il n’y a pas que le bruit qui rend sourd… · diurétiques vs. aminosides - effets rapides. la...
TRANSCRIPT
Présentation INRS 24/04/2013 1 Présentation INRS 15/02/10 1
Il n’y a pas que le bruit qui rend sourd…
Dr. Pierre Campo
… effets périphériques et centraux des
substances ototoxiques
2
Les Mardis de Fernand Widal. Metranep
2. Effets du bruit
3. Effets des ototoxiques
Effets métaboliques et mécaniques
Ototoxiques extra professionnels : Aminosides, antitumoraux, diurétiques…
Ototoxiques professionnels : effets périphériques
4. Effets des ototoxiques professionnels sur les centres auditifs
5. EchoScan : un nouvel outil destiné à la prévention
1. Rappels physiologiques
Hearing loss: central plasticity in the ageing process.
Pierre Campo - Nancy, France
Rappels anatomiques et physiologiques de l’audition Comment ça marche ?
3
Pourquoi ça marche moins bien ?
Les trois oreilles
oreille interne
oreille externe
oreille moyenne 3/4
2) Transduction hydromécano-mécanique
3) Transduction mécano-électrique
Str.C
4) Transduction neurosensorielle
CCI
Influx nerveux
1) Transduction acoustico-mécanique
Rampe vest.
Rampe tymp.
3 oreilles mais 4 transductions
Structures
Coupe sagittale
RV
RT
cochléaires
Ganglion spiral
Strie vasculaire
Organe de Corti
Organe de Corti
95% de fibres auditives afférentes
CCI
Influx nerveux
kHz
Membrane tectoriale
Membrane basilaire
Discrimination en fréquence passive
Tonotopicité
Georg von Békésy.
Prix Nobel de Médecine
en 1961 .
Rudolf Mössbauer
Prix Nobel de Physique
en 1961
Active
Les cellules ciliées externes sont des cellules nerveuses capables de motilité ; elles sont le support anatomique du phénomène actif
CCE/CCI
Prestine
La cochlée moderne
CCI
Deux types de cellules ciliées
deux fonctions différentes
CCI
Influx nerveux
… responsables de la transduction mécanosensorielle
Les cellules ciliées internes sont les
cellules nerveuses…
15
Les Mardis de Fernand Widal. Metranep
2. Effets du bruit
3. Effets des ototoxiques
Effets métaboliques et mécaniques
Ototoxiques extra professionnels : Aminosides, antitumoraux, diurétiques…
Ototoxiques professionnels : effets périphériques
4. Effets centraux des ototoxiques professionnels
5. EchoScan : un nouvel outil destiné à la prévention
1. Rappels physiologiques
Comment définit-on un bruit industriel?
Par sa composante en
fréquence?
Par son intensité?
Par sa nature (continu, impulsive…
Réflexe stapédien ou réflexe de l’oreille moyenne
Muscle stapédien
Muscle tenseur tympanique
Muscle stapédien
Muscle tenseur tympanique
Seuil de déclenchant d’action sont définis par l’intensité et la durée
85dB(A): val. d’action sup. / Lpc= 137 dB (C)
80dB(A): val. d’action. inf. / Ppeak = 135 dB (C)
87dB (A) : val. limite / Ppeak = 140 dB (C)
Depuis directive 2003/10/EC
Lex mesuré
Lex mesuré
Lex calculé
durée du bruit
Effets métaboliques du bruit
CCI
Influx nerveux
Fatigue
métabolique
Synapse
Excitotoxicité glutamatergique
CCI Fatigue auditive
Effets métaboliques du bruit
Radical hydroxyle
Radicaux libres : ROS et GSH
OH°
O2° Superoxyde nitrique
NO° Oxyde nitrique
Excitotoxicité glutamatergique
Offrez du silence à vos
oreilles !
Effets mécaniques du bruit (intensité)
Stéréocils
Cross-link
4
1
A trop vouloir
tirer sur la
corde, elle
risque de
casser…
Une seule exposition
suffit !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!
Stéréocil
300 m
(1/10 mm) 120 dB SPL
(100 m)
0 dB SPL
Déplacement des stéréocils
Signature histopathologique
Effets mécaniques
Effets métaboliques
33
Les Mardis de Fernand Widal. Metranep
2. Effets du bruit
3. Effets des ototoxiques
Effets métaboliques et mécaniques
Ototoxiques extra professionnels : Aminosides, antitumoraux, diurétiques…
Ototoxiques professionnels : effets périphériques
4. Effets centraux des ototoxiques professionnels
6. EchoScan: un nouvel outil destiné à la prévention
5. Effets combinés bruit + agents ototoxiques
1. Rappels physiologiques
Amikacine
Gentamicine
Tobramycine
Kanamycine
Néomycine
Antibiotique
Streptomycine
endocardite, tuberculose
Utilisation thérapeutique
associé avec gentamicine
infection de peau et muqueuse
tuberculose résistance
pneumonie, méningite
infection nosocomiale
V Intox
Voie d'intoxication (1)
Voie d'intoxication (2)
Périlymphe
Aminosides
Les aminosides traversent la barrière hémato-labyrinthique
Les aminosides sont hydrophiles
Les aminosides se concentrent
donc dans l’endolymphe
Rybak et al. Ototoxicity. (2007) 72, 931-935.
Complexe AG-Fe
Condensation de la chromatine et
fragmentation du DNA
Les AG forment des complexes avec le Fe, ils se lient
aux phospholipides, s’accumulent dans les lysosomes,
stimulent la formation de radicaux libres.
Ils sont cochléo et vestibulotoxiques
Caractéristiques
Fréquences élevées 8-12 kHz
Une signature histopatho : CCE1, CCE2 et CCE3
Synergie + =
Une clairance dans les liquides de l’oreille interne
pouvant durer jusqu’à 3 mois
Les diurétiques
Le furosémide (lasilix)
L’acide éthacrynique (édécrine)
Le bumétanide
Périlymphe
Périlymphe
Endolymphe
Les diurétiques perturbent la [potassique] de l’endolymphe
[K+]
+80mv
-60mv
Modification des équilibres
ioniques entre endolymphe
et milieu intracellulaire
Ototoxicité
diurétiques vs. aminosides
- Effets rapides. La latence de l’accident cochléaire est
brève, quelques min. seulement après ingestion
- La surdité est temporaire, elle disparaît en même
temps que la clairance sanguine du diurétique
- Seule la cochlée est touchée, pas de vestibulotoxicité
constatée
- Absence de synergie avec les effets du bruit
AT
Les anticancéreux
Cisplatine
Carboplatine
Périlymphe
Aminosides
Les anticancéreux perturbent et traversent la barrière
hémato-labyrinthique
Les anticancéreux se
Anticancéreux
concentrent dans l’endolymphe
Ototoxicité du cis et carboplatine
Rybak et al. Ototoxicity. Kidney International (2007) 72, 931-935.
Radicaux
libres
Nicotinamide adénine dinucléotide
phosphate oxidase NOX-3
?
- Quant à la synergie des effets des anticancéreux avec le bruit,
elle n’a pas été évaluée chez l’homme.
- Chez l’animal (rat et chinchilla), la synergie des effets des
anticancéreux avec le bruit ne fait aucun doute.
anticancéreux
- Comme les antibiotiques, les anticancéreux ont une clairance
dans les liquides de l’oreille interne pouvant durer jusqu’à 3 mois.
Hôpital
Médecin de famille
50
Les Mardis de Fernand Widal. Metranep
2. Effets du bruit
3. Effets des ototoxiques
Effets métaboliques et mécaniques
Ototoxiques extra professionnels : Aminosides, antitumoraux, diurétiques…
Ototoxiques professionnels : effets périphériques
4. Effets centraux des ototoxiques professionnels
6. EchoScan: un nouvel outil destiné à la prévention
1. Rappels physiologiques
Le cadnium
Le germanium
Le monoxide de carbone et l'acide cyanhydrique
Les solvants aromatiques
Toluène
Xylènes
Les solvants aromatiques
Styrène
résine de polystyrène renforcée
à la fibre de verre
peintures, vernis, encres,
adhésifs et plastiques
peintures, vernis, encres, insecticides, caoutchouc et produits
pharmaceutiques
peintures, vernis, encres
d’impressions, dégraisseurs…
Où trouve-t-on le toluène ?
rotogravure printing …
Où trouve-t-on le
styrène ?
peintures, vernis, encres,
adhésifs, plastiques
résine de polystyrène renforcée
à la fibre de verre
Intox
route
inhalation
Charge sanguine : Cart TOL
Artères cochléaires
Stria vascularis
Voie d'intoxication (1)
Sulcus ext.
Le chemin emprunté par les solvants pour atteindre les cellules ciliées
Voie d'intoxication (2)
Tectorial membrane
K+ K+
K+
K+
Empoisonnement
L’altération des cellules de Hensen et des Deiters perturbe l’environnement ionique autour des CCE et modifie la réabsorption
du K+
Control
Péroxidation des lipides
Membrane des
cellules ciliées
CCE1
CCI
CCE2
CCE3
4
2 signatures histopathologiques différentes
CCI
CCE1
CCE2
CCE3
Effets mécaniques
Effets métaboliques
Empoisonnement au K+
Péroxidation des lipides:
radicaux libres
62
Les Mardis de Fernand Widal. Metranep
2. Effets du bruit
3. Effets des ototoxiques
Effets métaboliques et mécaniques
Ototoxiques extra professionnels : Aminosides, antitumoraux, diurétiques…
Ototoxiques professionnels : effets périphériques
4. Effets des ototoxiques professionnels sur les centres auditifs
5. EchoScan: un nouvel outil destiné à la prévention
1. Rappels physiologiques
kHz
Perte auditive
dB
Exposition: 6h/j; 5j/s; 4s
2 3 4 5 6 8 10 12 16 20 24 32
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Bruit + STYRENE
Bruit 97 dB
STYRENE 750 ppm
+
Données électrophysiologiques : potentiels auditifs évoqués
Population
n=473
n=66
89.2dB(A)
n=194 59.9 ppm
n=157 (o ppm+73 dB)
Groupe témoin
87dB(A) + 34
ppm n=56
Odd Ratio (styrene) = 5.2 fois plus grande que le groupe de référence
Odd Ratio (styrene+noise) = 11 fois plus grande que le groupe de référence
Odd Ratio (noise) = 3.3 fois plus grande que le groupe de référence
Données épidémiologiques
Comment peut-on expliquer la synergie des effets du bruit et des solvants sur l’audition?
+ =
Récepteur vs. SNC auditif
Réflexe olivo-cochléaire
Rumeau et al. (2011) Tox Sci 121, 140–155
Voies auditives afférentes
Voies auditives efférentes
Colliculus inferieur
Noyau
cochléaire
dorsal
Les effets du toluène “solvants aromatiques” sur le SNC auditif
Réflexe de l’OM Venet et al. (2011) Tox Sci 119, 146–155]
Réflexe d’oreille moyenne
Degré d’atténuation dépend de la fréquence et de l ’intensité
Action de protection acoustique
Optimisation du décodage du signal dans le bruit de fond
Contraction bilatérale. 2 muscles dans l’oreille moyenne
Injection de
solvant
Cathéter
circulaire Stimulations acoustiques
Ipsi : 4 kHz
contro :12 kHz
Potentiel cochléaire microphonique :
Lataye et al. (2007) Hear Res 230, 34-42.
PMC
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
0 500 1000 1500 2000 2500
Tol injection
Amplitude du PMC dB
4 kHz - BBO
12 kHz - BBO
Temps sec
Lataye et al. (2007) Hear Res 230, 34-42.
-4
-2
0
2
4
6
-400 -300 -200 -100 0 100 200 300 400 500 600
Toluene
Xylene
Styrene
Injection
Temps sec
Amplitude du PMC
dB
Solvants aromatiques
Les solvants aromatiques peuvent perturber le réflexe
de l’oreille moyenne
Par quel mécanisme ?
mAchR vs. nAchR ?
DBE = dihydro--erythroidine
hydrobromide 4DAMP = 4-diphenylacetoxy-N-
methylpiperidine-methiodide
Voie motrice est cholinergique
Temps (sec) Injection
Antagonistes cholinergiques
116mM
691µM
122µM
175µM
Time (s)
-2
0
2
4
6
8
-400 -200 0 200 400 600
83.5 µM
145.2 µM
211.4 µM
Bloqueur neuronal
N-, P/Q-type Ca2+
Amplitude du PMC
Injection
dB
ω-conotoxin
Bloqueur musculaire
L-type Ca2+
verapamil
Temps (sec)
-2
0
2
4
6
-400 -200 0 200 400 600
312.5 µM
625 µM
1250 µM
Injection
Antagonistes des canaux Ca2+ voltage-dépendants
Les solvants aromatiques peuvent inhiber :
Effets synergiques:
Les solvants aromatiques modifient le réflexe de protection de
telle sorte que l’énergie acoustique pénétrant dans la cochlée est
plus grande et par là-même plus traumatisante pour le récepteur.
les récepteurs neuronaux cholinergiques
(conotoxin bloque les VDCC)
Conclusions
Présentation INRS 24/04/2013 76 Présentation INRS 15/02/10 76
Dr. Pierre Campo
… centraux des solvants aromatiques
Et si vous n’étiez pas encore convaincus des effets …
Génération des vapeurs de toluène
Système de mesure du ROM
Les animaux
étaient
anesthésiés
-20,0
-10,0
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
70,0
80,0
0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 14000 16000 18000 20000
Frequence (Hz)
Niv
eau
(d
B)
366-6000-75
F2-F1
F2+F1
2F1-F2
2F2-F1
3F1-2F2
3F2-2F1
4F1-3F2
4F2-3F1
PDA cubiques
0
1
2
3
4
5
6
7
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
Temps (min)
Isoflurane - rat # 29-11087
Ketamine-Xylazine - rat # 7-11048
Pentobarbital - rat # 4-12009
anesthésiques
Amplitude du ROM (dB)
Impact de l’anesthésie sur le Réflexe de l’Oreille Moyenne (ROM)
0
1
2
3
4
5
6
-30
-25
-20
-15
-10
-5 0 5 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
Temps (min)
rat # 5 - Atmospheric TOL=1016 ppm
rat # 8 - Atmospheric TOL=644 ppm
rat # 12 - Atmospheric TOL=380 ppm
rat # 14 - Atmospheric TOL=0 ppm
Toluène contrebalance les effets des anesthésiques sur le ROM
Amplitude du ROM (dB)
0
2
4
6
8
-10 10 30
Toluène
0
1
2
3
4
5
6
-15
-10
-5 0 5 10
15
20
25
30
Temps (min)
Pentobarbital - rat # 10-11087
Isoflurane - rat # 29-11087
Ketamine/Xylazine rat # 21-11087
Flash exposition au toluène
ROM amplitude (dB)
Toluène contrebalance les effets des anesthésiques sur le ROM
?
Hypothèses
Protéines
phospholipides
toluène
Perturbations centrales dues aux solvants aromatiques
6 dB
1 dB
ROM
ROC
Plasticité
Plasticité cérébrale
Colliculus
inférieur
Noyau cochléaire
dorsal
Downregulation
gabaergique des
récepteurs Salvi et al (1997) Acoustical signal processing in the central auditory system. Syka Edition Plenum, NY, pp. 477-488cc
« Upregulation»
cholinergique
des récepteurs Kaltenbach (2007) Hear. Res. 226: 232-243.
NCD
Présentation INRS 24/04/2013 85 Présentation INRS 15/02/10 85
Audiogramme tonal : une mesure
subjective pour évaluer la
dégradation du récepteur auditif.
SM = d-500 +d-1000 + d-2000 + d-4000
4
Hearing loss: central plasticity in the ageing process.
Pierre Campo - Nancy, France
L’audiométrie est le test de référence pour reconnaître une surdité professionnelle
• Les pertes auditives doivent avoir une origine cochléaire.
• Les problèmes de transmission ne sont pas pris en compte
pour valider une perte d’audition professionnelle.
• La moyenne du déficit auditif doit être supérieure à 35 dB pour la
meilleure oreille. Basée sur des mesures audiométriques tonales.
SM = d-500 +d-1000 + d-2000 + d-4000
4
SM > 35 dB
Tableau 42, décret 2003-924
du 25 septembre 2003
• Audiométrie vocale : il doit y avoir concordance entre les différentes
audiométries (surdité de perception); sinon examens complémentaires
87
Les Mardis de Fernand Widal. Metranep
2. Effets du bruit
3. Effets des ototoxiques
Effets métaboliques et mécaniques
Ototoxiques extra professionnels : Aminosides, antitumoraux, diurétiques…
Ototoxiques professionnels : effets périphériques
4. Effets centraux des ototoxiques professionnels
5. EchoScan: un nouvel outil destiné à la prévention
1. Rappels physiologiques
Fonctionnement des OM et OI reposant sur les mesures d’oto-émissions acoustiques
Oto-émissions acoustiques (OEA)
CCEs
f1
f2
H.F. L.F.
PDAs
F1 F2
Origine des produits de distorsion acoustique cubiques PDA
EchoScan = PDA + stimulation controlatérale breveté en septembre 2012
2f1 – f2 f1
f2
primaires
PDAs
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
38
40
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Am
plitu
de
du
refle
xe
(dB
)
Am
pli
tid
e P
DA
(d
B)
Temps (s)
SC SCStimulation
Contro
EchoScan et réflexe de l’oreille moyenne Sonde ipsilatéralePDA
Stimulation controlatérale
Reflexe : Stimulation par impulsions
Avantages
Avantages et perspectives de l’EchoScan
Exploration de l’oreille moyenne et interne en un seul appareil
PDA • Mesure objective
• Reflète le fonctionnement des cellules ciliées externes.
• Environnement moins contraignant (bruit de fond, Isolement)
REFLEXE • Meilleure sensibilité attendue (détection du reflexe pour
des stimulations plus faibles que par impédancemétrie) • Permet de distinguer les effets du bruit et des solvants
aromatiques
EchoScan un outil de prévention
EchoScan : Objectif Prévention
Diagnostiquer les personnes dont le récepteur auditif est mis à mal
avant de constater un défit auditif irréversible
Mise en évidence des situations préjudiciables pour l’audition :
Bruit
Solvants aromatiques (toluène, styrène)
Co-exposition bruit et solvants
Contrôle chez un groupe témoins (sans bruit ni solvant)
EchoScan va revaloriser les mesures
de ROM en prévention
Nancy
Merci pour
votre attention
Stanislas
square