio N° paz. Dose IFN IFN Controlli p IFN Controlli p

Cascinelli 19949 III 444 Bassa 46 27 NS - - NSGrob 199810 IIA 499 Bassa - - 0,035 - - NSPehamberger 199811 IIA 311 Bassa 36 24 0,02 - - NSHancock 20018 IIB-III 654 Bassa 52 50 NS 33 29 NSKirkwood 199612 IIB-III 287 Alta 37 26 0,0023 46 37 0,0237Kirkwood 200013 IIB-III 642 Alta - - 0,05 - - NSKirkwood 200114 IIB-III 880 Alta - -* 0,001 - - 0,009

*Il confronto è stato eseguito vs. vaccinazione con GM2 gangliosideDFS: Disease Free Survival; OS: Overall Survival

Tabella 3. Studi clinici con IFN-alfa a differenti dosaggi e modalità di somministrazione.

od (E-1694) ha mostrato unvantaggio significativo a favoredelle alte dosi nei confronti diun vaccino basato sull’uso delGanglioside, che, nella peggio-re delle ipotesi, se inefficace, valecome controllo senza tera-pia12-14. Complessivamente l’usodell’IFN ad alte dosi si caratte-rizza per costi elevati, effetti col-laterali consistenti ed indicazio-ni da valutare in pazienti ad altorischio di ripresa di malattia13,14.In Italia sono in corso due studicoordinati dall’IntergruppoMelanoma Italiano (IMI): unoprevede il confronto fra lo sche-ma ad alte dosi di Kirkwood ver-sus una intensificazione che ero-ga una dose analoga in circametà tempo in pazienti con altorischio (stadio III), l’altro, stu-dia l’uso di bassissime dosi diIFN a scopo antiangiogeneticoin pazienti con rischio interme-dio. E’ in corso inoltre uno stu-dio dell’EORTC con Peg-IFN(IFN a rilascio lento). Segnala-zioni sporadiche riguardano ap-procci terapeutici adiuvanti conaltre citochine, quali IL-2 e GM-CSF15. La speranza è che in unprossimo futuro possano esse-re meglio conosciuti i predittoridi risposta o di sopravvivenzaalle varie terapie, per meglio mi-rare i trattamenti ed evitare te-rapie inutili.

Il melanoma


VacciniAttualmente vi è molto fervoresul possibile ruolo dei vaccini,soprattutto perchè nel prossimofuturo troverebbero indicazioneprevalente nei residui minimi dimalattia e quindi in pazienti arischio di ricaduta dopo chirur-gia. Il gruppo di Morton ha incorso due studi di terapia adiu-vante con un vaccino derivatoda colture cellulari di melanoma(CancerVax): uno in aggiunta albacillo di Calmette-Guerin(BCG) versus BCG da solo inpazienti in stadio III, l’altro conil solo vaccino versus controlloin pazienti in stadio IV dopochirurgia radicale. Questa ipotesisi basa su dati molto incorag-gianti ottenuti dallo stesso grup-po in uno studio preliminare difase II16.L’EORTC è in procinto di av-viare uno studio con GMK, unvaccino costituito dal comples-so di un ganglioside (GM2), diuna emocianina (Keyhole Lim-pet Hemocyanin-KLH) ed unasaponina (QS21) versus control-lo in pazienti in stadio II. Il ra-zionale è basato sul fatto che ilGM2 è una componente dellamembrana cellulare presentenella quasi totalità dei melano-mi, ma che solo un 5-10% deipazienti ha anticorpi verso diessa. Si è osservato che i pazientinei quali sia stata indotta la pre-senza di tali anticorpi, hannouna sopravvivenza maggiore ri-spetto agli altri. La somministra-zione del complesso formatodal legame GM2-KLH-QS21 fasì che nella quasi totalità dei pa-zienti si abbia l’induzione di an-ticorpi anti-GM217.

Terapia delle formemetastatiche

La terapia delle forme metasta-tiche si avvale, in rapporto altipo di metastasi, sia del tratta-

mento chirurgico sia della tera-pia medica. In presenza di coin-volgimento dei linfonodi loco-regionali e di metastasi in transitdi numero e dimensioni limita-te, si impone l’asportazione chi-rurgica. Viceversa le metastasi adistanza, fatta eccezione perquelle suscettibili di exeresi com-pleta, devono essere sottopostea trattamento medico. Oggi laterapia medica prevede l’impie-go di vari farmaci, appartenentia diverse classi, da soli o in as-sociazione, in relazione alla sededella metastasi, alla progressio-ne della malattia ed alla tipizza-zione istologica.

ChemioterapiaLa dacarbazina (DTIC) è tutto-ra considerata la molecola di ri-ferimento, essendo l’agente sin-golo con maggiore attività. Cio-nonostante, la dacarbazina è ingrado di determinare solo il 15-20% di risposte globali ed il 3%di risposte complete, con unadurata della risposta di 4-6mesi18. Diversi altri chemiotera-pici sono stati usati singolarmen-te: le nitrosouree, gli alcaloididella Vinca, il cisplatino (CDDP)e, più recentemente i tassani; tut-tavia, le percentuali di rispostaglobale continuano ad esseremodeste (15-20%) e gravate datossicità non trascurabile.

FotemustinaUno dei limiti della terapia condacarbazina è la scarsa diffusi-bilità tissutale della molecola ela incapacità di attraversare labarriera ematoencefalica, la-sciando le metastasi cerebraliprive di qualsiasi copertura. Re-centemente è stata introdottauna nuova nitrosourea, la fote-mustina (FTMS). Questa mole-cola contiene un residuo ammi-noacidico fosforilato (fosfoala-nina) che la rende altamente li-pofila ed adatta al superamento

delle membrane, compresa labarriera emato-encefalica. Lamolecola raggiunge inoltre ele-vate concentrazioni a livello epa-tico. L’elevato indice di distribu-zione fra plasma e tessuti targetè dimostrato dalla rapida clea-rance plasmatica, con un’emivi-ta di circa 20 minuti. Trattando-si di un alchilante, fotemustinaagisce modificando la strutturadel DNA cellulare.Gli studi di monochemioterapiacon FTMS, recentemente ap-provata per il trattamento delmelanoma metastatico, hannoriportato risposte del 20-25%,con un 25% di risposte anchesulle metastasi cerebrali. I primistudi di associazione di fase IIcon altri farmaci sono stati ese-guiti per lo più con DTIC edIFN-alfa, con percentuali di ri-sposta globale del 44% e del38% rispettivamente19. Al recen-tissimo congresso dell’AmericanSociety of Clinical Oncology(ASCO) del 2002 è stato presen-tato uno studio di fase III voltoa confrontare i risultati del trat-tamento con fotemustina (112pazienti) contro dacarbazina(117 pazienti). Come si osservain figura 1 è stata ottenuta unarisposta globale pressoché dop-pia con fotemustina (15,5%) ri-spetto a dacarbazina (7,2%). Ri-sultati soddisfacenti, pur ai limitidella significatività (p=0,053)sono stati anche osservati sullasopravvivenza20. Un dato estre-

Fotemustina costituisce unaulteriore opportunità neltrattamento della malattiametastatica, sia per la pos-sibilità di raggiungere sedinon raggiunte da altri con-generi, sia per il buon pro-filo di efficacia e sicurez-za.

R. Ridolfi


mamente interessante di questostudio è la mediana di insorgen-za delle metastasi cerebrali, cheè stata di 22,7 mesi con fotemu-stina e di 7,2 mesi con dacarba-zina (p=0,059).In questo studio la tossicità nonematologica è risultata simile neidue bracci, mentre quella ema-tologica è risultata più frequen-te con FTMS, pur senza rag-giungere gradi importanti di se-verità. Probabilmente la mole-cola merita di essere testata inassociazioni chemio(immuno)terapiche per ulteriori valutazio-ni. L’IMI inizia a tal propositouno studio di fase II con l’asso-ciazione FTMS, CDDP, alfa-IFN ed IL-2 in pazienti conmelanoma avanzato, metastasicerebrali comprese. Un’ultimaconsiderazione riguardante laFTMS è il suo possibile impie-go per via locoregionale intraar-teriosa nei confronti delle me-tastasi epatiche: sempre al-l’ASCO di quest’anno è statopresentato uno studio con fo-temustina nel trattamento dellemetastasi epatiche da melanomauveale21. Sono stati studiati 66pazienti e si sono osservate 7risposte complete e 15 parziali(RR 35,5%) della durata media-na di 10,3 mesi. La mediana di

sopravvivenza è stata di 14,8mesi.

TemozolomideE’ attualmente in avanzata fasedi sperimentazione la temozo-lomide (TMZ), molecola che invivo viene ridotta ad un metabo-lita del DTIC e che quindi puòessere considerata un suo ana-logo. Questo farmaco vienesomministrato per os ed è ca-ratterizzato da ridotta tossicità.Temozolomide è stata confron-tata con dacarbazina in uno stu-dio di fase III su 305 pazienti,dimostrando efficacia pressochésovrapponibile: sono stati infattiregistrati tassi di risposta globa-le pari al 13,5% per temozolo-mide ed al 12,1% per dacarba-zina, con un tempo mediano disopravvivenza di 7,7 mesi e 6,4mesi rispettivamente; in com-penso è stata osservata minoretossicità ed una migliore com-pliance22. Anche temozolomideha capacità di superare la bar-riera ematoencefalica e quindipuò risultare utile nel trattamen-to e/o nella prevenzione dellemetastasi cerebrali. A tal propo-sito Summers riporta una minorincidenza di metastasi cerebraliin una analisi retrospettiva in cuiha confrontato i risultati del trat-

tamento con temozolomide edacarbazina23. L’IMI sta inizian-do uno studio di fase III checomparerà il regime chemioim-munoterapico comprendentecisplatino (CDDP) più DTICpiù IL-2 ± GM-CSF contro lostesso schema con temozolomi-de al posto della dacarbazina:l’end-point primario dello stu-dio è l’incidenza di metastasicerebrali.

Terapia combinataLe diverse combinazioni poli-chemioterapiche hanno portatonegli studi di fase II ad un in-cremento della percentuale dirisposte globali a valori che ta-lora raggiungono il 30-50%.Una delle associazioni più inte-ressanti sembra essere quella incui sono presenti dacarbazinapiù cisplatino più un alcaloidedella Vinca: vinblastina, oppurevindesina, secondo lo schemadel Gruppo italiano BREMIM,che riporta un 35% di risposteglobali24.Molto usato è stato lo schemadescritto per la prima volta daDel Prete nel 1984, costituitodalla combinazione cisplatino +dacarbazina + carmustina + ta-moxifene (TAM), generalmen-te noto come protocollo Dar-mouth. A tale protocollo sonostate attribuite percentuali di ri-sposta globale pari al 46%, conil 16% di risposte complete25.Si è discusso a lungo circa l’uti-lità dell’aggiunta ai chemiotera-pici del tamoxifene, restandotuttora oscuri i motivi per cuidovrebbe verificarsi un’aumen-tata efficacia terapeutica conquesto farmaco, non essendomai stata dimostrata la presen-za di recettori per gli estrogeninelle cellule di melanoma. Larecente pubblicazione dei dati diuno studio di fase III sembra to-gliere ogni dubbio circa l’effica-cia dell’aggiunta di TAM alla

Figura 1. Fotemustina (F) vs dacarbazina (D) in pazienti con malattiametastatica: percentuali di risposta globale (A) e sopravvivenza glo-bale (B). (Adattata da Aamdal S et al 200220).

20

15

10

5

0

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Ris

pos

te g

lobal

i (%

)

Sop

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e (m

esi)

F D F D

A B

15,5

7,2

7,4

5,8∆=8,3

∆=1,6

Il melanoma


chemioterapia, non essendo sta-te ottenute differenze in 184 pa-zienti randomizzati a ricevere laterapia secondo lo schema Dar-mouth con o senza TAM26.La reale utilità della polichemio-terapia secondo lo schema Dar-mouth è stata recentemente ri-messa in discussione da Chap-man: in 226 pazienti valutabili,lo schema è stato confrontatocon la sola dacarbazina, senzaosservare differenze significati-ve27.

Terapia biologicaGli studi clinici che hanno usa-to l’IFN in pazienti affetti damelanoma in fase avanzata sonoiniziati negli anni ‘80 e sono poiproseguiti con estrema varietà didosaggio e modalità di sommi-nistrazione, determinando per-centuali medie di risposta del16%, con meno del 5% di rispo-ste complete ed una durata dirisposta di circa 4 mesi28.Anche l’IL-2 è largamente usa-ta in questa patologia; questa ci-tochina, prodotta dai linfociti-Tattivati, costituisce il segnale diattivazione per i linfociti T eNK. Questi ultimi si trasforma-no in Lymphokine Activated

Killer (LAK) e sono in grado diriconoscere ed opsonizzare lecellule tumorali in vitro rispar-miando quelle sane. I primi stu-di sono stati pubblicati alla finedegli anni ‘80 e gran parte delleprime esperienze cliniche conIL-2 furono accompagnate dal-la contemporanea reinfusione diLAK o di Tumor InfiltratingLymphocytes (TIL) autologhi.Le procedure, complesse e co-stose, si accompagnavano altrattamento con alte dosi di IL-229. I risultati ottenuti, pur inte-ressanti dal punto di vista spe-culativo, non sono stati tali daimporre tali regimi su larga sca-la. L’IL-2, usata in infusione ve-nosa a dosi medio-alte è piroge-na, induce ipotensione severacon conseguente tachicardia, ta-chiaritmia, oliguria, sonnolenza,edemi diffusi, rash cutanei e pru-rito30. Soprattutto in Europa siè diffusa la metodica della som-ministrazione per via sottocuta-nea, descritta per primo daAtzpodien nel 199031. L’uso diIL-2 comporta percentuali dirisposta globale variabili fra il 15e il 20%, con il 6-8% di rispostecomplete. L’associazione IL-2+IFN-α è stata accreditata di

un 23% di risposte globali32.Più recentemente, Bajetta e col-laboratori hanno impiegato IL-12 in uno studio pilota su 10pazienti, registrando 3 rispostemiste, con effetti terapeutici etossici dose-dipendenti33.

AssociazionichemioimmunoterapicheDai primi anni ’90 ad oggi nu-merosissimi studi di fase II ri-guardanti associazioni di che-mioterapici con IL-2 ed alfa-IFN sono stati pubblicati, conil raggiungimento di percentua-li di risposte globali anche su-periori al 60%, indicando la ne-cessità di confermare il dato constudi di fase III34. La tabella 4riporta il confronto dei dati re-lativi alla sopravvivenza in duemetanalisi condotte da Allen eda Keilholz35,36. Vi è un indiscu-tibile trend di miglior sopravvi-venza con la chemioimmuno-terapia, con una mediana cheraggiunge i 12 mesi. Nella stes-sa tabella sono riportati gli stu-di di fase III, in cui la chemiote-rapia è confrontata con la bio-chemioterapia. Lo studio di Ro-senberg è stato chiuso anzitem-po per una sopravvivenza mi-

Autore N° paz. Trattamento OS (mesi)

Allen 199835 7000 CT 7(metanalisi) solo IL-2 8

bioCT 10

Keilholz 199836 117 solo IL-2 7,5(banca dati EORTC) 49 IL-2 + CT 9,9

153 IL-2 + IFN 10,5312 bioCT 11,4

Rosenberg 199937 102 CT 15,6bioCT (Hd IL-2 in bolus) 10,7

Eton-Legha 200238 183 CT 9,2bioCT (Hd IL-2 in infusione continua) 11,9

Ridolfi-IMI 200240 178 CT 9,5bioCT (Low-D IL-2 sottocute) 11

Tabella 4. Sopravvivenza globale (OS): confronto fra chemioterapia (CT) e chemioimmunoterapia (BioCT).

R. Ridolfi


gliore nel braccio della chemio-terapia probabilmente correlatoall’uso delle alte dosi “bolus” diIL-237. Lo studio di Eton hamostrato per la prima volta unnetto miglioramento di rispostecon la biochemioterapia ed unasopravvivenza di 11,9 mesi (con-tro i 9,2 della sola chemiotera-pia: p=0,06)38. Il risultato è ot-tenuto con l’infusione continuadi IL-2 (secondo lo schema diWest), che comporta comunquetossicità rilevante e la necessitàdi ospedalizzazione39.L’ultimo dato è quello di unostudio italiano dell’IMI, in cuinon si sono registrati risultatistatisticamente superiori con labiochemioterapia: la sopravvi-venza raggiunta è stata di 11mesi, con trattamento ben tol-lerato ed eseguito interamente inregime di day hospital con IL-2usata per via sottocutanea40.Il trend a favore della chemioim-munoterapia potrebbe essereconfermato da un altro studioitaliano in corso, condotto dal-l’Istituto Nazionale per lo Stu-dio e la Cura dei Tumori di Mi-lano.

VaccinoterapiaPer vaccinazione si intende l’at-tuazione di una tecnica immu-noterapica capace di indurrenell’ospite una risposta specifi-ca che porti il sistema immuni-tario a riconoscere ed eliminarele cellule tumorali. A supportodi questo approccio, soprattut-to nel caso del melanoma, sonostati riconosciuti numerosi an-tigeni tumore-specifici e l’evi-denza sperimentale, in vitro enell’animale, della capacità delsistema immunitario di attivar-si, procedendo alla distruzionedelle cellule che li esprimono.Esistono tuttavia meccanismi di“immunoescape” che ogni tu-more ha insiti nelle proprie ca-ratteristiche di accrescimento e

cio è che l’intero patrimonioantigenico del tumore vieneesposto al sistema immunitario.Sussistono tuttavia alcune per-plessità legate alla necessità direinoculare cellule tumorali in-tere anche se inattivate, di nonconoscere gli antigeni con cui siimmunizza e, soprattutto, restala difficoltà tecnica di poter di-sporre delle linee cellulari neces-sarie.

Peptidi associati ad HLASi basa sulla possibilità di usarepeptidi noti, quali antigeni spe-cifici, da soli o in combinazionipiù o meno numerose. Vi è lanecessità di conoscere l’HLA delpaziente, per poter coniugare ilpeptide in questione con il pro-prio HLA. Le prime segnalazio-ni in letteratura risalgono al 1995e a tutt’oggi sono state effettua-te diverse sperimentazioni clini-che con dimostrazione di effet-tiva immunizzazione e risposteobiettive parziali. In definitiva,la vaccinazione con peptidi as-sicura il vantaggio di conoscerecon precisione l’antigene versocui si attiva il sistema immuni-tario e la possibilità di costituireun insieme predefinito di anti-geni da selezionare.La debolezza dell’attivazioneimmunitaria ottenibile con unoo pochi peptidi può impedire diraggiungere una soddisfacenteattività clinica. Altri aspetti dipreoccupazione riguardano: lanecessità di aiutare la stimolazio-ne con procedure adiuvanti ocon l’uso di citochine; la possi-bilità di immunoselezione neiconfronti dei peptidi non com-presi nella vaccinazione; la pos-sibilità di avere forme tumoralimutanti in grado di sfuggire alriconoscimento; la difficoltà diconoscere ed avere a disposizio-ne peptidi validi; la necessità dilegare questi peptidi all’HLA deisingoli pazienti.

di invasione indisturbata dei tes-suti contigui41. Come un tessu-to immunoprivilegiato, la neo-plasia è in grado di mascheraregli antigeni ed esprimere conscarsa evidenza le molecoleHLA, indispensabili per il lororiconoscimento. Oltre alle capa-cità di sottrarsi all’identificazio-ne immunitaria, un tessuto im-munoprivilegiato sembra attua-re un vero e proprio contrattac-co contro il sistema immunedell’ospite. Le Antigen Presen-ting Cells (APC) presenti nel sitotumorale sono private dellemolecole costimolatorie (B

7) in-

dispensabili per la trasmissionedel segnale di riconoscimentoantigenico linfocitario; questacarenza, può comportare addi-rittura una selezione linfocitariatollerogenica nei confronti diquegli stessi antigeni42. La pro-duzione tumorale di citochineinibitorie (IL-10 e TGF-β) e disostanze dotate di attività mul-tiple, come il Vascular Endothe-lial Growth Factor (VEGF), cheoltre alla funzione di avviarel’angiogenesi ha anche quella diinibire le APC, contribuisce acompletare lo scenario dell’im-munosoppressione43. Pur tenen-do conto di tutti questi fattori,esistono tuttavia le premessebiologiche per attuare una vac-cinoterapia. Le modalità attra-verso le quali è teoricamentepossibile giungere all’immuniz-zazione antitumorale sono mol-teplici.

Linee cellulari inattivateo loro derivatiVengono utilizzate linee cellulariautologhe o allogeniche di me-lanoma, inattivate generalmen-te con irradiazione. Queste pos-sono venire inoculate diretta-mente o usate per estrarre lisaticellulari, a loro volta sommini-strati con adiuvanti. Il maggio-re vantaggio di questo approc-

Il melanoma


Heat Shock Protein(HSP)

Le HSP sono proteine indottedallo stress in tutti i tipi cellu-lari, comprese le cellule tumo-rali. La loro particolarità è quel-la di trascinare al proprio inter-no una grande quantità di pep-tidi, compresi quelli di deriva-zione tumorale aventi proprie-tà antigenica. Uno dei vantaggiche potrebbe derivare dal lorouso nell’uomo è dovuto al fat-to che, immunizzando controun complesso quanto mai va-rio di peptidi antigenici si pos-sa fornire una sorta di identikitdella cellula tumorale al siste-ma immunitario. In questo casola vaccinazione sarebbe perso-nalizzata; l’aspetto limitante diquesta tecnica è rappresentatodal fatto che occorrono diversigrammi di tumore autologo perottenere una quantità di HSPsufficiente per la vaccinazione.Una importante segnalazione divaccinazione con HSP nell’uo-mo è stata anticipata da Parmia-ni all’ASCO 2001, con 2 rispo-ste complete e 3 stabilizzazionisu 34 pazienti affetti da mela-noma avanzato44.

Cellule dendritiche (DC)Le DC sono le Antigen Presen-ting Cells (APC) professionali,indispensabili per far scattare ilriconoscimento antigenico daparte dei linfociti-T. Solo attra-verso questo processo essi sonoin grado di memorizzare gli an-tigeni e di attivarsi per distrug-gere le cellule che li espongo-no45. Recenti segnalazioni in let-teratura dimostrano che, nel-l’ambito del tessuto tumorale, leDC sono prive delle necessariemolecole costimolatorie e sonoincapaci di trasmettere alcun se-gnale. Le DC possono esserecoltivate e fatte maturare nell’ar-co di una settimana con GM-CSF e IL-4, partendo da precur-sori del midollo osseo o da san-gue periferico: si ottengono, intal modo, DC perfettamentefunzionanti in grado di trasmet-tere segnali di attivazione ai lin-fociti. Occorre naturalmente“caricare” o “pulsare” le DC congli antigeni che si vogliono farriconoscere. I potenziali antige-ni con cui le DC possono veni-re pulsate per istruire opportu-namente i T-linfociti sono mol-teplici: si possono usare singolipeptidi, lisato o derivati tumo-

rali, corpi apoptotici ecc. E’ dif-ficile allo stato attuale ipotizza-re quale sia la scelta migliore. Laprima segnalazione dell’uso diquesto tipo di vaccinazione nelmelanoma è di Nestle che haottenuto su 16 pazienti trattati5 risposte cliniche di cui 2 com-plete46.

Manipolazioni geneticheGli approcci relativi alle possi-bili manipolazioni geniche rap-presentano un settore di gran-de interesse, sia per quanto con-cerne i possibili vettori sia perle enormi potenzialità teoriche47.L’inserimento di geni nelle cel-lule tumorali può essere utiliz-zato per indurre l’espressione dimolecole costimolatorie o per lasecrezione di determinate cito-chine, quali IL-2, IL-4, IL-12,GM-CSF, etc. Nel primo caso sicerca di rendere le cellule tumo-rali più “visibili” al sistema im-munitario, nel secondo si cercadi richiamare effettori immuni-tari e/o di ripristinare le altera-zioni locali da immunosoppres-sione tumorale. E’ evidente chein questo campo della ricerca lepossibilità teoriche possono su-perare ogni previsione.

MelanomasDevelopments in medical treatment while awaiting future vaccines

SummaryThe incidence of melanoma is increasing throughout the Western world. At present,primary and secondary prevention play a fundamental role in allowing radical resol-ving operations. The risk of relapse after surgery can be high (stages IIB and III) andthis justifies the use of adjuvant treatment. In advanced stages of the disease, therecent introduction of combined chemotherapy and immunotherapy has led to me-dian survival increasing from 6-9 months to 11-12 months. A few new drugs haverecently become available and several trials are under way to test their potential, alsoin the case of brain metastases. Due to their particular characteristics, melanomasalso lend themselves to immunologic approaches. The potential of the vaccines andmethods of vaccination presently being experimented are manifold, and good in vivoimmunization can already be achieved with several of them. Equally satisfactory clini-cal results are expected from these techniques in the near future.Ridolfi R. Melanomas. Developments in medical treatment while awaiting future vaccines. TrendsMed 2002; 2(4):259-269.

TiM

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