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Il Regolamento Europeo sulla

sperimentazione clinica 536/2014

Lorenzo Cottini President- General Manager

HIGH RESEARCH srl

AriSla, 18 gennaio 2016

Lorenzo Cottini- High Research srl

regolamento europeo

2 Lorenzo Cottini- High Research srl

regolamento europeo

Documento Commissione Europea 17.7.2012

2012/0192 (COD) Proposta di Regolamento

2010: 4400 domande di

autorizzazione (60% sponsorizzate, 40%

accademiche)

Contesto


regolamento europeo

- Numero di domande tra 2007 e 2011: -25% - tra 2007 e 2010: - 12% - personale degli sponsor per gestire sperimentazioni rispetto a prima della 2001/20: + 107% - studi non commerciali: aumento dei costi del 98% - assicurazioni e premi: + 80% - tempo per autorizzazione: + 90% - circa 152 giorni in media

Contesto


regolamento europeo

3.9: non vi è prova che il numero di risarcimenti sia aumentato Documento EU Commission SANCO /C/8/PB/SF D (2011) 143488 Costi assicurazione paz per anno (euro): Belgio 14.5, Fr e Ge 75, Italia 50, Olanda 23

Contesto


regolamento europeo

In uno SM (200-1000 studi all’anno), in 9 anni: 14 richieste risarcimento per un totale di 43mila euro Germania: un network ha riportato in 10 anni (1997-2007) e 20mila pazient 3 casi di richieste (danni minori)

Contesto


regolamento europeo

Finlandia: tra 2005 e 2010 : 19 richieste di cui 4 hanno portato a risarcimento. In questo periodo 299mila soggetti trattati in Finlandia Danimarca: 10 anni : 27 richieste per un totale di 550.000 euro (in questo periodo 117450 pazienti arruolati)

Contesto


regolamento europeo

Numero di FTE per SM per valutazioni o per sottomissioni

(CTA e personale vario), soprattutto per parte

amministrativa e burocratica

Contesto

Abroga la Direttiva Europea 2001/20/CE


regolamento europeo

85 “consideranda”, 99 articoli, 7 allegati


regolamento europeo


regolamento europeo

Si applica alla sperimentazione clinica

con farmaco


regolamento europeo

Definizione Studio Clinico:

sperimentazione clinica (interventistica), studio

non interventistico

Consideranda 3


regolamento europeo

2001/20: non ha armonizzato le regole sulla sperimentazione

Consideranda 4


regolamento europeo

Utilizzo del regolamento che entra

in vigore negli SM senza variazioni

Consideranda 5


regolamento europeo

Rischio in una sperimentazione dovuto a:

- Medicinale sperimentale (IMP) - Intervento (protocollo)

Definizione di basso livello di intervento: quando un medicinale ha un AIC (ed è utilizzato nelle condizioni di

AIC o fuori indicazione ma con letteratura a supporto)

Consideranda 11


regolamento europeo

Documento OCSE del 10 dicembre 2012:

• categorie di rischio A e B1: basso livello di intervento • B2 e C: sperimentazione clinica

Consideranda 12


regolamento europeo

Unica autorizzazione per uno SM (Stato Membro)

Consideranda 17


regolamento europeo

Organizzazione dell’approvazione (AC e CE) e interventi di CE vanno

lasciati allo SM (persone indipendenti dai centri e

organizzazioni di pazienti)

Possibilità di avere 1 solo CE

Consideranda 18


regolamento europeo

Emendamento sostanziale

Qualora vi sia notevole impatto sulla sicurezza o sull’affidabilità o

robustezza dei dati

Consideranda 23


regolamento europeo

Lingua di comune comprensione in campo

medico

Inglese

Consideranda 26


regolamento europeo

Dati che , previo consenso, possono essere utilizzati in future ricerche

Consideranda 29


regolamento europeo

Regolamentare il consenso in

sperimentazioni di emergenza (ictus, infarto

ecc..)

Consideranda 36


regolamento europeo

ICH-GCP: devono essere prese in considerazione (a

meno che non siano in contrasto con

orientamenti della Commissione EU)

Consideranda 43


regolamento europeo

Monitoraggio adeguato della sperimentazione

clinica (tenuto conto delle caratteristiche della

stessa)- risk assesment

Consideranda 44


regolamento europeo

Personale coinvolto in sperimentazione IDONEO

e strutture adeguate

Consideranda 45


regolamento europeo

I medicinali per la ricerca NON rientrano nella 2001/83 (farmaci in commercio): regole

specifiche a secondo della peculiarità

Distinzione tra IMP e medicinali ausiliari

Consideranda 54


regolamento europeo

Possibili deroghe alle GMP per IMP, rispetto ai

medicinali in commercio: norme flessibili

Consideranda 55


regolamento europeo

Etichettatura per medicinali sperimentali e ausiliari: a seconda del

rischio No label per IMP che sono

in commercio

Consideranda 57


regolamento europeo

Co-sponsorizzazione (accordi tra sponsor)

Consideranda 59


regolamento europeo

Pubblicazione dei dati

Consideranda 67-68


regolamento europeo

SM decide gli organismi implicati

nell’approvazione dello studio (AC, CE?)

Consideranda 69


regolamento europeo

SM: devono incentivare misure per favorire

Promotori NON-COMMERCIALI

Consideranda 81


regolamento europeo

Il regolamento si applica a tutte le sperimentazioni

cliniche condotte nell’Unione

NON si applica per studi non interventistici (osservazionali)

Articolo 1 : applicazione


regolamento europeo

Studio Clinico • Sperimentazione clinica • Sperimentazione clinica a basso livello di intervento (IMP autorizzato e

utilizzato secondo foglietto o fuori foglietto con evidenze in letteratura, procedure aggiuntive con rischi minimi)

Articolo 2 : definizioni


regolamento europeo

• medicinale sperimentale: un medicinale sottoposto a sperimentazione oppure utilizzato come riferimento, incluso il placebo, nell'ambito di una sperimentazione clinica; • medicinale ausiliario: un medicinale utilizzato in quanto necessario nell'ambito di una sperimentazione clinica, in accordo al protocollo, ma non come medicinale sperimentale



regolamento europeo

• modifica sostanziale: qualsiasi modifica di qualsiasi aspetto della sperimentazione clinica apportata dopo la notifica di una decisione di cui agli articoli 8, 14, 19, 20 o 23 e probabilmente in grado di incidere in modo sostanziale sulla sicurezza o sui diritti dei soggetti oppure sull'affidabilità e sulla robustezza dei dati ottenuti dalla sperimentazione clinica



regolamento europeo

promotore: una persona, società, istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilità di avviare e gestire la sperimentazione clinica, curandone altresì il relativo finanziamento



regolamento europeo

Revisione scientifica e revisione etica Etica: conforme al diritto dello SM; può comprendere parte I o parte II

Articolo 4: Autorizzazione preventiva


regolamento europeo

• Attraverso Portale UE • Promotore propone SM relatore (SMr) • Se vi è accordo, entro 6 gg ok da SM relatore • Entro 10 gg dalla presentazione, SMr convalida (silenzio assenso se oltre) • SM interessati (SMi) osservazioni entro 7 giorni da presentazione • promotore 10 gg per rispondere • Data notifica (“baseline”)= data convalida

Articolo 5: Presentazione domanda


regolamento europeo

• SMr valuta: se a basso livello di intervento (se richiesto), IMP, sperimentazione (protocollo, statistica endpoint), medicinali ausiliari, fabbricazietichettatura, IBone/importazione IMP, • SMr: accettazione, accettazione a condizione, rifiuto • valutazione entro 45 gg da convalida

Articolo 6: Parte I


regolamento europeo

• SMr : valutazione entro 45 gg da convalida;

se multistato 26 gg • ulteriori 12 gg per revisione coordinata con SMi, 7gg per consolidamento: tot: 45 gg • +50 gg per Terapie Avanzate

Articolo 6: Parte I


regolamento europeo

• solo SMr può chiedere chiarimenti: proroga di max 31 gg alla tempistica • risposta da parte del promotore in 12gg (se no decade la domanda)

Articolo 6: Parte I


regolamento europeo

Ogni SMi valuta, in relazione al proprio territorio:

• Consenso informato • Parte economica • Modalità arruolamento • Staff: formazione, CV ecc.. • Strutture • Assicurazione • Conformità conservazione campioni biologici

Articolo 7: Parte II


regolamento europeo

SMi notificano a promotore mediante portale entro 45 gg

• se osservazioni: proroga max di 31 gg (12 giorni da parte del promotore per rispondere) • Art 8 : SMi può essere in disaccordo su parte I, può rifiutare parte II, o CE può dare parere negativo:procedura di ricorso • Se tempistica non rispettata da SMi:parte I accettata per silenzio assenso • Arruolamento entro 2 anni

Articolo 7-8: tempistica Parte II


regolamento europeo

In caso di rifiuto è possibile ripresentare la

domanda in altro SM (nuova domanda)

Articolo 13: nuova presentazione


regolamento europeo

Art 17 La modifica sostanziale (incluso cambio PI) è

presentata a SMr iniziale

Modifica sostanziale (emendamento)


regolamento europeo

• Convalida domanda in 6 giorni da parte di SMr • Osservazioni in 5 gg da SMi • Richieste a promotore: risposta in 10 gg • SMr valuta le modifiche a parte I • Risposta in 38 giorni • Se multistato: SMr 19gg, revisione coordinata 12 giorni, consolidamento 7gg: tot 38 gg • + 50 gg per TA • + 31 gg per eventuali chiarimenti



regolamento europeo

• SMi può non essere d’accordo • se SMi non rispetta tempistica: silenzio assenso



regolamento europeo

Art 20 – modifica sostanziale a parte II • Domanda a SMi • convalida entro 6 gg (silenzio assenso) • se SMi richiede chiarimenti: 10 gg per promotore per rispondere • tempistica : stessa di parte I (38 gg)

Modifica sostanziale (emendamento) Parte II


regolamento europeo

• Documenti: vedi allegati • Dati da sperimentazioni non cliniche: secondo GLP • Dati da sperimentazioni cliniche: secondo questo Regolamento, dir EU 2001/20 o equivalenti • Lingua: di comune comprensione in campo medico

Articolo 25-26 : documenti per CTA


regolamento europeo

Art 28 comma 2 Nel consenso il promotore può chiedere al soggetto di acconsentire all’uso dei suoi dati anche al di fuori di quanto

previsto dal protocollo, per fini scientifici

Comma 3: in caso di ritiro consenso,

utilizzo dei dati fino al momento del ritiro

Articolo 28


regolamento europeo

Consenso informato • Scritto, datato e firmato • Possibilità di registrazione • Consegna copia di consenso/registrazione • Concessione di tempo adeguato per decisione • Informazioni su sistema di risarcimento/assicurazione • Informazione relativamente al fatto che sintesi dei risultati saranno disponibili in banca dati UE

Articolo 29


regolamento europeo

Consenso informato – situazioni emergenza

firma senza indebito ritardo del soggetto o rappresentante legale, a seconda dell’opzione più rapida

Articolo 35


regolamento europeo

Notifiche avvio e conclusione sperimentazione

Tramite portale EU Si notifica anche conclusione arruolamento

Articolo 36


regolamento europeo

Notifiche risultati

• Sintesi dei risultati a banca dati

UE (vedi allegato IV) • Sintesi non addetti ai lavori (all. V) • Giustificazione se si sfora di 1 anno • Sintesi interim analisi (se applicabile- entro 1 anno)

Articoli 36-37


regolamento europeo

Notifiche AE e SAE

• Sperimentatore registra tutti gli

AE (a meno che non scritto diversamente nel protocollo) • SAE (gravi) entro 24h (eccezione secondo quanto descritto in protocollo) • Promotore registra tutti gli AE

Articolo 41


regolamento europeo

Notifiche AE e SAE

• Sperimentatore comunica

eventuali eventi avversi gravi e correlati anche dopo il termine della sperimentazione

Articolo 41


regolamento europeo

Notifiche SUSAR

• Promotore inserisce SUSAR in

Eudravigilance (anche quelle dopo il termine della sperimentazione) • SUSAR della stessa sostanza da un paese terzo, se è sperimentazione dello stesso promotore o della stessa società • 7gg se mortali, se no 15 gg

Articolo 42


regolamento europeo

Relazione annuale sicurezza

• di IMP

• se più IMP: si può presentare relazione unica • dati aggregati e anonimi • dalla prima autorizzazione • art44: CE valuta solo se previsto da SM

Articolo 43


regolamento europeo

Comunicazioni relative a medicinali ausiliari

• secondo norma di farmaci in

commercio (titolo IX, capo 3, dir 2001/83/CE

Articolo 46


regolamento europeo

il promotore e lo sperimentatore garantiscono che

la sperimentazione sia condotta secondo protocollo e GCP

Capo VIII Conduzione di una sperimentazione

Art 47 Conformità al protocollo e alla buona pratica clinica


regolamento europeo

48- Monitoraggio Il promotore monitora adeguatamente la conduzione si SC Entità e natura del monitoraggio secondo le caratteristiche della SC (basso livello intervento, obiettivo e metodologia, grado di scostamento da normale pratica)


Art 48 MONITORAGGIO


regolamento europeo

49- Individui coinvolti (personale) Sperimentatore: medico

Altre persone coinvolte: qualificate

secondo istruzione, formazione, esperienza (per i compiti svolti)



regolamento europeo

50- Idoneità dei siti

Nel rispetto di quanto scritto nel presente regolamento



regolamento europeo

51- Tracciabilità e conservazione IMP

Medicinali sperimentali: rintracciabili, conservati, restituiti e/o distrutti in maniera

appropriata e proporzionata (soprattutto se AIC o non AIC e se basso livello di intervento) Si applica anche ai medicinali ausiliari non

autorizzati (quelli autorizzati no?)

Dati inseriti in fascicolo



regolamento europeo

52- Comunicazioni gravi violazioni

Promotore notifica a SM interessati gravi violazioni (entro 7 giorni dal momento in cui ne

viene a conoscenza)

Tramite portale



regolamento europeo

53- Comunicazioni

Promotore notifica oltre ai SUSAR anche altri eventi inattesi che incidono sul profilo

di sicurezza di IMP (15 gg)

Verbali ispezioni paesi terzi



regolamento europeo

• 55- IB aggiornato e revisionato 1 volta / anno • 58- conservazione fascicolo sperimentazione : 25 anni. Designazione del responsabile archivi Modifica del contenuto rintracciabile



regolamento europeo

• 59 Medicinali ausiliari: solo autorizzati. •Se non vi sono medicinali autorizzati in UE, specificare in protocollo • SM assicura importazione dei non autorizzati



regolamento europeo

61

Fabbricazione e importazione in UE: autorizzazione (locali attrezzature , QP secondo 2001/83)

Autorizzazione non si applica: rietichettatura e

riconfezionamento in ospedali Radiofarmaci come diagnostici (in ospedali)

Medicinali sperimentali fatti in farmacie ospedaliere

6: SM stabiliscono requisiti idonei e proporzionali per operazioni di cui sopra

Capo IX

Fabbricazione e importazione IMP e medicinali ausiliari


regolamento europeo

64

Articoli 61 (fabbricazione e importazione), 62 (QP) e 63 (Fabbricazione e importazione) solo per medicinali che

non hanno AIC o variazioni non coperte da AIC

Capo IX

Fabbricazione e importazione IMP e medicinali ausiliari


regolamento europeo

67

IMP e medicinali ausiliari già autorizzati sono etichettati:

Come da art 66 (vedi indicazioni)

Secondo titolo V 2001/83 (come in commercio)- oppure si possono aggiungere (se le circostanze lo richiedono)

dettagli sulla sperimentazione

Capo X

Etichettatura


regolamento europeo

71

Uno o più promotori Delega a CRO o persone fisiche , ma responsabilità del

promotore

72

Co-sponsor

Più promotori: se non vi è un contratto, tutti hanno tutte le responsabilità

Capo IX

PROMOTORE E SPERIMENTATORE


regolamento europeo

74

3- Possibilità di non designare un rappresentante legale in UE se vi è

un persona in UE da contattare

Capo IX

PROMOTORE E SPERIMENTATORE


regolamento europeo

76

SM garantiscono esistenza sistema di risarcimento: assicurazione,

garanzia o meccanismi equivalenti commisurati alla natura del rischio

Capo XII

RISARCIMENTO DANNI


regolamento europeo

76

Su assicurazione: decide lo SM

3: in caso di studi a basso livello di intervento lo SM non richiede

assicurazione se vi è un sistema di risarcimento applicabile

Capo XII

RISARCIMENTO DANNI


regolamento europeo

80 Istituzione del Portale

81

Banca dati UE (evitando sovrapposizioni con EudraCT,

Eudravigilance) Accessibile al pubblico (tranne dati

riservati, a seconda di interesse pubblico)

Capo XIV

PORTALE UE


regolamento europeo

Emendamenti non sostanziali:

continuo aggiornamento in portale

Capo XIV

PORTALE UE


regolamento europeo

Art 83 Ciascuno SM individua un

referente nazionale

Art 86

SM possono stabilire tariffe ridotte per sperimentazioni non

commerciali

Cooperazione tra SM


regolamento europeo

Art 87

SM NON impone pagamenti multipli: 1 solo pagamento

Art 92

Costi IMP, ausiliari ecc.. non a carico dei soggetti


regolamento europeo

Art 96

2001/20 abrogata (vedi 99)

Art 92

Costi IMP, ausiliari ecc.. non a carico dei soggetti


regolamento europeo

Art 98

per 3 anni circa regolamento EU e

Direttiva 2001/20 in parallelo

99

Entrata in vigore Reg EU: 6 mesi dopo avviso sul portale (non prima

del 28.5.16)


regolamento europeo

Lettera accompagnamento: Punti 1-12

Protocollo: Checklist

Materiale pubblicitario (in Portale)

Elenco siti, PI, CV con esperienza GCP,

conflitti interesse DG: dichiara idoneità delle strutture

Regolamento UE : allegato 1


regolamento europeo

3: Comunicazioni SAE e SUSAR

4: Sintesi risultati (addetti e non addetti ai lavori): checklist

Regolamento UE : allegato 3-4


regolamento europeo

Etichettatura

Regolamento UE : allegato 6

85

Domande?

Lorenzo Cottini President- General Manager

High Research srl [email protected]

Viale Abruzzi 13/A Milano

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mailto:[email protected]

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